«НЕБЛАГОПРИЯТНЫЕ ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ: СИСТЕМА МОНИТОРИНГА И ПЕРСПЕКТИВЫ ОПТИМИЗАЦИИ ФАРМАКОТЕРАПИИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ...»

Таким образом, опрос врачей региона показал, что в своей клинической практике выявляют и регистрируют в первичной медицинской документации НЛР. Однако до проведения семинаров большинство врачей не имели понятия о системе мониторинга безопасности ЛС, никогда не заполняли картуизвещение об НПР, а некоторые из них даже не имели представления о том, что это такое. Тем не менее, врачи считают важным выявление и регистрацию НЛР и готовы заполнять карты-извещение о подозреваесий НПР.

Наше исследование выявило, что в современной клинической практике у врачей существует недостаток информации по вопросам организации мониторинга безопасности ЛС. Решением этой проблемы может быть внедрение образовательных программ и проведение школ-семинаров по этой тематике, так как они способствуют росту заинтересованности врачей вопросами безопасного применения ЛС, пониманию организации мониторинга безопасности ЛС в РФ и мире, а также повышению активности врачей по выявлению и регистрации НЛР.

4.3. Обсуждение результатов проспективного фармакоэпидемиологического исследования нежелательных лекарственных реакций методом спонтанных сообщений Одним из новых направлений современной клинической фармакологии является изучение безопасности ЛП в постмаркетинговый период их применения. Наиболее простым и доступным методом мониторинга НЛР является метод спонтанных сообщений. В то же время в РФ только в последние годы были сделаны попытки внедрения данного метода в клиническую практику. Для оптимизации этого процесса в регионах началось создание РЦМБЛС, задачей которых в первую очередь являются консультативноаналитическая и методическая поддержка сбора, регистрации, систематизации и анализа информации о побочных действиях, а также образовательная и информационная деятельность по вопросам безопасного применения ЛП (проведение семинаров, симпозиумов по проблемам безопасности фармакотерапии).

В Волгоградской области РЦМБЛС был создан в феврале 2010 г. В году, до организации Волгоградского РЦМБЛС, в базу Росздравнадзора в нашем регионе сообщения поступали только из МУЗ «ГКБСМП № 25» и от менеджеров по безопасности фармацевтических компаний.

После организации Волгоградского РЦМБЛС в 2010 году для врачей региона был проведен ряд образовательных мероприятий по вопросам безопасности применения ЛП, НЛР и организации их мониторинга в РФ и мире, в том числе 3 областные конференции, 2 конференции для организаторов здравоохранения г. Волгограда и области (главных врачей и заместителей главных врачей ЛПУ), более 10 семинаров в ЛПУ г. Волгограда. Как результат в 2011 году наблюдается увеличение в 4 раза числа сообщений об НЛР из ЛПУ региона.

За четыре года активной работы РЦМБЛС в области и г. Волгограде были зарегистрированы 877 случаев НЛР, из них 728 (83%) выявлены и зарегистрированы врачами ЛПУ региона, а 149 (17%) - фармацевтическими компаниями. В среднем Волгоградский РЦМБЛС получал от врачей сообщения об НЛР в год. Общемировым «Золотым стандартом» метода спонтанных сообщений считается, что на 1 млн жителей должно поступать 200 - 300 сообщений в год (Лепахин В.К., 2009; Бакчеева Р.Ф., 2009).

Следовательно, с учетом того, что в нашем регионе проживает почти 2 млн человек, должно выявляться и регистрироваться 400 - 600 НЛР. В то же время в региональные центры других городов РФ поступает значительно меньшее количество карт-извещений об НПР, чем в Волгоградский РЦМБЛС. Так, за 2013 год в РЦМБЛС по Ленинградской области, где численность населения сопоставима с нашим регионом (Росстат, 2013), от врачей поступило всего сообщения об НПР.

Однако в сообщениях, направляемых в РЦМБЛС и базу Росздравнадзора, зачастую содержатся неполные и неточные сведения. Только 16% картизвещений в 2010 году были надлежащего качества. Благодаря активному проведению школ-семинаров по вопросам мониторинга безопасности ЛП в 2010 г. число таких сообщений увеличилось в последние годы с 44% в 2011 г.

до 54% в 2012 г. В то же время в 2013 году число сообщений, содержащих полные и точные сведения, сохраняется на том же уровне и составляет 53%.

Это позволяет предположить, что проведение школ-семинаров должно быть систематическим, с частотой не менее 1 раза в год.

В 2011 и 2012 годах областных и городских образовательных мероприятий по вопросам мониторинга безопасности ЛП в регионе не проводилось, однако в некоторых ЛПУ были прочитаны лекции по этой теме.

Следует отметить, что в регионе отмечается спад случаев информирования РЦМБЛС об НЛР со стороны ЛПУ (265 в 2011 г., 209 в 2012 г., 166 в 2013 г.).

ЛПУ региона постепенно включаются в работу по мониторингу безопасности ЛП. В 2011 году карты-извещения были присланы из 36 ЛПУ, что в три раза больше, чем 2010, а в 2012 - из 43 ЛПУ. Спад числа ЛПУ, привлеченных к мониторингу безопасности ЛП в 2013 г. (32 ЛПУ), вероятнее всего, связан с отсутствием образовательных мероприятий по этому вопросу в регионе в 2012 г. Чаще всего НЛР выявлялись и регистрировались врачами стационаров города, стоит отметить, что из ЦРБ области поступали сообщения об НПР в количестве, сопоставимом с поликлиниками города.

В большинстве случаев НЛР возникали и регистрировались у женщин, что соответствует данным исследований, в которых показано, что женский пол является предиктором развития НЛР (Tomoo Shiozawa et al., 2013). Средний возраст и мужчин, и женщин, по данным карт, был около 50 лет, в то время как в большинстве исследований показано, что чаще всего НПР на ЛП возникают у лиц пожилого возраста (Kunnoor N.S. et al., 2014). Особое внимание необходимо обратить на то, что НЛР выявлялись и у детей и составили 11% от всех НЛР, зарегистрированных в регионе.

';

Большинство НЛР были зарегистрированы при лечении пациентов в стационаре. Этому, возможно, способствует ряд причин. Во-первых, большее число ЛП, принимаемых больными во время госпитализации (Merle L. et al., 2005; Routledge P.A., 2004; Gray C.L., Gardner C., 2009). По данным полученным на первом этапе нашего исследования, в кардиологических отделениях стационаров города выявляется высокий уровень полипрагмазии (глава 3, рисунок 1). Во-вторых, круглосуточное наблюдение за пациентами медперсоналом также способствует выявлению и регистрации НЛР.

Еще одной причиной развития НЛР является самолечение. В 11% карт НЛР регистрировались при самостоятельном приеме ЛП. Однако все они были серьезными. Современными учеными самолечение расценивается как одна из форм неправильного использования лекарственных препаратов, включая использование опасных комбинаций, злоупотребление антибиотиками и инъекциями (Holloway K, Dijk E., 2014). НЛР с высокой степенью достоверности связаны с ЛП, принятыми самостоятельно. Вероятнее всего, это связано с изобилием публикаций в средствах массовой информации, на телевидении демонстрируется большое количество передач, посвященных вопросам здоровья. Все это приводит к бесконтрольному применению ЛП населением (Кирпичникова Н.В., Сулейманов С.Ш., 2008; Умерова А.Р. с соавт., 2010).

Наиболее частой причиной развития НЛР при самолечении являются антимикробные препараты, следовательно, препараты были приобретены пациентами самостоятельно в аптечной сети, что является нарушением приказа Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 14 декабря 2005 г. N 785 «О порядке отпуска лекарственных средств».

За все 4 года большинство сообщений были об НЛР противомикробных препаратов. Вероятнее всего, это связано с тем, что ЛС из этой фармакологической группы чаще всего являются причиной НЛР типа «В». По данным Федерального центра МБЛС, именно на этот тип НЛР врачи наиболее охотно заполняют карты-извещения об НЛР (Лепахин В.К., 2009).

НЛР на ССС составляли 12% от всех зарегистрированных НЛР в регионе за 4 года. В связи с тем, что ЛС из группы В01: Антитромботические средства применяются для лечения большинства ССЗ, существенное значение имеет частота выявления и регистрации НЛР на эти ЛП. НЛР на препараты этой группы составили 26% от всех НЛР на ССС. Среди ССС лидерами были С09:

Средства, действующие на ренин-ангиотензиновую систему, стали причиной НПР (21%), С10: Гиполипидемические средства (статины) – 12%, С01:

Препараты для лечения заболеваний сердца (сердечные гликозиды, антиаритмические препараты I и III классов, кардиотонические препараты и периферические вазодилататоры) – 11% случаев.

Что касается типа НЛР, зарегистрированных в РЦМБЛС, то большинство (62%) из них относятся к типу «В». В то время как НЛР, связанные с фармакологическим действием ЛП (типа «А») были зарегистрированы в 30% случаев. Достоверно значимым было выявление НПР типа «А» в группе С: ССС и В01А: АТ средства – 19% (р = 0,045) от всех НЛР типа «А» и в фармакологической группе L: Противоопухолевые средства таких НЛР выявлено 33% (р < 0,001). В идеале сообщения должны содержать информацию именно об НПР типа «А» (WHO Collaborating Centre for International Drug Monitoring, 2012) в связи с тем, что именно их можно прогнозировать и предотвратить. Большинство НПР типа «В», в основе которых лежит индивидуальная чувствительность пациента, были связаны с приемом ПМП (р < 0,001).

Большинство (69%) карт-извещений о неэффективности ЛП были отправлены менеджерами по безопасности ЛП ФК, в то время как врачи отправили только 29% таких случаев. Возможно, это связано с теми же причинами, что и низкая сообщаемость об НПР вообще: загруженность работой, неуверенность в себе (Lopez-Gonzalez E., Herdeiro M.T., Figueiras A., 2009) или боязнь административных мер (глава 3, рисунок 3).

При сравнении количества случаев неэффективности ЛП у мужчин и женщин с общим числом НПР в этих группах выявляется, что таких случаев было достоверно (р = 0,018) больше при применении ЛП у мужчин, чем у женщин.

Самой частой причиной неэффективности были противоопухолевые препараты. Среди ССС больше всего сообщений о неэффективности ЛП было на группу C09: Средства, действующие на ренин-ангиотензиновую систему;

C10: Гиполипидемические средства и C02: Антигипертензивные средства.

Определение причинно-следственной связи «ЛС-НПР» особенно затруднено в случаях неэффективности ЛП. Несмотря на то, что ЛП назначались в соответствии с инструкцией по медицинскому применению ЛС, возможно, что отмечалась недостаточная комплаентность больных.

В соответствии с регламентирующими документами (Федеральный закон Минздравсоцразвития РФ № 757н «Об утверждении порядка осуществления мониторинга безопасности лекарственных препаратов для медицинского применения») субъекты обращения ЛС прежде всего обязаны сообщать о серьезных НЛР. Однако только 63% НЛР, зарегистрированных в регионе, были серьезными. Стоит отметить, что врачи чаще регистрировали серьезные НЛР – 93% от всех сообщений врачей об НЛР, а большинство извещений ФК были о несерьезных НЛР – 76% от всех зарегистрированных ФК реакций (р < 0,001).

Это свидетельствует о более четком понимании врачами задач системы мониторинга безопасности ЛП.

Летальные исходы в большинстве случаев были зарегистрированы при лечении больных в стационаре, однако 16% из них были результатом самолечения. В большинстве случаев причиной летальных исходов были ЛП из группы N: Нервная система, J: Противомикробные препараты и С: ССС, два из которых при применении аторвастатина. Только в 4 случаях причиной смерти анафилактического шока, в остальных это были НЛР типа «А», которые описаны в инструкции по применению ЛП, следовательно, их раннее выявление могло предотвратить смерть пациентов. В большинстве полученных региональным центром карт о летальных случаях НЛР (16 – 84%) НПР с высокой степенью достоверности была связана с применением ЛС.

НЛР, критерий серьезности которых «угроза жизни», в большинстве случаев возникли при лечении больных в стационаре, в отличие от НЛР с критерием серьезности «госпитализация и ее продление», причиной которых стали ЛП, назначенные врачом поликлиники. Каждый 10-й случай НЛР с этими критериями серьезности возник в результате самолечения. Наиболее частой причиной развития НЛР, представляющих угрозу жизни или приведших к фармакологических групп J: Противомикробные препараты, N: Нервная система и L: Противоопухолевые ЛП.

По данным карт-извещений было выявлено, что в каждом 10-м случае НЛР возникала у людей, у которых уже имелись аллергические реакции на ЛП в анамнезе. Кроме того, были выявлены НЛР у пациентов с уже известной аллергической реакцией в анамнезе на данный лекарственный препарат. За четыре года таких карт было зарегистрировано 5 и 3 случая перекрестной аллергической реакции. Этих НЛР можно было избежать, если бы перед назначением фармакотерапии более тщательно был бы собран анамнез.

В большинстве случаев прогноз развития НЛР был благоприятным.

Исходами развившихся НЛР в большинстве случаев (83%) были выздоровление без последствий и улучшение состояния.

Таким образом, проспективное фармакоэпидемиологическое исследование структура НЛР в Волгоградской области, проведенное методом спонтанных сообщений выявило, что число карт-извещений о НПР, поступающих из региона в год, еще не соответствует международным стандартам. В то же время при сравнении с другими регионами в Волгоградской области мониторинг безопасности ЛС работает на хорошем уровне. Этому способствовала организация РЦМБЛС и его активная работа, включающая в себя: проведение образовательных мероприятий по вопросам безопасности применения ЛП и организации мониторинга НЛР в РФ и мире, постоянный контакт по телефону и электронной почте с ответственными по фармаконадзору в ЛПУ Волгоградской области. В связи с чем, отмечается увеличение числа сообщений в 2011 и 2012 гг. по сравнению с 2010 г. Основная доля карт-извещений, полученных РЦМБЛС, была направлена врачами, которые в большинстве случаев сообщали о серьезных НЛР в отличие от ФК.

Чаще всего НЛР регистрировались при назначении препаратов в стационаре, однако в ряде случаев НЛР возникли в результате самолечения пациентов.

Наиболее частой причиной развития НЛР были противомикробные препараты,однако НЛР, возникшие при применении препаратов этой фармакологической группы, были типа «В», которые трудно прогнозировать и предотвратить. В связи с этим особенно важным представляется изучение НЛР, возникающих при применении ССС, так как именно они явились достоверно более частой причиной развития НЛР типа «А», в частности препараты из группы статинов. Кроме того, НЛР на препараты этой группы в Волгоградской области выявлялись и регистрировались очень редко, что не соответствует данным других стран (MRC/HPS, 2002; SPARCL, 2003; JUPITER, 2008).

4.4. Обсуждение результатов четвертого этапа исследования 4.4.1. Обсуждение результатов ретроспективного анализа данных Территориального фонда обязательного медицинского страхования По результатам ретроспективного анализа данных Территориального фонда обязательного медицинского страхования Волгоградской области за период 01.01.2012 – 31.12.2012 было зарегистрировано более 32 тыс. случаев лечения взрослых пациентов с диагнозом ИБС. В то же время за этот же период было выявлено лишь 2 случая лечения пациентов с диагнозом «лекарственная миопатия», что составило лишь 0,062‰. При этом в обсервационных исследованиях частота распространенности СИМ – до 30% (Mansi I. et al.//JAMA Intern Med. 2013). Полученные данные указывают на то, что диагностика СИМ в клинической практике затруднена. Возникает необходимость внедрения в клиническую практику нового метода диагностики или алгоритма диагностики СИМ.

4.4.2. Обсуждение результатов ретроспективного анализа частоты исследования общей креатинкиназы у пациентов, принимающих статины При изучении журналов биохимических лабораторий из 12 стационаров г.

Волгограда установлено, что лишь в 4 проводилось определение общей активности КК. В двух из них было выполнено 269 исследований общей КК, из них лишь 9 – пациентам с ИБС. За этот же период в этих стационарах было пролечено 5 тысяч пациентов с ИБС. Таким образом, исследование общей КК было проведено лишь у 0,2% пациентов с ИБС. Высокие значения КК отмечены лишь у 1 пациента с ИБС, что составило две сотых процента (0,02%).

Таким образом, в клинической практике КК для диагностики СИМ врачами практически не применяется. Вероятнее всего, это связано с низкой диагностической значимостью этого показателя при СИМ. Интересно, что исследование, проведенное Mohaupt M.G. с соавторами в 2009 г., продемонстрировало отсутствие взаимосвязи между повреждением мышечной ткани и высокими значениями общей КК.

4.4.3. Обсуждение результатов активного мониторинга статинассоциированного поражения мышечной ткани Статин-ассоциированное поражение мышечной ткани – относительно редкое, но клинически значимое явление. Частота его в рандомизированных клинических испытаниях варьирует от 0 до 16% (глава 1, таблица 4). 12% пациентов, находившихся на лечении в кардиологических отделениях и принимавших статины, имели мышечные симптомы, возникшие на фоне гиполипидемической терапии, с достоверно высокими значениями причинноследственной связи «НЛР–ЛС». Еще 10,5% пациентов имели боли/слабость в мышцах, но у большинства эти симптомы уже имели место на момент старта терапии статинами, а причинно-следственная связь для них была определена как возможная или сомнительная.

По основным демографическим показателям все группы оказались относительно однородными (критерий значимости превышал 0,05). Средний возраст был наибольшим в группе пациентов с болями/слабостью в мышцах и низкими баллами причинно-следственной связи по шкале Naranjo (группа II). В группах с мышечными симптомами (I и II) численно преобладали женщины, в группе без боли/слабости в мышцах (III) – мужчины. Это соответствует данным литературы (Fernandez G., 2012), согласно которым женский пол является фактором риска статин-ассоциированной миопатии. Возраст старше 65 лет, низкий ИМТ также являются факторами риска (Fernandez G., 2012; FDA, 2011), однако в нашем исследовании не было выявлено значимых различий между группами с мышечными симптомами, достоверно связанными с приемом статинов, и без них.

При анализе сопутствующей патологии ни у одного из обследуемых не было выявлено гипотиреоза как фактора риска статин-ассоцированной миопатии (FDA, 2011). Хронические заболевания печени и почек, болезни желчного пузыря и желчевыводящих путей чаще встречались среди пациентов c мышечными симптомами, возникшими на фоне приема статинов (группа I), и, хотя различия между группами не были статистически значимыми (для заболеваний печени и почек), отмечалась тенденция к большей частоте этой патологии именно среди пациентов I группы: отношения шансов превышали 1.

Кроме того, этим пациентам чаще выставлялся диагноз «остеохондроз позвоночника» (отношение шансов I vs III 4,4 (95% ДИ 0,9 – 27,3), p = 0,0529), вероятно, ввиду отсутствия углубленной диагностики мышечной симптоматики. Чаще, чем в других группах, заболевания сосудов (цереброваскулярная болезнь с исходом в МИ, атеросклероз сосудов нижних конечностей, варикозная болезнь вен нижних конечностей) встречались среди пациентов с мышечными симптомами, не имевшими достоверной связи с приемом статинов (II группа). Вообще множественная сопутствующая патология могла быть связана с особенностями возрастного состава этой группы (эти пациенты старше таковых в I и III группах).

Пациенты с мышечными симптомами, достоверно связанными с приемом статинов, принимали их дольше и в больших дозах. Так, значимо большая часть из них принимала статины еще до поступления в стационар (OR I vs II 3,57, р = 0,034; OR I vs III 1,8, р = 0,318; OR II vs III 0,5, р = 0,2072). На амбулаторном этапе эти пациенты чаще принимали аторвастатин и в более высоких дозах, нежели пациенты во II и III группах. Пациенты, не имевшие мышечных симптомов, на амбулаторном этапе принимали преимущественно симвастатин, дозы которого не имели статистически значимых различий между группами.

На стационарном этапе все пациенты получали симвастатин и аторвастатин, причем соотношение пациентов, принимавших два этих статина, были приблизительно одинаковыми во всех группах (без статистически значимых различий). Доза аторвастатина, принимаемого пациентами I группы в стационаре, была значимо больше, чем в других группах (p I vs II = 0,0004; p I vs III = 0,0139), в то время как доза аторвастатина среди пациентов II и III групп не отличалась (p > 0,05). Различия в дозах аторвастатина регистрировались на уровне более 40 мг/сут, именно такие дозы аторвастатина чаще получали пациенты I группы (p I vs II = 0,0002; р I vs III = 0,0586). Дозы симвастатина в группах не превышали 30 мг и значимо не различались.

Для пациентов I группы также был характерен более длительный прием статинов, который составил приблизительно 4 года (для сравнения: средняя продолжительность приема статинов во II группе – почти три месяца, в III группе – около одного года). Интересно, что большинство пациентов I группы отметило возникновение болей/слабости в мышцах именно в течение первого года приема статинов (OR 2,5; 95% ДИ 0,81 – 7,9; р = 0,0841). По-видимому, длительность приема статинов не является определяющим фактором развития статин-ассоциированного поражения мышечных тканей, так как средняя продолжительность приема статинов в группе без мышечных симптомов также была равна приблизительно одному году (в этот год возможно было появление мышечной симптоматики); важна ассоциация длительного приема с высокодозовой гиполипидемической терапией.

Хотя продолжительность гиполипидемической терапии в группах была различна, анализ данных липидного профиля пациентов не выявил значимых различий между уровнями ОХС и ХС-ЛПНП, а также ХС-ЛПВП, ТГ, индексом атерогенности. Несмотря на значимо большую продолжительность терапии статинами и наличие мышечных симптомов, лишь два пациента I группы имели целевые значения ОХС и ХС-ЛПНП, что, возможно, свидетельствует о неправильной тактике гиполипидемической терапии статинами.

При рассмотрении данных общего анализа крови группы значимо не различались по показателю уровня гемоглобина менее 110 г/л как признаку анемии. Таким образом, сниженные значения этого показателя не повлияли на частоту регистрации синдрома слабости в группах. Это же касается показателей воспалительной реакции со стороны крови в виде увеличения числа лейкоцитов, палочкоядерного сдвига влево: не было выявлено различий между группами пациентов с мышечными симптомами и без них.

Было определено снижение показателя клиренса креатинина у пациентов как с болями/слабостью в мышцах, так и без них. Статистически значимые различия в значениях этого показателя регистрировались при сравнении групп пациентов с мышечными симптомами с наличием временной связи с приемом статинов и без нее. Хронические заболевания почек чаще звучали в диагнозах пациентов с мышечными симптомами, возникшими на фоне приема статинов, однако наиболее низкий уровень клиренса креатинина, как и число пациентов со сниженными значениями этого показателя, были зарегистрированы именно в группе с мышечными симптомами без четкой временной связи с приемом статинов. Возможно, эти результаты связаны с особенностями возрастного состава пациентов последних и отражают низкий уровень диагностики хронической болезни почек среди пациентов старшей возрастной группы.

Увеличение уровней билирубина и трансаминаз регистрировалось во всех группах с низкой частотой, между группами не было выявлено статистически значимых различий.

Гипокалиемия как возможная причина болей/слабости в мышцах была отмечена лишь у двух пациентов: одного с мышечными симптомами и одного без них.

Таким образом, нарушение функции печени и почек не было ассоциировано с развитием мышечных симптомов у пациентов, принимавших статины. Анемия, воспалительные реакции со стороны крови, гипокалиемия с одинаковой частотой встречались среди пациентов с болью/слабостью в мышцах и без них и не рассматривались в качестве возможных причин развития мышечной симптоматики.

У большей части пациентов с мышечными симптомами был выявлен болевой синдром в мышцах, а не мышечная слабость. Большая доля обследованных отметила, что эти симптомы были преходящими. Боли/слабость в мышцах имели различную локализацию. В группе пациентов с мышечными симптомами, не имевшими достоверной связи с приемом статинов, болевой синдром чаще (р I vs II = 0,025) регистрировался в мышцах нижних конечностей и был ассоциирован с заболеваниями сосудов нижних конечностей. Эти пациенты чаще называли симптомы «каждодневными», в то время как пациенты I группы (51,6%) отметили «необычный» характер болей. В целом болевой синдром у пациентов с мышечными симптомами, достоверно связанными с приемом статинов, характеризовался меньшей выраженностью (в баллах), реже обезболивающей медикаментозной терапии, незначительно влиял на качество жизни в отличие от пациентов с мышечными симптомами без достоверной связи с приемом статинов. Было выявлено закономерное увеличение выраженности болевого синдрома при возрастании суточной дозы как аторвастатина, так и симвастатина.

При сравнении уровней общей КК в группе пациентов с мышечными симптомами обращает на себя внимание отсутствие высоких значений этого показателя в группе с болями/слабостью в мышцах без достоверной связи с приемом статинов. В группе пациентов без мышечных симптомов были выявлены случаи бессимптомного повышения общей КК, причем количество пациентов с высокими значениями КК было практически одинаковым как в группе с болями/слабостью в мышцах, возникшими на фоне приема статинов, так и без мышечной симптоматики. Среднее значение общей КК было наибольшим среди пациентов I группы.

При определении аллельного варианта SLCO1B1*5 была выявлена тенденция большей частоты С-аллеля в группе пациентов с мышечными симптомами, достоверно связанными с приемом статинов (при сравнении групп с мышечными симптомами с высокими и низкими значениями причинноследственной связи «НЛР–статин» OR 2,35 (95% ДИ 0,72 - 7,76, p = 0,1242);

при сравнении данных групп пациентов с мышечной болью/слабостью, появившихся на фоне приема статинов, и без этих симптомов – 2,37 (95% ДИ 0,89 - 6,40; р = 0,0732)). В то же время отношение шансов при сравнении числа носителей С-аллеля во II и III группах было равным 1,00 (95% ДИ 0,34 - 2,86;

р > 0,9999). Чем же отличались носители С-аллеля в группах с мышечной симптоматикой, появившейся на фоне приема статинов, и без мышечных симптомов? Решающим показателем явилась общая продолжительность приема статинов, именно при ее анализе были выявлены статистически значимые различия между вышеназванными группами. В свою очередь, суточные дозы статинов между носителями С-аллеля в группах с мышечными симптомами и без них значимо не отличались, а следовательно, имели меньшее значение в формировании мышечной симптоматики.

Была выявлена ассоциация между уровнями общей КК у пациентов носителей С-аллеля с мышечными симптомами и без них: средние значения этого показателя были наибольшими в группе пациентов с болями/слабостью в мышцах. Кроме того, все случаи повышения общей КК в группе пациентов с мышечными симптомами и большая часть таких случаев в группе без мышечных симптомов пришлись именно на носителей С-аллеля.

Во всех группах пациенты в равной мере принимали ЛС, которые могли повлиять на кинетику статинов и спровоцировать повышение их плазменной концентрации, однако не было выявлено статистически значимых различий между группами пациентов с мышечными симптомами и без них. По сути, это свидетельствовало об отсутствии влияния приема ингибиторов CYP3A4 и ОАТР 1В1 на развитие болей/слабости в мышцах у пациентов, принимающих статины.

В целом необходимо отметить важность комплексного подхода при оценке болей в мышцах или мышечной слабости у пациентов с ИБС, принимающих статины. Мышечные симптомы не являются строго специфичными и поэтому выявление их причин представляет определенные трудности для практикующих врачей. Только рассмотрение в совокупности жалоб, данных анамнеза пациентов, длительности мышечных симптомов и продолжительности гиполипидемической терапии статинами, анализ доз статинов, фокус на фармакогенетические аспекты позволяет оценить риск развития статин-ассоциированой миопатии в конкретной клинической ситуации. Согласно результатам нашего исследования, значимыми предикторами статин-ассоциированного поражения мышечной ткани явились длительность гиполипидемической терапии год и более, прием аторвастатина в дозе 40 мг/сут и более (дозы симвастатина значимо не различались между группами). Частота статин-ассоциированных мышечных явлений была выше у женщин и носителей аллельного варианта SLCO1B1*5.

прогнозирования статин-индуцированной миопатии, в котором учитывались основные предикторы развития поражения мышечной ткани, с высокой степенью достоверности связанные с приемом статинов. Применение данного алгоритма в клинической практике оптимизирует диагностику статининдуцированной миопатии у пациентов с жалобами на боли в мышцах и/или повышением КК.

ВЫВОДЫ

1. В стационарах г. Волгограда был выявлен высокий процент заболеваниями. Более трех лекарственных средств были назначены 95% Максимальное число лекарственных препаратов, которые принимал один пациент за время госпитализации в кардиологических отделениях кардиологическом стационаре - 12 препаратов.

2. Указание на возникновение нежелательных лекарственных реакций у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями было в 17% медицинских карт стационаров г. Волгограда, 41% из них были серьезными, при этом сообщений из этих стационаров в базу данных Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения не поступало.

3. Нежелательные лекарственные реакции у пациентов с сердечнососудистыми заболеваниями достоверно чаще выявляются и регистрируются в специализированном кардиологическом стационаре – в 35% медицинских карт, чем в кардиологических отделениях общесоматических стационаров - в 5% медицинских карт (р < 0,001).

лекарственных реакций у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в специализированном кардиологическом стационаре были препараты из следующих фармакологических групп: органические нитраты - 14%; адреноблокаторы - 7,8% и иАПФ - 7%, в кардиологических отделениях общесоматических стационаров дигоксин – 9,7%, органические нитраты - 2% и иАПФ – 1,7%.

5. Большинство опрошенных врачей региона в своей клинической практике сталкивались с нежелательными лекарственными реакциями (85%), считают важным мониторинг безопасности лекарственных препаратов (86%).

Однако за всю свою клиническую практику лишь 4% врачей заполняли картыизвещения о подозреваемых неблагоприятных побочных реакциях, большинство из них - 4 (67%) - были клинические фармакологи.

лекарственных препаратов достоверно увеличивает осведомленность врачей о проблеме нежелательных лекарственных реакций (69% против 19%, р = 0,001) повышает уровень знаний врачей о необходимости заполнения карт-извещений о подозреваемой неблагоприятной побочной реакции (87% против 48%, р = 0,001), способствует росту этих сообщений в базе данных Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения (19% против 4%, р = 0,002).

7. Причинами своей низкой активности по выявлению и регистрации нежелательных лекарственных реакций врачи назвали «загруженность бумажной работой» - 44% в 2010 г. и 41% в 2011; «боязнь административных мер» - 26% в 2010 г. и 23% в 2011 г. и «сомнение, что это действительно нежелательная лекарственная реакция» - 24% в 2010 г. и 21% в 2011.

8. За 2010 - 2013 гг. в Волгоградской области было зарегистрировано 877 сообщений о нежелательных лекарственных реакциях методом спонтанных зарегистрированы врачами, 17% - менеджерами по безопасности фармацевтических компаний. Врачи достоверно чаще регистрировали серьезные НЛР – 93% от всех сообщений врачей об НЛР, чем менеджеры по безопасности фармацевтических компаний – 76% от всех зарегистрированных ФК реакций (р < 0,001).

9. Из всех зарегистрированных НЛР наиболее частой причиной развития НЛР были противомикробные препараты – 34% извещений, противоопухолевые средства – 15%, препараты, применяемые для лечения заболеваний нервной системы, – 12% и сердечно-сосудистые препараты – 11%.

НПР типа «В», в основе которых лежит индивидуальная чувствительность пациента, в 62% были связаны с приемом противомикробных препаратов (р < 0,001). Достоверно значимым было выявление НПР типа «А» в группе «Сердечно-сосудистые препараты и антитромбические средства» – 19% от всех НЛР типа «А» (р = 0,045).

10. Статин-ассоциированное поражение мышечной ткани крайне редко выявляется и регистрируется в клинической практике: в первичной медицинской документации стационаров Волгограда – не более 2,7% пациентов, принимавших статины. По данным ТФОМС Волгоградской области, диагноз «лекарственная миопатия» выявляется у 0,062‰ больных. При активном мониторинге у пациентов с ССЗ нежелательные лекарственные реакции в виде миопатии, достоверно связанной с фармакотерапией статинами, выявляются в 12% случаев.

11. Значимыми предикторами статин-ассоциированного поражения мышечной ткани являются: длительность гиполипидемической терапии месяцев и более (отношение шансов 7,7, p = 0,0002), прием аторвастатина в дозе 40 мг/сут и более (отношение шансов 2,67, p = 0,0139). Отмечена тенденция более частых статин-ассоциированных мышечных явлений у женщин (отношение шансов 1,88, p = 0,23) и носителей аллельного варианта SLCO1B1*5 (отношение шансов 2,37, p = 0,0732). Возраст пациентов, индекс массы тела, уровень общей креатинкиназы значимо не различались между группами со статин-ассоциированным поражением мышечной ткани и без него.

мышечной ткани наблюдается высокая встречаемость носителей патологического С-аллеля - 58,1% (отношение шансов 2,37; р = 0,0732). Причем носительство аллельного варианта SLCO1B1*5 является достоверно значимым предиктором статин-ассоциированного поражения мышечной ткани у пациентов, принимающих статины более 12 месяцев (p = 0,0028) вне зависимости от их дозы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

лекарственной реакции сердечно-сосудистых препаратов в стационарах с использованием критериев ВОЗ и алгоритма Наранжо, особенно для врачей кардиологических отделений общесоматических стационаров.

2. Рекомендовать один раз в год проведение школ-семинаров для врачей по вопросам мониторинга безопасности лекарственных средств для оптимизации выявления и регистрации нежелательных лекарственных реакций в регионе.

лекарственных препаратов в лечебно-профилактических учреждениях особое внимание обращать на серьезные нежелательные лекарственные реакции и в обязательном порядке сообщать о них в соответствии с регламентирующими документами.

лекарственной реакции статинов в виде поражения мышечной ткани с использованием критериев ВОЗ и алгоритма Наранжо, необходимо уделять особое внимание пациентам с длительностью приема статинов более месяцев или в случае высокодозовой терапии статинами.

5. Рекомендовать определение аллельного варианта SLCO1B1*5 в качестве предиктора статин-ассоциированного поражения мышечной ткани при наличии мышечных симптомов и повышении активности общей креатинкиназы менее 10 верхних границ нормальных значений.

6. Рекомендовать определение аллельного варианта SLCO1B1*5 у пациентов, имеющих мышечные симптомы и принимающих статины более года вне зависимости от их доз, в качестве предиктора статинассоциированного поражения мышечной ткани.

Рекомендовать использование алгоритма прогнозирования статининдуцированной миопатии у пациентов, принимающих статины, с жалобами на боли в мышцах или при повышении у них общей креатинкиназы.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

АЛТ – аланинаминотрансфераза;

АСТ – аспартатаминотрансфераза;

БКК – блокаторы кальциевых каналов;

ВГН – верхняя граница нормальных значений;

ВНОК – Всероссийское научное общество кардиологов;

ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения;

ДИ – доверительный интервал;

ЕОА – Европейское общество атеросклероза;

ЕОК – Европейское общество кардиологов;

ЖКК – желудочно-кишечные кровотечения;

иАПФ – ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента;

ИБС – ишемическая болезнь сердца;

ИМ – инфаркт миокарда;

ИМТ – индекс массы тела;

КК – креатинкиназа;

КО – кардиологическое отделение;

КЦ – кардиологический центр;

ЛС – лекарственное средство;

ЛП – лекарственный препарат;

ЛПУ – лечебно-профилактические учреждения;

МИ - мозговой инсульт;

МНН – международное непатентованное наименование;

НЛР – нежелательная лекарственная реакция;

НПВП – нестероидные противовоспалительные препараты;

НПР – неблагоприятная побочная реакция;

НОА – Национальное Общество по изучению Атеросклероза;

НС – нестабильная стенокардия;

ОХС – общий холестерин;

ПМП – противомикробные препараты;

РосОКР – Российское общество кардиосоматической реабилитации и вторичной профилактики;

РЦМБЛС – региональный центр мониторинга безопасности лекарственных средств;

СИМ – статин-индуцированная миопатия;

СОЭ – скорость оседания эритроцитов;

ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания;

ССП - сердечно-сосудистые препараты;

ССС - сердечно-сосудистые средства;

ТГ – триглицериды;

ТФОМС – Территориальный фонд обязательного медицинского страхования;

ФК – фармацевтические компании;

ХС-ЛПВП – холестерин липопротеинов высокой плотности;

ХС-ЛПНП – холестерин липопротеинов низкой плотности;

ХСН – хроническая сердечная недостаточность;

ЦРБ – центральная районная больница;

АТС – Anatomic Therapeutic Chemical (Анатомо-терапевтическая химическая классификация лекарственных средств);

BCRP – breast cancer resistance protein (белок устойчивости к раку молочной железы);

CYP 3А4 – изофермент 3А4 цитохрома Р450;

DDD – Defined Daily Dose (установленная суточная доза);

FDA – Food and Drug Administration (Управление по контролю за продуктами и лекарственными препаратами США);

IQR – interquartile range (интерквартильный размах);

M – mean (средняя);

Me – median (медиана);

NDDD – Number of DDD (число установленных суточных доз);

ОАТ, OATP – organic anion transporter, organic anion transporting polypeptide (транспортеры органических анионов);

OR – odds ratio (отношение шансов);

SD – standart deviation (стандартное отклонение).

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алгоритм взаимодействия участников системы фармаконадзора по выявлению и работе со спонтанными сообщениями : метод. реком. / Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения и социального развития. – М., 2009. – 22 с.

2. Алгоритм Наранжо для оценки причинно-следственной связи «НПР-лекарство»

здравоохранения: [сайт]. - Режим доступа: http://www.roszdravnadzor.ru/tests/ (дата обращения:01.06.2012).

3. Астахова, А. В. Неблагоприятные побочные реакции и контроль безопасности / А. В. Астахова, В. К. Лепахин; 2-е изд., испр. и доп. — М. : Эксмо. — 2008. — 256 с. — (Профессиональная медицина).

4. Астахова, А. В. Неблагоприятные побочные реакции и контроль безопасности / А. В. Астахова, В. К. Лепахин. - М. : Медицина, 2008. - 470 с.

5. Бакчеева, Р. Ф. Побочные действия и безопасность лекарств. Фармаконадзор :

Учебно-методическое пособие / Р. Ф. Бакчеева. – Самара, 2008-2009, 42 с.

6. Боль : руководство для врачей и студентов / под ред. акад. РАМН Н. Н. Яхно. – М. : МЕДпрессинформ, 2009. – 304 с. : ил.

7. Викторов, А. П. Контроль за безопасностью лекарств при их медицинском применении / А. П. Викторов // Провизор. – 2007.-.№ 24. - С.

8. Влияние индивидуальных особенностей пациентов на риск развития нежелательных лекарственных реакций / В. Г. Кукес, Д. А. Сычёв, Аль-Ахмад Фейсал, В. А. Дмитриев // Вестник Росздравнадзора. – 2011. - № 6. – С. 59-63.

9. Влияние полиморфизма гена SLCO1B1, кодирующего транспортер органических анионов, на активность креатинфосфокиназы в сыворотке на фоне применения аторвастатина у пациентов с гиперлипидемией / Д. А. Сычев [и др.] // Инновации в современной фармакологии : материалы IV Съезда фармакологов России, Казань, 18–21 сентября 2012 г. – М. : Фолиум, 2012. – С.

176–177.

10.ВОЗ : МЕМОРАНДУМ по национальной стратегии в области безопасных лекарственных средств и их надлежащего использования, 2010. [Электронный ресурс] http://who-umc2010.phosdev.se/graphics/24899.pdf. Дата обращения 01.06.2014.

11.Вопросы контроля безопасности лекарственной терапии в широкой клинической практике: позиции пациентов и медработников / Е. Н. Хосева, Т.

Е. Морозова, Д. А. Ермаков, С. Д Ошорова // Врач-аспирант. — 2013. — № 2.1(57). — С. 203-212.

12.Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации V пересмотр / Всерос.

научное общество кардиологов; Национальное Общество по изучению атеросклероза; Рос. общество кардиосоматической реабилитации и вторичной профилактики. – М., 2012. – 53 с.

13.Диагностика и лечение стабильной стенокардии. Российские рекомендации Комитета экспертов Всероссийского научного общества кардиологов. - 2009.

http://www.cardiosite.info/articles/article.aspx?articleid=6275 [Электронный ресурс] // Кардиосайт: [сайт]. – Режим доступа: http://www.cardiosite.info/ (дата обращения: 02.06.14).

14.Естественное движение населения в разрезе субъектов Российской Федерации за январь-март 2013 года [Электронный ресурс] : (статистический бюллетень) / Федеральная служба государственной статистики. – М., 2013. – Режим доступа:

http://www.gks.ru/free_doc/2013/demo/edn03-13.htm (дата обращения:

01.06.2013).

15.Естественное движение населения Российской Федерации за 2008 год [Электронный ресурс] : (статистический бюллетень) / Федеральная служба http://www.gks.ru/bgd/regl/B08_106/Main.htm (дата обращения: 10.08.2012).

16.Естественное движение населения Российской Федерации за 2011 год [Электронный ресурс] : (статистический бюллетень) / Федеральная служба http://www.gks.ru/wps/wcm/connect/rosstat_main/rosstat/ru/statistics/publications/ca talog/doc_1140096846203 (http://www.gks.ru/bgd/regl/b11_106/Main.htm ) (дата обращения: 10.08.2012).

17.Зборовский, А. Б. Неблагоприятные побочные эффекты лекарственных средств / А. Б. Зборовский, И. Н. Тюренков, Ю. Б. Белоусов. - М. : ООО «Медицинское информационное агентство», 2008. – 656 с.

18.Звартау, Э. Э. Аналитический годовой отчет РЦ МБЛС по Ленинградской области за 2013 г. - С.-Пб., 2014. Режим доступа: http://labclinpharm.ru (дата обращения 16.06.2014.).

19.Изучение нежелательных лекарственных реакций антигипертензивных средств в клинической практике / М. В. Леонова, Д. Ю. Белоусов, А. А. Галицкий и др.

// Фарматека. - 2010. - № 8. - С. 67-73.

20.Кирпичникова, Н. В. Ответственное самолечение: ликвидируя упущения. / Н. В.

Кирпичникова, С. Ш. Сулейманов // Российские аптеки. - 2008. - № 13. - С. 8- 21.Клиническая фармакогенетика / Д. А. Сычев, И. В. Игнатьев, Г. В. Раменская, В. Г. Кукес; под ред. В. Г. Кукеса, Н. П. Бочкова. — М. : ГЭОТАР-МЕДИА, 2007. — 248 с.

22.Клиническая фармакология. Национальное руководство. / под ред. В. И.

Петрова, В. Г. Кукеса, В. К. Лепахина, Ю. Б. Белоусова. – М. : Геотар-Медиа, 2009. - 965 с.

23.Кобалава, Ж. Д. Безопасность статинов: реальное и надуманное / Ж. Д.

Кобалава, С. В. Виллевальде, Е. К. Шаварова // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2007. – Т. 6, № 2. – С. 105–112.

24.Косенко, В. В. Организация системы мониторинга безопасности зарегистрированных лекарственных препаратов в Российской Федерации / В. В.

Косенко, С. В. Глаголев // Вестник Росздравнадзора. — 2011. — № 6. — С. 31Лазебник, Л. Б. Полиморбидность в гериатрической практике: количественная и качественная оценка / Л. Б. Лазебник, Ю. В. Конев, Л. И. Ефремов // Клиническая геронтология. - М. : Ньюдиамед, 2012. – Т. 18, № 1/2. - С. 36-42.

26.Лазебник, Л. Б. Ятрогения усугубляет полиморбидность, особенно в гериатрии / Л. Б. Лазебник, Ю. В. Конев, Л. И. Ефремов // Клиническая геронтология. - М. :

Ньюдиамед, 2014. - Т. 20, № 1/2. - С. 50-55.

27.Лепахин, В. К. Анализ сообщений о нежелательных реакциях на лекарственные средства / В. К. Лепахин, Б. К. Романов, И. А. Торопова // Ведомости НЦЭСМП. — 2012. — № 1. — С. 22—25.

28.Лепахин, В. К. Методы выявления и регистрации неблагоприятных побочных реакций на лекарственные средства в период их широкого применения / В. К.

Лепахин, Н. В. Стуров, А. В. Астахова // Трудный пациент. – 2008. - № 8. URL: http://www.t-pacient.ru/archive/(дата обращения 08.06.2011) 29.Лепахин, В. К. Отчет о работе Федерального центра мониторинга безопасности лекарственных средств Росздравнадзора за 2008 год. – М., 2009. - 11 с.

http://www.regmed.ru (дата обращения 09.06.2014.).

30.Лепахин, В. К. Роль клинического фармаколога в повышении безопасности лекарственной терапии / В. К. Лепахин, Е. А. Ушкалова, А. В. Астахова // Безопасность лекарств и фармаконадзор. - 2008. - № 1. - С. 3-4.

31.Лепахин, В. К. Система безопасности лекарств в РФ до сих пор не восстановлена [Электронный ресурс]// URL: http://ria-ami.ru/] (дата обращения:

27.05.14) 32.Метаболизм лекарственных средств. Научные основы персонализированной медицины : Руководство для врачей / В. Г. Кукес, С. В. Грачев, Д. А. Сычев, Г.

В. Раменская. – М. : Геотар-Медиа, 2008. - 293 с.

33.Мониторинг безопасности лекарственных средств: состояние и перспективы / C. В. Глаголев, В. А. Поливанов, Д. А. Чижова, К. В. Горелов // Вестник Росздравнадзора. – 2013. - № 4. - С. 17-21.

34.О порядке отпуска лекарственных средств : приказ Минздравсоцразвития Российской Федерации от 14 декабря 2005 г. № 785. Российская газета. - 2006. О стратегии национальной безопасности Российской Федерации до 2020 года :

Указ Президента Российской Федерации от 12 мая 2009 г. № 537. - URL:

http://www.scrf.gov.ru/documents/99.html (дата обращения 08.06.2011) 36.Об утверждении порядка осуществления мониторинга безопасности лекарственных препаратов для медицинского применения, регистрации побочных действий, серьезных нежелательных реакций, непредвиденных нежелательных реакций при применении лекарственных препаратов для медицинского применения : приказ Минздравсоцразвития Российской Федерации от 26.08.2010 г. № 757н // Российская газета. - 2010. - № 5285.

37.Об утверждении стандарта медицинской помощи больным с атеросклерозом, другими болезнями периферических сосудов, эмболиями и тромбозами артерий, другими поражениями артерий и артериол, поражением артерий, артериол и капилляров при болезнях, классифицированных в других рубриках :

приказ Минздравсоцразвития РФ от 26 мая 2006 года, № 401 [Электронный ресурс] // СПС КонсультантПлюс. – М., 1992. – 2013.

38.Определение степени достоверности причинно-следственной связи «неблагоприятная лекарственная реакция – лекарственное средство» : метод.

реком. / Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения и социального развития. – М., 2008. – 14 с.

39.Организация сбора информации о нежелательных реакциях лекарственных средств. Опыт ГУЗ “Республиканская больница им. В.А. Баранова” (г.

Петрозаводск) // Заместитель главного врача. – 2012. - № 4. – С. 34-38.

40.Оценка безопасности терапии статинами у больных с ишемической болезнью сердца / В. И. Петров, О. Н. Смусева, Ю. В. Соловкина [и др.] // Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И. И.

Мечникова. – 2012. – Т. 4, № 2. – С. 83–86.

41.Петров, В. И. Клиническая фармакология и фармакотерапия в реальной врачебной практике : мастер-класс / В. И. Петров. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2011.

42.Петров, В. И. Совершенствование мониторинга безопасности лекарственных средств в регионах на примере Волгоградской области / В. И. Петров, О. Н.

Смусева, Ю. В. Соловкина // Профилактическая и клиническая медицина. Т. 3, № 40 - С. 73-76.

43.Регистрация нежелательных лекарственных реакций в первичной медицинской документации / О. Н. Смусева, О. В. Шаталова, Ю. В. Соловкина, Н. А.

Воронкова // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2011. - № 4. - С. 37-39.

44.Рекомендации по лечению острого коронарного синдрома без стойкого подъема сегмента ST. Рабочая группа Европейского общества кардиологов (ESC) // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. – 2012. (Приложение. № 2). – 64 с.

45. Румянцева, М. Ю. Молекулярно-генетические различия и структура сосудистой патологии в старших возрастных группах / М. Ю. Румянцева, Ю. В.

Конев // Клиническая геронтология. - М. : Ньюдиамед, 2013. – Т. 19, № 3/4. - С.

23-29.

46.Середенин, С. Б. Лекции по фармакогенетике / С. Б. Середенин. - М. : МИА, 2004. — 303 с.

47.Смусева, О. Н. Мониторинг безопасности лекарственных средств: оценка роли практических врачей / О. Н Смусева, Ю. В. Соловкина // Астраханский медицинский журнал. – 2012. – № 1. – С. 104–107.

48.Смусева, О. Н. Мониторинг неблагоприятных побочных реакций лекарственных средств в Волгоградской области / О. Н. Смусева, Ю. В.

Соловкина, Ю. Ю. Гаврилов // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2010. - № 4. – С. 68-70.

49.Смусева, О. Н. Пути оптимизации мониторинга безопасности лекарственных средств: профессиональное и этическое образование / О. Н. Смусева, Д. А.

Камышова, А. Ю. Смусев // Биоэтика. - 2012. - № 2. – С.

50.Становление региональной системы фармаконадзора в Санкт-Петербурге / А.

С. Колбин, А. Т. Бурбелло, К. А. Загородникова и др. / Детская медицина Северо-Запада. – 2011. - Т. 2. - № 3. – С. 6-9.

51.Сычев, Д. А. Фармакогенетическое тестирование: клиническая интерпретация результатов / Д. А. Сычев. – М., 2011. - 88 с.

52. Сычев, Д. А. Фармакогенетическое тестирование: клиническая интерпретация результатов [Электронный ресурс] : рекомендации для практикующих врачей / http://pharmsuite.ru/download/Pharm/PhG.pdf (дата обращения:01.03.2013).

53.Умерова, А. Р. Некоторые аспекты самолечения / А. Р. Умерова, О. А.

Каштанова, Т. В. Новосельцева // Астраханский медицинский журнал. - 2010. С. 123-127.

54.Фармацевтический рынок России. – М., 2012. – Вып. 1. - 31 с. http://www.dsm.ru.

55.Федеральный закон Российской Федерации от 12 апреля 2010 г. № 61-ФЗ "Об обращении лекарственных средств" // Российская газета. - 2010. - № 5157.

56.Харисов, И. Ф. Роль медработников в обеспечении мониторинга безопасности лекарств и медицинских изделий / И. Ф. Харисов, Н. Б. Дружкова // Правовые вопросы в здравоохранении. – 2013. - № 8. - С. 14-16.

57.Хосева, Е. Н. Проблемные аспекты развития системы фармаконадзора в Российской Федерации на современном этапе (обзор) / Е. Н. Хосева, Т. Е.

Морозова // Качественная клиническая практика. – 2013. - №3. – С. 40-45.

58.Хосева, Е. Н. Эффективность и безопасность современных лекарств в призме мнения пациентов. / Е. Н. Хосева, Т. Е. Морозова, Т. Б. Андрущишина // Клиническая фармакология и терапия. — 2012. — № 21(1). — С. 30 — 34.

59.Численность населения РФ по муниципальным образованиям на 1 января года. – М. : Федеральная служба государственной статистики Росстат, 2013. – 60.Шайдуллина, Л. Я. Использование методологии ATC/DDD для оценки потребления лекарственных средств и эффективности внедрения клинических рекомендаций в стационаре / Л. Я. Шайдуллина, Л. Е. Зиганшина // Здравоохранение. – 2013. - № 11. - С. 14-17.

61.Шепелева, Е. Н. Информированность врачей о нежелательных побочных реакциях на лекарственные средства / Е. Н. Шепелева, Е. В. Горбачева // Дальневосточный медицинский журнал - 2010. - № 2. - С. 97-98.

62.A cross sectional pilot study on assessing the knowledge, attitude and behavior of community pharmacists to adverse drug reaction related aspects in the Sultanate of Oman / J. Jose, B. Jimmy, A. S. Al-Ghailani, M. A. Majali // Saudi Pharm. J. – 2014.

– Vol. 22(2). – P. 163-169.

63.A meta-analysis of CYP2D6 metabolizer phenotype and metoprolol pharmacokinetics / C. M. Blake, E. D. Kharasch, M. Schwab [et al.] // Clinical Pharmacology and Therapeutics. - 2013. – Vol. 94. – P. 394 – 399.

64.A randomized and clinical effectiveness trial comparing two pharmacogenetic algorithms and standard care for individualizing warfarin dosing (Couma Gen-II) / J.

L. Anderson, B. D. Horne, S. M. Stevens [et al] // Circulation. – 2012. – Vol. 125. – P. 1997–2005.

65.An observational study to compare the contents and quality of information furnished in CDSCO ADR reporting form, yellow card, medwatch and blue form by the healthcare professionals / H. S. Rehan, D. Chopra, S. N. Holani, R. Mishra // Int. J.

Risk Saf. Med. – 2014. – Vol. 26(1). – P. 1-8.

66.Aagaard, L. Consumer reporting of adverse drug reactions: a retrospective analysis of the Danish adverse drug reaction database from 2004 to 2006 / L. Aagaard, L. N.

Nielsen, E. H. Hansen // Drug Saf/ - 2009 - 32(11) : 1067–1074.

67.Abd, T. T. Statin-induced myopathy: a review and update / T. T. Abd, T. A. Jacobson // Expert Opin Drug Saf. – 2011. – May, № 10. – P. 373–387.

68.ACC/AHA/NHLBI clinical advisory on the use and safety of statins / R. C. Pasternak [et al.] // J. Am. College of Cardiology. – 2002. – Vol. 40. – P. 567–572.

69.Advancing the science for active surveillance: rationale and design for the Observational Medical Outcomes Partnership / Stang, P.E. [et al.] // Ann. Intern.

Med. – 2010. – Vol. 153. – P. 600–606.

70.Adverse drug reactions and their risk factors among Indian ambulatory elderly patients / Mandavi, Sanjay D’Cruz, A. Sachdev, P. Tiwari // Indian. J. Med. Res. – 2012. – Vol. 136(3). – P. 404–410.

71.Adverse drug reactions as a cause of admission to a Dublin-based university teaching hospital / D. Walsh, A. Lavan, A. M. Cushen, D. Williams // Ir. J. Med. Sci. – 2014. – June, 5. [Epub ahead of print].

72.Adverse drug reactions in hospital in-patients : A prospective analysis of patient-episodes / E. C.Davies, C. F. Green, S. Taylor [et al.] // PLoS ONE. – 2009. P. 4439-4444.

73.Adverse drug reactions related hospital admissions in persons aged 60 years and over, The Netherlands, 1981-2007: less rapid increase, different drugs / K. A. Hartholt, N.

van der Velde, C. W. Looman [et al.] // PLoS ONE. – 2010. - № 5. – P. 139-177.

74.Age- and gender-related differences in drug utilisation and adverse drug reaction patterns among patients in a coronary care unit / N. S. Kunnoor, P. Devi, D. Y.

Kamath [et al.] // Singapore Med. J. – 2014. – Vol. 55(4). – P. 221-228.

75.Aggressive statin treatment, very low serum cholesterol levels and haemorrhagic stroke: is there an association? / V. G. Athyros [et al.] // Curr Opin Cardiol. – 2010. – Vol. 25. – P. 406–410.

76.Aitken, M. Appendix 4. The Global Use of Medicines : Outlook Through 2015 / M.

Aitken // IMS Institute for Healthcare Informatics. – 2011. – May. – P. 26.

77.Aktas, E. Mechanically induced experimental knee osteoarthritis benefits from antiinflammatory and immunomodulatory properties of simvastatin via inhibition of matrix metalloproteinase-3 / E. Aktas, E. Sener, P. U. Gocun // J. Orthop. Traumatol.

– 2011. – Vol. 12. – P. 145–151.

78.Allelic variants in the CYP2C9 and VKORC1 loci and interindividual variability in the anticoagulant dose effect of warfarin in Italians / P. Borgiani, C. Ciccacci, V.

Forte [et al.] // Pharmacogenomics. – 2007. - № 8. – P. 1545–50.

79.Alsheikh-Ali, A. A. Safety of lovastatin/extended release niacin compared with lovastatin alone, atorvastatin alone, pravastatin alone, and simvastatin alone (from the United States Food and Drug Administration adverse event reporting system) / A. A.

Alsheikh-Ali, R. H. Karas // Am. J. Cardiol. – 2007. – Vol. 99. – P. 379–381.

80.Amarapurkar, D. N. Prescribing medications in patients with decompensated liver cirrhosis / D. N. Amarapurkar // Int. J. Hepatol. – 2011. - № 11. – P. 1–5.

81.American Geriatrics Society Beers Criteria Update Expert Panel. American Geriatrics Society updated Beers criteria for potentially inappropriate medication use in older adults // J. Am. Geriatr. Soc. – 2012. – Vol. 10. – P. 1532–1541.

82.Amrita, P. Status of spontaneous reporting of adverse drug reaction by physicians in Delhi / P. Amrita, S. P. Singh // Indian J. Pharm Pract. – 2011. – Vol. 4. – P. 29–36.

83.Anderson, D. C. Review : Statins do not increase risk for intracerebral hemorrhage / D. C. Anderson // Ann. Intern Med. – 2012. – Vol. 156, № 6. – P. 3–6.

84.Appleton, S. C. Cardiovascular polypharmacy is not associated with unplanned hospitalization : Evidence from a retrospective cohort study / S. C Appleton, A. A.

Gary, R. A. Payne // Disclosures Fam. Pract. – 2014. – Vol. 15(58). – P.

85.Aronson, J. K. A strategy for regulatory action when new adverse effects of a licensed product emerge / J. K. Aronson, D. Price, R. E. Ferner // Drug Saf. – 2009. – Vol. 32. – P. 91–98.

86.Aronson, J. K. Preventability of drug-related harms. Part 2: proposed criteria, based on frameworks that classify adverse drug reactions / J. K. Aronson, R. E. Ferner // Drug Saf. – 2010. – Vol. 33. – P. 995–1002.

87.Assessment of drug interactions in elderly patients of a family health care unit in Aracaju (Brazil): a pilot study / R. S. Mendes-Nett, C. Q. Silva, A. D.Oliveira Filho [et al.] // Afr. J. Pharm. Pharmacol. – 2011. - № 5. – P. 812–818.

88.Association between statin-associated myopathy and skeletal muscle damage / M. G.

Mohaupt [et al.] // CMAJ. – 2009. – Vol. 181, № 1/2. – P. 11–18.

89.Association of KRAS p.G13D mutation with outcome in patients with chemotherapyrefractory metastatic colorectal cancer treated with cetuximab / W. De Roock [et al.] // JAMA. – 2011. – Vol. 304. – P. 1812–1820.

90.Atorvastatin and pitavastatin improve cognitive function and reduce senile plaque and phosphorylated tau in aged APP mice / T. Kurata [et al.] // Brain Res. – 2011. – Vol. 1371. – P. 161–170.

91.Atorvastatin decreases vascular endothelial growth factor in patients with coronary artery disease / H. F. Alber [et al.] // J. Am. Coll Cardiol. – 2002. – Vol. 39. – P.

1951–1955.

92.Atorvastatin: safety and tolerability / V. G. Athyros [et al.] // Expert Opin Drug Saf. – 2010. – Vol. 9. – P. 667–674.

93.Atorvastatin upregulates regulatory T cells and reduces clinical disease activity in patients with rheumatoid arthritis / T. T. Tang [et al.] // J. Lipid Res. – 2011. – Vol.

52. – P. 1023–1032.

94.Avoiding drug interactions: here's help / I. Grattagliano, P. Portincasa, G.

D'Ambrosio [et al.] // J. Fam. Pract. – 2010. – Vol. 59. – P. 322–329.

95.Avorn, J. Learning About the Safety of Drugs – a Half-Century of Evolution / J.

Avorn // N. Engl. J. Med. – 2011. – Vol. 365. – P. 2151–2153.

96.Avorn, J. Managing drug-risk information — what to do withall those new numbers. / J. Avorn, S. Schneeweiss // N. Engl. J. Med. – 2009. – Vol. 361. – P. 647–649.

97.Baker, J. F. Statins: a potential role in the management of osteoarthritis? / J. F. Baker, P. Walsh, K. J. Mulhall // Joint Bone Spine. – 2011. – Vol. 78. – P. 31–34.

98.Basch, E. The Missing Patient Voice in Drug-Safety Reporting / E. Basch // N. Engl.

J. Med. - 2010. - Vol. 362, № 10. - P. 865–869.

99.Bays, H. Statin safety: an overview and assessment of the data–2005 / H. Bays // Am.

J. Cardiol. – 2006. – Vol. 97. – C. 6–26.

100. Becquemont, L. Pharmacogenomics. Practical recommendations for pharmacogenomics-based prescription / L. Becquemont, A. Alfirevic, U. Amstutz // ESF-UB Conference on Pharmacogenetics and Pharmacogenomics. – 2010. - Vol.

12(1). – P. 113-124.

101. Behr, E.R. Drug-induced arrhythmia: pharmacogenomic prescribing? / E. R.

Behr, D. Roden // Eur. Heart J. - 2013. – Vol. 34. – P. 89–95.

102. Bellosta, S. Safety of statins: focus on clinical pharmacokinetics and drug interactions / S. Bellosta, R. Paoletti, A. Corsini // Circulation. – 2004. – Vol. (suppl. III). – P. 50–57.

103. Beltowski, J. Adverse effects of statins—mechanisms and consequences / J.

Beltowski, G. Wojcicka, A. Jamroz-Wisniewska // Curr Drug Saf. – 2009. – Vol. 4. – P. 209–228.

104. Beyond the prescription: medication monitoring and adverse drug events in older adults / M. A. Steinman, S. M. Handler, J. H. Gurwitz [et al.] // J. Am. Geriatr.

Soc. – 2011. - Vol. 59. - P. 1513–1520.

105. Bhatia, L. There is a slight increase in incident diabetes risk with the use of statins, but benefits likely outweigh any adverse effects in those with moderate-tohigh cardiovascular risk / L. Bhatia, C. D. Byrne // Evid Based Med. – 2010. – Vol.

15. – P. 84–85.

106. Biclustering of adverse drug events in the FDA’s spontaneous reporting system / R. Harpaz [et. al.] // Clin. Pharmacol. Ther. - 2011. - Vol. 89. - P. 243–250.

107. Blumenthal, D. The “meaningful use” regulation for electronic health records / D. Blumenthal, M. Tavenner // N. Engl. J. Med. – 2010. – Vol. 363(6). - P. 501–504.

108. Bowie, M. W. Pharmacodynamics in older adults : a review / M. W. Bowie, P.

W. Slattum // Am. J. Geriatr Pharmacother. – 2007. - № 5. – P. 263–303.

109. Brewer, H. B. Benefit-risk assessment of rosuvastatin 10 to 40 miligrams / H.

B. Brewer // Am. J. Cardiol. – 2003. – Vol. 92. – P. 23–29.

110. Brown, W. V. Safety of statins / W. V. Brown // Curr Opin Lipidol. – 2008. – Vol. 19. – P. 558–562.

111. Brugts, J. J. Genetic influences of angiotensin-converting enzyme inhibitor response: an opportunity for personalizing therapy? Expert Rev / J. J. Brugts, M. L.

Simoons // Cardiovasc. Ther. - 2012. - № 10. P. 1001–1009.

112. Can low-density lipoprotein be too low? The safety and efficacy of achieving very low low-density lipoprotein with intensive statin therapy : a PROVE IT–TIMI 22 substudy / S. D. Wiviott [et al.] // J. Am. Coll Cardiol. – 2005. – Vol. 46. – P.

1411–1416.

113. Canadian Cardiovascular Society. Canadian guidelines for the diagnosis and treatment of dyslipidemia and prevention of cardiovascular disease in the adult- recommendations / J. Genest [et al.] // Can J Cardiol. – 2009. – Vol. 25. – P. 567– 579.

114. Cardiovascular benefits and diabetes risks of statin therapy in primary prevention: an analysis from the JUPITER trial / P. Ridker [et al.] // The Lancet. – 2012. – Vol. 380, № 9841. – P. 565-571.

115. Cardiovascular medication use and risk for colorectal cancer / D. M. Boudreau [et al.] // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. – 2008. – Vol. 17. – P. 3076–3080.

116. Casey, P. J. Protein lipidation in cell signaling / P. J. Casey // Science. – 1995.

– Vol. 268. – P. 221–225.

117. Chan, K. K. The statins as anticancer agents / K. K. Chan, A. M. Oza, L. L. Siu // Clin. Cancer Res. – 2003. – Vol. 9. – P. 10–19.

118. Charnelda, L. Adverse drug events in the elderly: an ongoing problem / L.

Charnelda, C. L. Gray, C. Gardner // J. Manag. Care Pharm. – 2009. - № 15. – P.

568–571.

119. Cholesterol-lowering drugs and colorectal cancer incidence in a large United States cohort / E. J. Jacobs [et al.] // J. Natl Cancer Inst. – 2006. – Vol. 98. – P. 69– 120. Cholesterol-lowering interventions and stroke: insights from a meta-analysis of randomized controlled trials / R. De Caterina [et al.] // J. Am. Coll Cardiol. – 2010. – Vol. 55. – P. 198–211.

121. Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaborators Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90, participants in 14 randomized trials of statins // Lancet. – 2005. – Vol. 366. – P.

1267–1278.

122. Chronic statin therapy and the risk of colorectal cancer / Y. X. Yang [et al.] // Pharmacoepidemiol Drug Saf. – 2008. – Vol. 17. – P. 869–876.

123. Combing signals from spontaneous reports and electronic health records for detection of adverse drug reactions / R. Harpaz, S. Vilar, W. DuMouchel [et al.] // J.

Am. Med. Inform. Assoc. – 2013. – Vol. 20(3). – P. 413-419.

124. Common nonsynonymous substitutions in SLCO1B1 predispose to statin intolerance in routinely treated individuals with type 2 diabetes: a go-DARTS study / L. A. Donnelly [et al.] // Clin. Pharmacol Ther. – 2011. – Vol. 89. – P. 210–216.

125. Community pharmacists' attitudes, perceptions, and barriers toward adverse drug reaction reporting in malaysia: a quantitative insight / R. M. Elkalmi, M. A.

Hassali, M. I. Ibrahim [et al.] // J. Patient Saf. – 2014. – Vol. 10(2). – P. 81-87.

126. Comparison of effects of nisoldipine-extended release and amlodipine in patients with systemic hypertension and chronic stable angina pectoris / C. J. Pepine, R. M. Cooper-DeHoff, R. J. Weiss [et al.] // Am. J. Cardiol. – 2003. – Vol. 91. - P.

274–279.

127. Comparison of GE Centricity Electronic Medical Record Database and National Ambulatory Medical Care Survey findings on the prevalence of major conditions in the United States / A. Crawford [et al.] // Popul Health Manag. – 2010.

– Vol. 13. – P. 139–150.

128. Conaghan, P. G. The Effects of Statins on Osteoarthritis Structural Progression / P. G. Conaghan // Ann Rheum Dis. – 2012. – Vol. 71. – P. 633–634.

129. Consequences, measurement, and evaluation of the costs associated with adverse drug reactions among hospitalized patients in China / S. Qing-ping, J. Xiaodong, D. Feng // Health Serv. Res. – 2014. - № 14. – P. 130. Correlates of spontaneous reporting of adverse drug reactions within primary care: the paradox of low prescribers who are high reporters / A. R. Cox, C. Anton, S.

E. McDowell [et al.] // Br. J. Clin. Pharmacol. – 2010. – Vol. 69(5). – P. 529- 131. Corsini, A. Drug–drug interactions with statins: will pitavastatin overcome the statins' Achilles' heel? / A. Corsini, R. Ceska // Curr Med Res Opin. – 2011. – Vol.

27. – P. 1551–1562.

132. Daly, A. K. Is there a need to teach pharmacogenetics? / A. K. Daly // Clinical Pharmacology and Therapeutics – 2014. – Vol. 95(3) – P. 245–247.

133. Design features and baseline characteristics of the LIPID (Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease) Study: a randomized trial in patients with previous acute myocardial infarction and/or unstable angina pectoris / The LIPID Study Group // Am. J. Cardiol. – 1995. – Vol. 76. – P. 474-479.

134. Di Paolo, G. Linking lipids to Alzheimer's disease: cholesterol and beyond / G.

Di Paolo, T. W. Kim // Nat. Rev, Neurosci. – 2011. – Vol. 12. – P. 284– 135. Dicpinigaitis, P. V. Angiotensin-converting enzyme inhibitor-induced cough ACCP Evidence-Based Clinical Practice Guidelines / P. V. Dicpinigaitis // Chest. – 2006. – Vol. 129. – P. 169– 136. Discrepancies in reported drug use in geriatric outpatients: relevance to adverse events and drug-drug interactions / L. R. Tulner, I. M. Kuper, S. V. Frankfort [et al.] // Am. J. Geriatr. Pharmacother. – 2009. - № 7. - P. 93–104.

137. Does simvastatin cause more myotoxicity compared with other statins? / J. M.

Backes [et al.] // Ann. Pharmacother. – 2009. – Vol. 43. – P. 2012–2020.

138. Educational intervention to improve physician reporting of adverse drug reactions (ADRs) in a primary care setting in complementary and alternative medicine / M. Tabali, E. Jeschke, A. Bockelbrink [et al.] // Public Health. – 2009. P. 274.

139. Edwards, I. R. Adverse drug reactions: definitions, diagnosis, and management / I. R. Edwards, J. K. Aronson // Lancet. – 2000. – Vol. 356. – P. 1255–1259.

140. Edwards, R. Harmonisation in Pharmacovigilance / R. Edwards, C. Biriell // Reprint collection. – 2001. – P. 93-102.

141. Effect of atorvastatin on cognitive function in patients from the lipid lowering and onset of renal disease (LORD) trial / M. J. Summers [et al.] // Pharmacotherapy.

– 2007. – Vol. 27. – P. 183–190.

142. Effect of coenzyme Q(10) supplementation on simvastatin-induced myalgia / J.

M. Young [et al.] // Am. J. Cardiol. – 2007. – Vol. 100. – P. 1400–1403.

143. Effect of ezetimibe in patients who cannot tolerate statins or cannot get to the low density lipoprotein cholesterol target despite taking a statin / I. F. Gazi [et al.] // Curr Med Res Opin. – 2007. – Vol. 23. – P. 2183–2192.

144. Effect of rosuvastatin in patients with chronic heart failure (the GISSI-HF trial): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial // Lancet. – 2008. – Vol.

372. – P. 1231–1239.

145. Effect of statins on skeletal muscle function / B. A. Parker [et al.] // Circulation. – 2013. – Vol. 127. – P. 96– 146. Effects of cholesterol-lowering with simvastatin on stroke and other major vascular events in 20536 people with cerebrovascular disease or other high-risk conditions / R. Collins [et al.] // Lancet. – 2004. – Vol. 363. – P. 757– 147. Effects of e-mails containing ADR information and a current case report on ADR reporting rate and quality of reports / M. L. Johansson, G. Brunlof, C. Edward, S. M. Wallerstedt // Eur. J. Clin. Pharmacol. – 2009. – Vol. 65(5). – P. 511–514.

148. Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled trial / A. Keech [et al.] // Lancet. – 2005. – Vol. 366. – P. 1849–1861.

149. Effects of statin use on muscle strength, cognition, and depressive symptoms in older adults / J. V. Agostini [et al.] // J. Am. Geriatr Soc. – 2007. – Vol. 55. – P. 420– 425.

150. Effects of statins on energy and fatigue with exertion : results from a randomized controlled trial / B. Golomb [et al.] // Arch. Intern. Med. – 2012. – Vol.

172. – P. 1180–1182.

151. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol : a metaanalysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials / C. Baigent [et al.] // Lancet. – 2010. – Vol. 376. – P. 1670–1681.

152. ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias // European Heart Journal. – 2011. – Vol. 32. – P. 1769–1818.

153. Factors for severe adverse effects and treatment-related deaths in Japanese patients treated with irinotecan-based chemotherapy : A postmarketing survey / T.

Shiozawa, Jun-ichi Tadokoro, T. Fujiki [et al.] // Jpn. J. Clin. Oncol. – 2013. – Vol.

43(5). - P. 483–491.

154. FDA Drug Safety Communication: Important safety label changes to cholesterol-lowering statin drugs [Электронный ресурс] // FDA: [сайт]. – 2012. – Режим доступа: http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm (дата обращения: 10.10.2012).

155. FDA Drug Safety Communication: New restrictions, contraindications, and dose limitations for Zocor (simvastatin) to reduce the risk of muscle injury [Электронный ресурс] // FDA: [сайт]. – 2011. – 20 Oct. – Режим доступа:

http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm256581.htm (дата обращения:

10.10.2012).

156. FDA's Sentinel Initiative [Электронный ресурс] // FDA : [сайт]. – 2010. – http://www.fda.gov/Safety/FDAsSentinelInitiative/default.htm (дата обращения:

10.10.2012).

157. Ferner, R. E. EIDOS: a mechanistic classification of adverse drug effects / R.

E. Ferner, J. K. Aronson // Drug Saf. – 2010. – Vol. 33. – P. 13–23.

158. Frequency and nature of adverse drug reactions in elderly in-patients of two Indian medical college hospitals / A. G. Parthasarathi, M. Ramesh, S. Guido, H.

Basavanagowdappa // J. Postgrad Med. – 2011. – Vol. 57. – P. 189–195.

159. Fung, E. C. Statin myopathy: a lipid clinic experience on the tolerability of statin rechallenge / E. C. Fung, M. A. Crook // Cardiovasc Ther. – 2011. – 1 April. – [Epub ahead of print].

160. Ge, F. Genomic and proteomic approaches for predicting toxicity and adverse drug reactions / F. Ge, Q-Y He // Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. – 2009. – Vol.

5(1). – P. 29–37.

161. Genetic risk factors associated with lipid-lowering drug-induced myopathies / G. D. Vladutiu [et al.] // Muscle Nerve. – 2006. – Vol. 34. – P. 153–162.

162. Genetic risk factors for major bleeding in patients treated with warfarin in a community setting / J. A. Roth, D. Boudreau, M. M. Fujii [et al.] // Clinical Pharmacology and Therapeutics. – 2014. – Vol. 95(6). – P. 636–643.

163. Gillett, R. C. Considerations for safe use of statins: liver enzyme abnormalities and muscle toxicitiy / R. C. Gillett, A. Norrell // Am. Fam. Physician. – 2011. – Vol.

83. – P. 711–716.

164. Glueck, C. J. Symptomatic myositis-myalgia in hypercholesterolemic statintreated patients with concurrent vitamin D deficiency leading to statin intolerance may reflect a reversible interaction between vitamin D deficiency and statins on skeletal muscle / C. J. Glueck, C. Abuchaibe, P. Wang // Med Hypotheses. – 2011. – Vol. 77. – P. 658–661.

165. Goldberger, J. J. Personalized medicine vs guideline-based medicine / J. J.

Goldberger, A. E. Buxton // JAMA. – 2013. – Vol. 309(24). – P. 2559-2560.

166. Good research practices for comparative effectiveness research: approaches to mitigate bias and confounding in the design of nonrandomized studies of treatment effects using secondary data sources: the International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research Good Research Practices for Retrospective Database Analysis Task Force Report-Part II / E. Cox [et al.] // Value Health. – 2009. – Vol. 12. – P. 1053–1061.

167. Good research practices for comparative effectiveness research: defining, reporting and interpreting nonrandomized studies of treatment effects using secondary data sources: the ISPOR good research practices for retrospective database analysis task force report. Part I / M. L. Berger [et al.] // Value Health. – 2009. – Vol.

12. – P. 1044–1052.

168. Gray, C. L. Adverse drug events in the elderly: an ongoing problem / C. L.

Gray, C. Gardner // J. Manag. Care Pharm. – 2009. – Vol. 15(7). – P. 568-71.

169. Gupta, P. Adverse drug reaction reporting and pharmacovigilance :

Knowledge, attitudes and perceptions amongst resident doctors / P. Gupta, A. Udupa // J. Pharm. Sci Res. – 2011. - № 3. – P. 1064–1069.

170. Hamilton, H. J. Inappropriate prescribing and adverse drug events in older people / H. J. Hamilton, P. F. Gallagher, D. O’Mohony // BMC Geriatrics. – 2009. P. 5.

171. Health and Social Care Information Centre : Prescribing Cost Analysis England 2011. Leeds / Health and Social Care Information Centre. - 2012.

172. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20536 high-risk individuals:a randomised placebo-controlled trial // Lancet. – 2002. – Vol. 360. – P. 7–22.

173. High-dose atorvastatin vs usual-dose simvastatin for secondary prevention after myocardial infarction: the IDEAL study / T. R. Pedersen [et al.] // JAMA. – 2005. – Vol. 294. – P. 2437–2445.

174. Holloway, K. Rational use of medicines / K. Holloway, E. Dijk // The world medicines situation. – Geneva : World Health Organization, 2010.

175. How patient reporters identify adverse drug reactions: a qualitative study of reporting via the UK Yellow Card Scheme / J. Krska [et. al.] // Drug Saf. - 2011. Vol. 34, № 5. - P. 429-436.

176. http://apps.who.int/medicinedocs/en/d/Js4893e/ Downloaded on the 23rd of March 2012.

177. Hu, M. Safety of Statins / M. Hu, B. M. Y. Cheung, B. Tomlinson // Therapeutic Advances in Drug Safety. – 2012. – Vol. 3. – P. 133– 178. Ieiri, I. Genetic polymorphisms of uptake (OATP1B1, 1B3) and efflux (MRP2, BCRP) transporters: implications for inter-individual differences in the pharmacokinetics and pharmacodynamics of statins and other clinically relevant drugs / I. Ieiri, S. Higuchi, Y. Sugiyama // Expert Opin Drug Metab. Toxicol. – 2009.

– Vol. 5. – P. 703–729.

179. Improving adverse drug reaction reporting in hospitals: results of the French Pharmacovigilance in Midi-Pyrenees region (PharmacoMIP) network 2-year pilot study / M. Gony, K. Badie, A. Sommet [et al.] // Drug Saf. – 2010. – Vol. 33(5). – P.

409–416.

180. IMS Health. Top 20 Global Therapeutic Classes, 2011, Total Audited Markets.

2011 [Электронный ресурс]. – Режим доступа: http://www.imshealth.com (дата обращения: 10.10.2012).

181. Increasing the number of adverse drug reactions reporting: the role of clinical pharmacy residents / S. Baniasadi, M. Habibi, R. Haghgoo [et al] // Iran J. Pharm.

Res. – 2014. – Vol. 13(1). – P. 291-297.

182. Industry funding of the FDA: effects of PDUFA on approval times and withdrawal rates / E. R. Berndt, A. H. Gottschalk, T. J. Philipson, M. W. Strobeck // Nat. Rev. Drug Discov. – 2005. – № 4. – P. 545–554.

183. Innocenti, F. Pharmacogenomics : methods and protocols (Methods in molecular biology). - Humana Press. – 2005 - 224 p.

184. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease / J. C. LaRosa [et al.] // N. Engl. J. Med. – 2005. – Vol. 352. – P. 1425–1435.

185. Intensive lowering of LDL cholesterol with 80 mg versus 20 mg simvastatin daily in 12,064 survivors of myocardial infarction: a double-blind randomised trial / J. Armitage [et al.] // Lancet. – 2010. – Vol. 376. – P. 1658–1669.

186. Influence of CYP2C9 genotype on warfarin dose requirements : a systematic review and meta-analysis / J. D. Lindh, L. Holm, M. L. Andersson, A. Rane // Eur. J.

Clin. Pharmacol. – 2009. – Vol. 65. – P. 365–375.

187. Issa, A. M. Pharmacogenomic profiling in postmarketing surveillance:

Prospects and challenges / A. M. Issa // Pharmacogenomics. – 2003. - № 4. – P. 647– 655.

188. Jacobson, T. A. Myopathy with statin-fibrate combination therapy: clinical considerations / T. A. Jacobson // Nat. Rev. Endocrinol. – 2009. – Vol. 5. – P. 507– 518.

189. James, M. Pharmacotherapy considerations in elderly adults / M. James // South Med. J. – 2012. – Vol. 105(8). – P. 437-445.

190. Johansson, M-L. Wallerstedt impact of information letters on the reporting rate of adverse drug reactions and the quality of the reports BMC / M.-L. Johansson, S.

Hgg, M. Susanna // Clin. Pharmacol. – 2011. – Vol. 11(14). – P. 1-6.

191. Johnson, J. A. Pharmacogenetics and cardiovascular disease–implications for personalized medicine / J. A. Johnson, L. N. Cavallari // Pharmacol. Rev. – 2013. – Vol. 65 – P. 987–1009.

192. Jones, M. P. A general class of nonparametric tests for survival analysis / M.

A. Jones, J. Crowley // Biometrics. – 1989. – Vol. 45. – P. 157–170.

193. Josan, K. The efficacy and safety of intensive statin therapy: a meta-analysis of randomized trials / K. Josan, S. R. Majumdar, F. A. McAlister // CMAJ. – 2008. – Vol. 178. – P. 576–584.

194. Joy, T. R. Narrative review: statin-related myopathy / T. R. Joy, R. A. Hegele // Ann. Intern. Med. – 2009. – Vol. 150. – P. 858–868.

195. Kalliokoski, A. Impact of OATP transporters on pharmacokinetics / A.

Kalliokoski, M. Niemi // Br. J. Pharmacol. – 2009. – Vol. 158, № 3. – P. 693–705.

196. Kaplan, E. L. Nonparametric estimation from incomplete observations / E. L.

Kaplan, P. Meier // J. Am. Stat. Assoc. – 1958. – Vol. 53. – P. 457–481.

197. Katia Hakkarainen International Pharmaceutical Federation (IPF). 71st Annual Congress :

Abstract

538. Presented September8, 2011.

198. Knowledge, attitudes, and practice of doctors to adverse drug reaction reporting in a teaching hospital in India : An observational study / S. A. Khan, C. G.

N. Chandel, M. Rafi // J. Nat. Sci. Biol. Med. – 2013. – Vol. 4(1). – P. 191–196.

199. Korsten systems that prevent unwanted represcription of drugs withdrawn because of adverse drug events / M. J. Carolien, M. D. van der Linden, A. F. Paul // Ther. Adv. in Drug Safe. – 2013. – Vol. 4(2). – P. 73-90.

200. Law, M. Statin safety : a systematic review / M. Law, A. R. Rudnicka // Am. J.

Cardiol. – 2006. – Vol. 97. – C. 52–60.

201. Lazarou, J. Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients : a meta-analysis of prospective studies / J. Lazarou, B. H. Pomeranz,, P. N. Corey // JAMA. – 1998. – Vol. 279(15). - P. 1200-1205.

202. Lee, P. Vitamin D insufficiency-a novel mechanism of statin-induced myalgia?

/ P. Lee, J. R. Greenfield, L. V. Campbell // Clin. Endocrinol (Oxf). – 2009. – Vol.

71. – P. 154–155.

203. Limpawattana, P. Clinical profiles of Stevens-Johnson syndrome among ther.

patients / P. Limpawattana, C. Choonhakarn, K. Kongbunkiat // J. Dermatol. – 2014.

– May, 10. - doi: 10.1111/1346-8138.12499.

204. Lin, P. Drug interactions and polypharmacy in the elderly / P. Lin // Can.

Alzheimers Dis. Rev. – 2003. - № 6. – P. 10–14.

205. Lipid-lowering drugs and risk of myopathy: a population-based follow-up study/ D. C. Gaist et al. // Epidemiology. – 2001. – Vol. 12. – P. 565–569.

206. Lipophilic statins prevent matrix metalloproteinase-mediated cartilage collagen breakdown by inhibiting protein geranylgeranylation / M. J. Barter [et al.] // Ann.

Rheum Dis. – 2010. – Vol. 69. – P. 2189–2198.

207. Lopez-Gonzalez, E. Determinants of under-reporting of adverse drug reactions : A systematic review / E. Lopez-Gonzalez, M. T. Herdeiro, A. Figueiras // Drug Saf.

– 2009. – Vol. 32. – P. 19–31.

208. Lovecchio, F. Heparin-induced thrombocytopenia / F. Lovecchio // Clin.

Toxicol. (Phila). – 2014. – Vol. 20 – P. 1-5.

209. Major outcomes in moderately hypercholesterolemic, hypertensive patients randomized to pravastatin vs usual care: the antihypertensive and lipid-lowering treatment to prevent heart attack trial (ALLHAT-LLT) / ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group // JAMA. – 2002. – Vol. 288. – P. 2998–3007.

Mandavi..Adverse drug reactions and their risk factors among Indian 210.

ambulatory elderly patients / Mandavi, Sanjay D’Cruz, A. Sachdev, P. Tiwari // Indian J. Med. Res. – 2012. – Vol. 136(3). – P. 404–410.

211. Marcoff, L. The role of coenzyme Q10 in statin-associated myopathy: a systematic review / L. Marcoff, P. D. Thompson // J. Am. Coll Cardiol. – 2007. – Vol. 49. – P. 2231–2237.

212. Margraff, F. Adverse drug reaction reporting by patients: an overview of fifty countries / F. Margraff, D. Bertram // Drug Saf. – 2014. – Vol. 37(6). – P. 409-419.

213. Marked variability of monacolin levels in commercial red yeast rice products:

buyer beware! / R. Y. Gordon [et al.] // Arch. Intern. Med. – 2010. – Vol. 170. – P.

1722–1727.

214. McBride, W.G. Thalidomide and congenital abnormalities / W. G. McBride // Lancet. – 1961 - № 2. – P. 1358.

215. McGowan, M. P. There is no evidence for an increase in acute coronary syndromes after short-term abrupt discontinuation of statins in stable cardiac patients / M. P. McGowan // Circulation. – 2004. – Vol. 110. – P. 2333–2335.

216. Medical Products Agency : Code of statutes. - 2006. http://www.lakemedelsverket.se/Tpl/StartPage395.aspx 217. Medicines: safety of medicines – adverse drug reactions [Электронный ресурс] // World Health Organization : [сайт]. – 2013. – Режим доступа:

http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs293/en/ (дата обращения: 05.05.13).

218. MedWatch : The FDA Safety Information and Adverse Event Reporting Program // URL: http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/default.htm.

219. Mendes, D. Nurses' spontaneous reporting of adverse drug reactions : expert review of routine reports / D. Mendes, C. Alves, F. B. Marques // J. Nurs Manag. – 2014. – Vol. 22(3). – P. 322-330.

220. Mevastatin reduces cartilage degradation in rabbit experimental osteoarthritis through inhibition of synovial infl ammation / Y. Akasaki [et al.] // Osteoarthr. Cartil.

– 2009. – Vol. 17. – P. 235–243.

221. Meyboom, R. An ABC of drug-related problems / R. Meyboom, M. Lindquist, A. Egberts // Drug safety. Reprint collection. – 2001. – P. 415-423.

222. Mild to moderate muscular symptoms with high-dosage statin therapy in hyperlipidemic patients-the PRIMO study / E. Bruckert [et al.] // Cardiovasc. Drugs Ther. – 2005. – Vol. 19. – P. 403–414.

223. Mipomersen, an apolipoprotein B synthesis inhibitor, lowers low-density lipoprotein cholesterol in high-risk statin-intolerant patients : A randomized, doubleblind, placebo-controlled trial / M. E. Visser [et al.] // Eur. Heart J. – 2012. – Vol. 33, № 9. – P. 1142–1149.

224. Muangpaisan, W. Systematic review of statins for the prevention of vascular dementia or dementia / W. Muangpaisan, C. Brayne // Geriatr. Gerontol. Int. – 2010.

– Vol. 10. – P. 199–208.

225. Musso, G. Cholesterol-lowering therapy for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease: an update / G. Musso, M. Cassader, R. Gambino // Cur. Opin. Lipidol. – 2011. – Vol. 22. – P. 489–496.

226. Nanau, R. M. Efficacy and safety of prasugrel in acute coronary syndrome patients / R. M. Nanau, F. Delzor, M. G. Neuman // Clin. Biochem. – 2014. – Vol.

47(7-8). – P. 516-528.

227. National Heart, Lung, and Blood Institute of the National Institutes of Health:

The seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. - Washington, DC : US Department of Health and Human Services, 2004.

228. National Institute for Health and Clinical Excellence : Management of stable angina CG126. – Manchester : National Institute for Health and Clinical Excellence, 2011.

229. National Lipid Association Statin Safety Assessment Task Force. Final conclusions and recommendations of the National Lipid Association Statin Safety Assessment Task Force / J. M. McKenney [et al.] // Am. J. Cardiol. – 2006. – Vol.

97. – P. 89-94.

230. Neither long-term statin use nor atherosclerotic disease is associated with risk of colorectal cancer / D. J. Robertson [et al.] // Clin. Gastroenterol. Hepatol. – 2010. – Vol. 8. – P. 1056–1061.

231. Neuvonen, P. J. Drug interactions with lipid-lowering drugs: mechanisms and clinical relevance / P. J. Neuvonen, M. Niemi, J. T. Backman // Clin. Pharmacol.

Ther. – 2006. – Vol. 80, № 6. – P. 565–581.

232. NHS National Services Scotland : Practice team information (PTI) statistics. http://www.isdscotland.org/Health-Topics/General-Practice/GP-Consultations дата обращения 05.06.2014.

233. Niemi, M. SLCO1B1 polymorphism and sex affect the pharmacokinetics of pravastatin but not fluvastatin / M. Niemi, M. K. Pasanen, P. J. Neuvonen // Clinical Pharm. Ther. – 2006. – Vol. 80. – P. 356–366.

234. Niemi, M. Transporter pharmacogenetics and statin toxicity / M. Niemi // Clinical Pharm. Ther. – 2009. – Vol. 87. – P. 130–133.

235. Novel data-mining methodologies for adverse drug event discovery and analysis / R. Harpaz, W. DuMouchel, N. H. Shah [et al.] // Clin. Pharmacol. Ther. – 2012. – Vol. 91(6). – P. 1010-1021.

236. Novel statistical tools for monitoring the safety of marketed drugs / J. S.

Almenoff, E. N. Pattishall, T. G. Gibbs [et al] // Clin. Pharmacol. Ther. – 2007. – V.

82. – P. 157–166.

238. Omar, M. A. FDA adverse event reports on statin-associated rhabdomyolysis / M. A. Omar, J. P. Wilson // Ann. Pharmacother. – 2002. – Vol. 36. – P. 288–295.

239. Oncogenic activation of the RAS/RAF signaling pathway impairs the response of metastatic colorectal cancers to anti-epidermal growth factor receptor antibody therapies / S. Benvenuti [et al.] // Cancer Res. – 2007. – Vol. 67. – P. 2643–2648.

240. Oshikoya, K. A. Perceptions of doctors to adverse drug reaction reporting in a teaching hospital in Lagos, Nigeria / K. A. Oshikoya, J. O. Awobusuyi // Clin.

Pharmacol. – 2009. - № 9. - P. 14.

241. Outcomes in 45 patients with statin-associated myopathy / K. E. Hansen [et al.] // Arch. Intern. Med. – 2005. – Vol. 165. – P. 2671–2676.

242. Pharmacogenetics : from bench to byte- an update of guidelines / J. J. Swen, M. Nijenhuis, A. de Boer // Clin. Pharmacol. Ther. – 2011. – Vol. 89(5). – P. 662Pharmacogenetics of HMG-CoA reductase inhibitors: optimizing the prevention of coronary heart disease / M. Hu [et al.] // Curr. Pharmacogenom Person Med. – 2009. – Vol. 7. – P. 1–26.

244. Pharmacogenomic insights into treatment and management of statin-induced myopathy / B. J. Peters [et al.] // Genome Med. – 2009. – Vol. 1. – P. 120.

245. Pharmacogenomics and adverse drug reactions / S. Amur, I. Zineh, D. R.

Abernethy [et al.] // Personalized Medicine. – 2010 – Vol. 7(6). – P. 633-642.

246. Pharmacological management of persistent pain in older persons / American Geriatrics Society Panel on the pharmacological management of persistent pain in older persons // JAGS. – 2009. – V. 57. – P. 1331–1346.

247. Pharmacovigilance programme of India / CDSCO, Ministry of Health and Family Welfare, Government of India. - 2010. [Last accessed on 2012, March, 21].

Available from: http://cdsco.nic.in/pharmacovigilance.htm.

248. Phase II study of the farnesyl transferase inhibitor R115777 in patients with advanced non-small-cell lung cancer / A. A. Adjei [et al.] // J. Clin. Oncol. – 2003. – Vol. 21. – P. 1760–1766.