«КЛИНИКО-ДОЗИМЕТРИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОЙ ХИМИОЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ МЕДУЛЛОБАСТОМЫ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ ...»

Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение

«Российский Научный Центр Рентгенорадиологии»

Министерства Здравоохранения Российской Федерации

На правах рукописи

Шонус Дарья Харлампиевна

КЛИНИКО-ДОЗИМЕТРИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ

ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОЙ ХИМИОЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ

МЕДУЛЛОБАСТОМЫ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ

14.01.13 - лучевая диагностика, лучевая терапия Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научный рукововодитель:

д.м.н., профессор О.И. Щербенко Москва - 2014 ОГЛАВЛЕНИЕ.

Стр Список сокращений………………………………………………. Введение

Глава 1.Современное состояние проблемы лечения медуллобластомы у детей. (Обзор литературы)

Глава 2. Материалы и методы.

2.1.Общая характеристика больных…………………………… 2.2.Объем предварительного обследования пациентов………. 2.3.Методика предлучевой подготовки и лучевой терапии…... 2.3.1. Этапы предлучевой подготовки…………………... 2.3.2. Составление плана лучевой терапии……………… 2.4.Формирование зон облучения, фракционирование и суммарные дозы лучевой терапии

2.5. Адъювантная химиотерапия………………………………… 2.6. Сопроводительная терапия при лечении медуллобластомы…………………………………………… 2.7.Контрольное наблюдение за пациентами…………………… 2.8. Источники получения информации и способы статистической обработки…………………………………. Глава 3. Результаты и их обсуждение.

3.1. Сравнительный дозиметрический анализ различных методик лучевой терапии……………………………………… 3.1.1.Анализ дозиметрических параметров при различных вариантах тотального облучения головного мозга на гамма установке и на линейном ускорителе…………………………. 3.1.2. Анализ дозиметрических параметров при различных вариантах облучения задней черепной ямки на гамма установке и на линейном ускорителе………………………….. 3.1.3. Анализ дозиметрических параметров при различных вариантах облучения оболочек спинного мозга на гамма установке и на линейном ускорителе………………………….. 3.1.4. Проблема равномерности распределения дозы при при облучении спинного мозга…………………………………. 3.2. Реакции и осложнения при использовании различных вариантов химиолучевой терапии………………………………. 3.2.1. Местные реакции………………………………………….. 3.2.2. Реакции всего организма на проводимое 3.2.2.1 Гематологическая токсичность различных 3.2.2.2. Микробные и грибковые инфекции у детей получавших послеоперацинное химиолучевое лечение по поводу медуллобластмы…………………………………….. 3.3. Рецидивирование опухоли после химиолучевого лечения медуллобластомы………………………………………. 3.4. Зависимость сроков выявления рецидивов от некоторых клинических факторов……………………………….. 3.4.1. Зависимость сроков выявления рецидивов от стадии заболевания. …………………………………………… 3.4.2. Сроки выявления рецидива опухоли в зависимости данных люмбальной пункции………………………………….. 3.4.3. Показатели безрецидивной и общей выживаемости в зависимости от вида адъювантной химиотерапии……………. 3.4.4. Сроки выявления рецидива в зависимости от объема хирургического вмешательства………………………… Практические рекомендации……………………………………. Список сокращений.

АД - артериальное давление.

ВДХТ - высокодозная химиотерапия.

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения.

Гр - Грей.

ЗЧЯ - задняя черепная ямка.

ИГХ - иммуногистохимия.

КСО -краниоспинальное облучение.

КСФ - колониестимулирующий фактор.

КТ - компьютерная томография.

ЛТ - лучевая терапия.

ЛУЭ - линейный ускоритель электронов.

МБ - медуллобластома.

МРТ - магнитно-резонансная томография.

МТС - метастазы.

МэВ - мегаэлектронвольт.

ОГМ - опухоли головного мозга.

ПНЭО - примитивная нейроэктодермальная опухоль.

ПХТ - полихимиотерапия.

ПЭТ - позитронно-эмисионная томография.

РИП - расстояние источник-поверхность.

РОД - разовая очаговая доза.

СМЖ - спинномозговая жидкость.

СОД - суммарная очаговая доза.

ТКМ - трансплантация костного мозга.

ЦНС - центральная нервная система.

CCNU - ломустин.

MLC - многолепестковый коллиматор.

MTX- метотрексат.

Nf - нейрофиламенты.

NSE - нейроспецифическая энолаза.

OS - общая выживаемость.

PFS - безрецидивная выживаемость.

Sn - синаптофизин.

VCR - винкристин.з Vm - виментин.

В последние две декады 20 века и первую декаду 21 века проблема детской онкологии привлекает большое внимание не только специалистов, но и широкой общественности. За эти годы были достигнуты впечатляющие успехи в лечении таких, ранее неизлечимых, заболеваний как острый нейробластома. Это стало возможным благодаря разработке новых химиопрепаратов, совершенствованию технических средств и методик сопроводительного лечения. Но пока далеко не все проблемы решены. При некоторых локализациях опухолей достижения не столь значительны. Это в первую очередь касается таких относительно часто встречающихся новообразований как опухоли мозга. Особенности локализации этих опухолей, выражающихся в их тесном соседстве с нервными центрами, ограничивают возможности радикального удаления, в связи с чем во многих случаях приходится прибегать к использованию далеко не безвредных для детского организма методов цитотоксического лучевого и лекарственного лечения. Совершенствование технических средств лучевой терапии расширило возможности оптимизации распределения дозы излучения в пораженном отделе мозга. Но, как показывает опыт, далеко не все проблемы представляется рациональное планирование лечения, основанное на учете клинических данных и знании закономерностей распространения опухоли. В решении задачи оптимизации условий и методик лечения важная роль принадлежит критическому анализу уже накопленного опыта, изучению причин неудач и разработке путей их предупреждению.

Детское рентгенорадиологическое отделение РНЦРР располагает опытом использования лучевой терапии более чем у 3500 детей и подростков больных различными опухолями мозга. На разных этапах использовались различные технические средства лучевой терапии и разные методики лечения. В настоящее время назрела необходимость критической оценки разных подходов и методик для выработки стратегии дальнейшего улучшения результатов лечения этой категории больных. Данная работа посвящена анализу физико-дозиметрических и клинических аспектов лучевого и химиолучевого лечения одной из наиболее часто встречающихся нозологических форм опухолей мозга – медуллобластомы. За последние лет в отделении наблюдалось более 200 пациентов с этой локализацией опухоли. За эти годы существенной трансформации подверглись технические средства лучевой терапии, разработаны новые схемы адъювантной химиотерапии. Назрела необходимость критического анализа накопленного опыта для дальнейшего повышения эффективнсти терапии, что мы и попытались сделать в данной работе. К сожалению, нам удалось проследить течение заболевания только у 94 из них. Большую помощь в этом мониторинге нам оказала куратор программы М2000 профессор Желудкова О.Г., за что мы выражаем ей искреннюю благодарность.

дальнейшего улучшения результатов лечения этой категории детей.

Повышение эффективности лечения детей и подростков больных медуллобластомой.

1. Провести критический анализ физико-дозиметрических параметров при использовании различных методик облучения и источников излучения, используемых для лучевой терапии медуллобластомы.

Оценить дозовые нагрузки на критические органы и наметить пути к их минимизации.

2. Изучить переносимость и результаты химиолучевой терапии медуллобластомы. Сформировать программу сопроводительной терапии.

комплексного лечения медуллобластомы и предложить пути к их предупреждению.

4. Оценить значение адекватной оценки распространенности опухоли для результатов лечения.

1. Впервые проведен сравнительный анализ физико-дозиметрических параметров различных вариантов дистанционной лучевой терапии медуллобластомы.

2. Определены зоны наиболее частого возникновения рецидивов медуллобластомы и предложены пути к минимизации риска возврата заболевания.

3. Доказана важность полноценного стадирования процесса до начала адъювантной химиолучевой терапии.

4. Изучены переносимость и результаты разных вариантов химиолучевого лечения и возникающие при этом реакции и осложнения.

Практическая значимость.

В работе дано физико-дозиметрическое обоснование применения ускоренных электронов для облучения спинномозгового пространства у детей, выявлены преимущества использования фотонного излучения линейных ускорителей, оснащенных многолепестковой диафрагмой, для облучения структур головного мозга в сравнении с гамма-излучением.

Определены зоны, требующие особого внимания врача-радиолога и физика-дозиметриста при планировании лучевой терапии. Показано отсутствие значимого клинического эффекта при интенсификации адъювантной химиотерапии за счет введения в ее схему CCNU. Доказана эффективность и переносимость дополнительного прицельного облучения зоны определяемых метастазов.

1. В целях оптимизации физико-дозиметрических условий облучения послеоперационная лучевая терапия детей больных медуллобластомой должна проводиться на ускорителях электронов с использованием многолепесткового коллиматора для облучения структур головного мозга и ускоренных электронов для облучения спинно-мозгового пространства.

2. При планировании лучевой терапии особое внимание должно быть уделено подведению канцероцидных доз к зонам риска рецидивов:

области первичной опухоли, выявленных метастазов, базальных отделов лобных долей, мест стыков полей.

3. Интенсификация адъювантной химиотерапии за счет добавления к винкристину CCNU увеличивает гематологическую токсичность и не приводит к значимому снижению риска рецидивирования опухоли.

4. Оценка распространенности опухоли до начала химиолучевой терапии должна быть обязательным компонентом программы лечения.

рентгенорадиологического отделения РНЦРР.

Материалы работы, ее основные положения и выводы были представлены в рамках научно-практического конгресса радиологов с международным участием «Рентгенорадиология в онкологии», г. Москва, 2011г, научнопрактического конгресса радиологов с международным участием «Рентгенорадиология в России. Перспективы развития» г. Москва, 2012г., на научно-практической конференции в ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии», г. Москва, 2013г., а также в рамках V Межрегионального совещания НОДГО «Достижения и перспективы детской гематологии-онкологии», г. Москва, 2014г.

Апробация диссертации состоялась на совместном заседании научнопрактической конференции и совета по апробации кандидатских диссертаций ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии»

Минздрава России 3 февраля 2014г.

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ в медицинских журналах, из них 2 в журналах, рецензируемых ВАК.

Диссертация построена по классическому типу, состоит из введения, обзора литературы, 2 главы собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций.

Работа изложена на 145 страницах машинописного текста, иллюстрирована 20 таблицами, 50 рисунками.

Литературный указатель включает в себя 31 отечественных и зарубежных источника.

Глава 1. Современное состояние проблемы лечения медуллобластомы у детей (обзор литературы).

Первичные опухоли центральной нервной системы (ЦНС) составляют 16-20% от всех новообразований у детей в возрасте до 14 лет, уступая по частоте только гемобластозам, будучи самыми частыми солидными опухолями в этой возрастной группе (рис. 1). В 95% случаев это опухоли головного мозга (ОГМ). В России ежегодно в среднем выявляется 24 случая ОГМ на 100 000 детского населения [9,10,20,115].

злокачественными новообразованиями [5] Локализация и морфологические формы опухолей головного мозга (ОГМ) у детей имеют ряд особенностей по сравнению с аналогичной патологией у взрослых. В частности, в возрасте до 18 лет наблюдается относительно большая частота инфратенториально расположенных новообразований, которые составляют 70% опухолей ЦНС у детей. При этом среди нозологических форм преобладают эмбриональные опухоли, эпендимомы, глиомы ствола головного мозга и астроцитомы различной степени дифференцировки [4, 5, 7, 10,11,20, 21, 27] (Табл. 1, рис. 2).

Относительная частота морфологических форм и пики заболеваемости Гистологическая форма опухоли Относительная Возрастной пик дифференцировки:

В том числе Супратенториальная Инфратенториальная мультиформная глиобластома) Другие ганглиглиома, менингиома, 80% в группе пациентов со стандартным риском диссеминации [6, 10, 77, 94]. Мотивом к увеличению суммарных доз облучения явился высокий риск диссеминации опухоли в пределах ЦНС. Чаще всего используются стандартные дозы для детей старше 3 лет: 30-35 Гр на весь объем ЦНС и до 54- 55 Гр на первичный очаг.

Длительность курса облучения составляет 6-8 недель. В последнее время предпринимаются попытки отложить и по возможности даже исключить применение лучевой терапии у детей младше 3-х лет. В соответствии с наиболее часто используемой программой лечения HIT 2000/2008 ЛТ сочетается с адъювантной химиотерапией винкристином.

Методики проведения лучевой терапии.

Разработанные в 70-е годы методики дучевой терапии при лечении метастазирующих опухолей ЦНС претерпели лишь небольшие изменения, несмотря на внедрение в широкую практику новых источников излучения и накоплением клинического опыта. Стандартный вариант, применяемый в большинстве лечебных учреждений нашей страны и мира предусматрвиает облучение всего объема ЦНС в суммарной дозе 35 Гр и дополнительное прицельное облучение зоны первичной опухоли 55 Гр. В доступных публикациях не освещены вопросы тактики радиолога при наличии определемых метастазов и других нестандартных ситуациях.

Облучение головного мозга При облучении головного мозга у больных медуллобластомой задача подведения необходимых доз к зонам явного или теоретически возможного наличия опухоли пересекается с проблемой защиты критических органов от излишнего радиационного воздействия. Наиболее критичными зонами в плане риска рецидивов являются периферические отделы головного мозга (в первую очередь лобные доли) и область решетчатой пластинки. В плане риска радиационных повреждений критичными являются такие структуры как хрусталики глаз, среднее и внутреннее ухо. Выбор методики облучения головного мозга базируется на учете этих двух взаимно ограничивающих друг друга обстоятельств [94].

Наиболее популярной методикой является двухпольное облучение, при котором головной мозг и верхний отдел спинного мозга до уровня нижнего края С3-С4 (в зависимости от длины шеи и возможности исключения из зоны облучения плечевых суставов) облучаются с двух параллельных боковых полей в положении лежа на боку или на животе. Для защиты передних отделов глаза большинство авторов используют защитные блоки. Краниальное поле должно быть достаточно велико, чтобы обеспечить включение в зону 90% изодозы периферические отделы головного мозга и иметь возможность смещения зоны стыка головного и спинального полей без изменения изоцентра. Положение и размеры границы между краниальным и спинальным полями определяются радиологом совместно с дозиметристами на основании данных трехплоскостного планирования с использованием результатов компьютерной томографии. Прилегающие края краниального и спинального полей могут соприкасаться по линии разметки в средней сагиттальной плоскости. Некоторые врачи, однако, оставляют зазор между краниальным и спинальным полями в 0,5-1 см [4]. Поскольку объем шеи меньше чем объем головы то доза на верхние 2-3 сегмента спинного мозга будет примерно на 10% выше, чем на центр краниального поля, что должно учитываться при определении суммарных доз [4]. Формирование объемов облучения осуществляется с помощью индивидуальных защитных блоков. Теоретически лучшие условия распределения дозы можно создать с помощью многолепесткового коллиматора (MLC), техника применения которого при этой локализации пока недостаточно разработана. Возможно, что MLC позволит в лучшей мере, чем при использовании защитных блоков, защитить хрусталики глаз и обеспечить необходимую дозу облучения на решетчатую пластинку, Известно, что в этой анатомической области риск оседания клеток опухоли особенно велик в силу законов гравитации, так как операция выполняется при положении больного лицом вниз [4, 94].

Некоторые врачи используют специальное переднее поле для облучения электронами или фотонами в качестве дополнения облучения решетчатой пластинки. Но такое переднее поле часто создает проблему гомогенности облучения в зонах контакта с боковыми полями [4].

Методика, применяемая для облучения ЗЧЯ, зависит от технических возможностей. Чаще всего используются два встречных боковых полей, расположение которых, корректируется с помощью боковых рентгенограмм, центрированных на зону ската. Верхняя граница зоны облучения на уровне мозжечкового намета, нижняя – по наружной поверхности затылочной располагаются за скатом [4]. Недостатком такой методики является значительная лучевая нагрузка на структуры внутреннего и среднего уха, что может привести к снижению слуха, в связи с чем, представляется насущным усовершенствование методики облучения этой области опять-таки с помощью MLC.

Таким образом, широко применяемая методика облучения головного мозга нуждается в совершенствовании с использованием новых технических возможностей планирования и формирования зон облучения.

Для облучения спинного мозга чаще всего используется методика, при которой пациент лежит на животе, с вытянутым вперед подбородком, чтобы исключить риск выхода верхнего спинального поля через рот [4].

Облучение, как правило, осуществляется с прямых задних полей.

Дискутабельным является вопрос о возможности облучения спинального кнала с 2-х полей под углами.

Нижняя граница зоны облучения спинномозгового пространства находится по нижнему краю S2 или на нижнем уровне оболочечного мешка, определяемого по данным МР-томографии. Верхняя граница спинального поля располагается на уровне С3-4, в зависимости от положения границы краниального поля. Технические возможности радиотерапевтических аппаратов позволяют проводить облучение спинного мозга у маленьких детей с одного спинального поля. Для определения глубины расположения спинного мозга и точного расчета дозы в зазоре между полями возможно выполнение боковых рентгенограммы позвоночника с центрацией на изоцентр каждого из полей [4]. Но более точным и перспективным является использование для этих целей спиральной компьютерной томографии, данные которой позволяют выполнить трехмерное планирование лучевой терапии.

Дискутабельным остается вопрос об оптимальной ширине спинальных полей. Некоторые радиологи берут ширину спинального поля соответственно ширине спинно-мозгового канала, другие предпочитают включать в зону 90% изодозы участки проникновения мягкой мозговой оболочки в межпозвонковые отверстия. Обычно это соответствует совпадению края светового поля с вершинами поперечных отростков позвонков. Нижний отдел зоны облучения должен быть достаточно широким, чтобы охватывать места выхода корешков крестцовых нервов. Перед блокированием ширина нижнего поля составляет 6-8 см [4].

При использовании нескольких полей для облучения спинного мозга для устранения возможной негомогенности распределения дозы в пределах спинномозгового канала используется методика смещающихся границ полей.

При данной методике проведения КСО границы соседних полей несколько раз за курс смещаются книзу или кверху [4].

В качестве источников излучения для облучения спинно-мозгового пространства подавляющее большинство авторов используют фотонное излучение ускорителей. Недостатком этого являются значительные лучевые нагрузки на органы и ткани, находящиеся кпереди от спинного мозга по ходу пучка излучения. Теоретически более подходящим вариантом для облучения детей представляется использование ускоренных электронов, которому в доступной литературе практически не уделено внимания. По данным Luther W. et al [48], облучение ускоренными электронами с задних полей имеет преимущества в виде минимизация выходной дозы и за счет этого уменьшение токсичности терапии. Остается неясным, возможно ли использовать ускоренные электроны у всех детей, или же при наличии конкретных условий.

Кроме методики облучения спинномозгового пространства в положении больного на животе, применяется также методика при положении пациента на спине с направлением пучка излучения снизу через стол. Pavel Slampa et al [173] в своем исследовании применили методику с фиксацией пациента в позиции «лежа на спине» в вакуумном матраце с применением термопластичной маски. Преимуществами данной методики являются: 1) комфортное положение пациента; 2) минимизация осложнений, связанных с проведением ЛТ под наркозом. К недостаткам методики следует отнести отсутствие визуального контроля за положением поля и связанный с этим риск неадекватной локализации зоны облучения [127, 152].

Дозирование при лучевой терапии медуллобластомы Стандартным вариантом дозирования при лучевой терапии медуллобластомы является использование разовых очаговых доз 1,8-2 Гр и суммарных доз на весь объем ЦНС 35 Гр, на ЗЧЯ 54-55 Гр. Накопленный опыт показал, что применение полных доз лучевой терапии у детей вызывает развитие эндокринопатии [10, 18, 24, 65, 67, 90, 92, 94, 132], отставание в росте [10, 24, 40, 94, 132, 151, 160], интеллектуальный дефицит, проблемы при обучении [10, 24, 31, 39, 47, 65, 77, 90, 94, 132, 151, 170, 183]. Это побудило многие авторские коллективы к поиску путей к снижению суммарных доз облучения. Однако при этом возникли вполне обоснованные опасения снижения эффективности лучевой терапии [4, 30, 43, 92, 119, 123, 178].

Группой CCG [66] было начато исследование для больных со стандартным риском (МО, субтотальная резекция, без вовлечения ствола мозга). Всем пациентам проводилась ЛТ на ЗЧЯ в дозе 54 Гр. Часть пациентов получила стандартные дозы КСО, другие - редуцированную до 23,4 Гр дозу на краниоспинальную ось. Через 16 месяцев у больных, получивших редуцированные дозы ЛТ, зафиксирован рецидив в 31% случаев в отличие от 15% без редукции. В связи с этим данное исследование было прекращено. Протокол Вailey с соавторами [36] для больных стандартного риска так же доказал нецелесообразность использования редуцированных доз ЛТ (при стандартной ЛТ выживаемость была 75%, с редукцией дозы - 41%).

Однако некоторые исследователи не нашли существенных различий в выживаемости при использовании краниоспинальных редуцированных и стандартных доз ЛТ [4, 92]. В последних двух исследованиях при оценке эффективности лечения у больных стандартной группы риска применили адьювантную химиотерапию (винкристин, CCNU, цисплатин) после ЛТ. 3летняя бессобытийная выживаемость у 65 включенных в исследование больных составила 86%, а 5-летняя - 79%. С 2004 года исследовательская группа COG проводит протокол ACNS0331, в котором редуцированы краниоспинальные дозы, а вместо всей ЗЧЯ облучается только ложе опухоли [134]. Эти исследования предполагают, что использование адьювантной ПХТ после ЛТ с редуцированными дозами позволит сохранить высокие показатели выживаемости у больных МБ стандартной группы риска и уменьшить количество случаев развития отдаленных осложнений, связанных с использованием стандартных доз ЛТ.

В последнее время, с целью снижения частоты ранних и поздних осложнений лучевой терапии, предалагается гиперфракционированная методика облучения [85, 92, 102, 123, 124, 163]. При локальном облучении применяют 1-1,2 Гр 2 раза в день до суммарной дозы 72-78 Гр. Этот метод позволяет также повышать общую дозу на опухоль без увеличения токсичности. Опубликованы результаты нескольких протоколов, в которых использовалась гиперфракционированная ЛТ. Allen et al (1989-1995) [35]: у 15 больных МБ стандартной и 8 - высокой группы риска использовали гиперфракционированную ЛТ (36 Гр на КСО по 1 Гр 2 раза в день и 72 Гр на ЗЧЯ за 72 фракции) с последующей адьювантной ПХТ в течение 9 месяцев.

5-летняя выживаемость составила 95% у больных стандартной группы риска, из 7 пациентов высокой группы риска 5 погибли от рецидива [34].

Marymont et al., 1996 у 13 пациентов высокой группы риска (11 с медуллобластомой, 2 с супратенториальной ПНЭО) использована гиперфракционированная ЛТ с ПХТ. Это исследование показало принципальную возможность использования гиперфракционированной ЛТ при краниоспинальном облучении [131].

Группа авторов Ricardi et al., (1997 г.) у 23 больных использовала гиперфракционированное КСО в дозе 30 Гр и 66 Гр на ЗЧЯ. Было показано, что доза в 30 Гр не предотвращает развития лептоменингеального рецидива, даже если применяется ПХТ [163].

Prados et al (1999) у 25 больных с МБ, 5 c супратенториальной ПНЭО, 1 – 5 с ПНЭО спинного мозга использовали гиперфракционированное облучение в дозах 72 Гр на ЗЧЯ, краниоспинально - 30 Гр. ПХТ не проводилась больным со стандартным риском, пациенты группы высокого риска получили адьювантную ПХТ (винристин, ломустин, цисплатин). 3летняя выживаемость 16 больных со стандартным риском составила 63%, больных высокого риска - 56%. В данном исследовании было показано, что гиперфракционированное облучение в объеме КСО в дозе 30 Гр без адьювантной химиотерапии не позволяет контролировать распространение заболевания по оболочкам ЦНС [158].

В исследование HIT-SIOP PNET, 2008 за период с 2001 по 2006 гг.

были включены 339 больных из 10 стран Европы, 3-21 лет, 85% -пациентов были с классической МБ, 168 больных получили гиперфракционированную ЛТ (36/60/36 Гр на головной мозг/3ЧЯ/спинной мозг) и 171 больных стандартную ЛТ (23,4/54/23,4 Гр) с последующими 8 циклами поддерживающей ПХТ (VCR/CCNU/Cisplatin). 2-х летняя бессобытийная выживаемость составила 87±2% [123, 124].

Разнообразие результатов, получаемых при использовании гиперфракционированных режимов ЛТ, требует дальнейших исследований в этом направлении. Пока создается впечатление о получаемых результатах как идентичных достигаемым при обычном фракционировании. В отношении сравнительной выраженности отдаленных последствий обычного и мультифракционного облучения пока сведений в литературе нет.

В доступной литературе нам не встретилось работ, посвященных дополнительному прицельному облучению выявляемых первично метастазов, безопасности и эффективности его, особенно при локализации в оболочках спинного мозга, обладающего большей радиочувствительностью по сравнению с головным мозгом и структурами ЗЧЯ.

Соблюдение точности исполнения и продолжительности терапии при проведении КСО очень важно, т.к. это может влиять на выживаемость больных. По данным североамериканских и французских кооперированных групп по лечению эмбриональных опухолей ЦНС у детей отклонения от протокола при проведении ЛТ составляет до 30%. В этом случае возрастает риск неудач [49, 153]. Кроме того, удлинение сроков проведения ЛТ более дней в сравнении с планируемыми 45-47 днями облучения также значительно ухудшает прогноз заболевания, что было доказано в исследованиях SIOP PNET-3 [179].

Повторная лучевая терапия при рецидивах медуллобластомы.

Как и при любой злокачественной опухоли, возврат заболевания после комплексного лечения медуллобластомы ставит сложные задачи. С одной стороны, известная радио- и химиочувствительность медуллобластомы позволяет надеяться на успех реиндукционной терапии, с другой – в условиях истощенных предыдущим лечением резервов организма в целом и тканей в зонах облучения риск развития радиационных реакций и повреждений резко повышается. Тем не менее, в немногочисленных публикация авторы применяют повторную лучевую терапию. В основном это локальное облучение на отдельные очаги, оставшиеся после реиндукционной допустимых пределов дозы и оптимальных объемов при повторном облучении.

медуллобластом.

электронов авторами работы [89, 101] у больных с остаточной опухолью или рецидивом МБ был применен метод стереотаксической радиохирургии, в том числе и фракционированным способом. Это улучшило выживаемость у некоторых пациентов, особенно у тех, которые получали этот вид терапии как один из составляющих при начальном лечении [155, 164]. Однако больших рандомизированных исследований с использованием стереотаксической радиохирургии не проводилось.

В последние годы в комплексном лечении медуллобластом применется ототоксического эффектов [46, 57, 125, 137, 172]. В исследованиях Howell RM et al [100] указано, что при проведении КСО протонами доза в облучаемом объеме распределяется более гомогенно, чем при облучении фотонами, патогенное воздействие на такие органы как пищевод, сердце, легкие, щитовидную железа, печень и почки, а также риск развития отдаленных осложнений ниже. По данным Jones B. et al. [109, 172], применение редуцированных доз ЛТ протонным пучком для пациентов со стадией заболевания М0, может привести к «недооблучению» очагов и к более частому рецидивированию. Из этого следует вывод, что дозы КСО при облучении протонами должны быть еще определены.

Несмотря на значительный срок, прошедший с момента начала использования лучевой терапии при МБ, вопросы рациональной и индивидуализированной методики облучения, фракционирования дозы, распространенности опухоли и ее степени злокачественности остаются недостаточно решенными. Их решение должно не только увеличить показатели безсобытийного течения процесса и безрецидивной выживаемости, но и привести к меньшему числу отдаленных последствий и, следовательно, улучшению качества жизни больных.

Химиотерапия.

Дополнение XT к операции и ЛТ улучшило результаты лечения МБ.

Благодаря использованию химиотерапии, при МБ увеличилась выживаемость в группе больных высокого риска и у детей в возрасте до 3 лет [8, 10, 51, 84, 88, 93].

В последние годы активно обсуждается вопрос об оптимальной последовательности применения ПХТ и лучевой терапии в комплексном лечении опухолей ЦНС у детей [10, 13, 30, 33, 92, 107, 119, 156]. Мнения по этому поводу существенно различаются. Ряд авторов указывает на непосредственно после хирургического лечения [35, 82], перед облучением. В то же время есть указания на повышение риска диссеминации или локального рецидивирования опухоли по мере увеличения длительности предлучевой химиотерапии [86, 92].

В 1994 году в США Packer с коллегами опубликовали данные о проведении ПХТ для пациентов стандартной группы риска (63 ребенка) [149]. Использовалась следующая схема лечения: операция с последующей лучевой терапией и 8-ю циклами химиотерапии (винкристин 1,5 мг/м21 день 1, 2, 3 недели, цисплатин по 75 мг/м2 1 день, CCNU 68 мг/м2 1 день). 5-летняя PFS в группе стандартного риска составила 85%. В последующем данный протокол был назван Филадельфийским и теперь используется во многих исследованиях в качестве протокола сравнения.

С 1988 года Западногерманское общество детских онкологов (GPOH) проводит исследование под названием HIT '88/'89 [34, 58,83, 110, 117, 120,171, 175, 176] предусматривающая цикловое применение прокарбазина, вепезида, ифосфамида, высоких доз метотрексата, цитозара и цисплатина с повторением этого цикла через 2 недели, с последующим консолидирующим облучением ЦНС. Развитием этой программы явилась программа HIT 91, результаты которой оказались идентичными полученным при использовании Филадельфийской программы. Эти исследования показали отсутствие преимуществ в использования перед ЛТ интенсивной XT с применением высоких доз метотрексата.

В последнее время применяется новая версия протокола HIT-91 -НIТи модификация 2005-2008 года для лечения медуллобластомы и ПНЭО у детей до 3-х лет. Пациенты с МО стадией (n=43) по результатам лечения по программе HIT-2000 и получившие поддерживающую схему ПХТ достигли 88% 7-летней бессобытийной выживаемости, а больные, получившие Sandwich-схему (n=68) - 59% (р=0,002) [12, 14, 168].

Роль химиотерапии у пациентов высокой группы риска Результаты исследования группы SIOP II подтвердили преимущества ЛТ и адьювантной ПХТ у пациентов высокой группы [36]. 5-летняя бессобытийная выживаемость пациентов высокой группы риска, получавших дополнительно ломустин и винкристин, была не хуже, чем у больных группы стандартного риска.

Прогностическое значение наличия остаточной опухоли на ранних послеоперационных КТ/МРТ снимках, признанное признаком неблагоприятного прогноза при использовании только ЛТ [44, 104, 105] нивелировалось при использовании адьювантной ПХТ тремя препаратами (ломустин, винкристин и цисплатин [101, 116, 149, 150].

занимающихся изучением эффективности неоадьювантной химиотерапии у больных с остаточной опухолью. Пациенты, получившие 7-недельную ПХТ (из 6 препаратов) по протоколу HIT '88/'89, достигли 57% 5-летней выживаемости, что почти эквивалентно 61% у пациентов стандартной группы риска [120]. Эти результаты поддерживают гипотезу о высокой эффективности ЛТ после проведенной предлучевой ПХТ, но они не были подтверждены другими мультицентровыми исследованиями [139, 149].

Подводя итог обзору матеиалов по использовании неоадъювантной ХТ при лечении больных с высокой степенью риска создается впечатление, что выживаемости пациентов высокой группы риска, несмотря на хороший объективный ответ. Даже при очень высоком уровне ответа, большинство заболевания в течение 3-4 месяцев предлучевой XT [120, 139].

карбоплатина/винкристина у пациентов с МБ высокой группы риска оказалась малоэффективной, особенно у пациентов с метастазами [34, 106].

Одним из направлений в лечении пациентов МБ высокой группы риска является использование интратекальной или интравентрикулярной XT (метотрексата, этопозида и топотекана) [37, 41, 116, 167] Программа HITSKK'92 исключает проведение краниоспинального облучения при МО стадии и полном ответе. Однако роль метотрексата, вводимого в высоких дозах, интратекального или интравентрикулярно, остается дискутабельной. Его ценность при лептоменингеальном распространении не уточнена, но неврологическая токсичность хорошо известна [86].

Разрабатываются подходы интравентрикулярного введения других цитостатиков (этопозида, мафосфамида, 4-гидрокси-циклофосфамида и топотекана) [32, 117]. Обнадеживающие результаты были показаны у использовании мафосфамида метаболита циклофосфана, который У пациентов с рецидивами МБ используется аутотрансплантация костного мозга или периферических стволовых клеток в сочетании с ростовыми гемопоэтическими факторами. 3-летняя бессобытийная выживаемость у данной категории больных составляет 34-50% [36, 140,171, 173,178]. Для высокодозной ПХТ чаще всего используется метотрексат (до 12 г/м2), ифосфамид (до 9 г/м2), бусульфан (600 мг/м2 - 4 дня), тиотепа ( мг/м2 - 3 дня), реже карбоплатин в дозах 560-1000 мг/м2. Указанные цитостатики нередко вводятся в блоке с другими препаратами (ломустин, вепезид, винкристин), применяемыми в среднетерапевтических дозах.

Непосредственная эффективность такой XT оказывается довольно высокой, однако, отдаленные результаты не очень существенно отличаются от таковых для среднедозовой терапии, при этом гемато- и органотоксичность, а также нейротоксичность существенно повышаются. Риск летальных исходов достигает 10% [43]. Ведутся исследования по лечению пациентов младше лет с МБ и ПНЕО с использованием высокодозной химиотерапии с трансплантацией костного мозга (ВДХТ с ТКМ) с последующим КСО для старших пациентов высокой группы риска [74].

ежедневными низкодозными оральными цитостатиками (например, этопозид, винбластин), так называемая, метрономик-терапия. В целом результаты неудовлетворительными. Новые подходы, включающие использование иных комбинаций препаратов, иммунотерапия, генная терапия пока еще находятся в стадии научных исследований, но могут в дальнейшем определить пути решения проблемы лечения больных МБ.

Реакции и осложнения химиолучевой терапии медуллобластомы.

миелосупрессия, гастроинтестинальная, нефро- и ототоксичность, а также нейротоксические эффекты (судорожный синдром, лейкоэнцефалопатия) [165] или транзиторная церебральная дисфункция (при применении высоких доз МТХ) [185], миелопатия, периферическая нейропатия, снижение интеллекта [103, 113], неврологические и нейросенсорные дефициты, эндокринная патология [103, 113, 114, 133]. Описаны случаи отсроченного развития вторичных злокачественных процессов: миелодиспластического синдрома с исходом в острый миелобластный лейкоз [32, 71, 97], а также необратимого некроза ствола головного мозга и тромбоза верхнего сагиттального синуса [1, 186, 190] при проведении ПХТ на фоне несахарного диабета, рестриктивной патологии легких [1, 104].

В исследовании Gajjar [84] с ТГСК, у двоих больных развилась нейротоксичность в виде асептического менингита и судорог, а у одного больного в виде так называемого синдрома задней обратимой энцефалопатии (Posterior Reversible encephalopathy syndrome). Синдром задней обратимой энцефалопатии характеризуется вазогенным отеком преимущественно белого вещества головного мозга, локализуется симметрично в теменно-затылочных долях больших полушарий. Надо отметить, что данный синдром больше характерен для артериальной гипертензии с крайне высокими цифрами АД, ведущими к нарушению моторики сосудов головного мозга.

Нарушение функции печени - системное побочное действие многих противоопухолевых препаратов. С появлением в практике новых высокоэффективных цитостатиков, а также вследствие повышения агрессивности химиотерапии, приходится говорить об увеличении роли данного вида токсических реакций, влияющих на течение и прогноз злокачественных новообразований [187].

При проведении ПХТ, включающей препараты платины, наиболее частыми побочными эффектами являются тошнота и рвота, которые могут быть настолько выраженными, что приводят к нарушениям водноэлектролитного обмена. Внедрение в практику современных противорвотных препаратов, таких как ондансетрон — позволяет уменьшить эти осложнения [23].

заболеванием, а сочетание дексаметазона с антиэметическими препаратами может увеличить эффективность каждого из них в купировании этих осложнений [53, 54, 160]. Около 30 % больных, получивших цисплатин, имеют проявления ототоксичности, характеризующиеся нарушением слуха от умеренного снижения до полной его потери. Эти данные были получены при исследовании аудиограммы у 23 больных, в лечении которых использовались цисплатин, а также лучевая терапия. Кроме того, авторами было показано, что применение лучевой терапии у таких больных увеличивает явления ототоксичности [68, 186].

Среди побочных эффектов, индуцированных препаратами платины и ифосфамида, особое место занимает нефротоксичность [32, 68].

получивших комплексное лечение, это постоянная забота онколога и эндокринологических расстройствах, которые развиваются как в результате самой опухоли, так и после проведения лечения (операции, XT и ЛТ):

отставание в росте, ранний пубертат, остеопороз, гипотиреоз, надпочечниковая недостаточность, гипогонадизм. На сегодня показано, что снижение доз ЛТ (например, краниоспинального облучения до 18 Гр) уменьшает токсические эндокринные эффекты в сравнении с применением стандартных доз ЛТ [24, 190].

Дефицит гормона роста развивается часто после проведения ЛТ и XT [24, 145, 168, 190]. Коррекцию гормоном роста, особенно важно проводить у детей младшего возраста. Доза гормона роста составляет 0,3 мг/кг/неделю.

На сегодня доказано, что лечение гормоном роста не повышает риск рецидива основного заболевания [118, 190]. После проведения краниального облучения или КСО возможно также развитие первичного гипотиреоза [24, Исследование гормонов щитовидной железы необходимо для 168].

проведения коррекции выявленных изменений. Развитие раннего пубертата напрямую связано с возрастом пациента на момент проведения ЛТ [24, 144].

Остеопороз является также одной из проблем, с которыми приходится сталкиваться клиницистам. [96, 151] Облучение [161], кортикостероиды и некоторые противоопухолевые агенты напрямую или опосредованно являются причиной развития остеопороза [63].

В последних исследованиях предлагается минимизировать токсический эффект ЛТ и XT, редуцируя дозы, там, где это возможно.

Пациенты стандартного риска могут получать редуцированные дозы ЛТ в комбинации с адьювантной XT. В США закончено исследование, в котором применялись редуцированные дозы КСО (23,4 Гр и до 18 Гр) у пациентов со стандартным риском и, после рандомизации, 3-х компонентная XT с ломустином или циклофосфаном. Предполагается, что экспериментальная ветвь может быть менее миелотоксичной и менее онкогенной [133, 166, 180].

В Европе вопрос, касающийся ЛТ у пациентов стандартного риска, был изучен в немецком протоколе HIT-2000. Исследования SIOP PNET- предполагали исследовать вопрос о влиянии гипрефракционированного режима ЛТ на выживаемость и токсичность в сравнении с обычным режимом ЛТ с редуцированными дозами КСО [45, 81, 143]. У пациентов высокой группы риска изучается вопрос об использовании гиперфракционироваиных режимов ЛТ, высокодозной XT и интратекальной XT.

Лечение медуллобластомы у детей младшего возраста.

Возраст больных менее 3-х лет является фактором неблагоприятного прогноза. Это обусловлено относительно более частой запущенностью процесса и более тяжелыми последствиями лучевой терапии. Большинство исследователей отдают предпочтение послеоперационной ПХТ, откладывая или полностью исключая ЛТ. По данным практически всех кооперированных исследований (POG, CCG, Baby POG, Head Start, HIT-SKK) при помощи химиотерапии и в части случаев с подключением лучевой терапии удается достичь бессобытийной выживаемости в 22-77% случаев, при этом прогноз зависит от наличия или отсуствия остаточной опухоли и метастазов [10, 56, 69, 70, 87, 117, 154, 181, 184].

продемонстрировали высокую частоту рецидиврования после проведения одной только XT [167]. Кроме того, в немецком исследовании было достоверно показано, что гистологический вариант МБ влияет на прогноз заболевания.

Приоритеты в исследованиях кооперированных групп направлены на стратификацию больных в зависимости от гистологического варианта МБ и периферическими стволовыми клетками и использованием редуцированных доз ЛТ КСО до 18-24 Гр или только локального облучения ЗЧЯ [56, 74, 177, 181, 184].

Таким образом, обзор доступной литературы позволяет сделать несколько выводов:

На сегодняшний день лечение медуллобластомы у детей требует использования трех методов - операции, лучевой и химиотерапии.

Комбинация этих методов и объем их использования зависит от конкретной клинической ситуации.

При достаточной высокой вероятности достижения стойкого излечения опухоли у больных с локализованным процессом первоочередной задачей является минимизация непосредственных и отдаленных последствий противоопухолевой терапии за счет дифференцированного выбора метода и методик послеоперационного лечения.

При распространенном процессе требуется совершенствование методик лучевой и химиотерапии с возможным пересмотром используемых в настоящее время подходов в плане дифференцированного воздействия на различные зоны с учетом риска рецидивирования опухоли.

Совершенствование методов лечения должно базироваться на детальном анализе причин неудач и последствий используемых методов терапии.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

Общая характеристика больных.

Объектом исследования явились клинические наблюдения за 94 детьми и подростками, больными медуллобластомой, получавших химиолучевую терапию в детском рентгенорадиологическом отделении с 2000 по 2010 гг.

Больные поступали после тотального или субтотального удаления опухоли, выполненного в различных нейрохирургических клиниках страны и ближнего зарубежья. У всех пациентов диагноз медуллобластомы был подтвержден гистологическим исследованием удаленного новообразования.

В 72 случаях (76,3%) это были мальчики и 23 (23,6%) девочки. Возраст больных колебался от 2 до 18 лет. Как видно из рис.8, большая часть детей находилась в возрасте от 6 до 12 лет. Медиана возраста равнялась 9 лет.

Рис. 8. Распределение пациентов по возрасту.

Объем хирургического вмешательства оценивался на основании послеоперационных МРТ, выполняемых без контрастного усиления (КУ) и с КУ в сроки от 2 до 14 дней после операции. По этим данным опухоль была удалена тотально у 22 (23,6%) пациентов, субтотально у 67 (72,0%) или частично (менее 50%) у 4 пациентов (4,4%).

После операции и стадирования, которое включало МРТ ЦНС и исследование ликвора на опухолевые клетки, больные поступали в детское отделение РНЦРР для химиолучевой терапии. Оптимальным сроком начала лечения был интревал от 10 до 21 дня после операции, но как видно из рисунка 9 в эти сроки после операции химиолучевая терапия была начата у 65 человек (69,9%). Задержки лечения были обусловлены в основном послеоперационными осложнениями.

количество

СРОКИ МЕЖДУ

пациентов

ХИРУРГИЧЕСКИМ ЛЕЧЕНИЕМ И

ПОСТУПЛЕНИЕМ ДЛЯ

ПРОВЕДЕНИЯ ЛУЧЕВОЙ

ТЕРАПИИ

Рис. 9. Сроки между хирургическим лечением и поступлением для проведения лучевой терапии.

Поскольку все больные поступали для лучевой терапии после удаления опухоли, стадирование проводилось на основании результатов операционных находок, послеоперационной МРТ ЦНС с контрастным усилением и исследования ликвора на наличие опухолевых клеток. Для планирования лучевой терапии основное внимание при стадировании уделялось категории М: оценивалось наличие или отсутствие отсевов опухоли по ликворному пространству и за пределы ЦНС. В некоторых случаях (в основном для больных, наблюдавшихся до 2005 года или оперированных в периферийных учреждениях) послеоперационные исследования не проводились или выполнялись не полностью, стадия определялась как МХ. Таких больных было 11 (11,7%).В остальных случаях по стадиям больные распределялись так: М0 стадия у 30 пациентов (31,9%), М1 у 8 пациентов (8,5%), М2 стадия – у 6 пациентов (6,4%), М3 у пациентов (41,5%) (рис 10), т.е. более чем у половины больных к моменту начала химиолучевой терапии уже имелись сформировашиеся метастазы или клетки опухоли в ликворе.

Рис. 10. Распределение пациентов по результатам стадирования в зависимости от категории М в соответствии с классификацией по Chang.

2.2. Объем обследования пациентов до начала лучевой терапии.

Всем пациентам перед поступлением в клинику вполнялись следующие исследования:

МРТ/КТ центральной нервной системы без контрастного усиления и Оценка соматического и неврологического статуса.

Нейроофтальмологическое обследование.

Исследование люмбального ликвора выполнено у 49 пациентов (52,6%) не имевших определяемых при МРТ метастазов по ликворному пространству спинного мозга.

Консультация детского нейроонколога для планирования адъювантной химиотерапии.

2.3. Методика предлучевой подготовки и лучевой терапии.

2.3.1.Этапы предлучевой подоготовки На этом этапе проводилась топометрическая подготовка, разметка и составление плана лучевой терапии, оценивалась доза, получаемая в ходе облучения здоровыми тканями, критическими органами, риск лучевых реакций и осложнений. Использовались следующие методы:

2.3.1.1. Рентгеновская топометрия для облучения всего объема головного мозга и оболочек спинного мозга выполнялась на цифровом рентгеновском аппарате «Legend» фирмы Philips. Это исследование позволяло наметить по анатомическим ориентирам предполагаемые границы и центры полей облучения, а также вывести их проекцию на кожу головы и спины.

Рентгенография черепа выполнялась в положении больного лёжа на боку (аналогичном положению во время сеанса лучевой терапии), с прикрепленными к коже головы, а также на уровне нижней пластины второго шейного позвонка рентгеноконтрастными метками. По данным рентгенограммы проводилась коррекция границ фигурного поля с учетом необходимости включения в поле всего объема головного мозга, решетчатой пластинки, задних отделов орбит при максимально возможной защите передних отделов глазных яблок (хрусталиков), зубных зачатков, нижней челюсти, турецкого седла (гипофиза) при облучении ЗЧЯ, передней поверхности шеи (щитовидная железа).

2.3.1.2.Рентгеновская положении больного лежа на животе, рентгеноконтрастые метки ставили на центры предполагаемых полей, на проекцию нижней границы второго шейного и верхнюю границу третьего крестцового позвонков.

Рис. 11. Укладка пациента при выполнении рентгеновской топометрии для облучения головного мозга.

2.3.1.3. Для детального анализа анатомических параметров больного и рентгеновский компьютерный томограф «Asteion 4» фирмы Toshiba.

Этот метод позволял получить томографический срез или несколько срезов, иллюстрирующих взаимное расположение нормальных тканей, опухоли и критических органов на уровне центров предполагаемых полей облучения (в случае использования двухплоскостного (2D) планирования). При использовании трехплоскостного планирования выполнялась спиральная КТ-топометрия с записью данных на диск, что давало возможность оценки распределения дозы в объеме, выбора оптимального расположения полей облучения по отношению к критическим органам на уровне всего объема предполагаемых полей облучения.

Рентгеновская компьютерная томография всего объема головного мозга проводилась без контрастного усиления, в положении лечения. На коже, на уровне центров полей, устанавливали рентгеноконтрастные метки. Полученные томографические срезы подвергали обработке с помощью системы планирования «Тонкий Луч» или «Поле». При КТ-топометрии оболочек спинного мозга пациент располагался также в положении лечения, лежа на животе, рентгеноконтрастные метки устанавливались на уровне шейного, грудного и крестцового отделов спинного мозга. Полученные срезы, как и в первом случае, обрабатывались с помощью системы «Тонкий Луч», «Поле», но в данном случае, мы также применяли трехмерное планирование в системе «Oncentra Master Plan».

2.3.1.4.После окончания тотального облучения краниоспинальной оси выполнялась повторная рентгеновская и компьютерно-томографическая топометрия для составления плана локального облучения задней черепной ямки и зон первично определявшихся метастазов.

2.3.2.Составление плана лучевой терапии.

На этом этапе оценивалось распределение дозы в тканях, адекватность дозы в области опухоли, лучевая нагрузка на критические органы;

проводилась финальная коррекция размеров полей, расположения их центров, приспособлений, формирующих поле. Врач-радиолог совместно с медицинским физиком анализировал различные варианты плана лечения с помощью компьютерной планирующей системы «Тонкий Луч» или «Oncentrа Master Plan». В различные периоды времени использовали как двухплоскостное (только на уровне центров полей) или трехплоскостное планирование (на 5-30 уровнях в пределах поля облучения).

При облучении всего объема головного мозга, использовалась методика двух боковых встречных фигурных полей, с экранированием лицевого скелета, передних отрезков орбит, передней поверхности шеи. Для физикодозиметрических расчетов применялись двухплоскостные методики «Тонкий Луч» или «Поле». Облучение задней черепной ямки, как и при облучении всего объема головного мозга, проводилось с двух встречных боковых полей. При проведении физико-дозиметрических расчетов использовались двухплоскостные программы «Тонкий луч» и «Поле».

Оснащение клиники новой радиотераевтической аппаратурой позволило проводить в последнее время облучение головного мозга и задней черепной ямки в положении пациента на спине или животе фотонами линейного ускорителя с формированием поля при помощи многолепесткового коллиматора в условиях иммобилизации головы термопластичной маской с использованием планирующей системы «Varian Eclipse», но данная методика облучения применяется лишь с 2012г. и пациенты в наших группах исследования облучались без применения MLC. Однако, в нашей работе мы подробно освещаем клинико-дозиметрические аспекты для облучения пациентов с помощью МLC и проводим сравнение с методиками используемыми раннее.

При планировании лучевой терапии для облучения оболочек спинного мозга до середины 2009 г. применялись двухплоскостные методики «Тонкий луч», «Поле». С середины 2009 г. в нашем Центре для планирования лучевой терапии области данной области стали применяться ускоренные электроны и трехплоскостная планирующая система «Oncentra Master Plan», позволяющая оценить распределение изодозы во всем облучаемом объеме.

Рис. 12 - 13.Распределение дозы при облучении оболочек спинного мозга ускоренными электронами, полученное с помощью системы «Oncentra Master Plan»., поля 5.3 х 25 см и 6х8 см, РИП 102 см, энергия 16 МэВ.

Рис. 14-15. Распределение дозы при облучении оболочек спинного мозга гамма-излучением Со-60, полученное при помощи системы «Тонкий Луч», поля 8 х16 см и 6 х16 см, РИП 75 см.

Рис. 16. Распределение дозы при облучении всего объема головного мозга, полученное при помощи системы «Тонкий Луч», поля 18,3 х 20 см, РИП 75 см.

Больные были распределены на 2 основные группы в зависимости от использованных источников излучения. В первую группу вошли пациенты, которым лучевая терапия в объеме краниоспинального облучения проводилась полностью на гамма-терапевтическом аппарате – 67 человек (70,9%). Во вторую группу вошли пациенты, у которых при проведении КСО тотальное облучение головного мозга проводилось на гамма-аппарате или фотонным излучением ускорителя, а ликворное пространство спинного мозга облучалась ускоренными электронами – 27 человек (29,1%). Пациенты в каждой группе были разделены также на 2 подгруппы в зависимости от варианта адъювантной химиотерапии.

2.4. Формирование зон облучения, фракционирование и суммарные дозы лучевой терапии.

Лечение проводилось ежедневно, в режиме 5 фракций в неделю. При краниальном облучении ширина полей превышала на 1 см размеры мозгового черепа. Экранирование критических органов (передние отделы гаммаустановке осуществлялось стандартными блоками из сплава Вуда, а с устанавливались стандартно, как при облучении ОЛЛ, и их проекцию иначе как по анатомическим ориентирам (костный край ориты) определить было затруднительно.

Облучение задней черепной ямки также проводилось фракциями по 1,8Гр по 90% изодозе, 5 дней в неделю, до СОД 54-55 Гр. При наличии внутричерепных метастазов вне задней черепной ямки их облучение проводилось дополнительными прицельными полями до СОД 50 Гр после окончания тотального облучения головного мозга.

Анализ различных вариантов методик облучения спинного мозга показал, что наиболее оптимальным с позиций распределения дозы в очаге, использование прямых задних полей в один или несколько этажей (в зависимости от длины спинномозгового пространства и технических возможностей аппарата). Применение методик облучения спинного мозга с двух полей под углами, как показали расчеты, сопровождается риском выхода из зоны максимума дозы участков спинного мозга в зонах Формирование зон облучения проводилось так, чтобы в сферу 90% изодозы включался не только спинномозговой канал, но и точки выхода межпозвонковых нервов, поскольку корешки нервов на этом уровне сопровождаются мягкой мозговой оболочкой, могущей быть «убежищем»

для клеток опухоли. Как правило, латеральная граница спинальных полей проходила на уровне верхушек поперечных отростков позвонков и определась по результатам рентгеновской и компьютерно-томографической топометрии.

При облучении спинного мозга верхняя граница спинального поля располагалась на уровне верхнего края 3-го шейного позвонка, а нижняя граница проходитила по верхнему краю третьего поясничного позвонка (по нижнему краю дурального мешка).

Процедуры выполнялись с прямых задних полей при положении пациента лежа на животе, в РОД от 1.6 до 2.0 Гр по 90% изодозе по краю очага. Суммарная очаговая доза на область оболочек спинного мозга в обоих случаях составляла 35 Гр при отсутствии метастазов и 40 Гр при диффузном или многоочаговом поражении.

После окончания тотального облучения всего объема спинного мозга у больных с исходно определявшимися отдельными метастазами по оболочкам проводилось дополнительное прицельное облучение на область метастазов после проведения контрольной МРТ. В случае выявления множественных метастазов в спинном мозге по данным контрольной МРТ СОД увеличивалась до 40 Гр на весь его длинник. Если при МРисследовании выявлялись единичные метастазы по оболочкам спинного мозга дополнительное прицельное облучение проводилось на выявленные дополнительной суммарной дозы определялась локализацией метастазов и, следовательно, потенциальной радиочувствительностью спинного мозга:

при локализации метастазов в шейном и верхнее-грудном отделах спинномозгового канала использовались дополнительные дозы 5 Гр (суммарно до 45 Гр), при локализации в нижне-грудном и поясничном отделах, где риск развития лучевого миелита меньше, дополнительная доза составляла 10- Гр (до 45-50 Гр).

В последние два года (2012-2014гг) у больных из группы благоприятного прогноза (отсутствие остаточной опухоли и метастазов) облучение краниоспинальной оси проводилось в дозе 24 Гр, суммарная доза на область первичной опухоли оставалась стандратной – 54-55 Гр, но в исследуемые группы вошли только пациенты со стандартными дозами КСО.

В случаях необходимости выбора длины полей, превышающей возможные для данной терапевтической установки, облучение спинномозгового канала проводилось в два или три этажа. При этом, для обеспечения равномерности распределения дозы в облучаемом объеме, через каждые 10 Гр верхняя и нижняя границы полей смещались на 2-3 см.

Интервал между полями определялся при помощи дозиметрических расчетов и обычно колебался от 0,3 до 1,5 см. [41, 94] У крупных подростков, у которых пояснично-крестцовый отдел спинномозгового канала залегал глубоко, этот сегмент облучался фотонным излучением ЛУЭ с энергией 6 МЭВ.

Для облучения оболочек спинного мозга ускоренными электронами были использованы специальные вставки из сплава Вуда размерами 5,3 х 25 см и 6.3 на 25 см.

Рис. 17-18. Укладка пациента при облучении оболочек спинного мозга ускоренными электронами.

2.5.Адъювантная химиотерапия.

С учетом консультации онколога 92 больным в процессе лучевой терапии параллельно проводилась адъювантная химиотерапия.

предусмотренная научно-исследовательским протоколом М- заключалась в однократном приеме ломустина (CCNU) в дозе 100 мг на кв.метр и в еженедельных введениях винкристина в дозе 1,5 мг на кв.м., всего 4-6 введений. Второй вариант, применение которого у 43 больных начато с 2010 г., заключался в использовании только винкристина 1,5 мг на кв.метр раз в неделю, всего также 4-6 введений.

2.6 Сопроводительная терапия при лечении медуллобластомы.

Важным компонентом лечебной программы у больных явилось формирование адекватной программы сопроводительной терапии. Ее ликвородинамических нарушений, которые имеют тенденцию к усилению на фоне облучения головного мозга. За счет пареза сосудов и нарушения межклеточное пространство, что приводит к усилению ливородинамических нарушений за счет отека ткани мозга. Для профилактики этого явления у подавляющего большинства пациентов с первых дней лучевой терапии применялись кортикостероидные гормоны (дексаметазон) дозировка и способ приема которого зависели от исходной степени выраженности нарушений ликвородинамики, определяемых по данным клинического исследования и размерам желудочковой системы по данным КТ головного мозга.

Учитывая раздражающее действие дексаметазона на слизистую оболочку желудка всем пациентам, принимавшим данный препарат, (фосфалюгель, маалокс, квамател).

Параллельно назначались диуретики (диакарб) в возрастной дозировке с режимом приема через день или по три дня подряд с одним днем перерыва. Баланс калия в организме поддерживался приемом аспаркама или панангина в возрастных дозировках. При выраженном синдроме отека мозга, который оценивался в зависимости от выраженности клинической картины и данных КТ головного мозга, использовались внутривенные введения 15% раствора маннита.

Назначение кортикостероидных гормонов и диуретиков требовало постоянного контроля состояния минерального обмена при помощи регулярных биохимических анализов.

При тенденции к нарастанию внутренней гидроцефалии больные наравлялись к нейрохрургам для выполнения шунтирующей операции.

Другие препараты назначались по клиническим ситуациям. Чаще всего приходилось корректировать побочные явления химиотерапии:

нейропатические синдромы. С целью купирования миелодепрессии применялись колониестимулирующие факторы и, при необходимости, введения компонентов крови. При развитии нейропатических явлений применялись адекватные симптоматические средства в возрастных дозировках.

профилактика бактериальных и грибковых осложнений. С этой целью превентивно назначался бисептол в возрастной дозировке 2 раза в неделю, проводилась обработка полости рта, и при появлении признаков грибковой инфекции назначались противогрибковые средства. Присоединение микробной инфекции купировалось назначением антибиотиков при поддержке нормальной кишечной микрофлоры пробиотиками.

2.7. Контрольное наблюдение за пациентами Через 4 недели после выписки осуществлялись консультация детского онколога, полное контрольное обследование пациента, включающее в себя клиническое обследование, МРТ головного мозга и спинного мозга с контрастным усилением и без. В зависимости от использованной программы лечения в течение 4-8 месяцев под наблюдением онкологов проводилась консолидирующая химиотерапия (протоколы М2000 и HIT 2000/2008). В последующем при отсутствии признаков продолженного роста, метастазирования контрольное обследование проводилось каждые 3месяцев, затем через 12 месяцев в течение 5 лет, или до достижения полной ремиссии без признаков рецидива, метастазов.

2.8. Источники получения информации и способы статистической обработки.

Для написания данной работы использовался ретроспективный анализ медицинской документации больных, включенных в исследование, а также результаты динамического наблюдения за больными, осуществленного автором работы и детским онкологом, руководителем программы М-2000, профессором О.Г. Желудковой Анализу подвергались методики лучевой терапии, сравнивались различные варианты дозных распределений, оценивалась нагрузка на критические органы, изучалась переносимость лечения, непосредственные реакции и осложнения, выяснялись возможные причины и локализация рецидивов и оценивалась переносимость и непосредственные результаты повторных курсов лучевой терапии.

Статистическая обработка материала выполнена в следующих программах: “Microsoft Excel”. “IBM SPSS Statistics”(20 версия). “Statistica”.

Глава 3. Результаты и их обсуждение.

3.1 Сравнительный дозиметрический анализ различных методик лучевой терапии.

3.1.1. Анализ дозиметрических параметров при различных вариантах тотального облучения головного мозга на гаммаустановке и линейном ускорителе.

При планировании тотального облучения головного мозга мы исходили из закономерностей возможного распространения клеток опухоли по оболочкам и ликворным пространствам ЦНС с одной стороны и риска радиационных повреждений критических органов (хрусталик глаза, гипофиз, щитовидная железа, зубной ряд, среднее и внутреннее ухо).

Учитывая риск распространения опухоли по оболочкам головного мозга, в зону максимума дозы включался весь объем головного мозга и зоны возможного выхода мягкой мозговой оболочки за пределы собственно мозга:

решетчатая пластинка и задние отделы глазных яблок. Нижняя граница зоны облучения головного мозга проходила по основанию черепа и нижнему краю 2 шейного позвонка. Из зоны облучения с помощью экранирующих блоков или многолепесткового коллиматора (MLC) исключались зубные зачатки Поскольку при лечении больных в анализируемой группы использовались различные источники излучения (гамма-установка, фотонное и электронное излучение линейного ускорителя), мы могли сравнить дозовые нагрузки на критические структуры при разных вариантах излучателей.

На рис.19-22 приведены схемы распределения дозы при облучении головы с помощью гамма-установки и фотонами линейного ускорителя с применением MLC. В таблице 7 приведены сравнительные данные величин суммарных поглощенных доз на структуры зрительного тракта (глазное яблоко, хрусталик, хиазму) при облучении с помощью гаммаустановки в условиях экранирования глазного яблока и зубного ряда защитными блоками и фотонным излучением линейного ускорителя в условиях формирования зоны облучения многолепестковым коллиматором. Расчеты проведены для ребенка 6-летнего возраста со стандартными антропометрическими параметрами.

Лучевые нагрузки на структуры зрительного тракта при облучении головного мозга при помощи различных источников излучения при суммарных очаговых дозах 35 Гр на центр объема.

нервы яблоки Из данных таблицы 7 видно, что применение фотонного излучения с MLC не дает преимуществ по сравнению с гамма-терапией в плане дозовой нагрузки на зрительные нервы, но обеспечивает значительно меньшую относительную и абсолютную дозу на хрусталик, хиазму и глазное яблоко.

Гистограммы дозовых нагрузок на данные критические органы при тотальном облучении головного мозга в условиях использования гаммаустановки и фотонного излучения линейного ускорителя с формированием зоны облучения MLC приведены на рис 23-24.

Рисунки 19-20. Распределение изодоз при облучении всего объема головного мозга на гаммааппарате.

Рис. 21-22. Распределение изодоз при облучении всего объема головного мозга на ЛУЭ фотонами с применением MLC.

Рис. 23. Гистограмма дозовых нагрузок на критические органы при облучении всего объема головного мозга на гаммааппарате.

Левый хрусталик – 5 Гр Рис. 24. Гистограмма дозовых нагрузок на критические органы при облучении всего объема головного мозга на ЛУЭ фотонами с применением MLC.

3.1.2. Анализ дозиметрических параметров при различных вариантах облучения задней черепной ямки на гаммаустановке и линейном ускорителе.

Для прицельного облучения задней черепной ямки у наших пациентов мы использовали различные источники излучения (гамма-установку и линейный ускоритель). При планировании лучевой терапии на область ЗЧЯ мы учитывали риск радиационных повреждений критических органов таких как хрусталик глаза, глазное яблоко, хиазма, среднее и внутреннее ухо, поэтому при составлении плана лечения особое внимание уделялось дозам облучения на данные органы. На рис. 25-26 приведены схемы распределения дозы при облучении ЗЧЯ с помощью гамма-установки с 2-х встречных фигурных полей и фотонами линейного ускорителя с 2-х встречных полей и с 2-х встречных полей под углами. При облучении области ЗЧЯ фотонным излучением линейного ускорителя при обеих методиках поля формировались с помощью MLC. В таблице 8 приведены сравнительные данные величин суммарных поглощенных доз на структуры зрительного тракта (глазное яблоко, хрусталик, хиазму) при облучении с помощью гаммаустановки фотонным излучением линейного ускорителя в условиях формирования зоны облучения многолепестковым коллиматором при примении двух встречных полей и при методике облучения с 2-х встречных полей под углами.

Рисунки 25-26. Распределение изодоз при облучении ЗЧЯ на с 2-х встречных полей на гаммааппарате Рисунки 27-28. Распределение изодоз при облучении ЗЧЯ на ЛУЭ фотонами с применением MLC с 2-х встречных боковых полей.

Рисунки 29-30. Распределение изодоз при прецизионном облучении ЗЧЯ на ЛУЭ фотонами с применением MLC с 2-х встречных полей под углами.

На рисунках 25-30 показано распределение изодоз при различных вариантах облучения ЗЧЯ. Как видно на рисунках 25-28 при облучении ЗЧЯ на гаммааппарате и фотонами ЛУЭ с MLC при применении двух встречных полей мы получаем большую нагрузку на внутреннее ухо (около 85% дозы), но значительно меньшую нагрузку на структуры глаза и хиазму. Уменьшить лучевую нагрузку на структуры среднего и внутреннего уха можно при облучении с двух задних полей под углами с формированием поля при помощи MLC. Однако при этом, как можно видеть из таблицы 8, повышается доза на структуры глазного яблока. Сравнение распределения изодоз при облучении ЗЧЯ с 2-х встречных боковых полей на гаммааппарате и фотонами ускорителя (таблица 8, рисунки 31-33) свидетельствует о преимуществах в плане нагрузок на критические органы при использовании фотонного излучения ускорителя с двух боковых полей с формированием поля при помощи MLC.

Из данных таблицы 8, видно, что применение MLC для облучения ЗЧЯ при использовании 2-х встречных боковых полей обеспечивает получение на 50% меньшей лучевой нагрузки на глазное яблоко и на хрусталик и на 69.3% меньшую суммарную дозу на хиазму, чем при использовании гаммаустановки. Напротив, при облучении области ЗЧЯ фотонным излучением ЛУЭ с помощью MLC под углами, лучевая нагрузка на структуры глаза и на хиазму значительно выше, чем при использовании встречных полей на ускорителе и на гаммааппарате.

Лучевые нагрузки на структуры зрительного тракта при дополнительном облучении области ЗЧЯ при помощи различных источников излучения при Структуры Гаммааппарат Линейный ускоритель Линейный ускоритель глазное яблоко глазное яблоко хрусталик хрусталик внутренее ухо Рис. 27. Гистограмма дозовых нагрузок на критические органы (глазные яблоки, хиазма, хрусталики) при облучении ЗЧЯ на гаммааппарате.

Рис. 31. Гистограмма дозовых нагрузок на критические органы (глазные яблоки, хиазма, хрусталики) при облучении ЗЧЯ на линейном ускорителе фотонами с применением MLC, с 2-х встречных боковых полей.

Рис. 32. Гистограмма дозовых нагрузок на критические органы (глазные яблоки, хиазма, хрусталики) при облучении ЗЧЯ на линейном ускорителе фотонами с применением MLC, с 2-х встречных полей под углами.

Таким образом, проанализировав данные схемы распределения изодоз и гистограммы, можно сделать следующие выводы:

1. Использование фотонного излучения линейного ускорителя с формированием поля при помощи MLC с двух боковых полей для облучения всего объема головного мозга по сравнению с облучением на гаммаустановке позволяет существенно уменьшить лучевую нагрузку на хрусталик и глазное яблоко при сопоставимых дозах на зрительный нерв и хиазму и может рассматриваться как оптимальный 2. Применение фотонного излучения на заднюю черепную ямку с двух задних полей под углами повышает лучевую нагрузку на структуры глазного яблока, но позволяет снизить нагрузку на среднее и внутреннее ухо. Поскольку редиочувствительность хрусталика значительно выше, чем структур внутреннего и среднего уха, использование такого варианта для облучения ЗЧЯ не представляется 3.1.3. Анализ дозиметрических параметров при различных вариантах облучения спинного мозга на гаммаустановке и линейном ускорителе.

Нами проведен сравнительный анализ распределения дозы в объеме при использовании различных источников излучения для облучения спинномозгового пространства. Результаты анализа представлены в таблице 9 и на рис. 33-37.

Лучевые нагрузки на критические органы при проведении облучения спинного мозга на гамма-терапевтическом аппарате и на линейном ускорителе электронами.

железа пузырь Планирование облучения ликворного пространства спинного мозга осуществлялось таким образом, чтобы в зону 90% изодозы включались все оболочки спинного мозга, включая область дурального мешка. Для этого нижняя граница поля бралась на уровне верхнего края 3-го крестцового позвонка, верхняя отступа на 0,5-1 см от головного поля, боковые располагались на уровне верхушек поперечных отростков позвонков.

Результаты анализа представлены в таблице 9 и рисунках 33-37.

Рисунки 33-34. Распределение изодоз при облучении оболочек спинного мозга с 2-х задних прямых полей на гамма установке.

Рисунки 35-36. Распределение изодоз при облучении оболочек спинного мозга с 4 задних полей (два прямых поля ускоренными электронами на участок спинного мозга от 3 шейного до 5 поясничного позвонка и два поля под углами на участок от 5 поясничного до 3 крестцового позвонка на ускорителе фотонами с применением MLC).

Рисунок 37. Распределение изодоз при облучении оболочек спинного мозга с 2-х задних прямых полей на ускорителе электронами с энергией 16 МэВ.

Проанализировав данные таблицы, мы видим, что наименее выгодное распределение дозы в плане нагрузок на критические органы имеет место при использовании гамма-излучения и фотонного излучения ускорителя с прямого поля для облучения спинного мозга. Наиболее оптимальным вариантом представляется использование для этих целей ускоренных электронов. Лучевая нагрузка на щитовидную железу, пищевод, сердце при гамматерапии примерно на 40% выше чем при облучении ускоренными электронами, также заметно выше нагрузка на мочевой пузырь ( на 17,2%).

Использование фотонного излучения для облучения ликворного пространства спинного мозга также имеет преимущество перед гаммаизлучением в виде более низкой нагрузки на щитовидную железу.

Разница же в величинах доз облучения почек при обеих методиках не существенная: и составляет всего 2% в пользу применения электронного пучка.

Ускоренные электроны для облучения спинного мозга, имея явные преимущества перед гамма-излучением, в то же время имеют и недостаток в виде более высокого риска превышения пределов толерантности кожи и подкожной клетчатки в случаях больших массивов мягких тканей. Исходя из толератности кожи, мы изучили допустимые пределы глубины расположения спинного мозга при использования ускоренных электронов и выяснили, что при глубине более 6 см и необходимости облучения спинного мозга в суммарной дозе 35 Гр, более целесообразно использовать фотонное излучение с индивидуально подобранной энергией, поскольку при использовании ускоренных электронов с максимальной энергией 20 МЭВ пределы толерантности кожи будет превышены.

Превышение на 16% доз облучения позвонков при использовании ускоренных электронов по сравнению с гамма-излучением можно считать клинически незначимым в силу малой вероятности повреждения костных структур позвоночника Лучевая нагрузка на легкие при обеих методиках лечения составляет 7%.

По данным, представленным в таблице 9, и по рис.38-40 можно сделать следующие выводы:

Рисунок 38. Гистограмма дозной нагрузки на критические органы при примененииДозовые нагрузки в критических органах при установки.

для облучения спинного мозга гамма использовании ускоренных электронов с энергией 16 МЭВ и размере поля 5 х 25см:

Щитовидная Рисунок 39. Гистограмма дозной нагрузки на критические органы при применении для облучения спинного мозга электронов (16 МэВ) на ЛУЭ.

Рисунок 40. Гистограмма дозной нагрузки на критические органы при применении для облучения спинного мозга фотонов с полей под углами с MLC на ЛУЭ.

1. Предпочтительным вариантом облучения ликворного пространства спинного мозга при глубине его расположения до 5 см является использование ускоренных электронов.

2. При большей глубине расположения спинного мозга, в связи с риском развития кожной реакции, целесообразно использовать фотонное излучение ускорителя с формированием зоны облучения при помощи 3.1.4. Проблема равномерности распределения дозы при облучении спинного мозга.

Как показывает клинический опыт, обеспечение равномерного облучения всего спинномозгового канала при лечении метастазирующих опухолей ЦНС является одной из наиболее сложных задач. Это связано как с особенностями анатомической конфигурации ликворного пространства – наличие физиологических и патологических изгибов, так и с вынужденным формированием зазоров между полями при необходимости использования двух- и трехэтажного расположения полей облучения. Устранение влияния конфигурации позвоночника на равномерность формирования дозного максимума можно достичь вариациями ширины полей облучения на основании данных предлучевой рентгенотопометрии. Для обеспечения равномерности распределения дозы в зонах стыков полей используется методика смещения границ между полями через каждые 10 Гр подведенной дозы (рис. 41-43).

Особую сложность представляет обеспечение равномерности зоны облучения на стыке головного и спинального полей. Эта цель достигается путем отдельного анализа распределения дозы от головного поля и спинального поля с учетом расхождения пучков и смещения границ полей в процессе курса облучения (Рис. 44) Рисунки 41-43: смещение полей каждые 10 Гр при облучении спинного мозга на ЛУЭ.

Рисунок 44. Суммарное дозное распределение при применении смещающихся полей на ЛУЭ (электроны).

Таким образом, при облучении электронным пучком, мы видим на рис. 41что в зону 100% изодозы попадает сам спинной мозг (на рис. данная область выделена красным цветом), на позвоночник при этом приходится от 80 (желтый цвет) до 90% (оранжевый цвет) изодозы, а на прилежащие к зоне облучение органы (пищевод, легкие, сердце, почки, кишечник и др.) приходится 30-20% изодозы (зеленый цвет).

На рис. 44 представлено суммарное дозное распределение при примении смещающихся полей на ЛУЭ. Мы видим, что при смещении границ полей каждые 12 Гр обеспечивается достаточно равномерная изодоза на весь длинник спинного мозга (весь объем входит в 100% изодозу), обеспечивается минимальная нагрузка на прилежащие к зоне облучения органы (до 20% изодозы).

Из изложенного мы можем сделать следующий вывод: методика применения смещающихся полей позволяет нам добится равномерного распределения дозы во всем облучаемом объеме спинного мозга, без наличия «горячих» или «холодных» точек, с минимальной лучевой нагрузкой на глубжележащие органы, таким образом, мы уменьшаем риск развития осложнений связанных с проведением ЛТ и риск рецидива.

3.2 Реакции и осложнения при использовании различных вариантов химио-лучевой терапии.

Проведение послеоперационной химиолучевой терапии по поводу медуллобластомы сопровождается значительной радиационной и цитотоксической нагрузкой на организм ребенка. Это приводит к развитию различных общих и местных реакций, часть из которых требует превентивных мер и мер по купированию развившихся реакций. В таблице 10 приведены основные реакции, которые наблюдались у пациентов анализируемой группы и краткий перечень мероприятий, проводившихся для их профилактики и лечения.

Частота реакций, наблюдавшихся в процессе химиолучевой терапии и применявшиеся мерориятия по их профилактике и (тошнота, рвота, головная боль) грибковые инфекции 3.2.1. Местные реакции. Анализ частоты и выраженности местных реакций при проведении химио-лучевой терапии мы провели в соотвествии с классификационными критериями Онкологической Группы Радиационной Терапии Европейской Организации по Исследованию Терапии Рака (Берлин, 1987). Алопеция наблюдалась у 100% пациентов, эритема кожи ушных раковин выявлена у 85% пациентов независимо от источника излучения. У 10 пациентов (10,7%), наблюдался сухой эпидермит в области спинальных полей облучения. Причем он на 20% чаще встречался в группе пациентов, которым лучевая терапии проводилась ускоренными электронами (Рис.44). Ни в одном случае местная реакция не была основанием для перерывов в лечении и она регрессировала под влиянием местной мазевой терапии. У 4 больных (4,3%), получавших лучевое лечение на гаммааппарате, при суммарной очаговой дозе на шейный отдел спинного мозга от 30 до 45 Гр наблюдались явления умеренного выраженного фарингита и эзофагита, стихавших на фоне масляных ингаляций и приема масел внутрь.

Рис. 44. Сухой лучевой эпидермит в области поля облучения спинного мозга на ЛУЭ, электронами 16 МэВ, СОД 40 Гр.

3.2.2. Реакции всего организма на проводимое химиолучевое лечение.

Первые сеансы облучения всего объема ЦНС у большинства больных сопровождались головной болью, тошнотой и рвотой.

Патогенез этих реакций связан с парезом сосудов мозга, возникающим в результате радиационного воздействия и приводящим к выпотеванию жидкости в межклеточное пространство и отеку ткани мозга с перерастяжением мозговых оболочек и нарушением ликвородинамики.

Для предупреждения развития такой реакции первые 1-2 сеанса облучения проводились в половинных дозах и под прикрытием антиэметиков центрального действия (ондастерон). Вероятность развития таких реакций существенно повышалась при наличии признаков внутричерепной гипертензии, и в этих случаях превентивно назначался дексаметазон и диакарб в минимально возможных дозировках.

У всех больных анализируемой группы применение этих препаратов позволяло выполнить программу терапии без перерывов в связи с общей лучевой реакцией.

Для купирования повреждающего действия дексаметазона на слизистую оболочку желудка пациентам, принимающим данный препарат, проводилась профилактика гастрита и язвенной болезни препаратами группы фамотидина.

отнести и явления нейропатии, наблюдавшися у 35 больных (38%) после введения винкристина. Это выражалось Она проявялась в довольно интенсивных мышечных и суставных болях или нарушении моторики кишечника с развитием спастических запоров. Для профилактики этих осложнений использовался капельный вариант введения препарата, а при развитии их назначалась мильгамма в возрастной дозировке и проводились мероприятия по восстановлению моторики кишечника: очистительные клизмы, слабительные препараты.

3.2.2.1 Гематологическая токсичность различных схем терапии.

Наиболее частой проблемой при проведении послеоперационной химио-лучевой терапии детей больных медуллобластомой, было угнетение гемопоэза (рис 45). Определение степени гематотоксичности нами проведено в соответствии с рекомендациями ВОЗ.

Рисунок 45. Угнетение гемопоэза в процессе химиолучевой терапии.

Распределение групп пациентов в зависимости от глубины миелодепрессии представлено в таблице 11.

Степень гематологической токсичности (по классификации ВОЗ) Как видно из табл. 11, у 81 ребенка (86,1%) угнетение тромбо- и лейкопоэза не превышало 1-2 степени по шкале ВОЗ.

У 8 пациентов (8,5%) отмечена 3 степень миелосупрессии, а у 2 (2,1%) 4 степень, потребовавшие интенсивных гемостимулирующих мероприятий в виде введения колоние-стимулирующих факторов при тромбоцитопении. У 3 больных (3,2%), в том числе у двоих, не получавших адъювантной химиотерапии, угнетения кроветворения не наблюдалось.

Анализ выраженности миелодепрессии в зависимости от использованной схемы адъювантной химиотерапии показал, что при использовании программы М-2000 (адъювантная химиотерапия сочетанием ломустина и винкристинна) степень угнетения гемопоэза была более выраженной: 2- степень миелодепрессии констатирована у 32 пациентов из 46 (70%), что потребовало в большинстве случаев использования КСФ и в 3 случаях потребовалось переливание компонентов крови. При проведении адъювантной химиотерапии только Винкристином гематототоксичность 2- степени наблюдалась у 18 из 46 пациентов (39%). У 7 из них потребовалось введение КСФ и не наблюдалось необходимости в заместительной терапии компонентами крови. У остальных 11 коррекции гемопоэза не требовалось.

3.2.2.2. Микробные и грибковые инфекции у детей, получавших послеоперацинное химиолучевое лечение по поводу медуллобластомы.

В результате значительной радиационной нагрузки на костный мозг, усиленной воздействием химиопрепаратов и вызываемой этим нейротпении, а также на фоне терапии кортикостероидными гормонами у больных развивалась иммунодепрессия. Это создавало условия для присоединения микробной и грибковой инфекции. На анализируемом материале эпизодны локальной или генералиованной микробной или грибковой инфекции наблюдались в 57 случаях. Профилактика этих осложнений осуществлялась проведением лечения в условиях максимально возможной изоляции от потенциально опасных с точки зрения инфицирования контактов, а также назначения детям профилактических доз бисептола по трехдневной схеме и противогрибкового агента (чаще всего орунгала или флуконазола) в возрастных дозировках. Осоновной же мерой профилактики был контроль за состоянием гемопоэза с ранней дитагностикой угрожающей нейтропении и проведением мер по ее компенсации. При развитии лейкопении (число лейкоцитов менее 2000 в 1 куб.мм. ) больным назначались колониестимулирующие факторы (лейкостим, нейпоген,и др). Только при снижении числа лейкоцитов менее 1000 в 1 куб.мм делался кратковренный перерыв в лечении. При развитии тромбоцитопении (число тромбоцитов менее 100 тыс в 1 куб.мм) назначалась фолиевая кислота, при дальнейшем снижении числа тромбоцитов и угрозе развития геморрагического синдрома вводилась взвесь тромбоцитов или свежезамороженная плазма, а также использовались ангиопротекторные препараты (аскорутин) и гемостатические препараты группы этамзилата натрия.

Развитие железодфицитной анемии (уровень гемоглобина менее гр%) являлось показанием к назначению препаратов железа и фолиевой кислоты и в редких (у 5 пациентов, с показателями гемоглобина ниже 80 г/л) случаях приходилось прибегать к переливанию взвеси эритроцитов. При появлении симптомов интеркуррентной микробной или грибковой инфекции противовоспалительное лечение интенсифицировалось парентеральным введением антибиотиков широкого спектра действия и противогрибковых препаратов.

Проводимая сопроводительная гемостимулирующая и антимикробная терапия позволила всем больным анализируемой группы выполнить запланированную программу лечения.

3.3.

медуллобластомы При медиане срока наблюдения 23 месяца возврат заболевания в виде местного рецидивирования или метастазирования опухоли выявлен у 14 из 94 больных (14,8%). Большая часть случаев рецидива заболевания ( больных – 85,7 % из случаев рецидивов) выявлена через год и более с момента начала лечения, в том числе у 7 больных (50%) возврат заболевания выявлен после двухлетнего срока наблюдения (рис. 46, табл.12).

Рис. 46. Частота выявления рецидива в зависимости от срока наблюдения.

Как видно из следующей таблицы (таб. 13), в анализируемой группе преобладали рецидивы опухоли вне задней черепной ямки, подвергавшейся облучению в максимальной дозе (55 Гр). Изолированный местный рецидив отдаленным метастазированием.

При анализе локализации метастазов (таблица 14) установлено, что чаще всего имело место поражение оболочек спинного мозга – у 10 больных (52,7%). По 2 больных (по 10,5% от всех случаев) имели метастазирование в лобные и височные доли, локальный рецидив в ЗЧЯ выявлен у 3 больных (15,7%) и метастазы по оболочкам головного мозга, и в теменных долях наблюдался в 5,3% от всех случаев.

*Примечание: число рецидивов больше, чем число больных, поскольку в части случаев имелось поражение по нескольку областей ЦНС.

Частота выявления рецидивов заболевания существенно не зависела от исходной стадии заболевания, и этот показатель был примерно одинаков как при стадии М0, так и при стадии М3 (разница между ними статистически недостоверна) (табл.15). Это можно объяснить внедренной в практику методикой дополнительного прицельного облучения исходно выявленных метастазов у больных, имевших стадию М3.

Обращает на себя внимание относительно высокий процент рецидвирования при стадии МХ, что подтверждает необходимость полноценного стадирования опухоли перед началом хмиолучевой терапии.

Зависимость частоты рецидивирования от исходной стадии заболевания, Из данных таблицы 16 видно, что безрецидивный интервал был наиболее длительным у больных со стадий М0.

Сроки возникновения рецидива медуллобластомы в зависимости от У всех 4-х пациентов, у которых в процессе наблюдения выявлено метастазирование опухоли в головной мозг и оболочки спинного мозга, опухоль исходно была диссеминированной. Стадия заболевания у одного была определена как М1, у одного М2 и у двоих М3. В то же время при поражении только оболочек спинного мозга у двоих стадия была М0 (в обоих случаях рецидив локализовался в зоне стыка спинальных полей облучения), у одного М1 и у одного М3. У больной с солитарным метастазом в теменную долю исходно имелась стадия М3, гистологическая форма была представлена крупноклеточным вариантом, т.е. присутствовали все факторы неблагоприятного прогноза.

Представляет интерес детальный анализ возможных причин рецидивирования и локализации зон поражения. Несомненная роль в рецидивировании опухоли принадлежит степени ее злокачественности и исходной распространенности, что подтверждается высоким удельным весом в данной группе больных с исходно подвтержденным распространенным процессом (стадия М1, М2, М3 - в 40.2%). К сожалению, не во всех исследуемых случаях имелись указания на детали гистологической структуры опухоли, но в трех случаях, в которых выявлен рецидив, опухоль имела прогностически неблагоприятную гистологическую структуру. В то же время проведенный анализ позволяет говорить и о возможности других причин возникновения рецидива заболевания.

В двух случаях изолированные метастазы локализовались в базальных отделах лобной доли. Можно предположить две возможные причины этого:

при классической методике облучения эта зона попадает в край «головного»

поля, где, в условиях использования гаммаустановки проходит 80% изодоза, т.е. при облучении центральных отделов головного мозга в стандартной суммарной дозе 35 Гр на базальные отделы лобных долей приходится доза 28 Гр, что может быть недостаточным для занесенных туда с током ликвора клеток опухоли.

Второй причиной может быть миграция клеток опухоли в базальные отделы лобных долей клеток во время хирургического вмешательства, выполняемого при согнутом положении головы. В любом случае планирование лучевой терапии должно осуществляться так, чтобы лобные отделы вместе с решетчатой пластинкой включались в максимум дозы профилактического (35 Гр) облучения.

Из 4-х больных с местными рецидивами только у одного после операции не определялась остаточная опухоль. У остальных, по данным МРТ, она имелась. Возможно, что при наличии остаточной опухоли стандартная доза лучевой терапии на зону первичной опухоли (55 Гр) недостаточна.

Из 4 случаев изолированного метастазирования по оболочкам спинного мозга в двух единичные метастазы располагались на уровне промежутков спинальных полей облучения, классический интервал между которыми составлял 1.0-1.5 см. Здесь можно предположить наличие факта недостаточной дозы лучевой терапии в зоне стыков полей, особенно в области стыка головного и спинального полей. Следует отметить, что после модификации стандартной методики облучения в виде введения в практику методик смещающихся полей и с применением ускоренных электронов для облучения спинного мозга, такие случаи не повторялись. Представленные данные позволяют сделать некоторые выводы:

1. Вероятность возврата заболевания после комплексного лечения медуллобластомы начинает возрастать через 9 мес от начала программы лечения, достигая максимума к двухлетнему сроку.

2. Добавление в комплекс адъювантной химиотерапии ломустина не повлияло на частоту рецидивирования медуллобластомы.

3. Среди возможных причин рецидивирования, кроме высокой степени злокачественности опухоли, может быть недостаточная доза облучения участков головного мозга по краю облучаемой зоны, на стыках спинального и головного поля и в промежутках между спинальными полями, а также при наличии остаточной опухоли.

4. Большинство случаев рецидивов медуллобластомы локализуются вне задней черепной ямки, облученной в максимальной дозе, они располагаются по оболочкам спинного мозга и в супратенториальных структурах, облученных в стандартных дозах 35 Гр.

5. Использование дополнительного прицельного облучения выявленных метастазов при стадии М3 снижает частоту рецидивирования опухоли до уровня, наблюдаемого при стадии М0.

6. Пути к улучшению результатов лечения можно видеть в улучшении планирования и исполнения лучевой терапии, повышении суммарных локальных доз облучения на выявленные до начала лучевой терапии очаги активного опухолевого роста (метастазы или остаточную 3.4.

клинических факторов 3.4.1. Зависимость сроков выявления рецидивов от стадии заболевания.

Поскольку к моменту проведенного анализа все больные были живы, то оценить показатели общей выживаемости было невозможно и мы ограничлись анализом сроков выявления рецидивов при медиане срока наблюдения 23 месяца.

Результаты статистического анализа зависимости сроков выявления рецидивов от исходной стадии заболевания по методу Каплана-Майера показали достоверные различия по статистическому критерию Log Rank (Mantel-Cox) р=0.032.

По данным таблицы 17 видно, что в группе пациентов со стадией заболевания М0 медиана срока выявления рецидива составила 46 месяцев. В группе больных с М1 стадией заболевания этот показатель равен месяцев. В то же время, у пациентов со стадией М2 медиана срока до выявления рецидива составила 35 месяцев. У пациентов со стадией М медиана наблюдения до возникновения рецидива составила 20 месяцев.

Наконец, больные, у которых при поступлении для проведения химиолучевой терапии стадирование не было проведено (стадия МХ)рецидив заболевания возникал в среднем через 18 месяцев.