«НЕБЛАГОПРИЯТНЫЕ ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ: СИСТЕМА МОНИТОРИНГА И ПЕРСПЕКТИВЫ ОПТИМИЗАЦИИ ФАРМАКОТЕРАПИИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ...»

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего

профессионального образования

«Волгоградский государственный медицинский университет»

Министерства здравоохранения Российской Федерации

На правах рукописи

Смусева Ольга Николаевна

НЕБЛАГОПРИЯТНЫЕ ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ

ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ: СИСТЕМА МОНИТОРИНГА И

ПЕРСПЕКТИВЫ ОПТИМИЗАЦИИ ФАРМАКОТЕРАПИИ

СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

14.03.06 Фармакология, клиническая фармакология

ДИССЕРТАЦИЯ

на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Научный консультант:

Заслуженный деятель науки РФ, академик РАН, д.м.н., профессор Петров Владимир Иванович Волгоград –

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ………………………………..……………….…………….. Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ…………………………….………... 1.1. Сердечно-сосудистые заболевания: современное состояние проблемы……………………………………

1.2. Нежелательная лекарственная реакция: основные понятия, эпидемиология………………………………………………………......... 1.3. Мониторинг безопасности применения лекарственных препаратов………………………………………………………………… 1.3.1. Международная практика мониторинга нежелательных лекарственных реакций………………………………………………...… 1.3.2. Методы мониторинга безопасности применения лекарственных средств…………………………………………………………………….. 1.3.3. 1.3.3. Мониторинг нежелательных лекарственных реакций в России……………………………………………………………………... 1.3.4. Врачи как основное звено системы мониторинга безопасности лекарственных препаратов……………………………………………….. 1.3.5. Анкетирование врачей по вопросам мониторинга нежелательных лекарственных реакций………………………………... 1.4. Мониторинг безопасности лекарственных препаратов у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями…………………… 1.4.2. Полипрагмазия как причина нежелательных лекарственных реакций у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями……….. 1.4.3. Фармакологические группы сердечно-сосудистых препаратов, наиболее часто являющиеся причиной нежелательных реакций……... 1.5. Исследования эффективности статинов при лечении сердечнососудистых заболеваний…………………………………………………. 1.6. Исследование безопасности статинов……………………………. 1.6.1. Влияние фармакотерапии статинами на печень……………….. 1.6.2. Влияние фармакотерапии статинами на развитие сахарного диабета…………………………………………………………………...... 1.6.3. Статины и геморрагический инсульт…………………………….. 1.6.4. Статины и когнитивные нарушения……………………………… 1.6.5. Влияние фармакотерапии статинами на развитие злокачественных новообразований……………………………………... 1.7. Статин-индуцированная миопатия……………………………….. 1.7.1. Определение статин-индуцированной миопатии………………... 1.7.2. Эпидемиология…………………………………………………... 1.7.3. Влияние различных статинов на мышечную ткань …………… 1.7.4. Механизмы развития и основные факторы риска……………….. 1.7.5. Клиническая картина статин-индуцированной миопатии……... 1.7.6. Диагностика статин-индуцированной миопатии………………… 1.7.7. Альтернативные препараты при развитии статининдуцированной миопатии………………………………………………. 1.8. Фармакогенетическое тестирование и безопасность лекарственных препаратов……………………………………..……….. 1.9. Фармакогенетические аспекты статин-индуцированной миопатии: полиморфизм гена SLCO1B1………………………………... Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ…..…….. 2.1. Дизайн исследования…………………………………..…………….. 2.1.1. Условия проведения исследования………………...……………... 2.2. Этапы и методы исследования……………………….…………….. 2.2.1. Методика проведения семинара по теме «Организация мониторинга безопасности лекарственных средств»…………………... 2.2.2. Метод определения причинно-следственной связи «лекарственное средство — неблагоприятная побочная реакция»…… 2.2.3. Методика распределения лекарственных средств, вызвавших НПР, в фармакотерапевтические группы……………………………... 2.2.4. Распределение неблагоприятных побочных реакций в зависимости от механизма развития…………………………………….. 2.2.5. Серьезные и несерьезные неблагоприятные побочные реакции 2.2.6. Исследование фактического потребления статинов на основе установленной суточной дозы…………………………………………… 2.2.7. Оценка мышечных симптомов………………………………..…... 2.2.8. Определение общей активности креатинкиназы………………… 2.2.9. Определение полиморфизма Val174Ala в гене SLCO1B (SLCO1B1*5, c.521T>C)………………………………………………….. 2.2.10. Исследование липидного спектра сыворотки крови…………… 2.2.11. Оценка функционального состояния печени…………………… 2.2.12. Оценка функционального состояния почек…………………….. 2.2.13. Определение концентрации электролитов крови………………. 2.2.14. Анализ факторов лекарственного взаимодействия…………….. 2.3. Статистическая обработка результатов…………………………….. Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ….. 3.1. Результаты первого этапа исследования…………………………… 3.1.1. Структура нежелательных лекарственных реакций в кардиологических отделениях общесоматических стационаров…….. 3.1.2. Структура нежелательных лекарственных реакций в отделениях терапевтического профиля кардиологического центра…... 3.1.3. Сравнение уровня потребления ЛП в кардиологических отделениях общесоматических стационаров и терапевтических отделениях кардиологического центра с использованием методологии ВОЗ АТС/DDD…………………………………………….. 3.2. Результаты второго этапа исследования…………………………… 3.3. Результаты третьего этапа исследования…………………………... 3.4. Результаты четвертого этапа исследования………………………... 3.4.1. Результаты ретроспективного анализа данных Территориального фонда обязательного медицинского страхования Волгоградской области…………………………………………………... 3.4.2. Результаты ретроспективного анализа частоты исследования общей КК у пациентов, принимающих статины……………………….. 3.4.3. Результаты активного проспективного мониторинга статинассоциированного поражения мышечной ткани……………………… Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ……... 4.1. Обсуждение результатов ретроспективного анализа первичной медицинской документации и данных………………………………….. 4.2. Обсуждение результатов второго этапа исследования……………. фармакоэпидемиологического исследования нежелательных лекарственных реакций методом спонтанных сообщений…………….. 4.4. Обсуждение результатов четвертого этапа исследования……….. 4.4.1. Обсуждение результатов ретроспективного анализа данных Территориального фонда обязательного медицинского страхования Волгоградской области…………………………………………………... 4.4.2. Обсуждение результатов ретроспективного анализа частоты исследования общей креатинкиназы у пациентов, принимающих 4.4.3. Обсуждение результатов активного мониторинга статинассоциированного поражения мышечной ткани……………………….. ВЫВОДЫ………………………….………………….………………….. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ………………………………. СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ…... СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ……………………………………………… ПРИЛОЖЕНИЕ………………………………………….…………...…. неэффективности лекарственного средства…………………………….. Приложение 2. Алгоритм Наранжо для оценки причинноследственной связи «неблагоприятная побочная реакция – лекарственное средство»…………………………………………………. Приложение 3. Краткий опросник оценки боли………………………... Приложение 4. Краткий опросник оценки слабости……………………

ВВЕДЕНИЕ

Заболевания сердечно-сосудистой системы (ССЗ) являются ведущей причиной смертности как в России, так и во всем мире. По данным Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ), болезни системы кровообращения в 2008 году стали причиной смерти 17 миллионов человек (World Health Organization: Global Health Observatory, 2008). По данным Федеральной службы государственной статистики, в 2008 году человека умерло от ССЗ, в 2011 году – 1076022 человека (Федеральная служба государственной статистики, 2008, 2011 гг.). При этом был отмечен рост заболеваемости ССЗ в 2011 году по сравнению с 2010 годом на 1,6%.

Одну из лидирующих позиций в структуре ССЗ занимает ишемическая болезнь сердца (ИБС), заболеваемость которой также выросла в 2011 году по сравнению с предыдущим годом на 4,4%. По прогнозам ВОЗ, в 2030 году заболевания системы кровообращения станут причиной смерти миллионов человек (World Health Organization: World Health Statistics, 2012).

В многочисленных международных и российских рекомендациях по лечению и диагностике ССЗ пациентам назначаются несколько препаратов из разных фармакологических групп, доказавших свою эффективность при лечении ССЗ (National Institute for Health and Clinical Excellence, 2011; The Fifth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice, 2012; Российские рекомендации по диагностике и лечению стабильной стенокардии, 2008, Петров В.И., 2011). В связи с этим в современной клинической практике на первое место выходит изучение безопасности лекарственных препаратов (ЛП).

В исследованиях было показано, что от 15,3 до 20,3% пациентов с ССЗ хотя бы один раз за время лечения испытывали возникновение неблагоприятных побочных реакций (Avorn, J., Schneeweiss, S., 2009; Harpaz R et al., 2012).

Неблагоприятные побочные реакции (НПР) лекарственных средств (ЛС) или нежелательные лекарственные реакции (НЛР) определяются ВОЗ как любые непреднамеренные и вредные для организма человека реакции, которые возникают при использовании лекарственного препарата в рекомендуемых дозах (ВОЗ, 2008). В настоящее время НПР являются четвертой по значимости причиной смерти пациентов (Shashi Amur et al., 2010). Мета-анализ 22 исследований, посвященных НПР, которые были найдены в международных базах данных (Cochrane, CINAHL, EMBASE, IPA, Medline, PsycINFO), показал, что из всех возникших НПР можно было предотвратить 51%, из них серьезных - 2% (K. Hakkarainen, 2011).

В РФ контроль безопасности лекарственных средств является стратегической целью национальной безопасности в сфере здравоохранения и здоровья нации (Указ Президента Российской Федерации от 12 мая 2009 г.

№ 537 «О стратегии национальной безопасности Российской Федерации до 2020 года»). На практике, несмотря на всю законодательную базу, как во всем мире, так и в РФ лишь 3,96% врачей сообщают об НЛР (Mendes D, Alves C, Batel Marques F., 2014). В связи с чем важным является проведение исследований по изучению причин низкой активности врачей по выявлению и регистрации НЛР.

лекарственных средств, сердечно-сосудистые средства (ССС) находятся на втором месте по частоте возникновения НПР (Лепахин В.К., 2009). Причем, это НПР типа «А», т.е. связанные с фармакологическим действием препаратов, следовательно, их можно прогнозировать и предупредить.

Таким образом, у пациентов с ССЗ причиной НЛР, с одной стороны, является полипрагмазия, с другой - каждый препарат в отдельности может вызвать развитие НЛР (Grattagliano I. et al., 2010; Lin P., 2003; Steinman M.A.

et al., 2011). В связи с чем изучение безопасности лекарственных препаратов у пациентов с ССЗ является особенно актуальной задачей.

Среди сердечно-сосудистых ЛП ингибиторы 3-гидрокси-3метилглутарилкоэнзим А редуктазы (статины) – класс лекарственных препаратов, доказавших свою эффективность в снижении числа сердечнососудистых событий и риска смерти у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в ряде рандомизированных клинических испытаний (4S, WOSCOPS, CARE, LIPID и др.).

В настоящее время во всем мире продажи статинов занимают лидирующие позиции. Так, по результатам исследования, проведенного информационно-аналитической компанией IMS Health, ведущим мировым ресурсом в области исследований рынка фармацевтической промышленности и здравоохранения, регуляторы липидного обмена заняли восьмое место в Топ-20 Глобальных фармацевтических продуктов в 2012 году (imshealth.com). В России в 2011 году рынок статинов составил 4 миллиарда рублей в денежном выражении. Прирост по сравнению с 2010 годом по всем каналам сбыта составил +22,2% в денежном выражении и +19,0% в количественном выражении (Пугач И.М., 2012).

В связи с более широким применением статинов, необходимостью пожизненного приема препаратов пациентами, тенденциями к более низким целевым значениям липидов плазмы и, следовательно, более высоким дозам статинов актуальной является задача контроля безопасности терапии статинами. Одной из наиболее трудно диагностируемых и в то же время опасных НЛР является статин-ассоциированное поражение мышечной ткани.

Частота статин-индуцированной миопатии (СИМ) широко варьирует в крупных рандомизированных клинических испытаниях – от 0 до 16% (глава 1, таблица 4).

Ген SLCO1B1 кодирует транспортер органических анионов ОАТР1В1 – мембранный белок гепатоцитов, участвующий в захвате ряда веществ, в том числе и статинов, из крови портальной системы. Носительство аллельного варианта SLCO1B1*5 связано со снижением активности транспортера и обусловливает развитие СИМ в 60% случаев при применении статинов в высоких дозах (SEARCH Collaborative Group, 2008). Необходимо отметить, что в большинстве испытаний, где изучалась частота развития СИМ, пациентам были назначены оригинальные препараты в средних и высоких дозах. Однако в России существуют особенности: преобладание дженериков над оригинальными в общем обороте статинов, иная частота встречаемости аллелей гена SLCO1B1, тенденция к назначению низких доз статинов практикующими врачами, низкий комплаенс пациентов. В то же время нет данных о возможных предикторах СИМ, которые будут иметь высокую степень ассоциации с мышечными симптомами, развившимися на фоне терапии статинами в условиях российской клинической практики.

Выявление и регистрация НПР лекарственных препаратов, обработка и применение полученных данных являются неотъемлемым фактором для обеспечения безопасности фармакотерапии. Внедрение методов мониторинга, алгоритмов прогнозирования НПР, позволяющих с большей степенью вероятности выявлять и предотвращать неблагоприятные реакции ЛС у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, повысит эффективность и качество фармакотерапии.

Степень научной разработанности проблемы Степень научной разработанности проблемы НЛР недостаточно высока и основывается в основном на работах зарубежных ученых. Стоит отметить, что в разных странах подходы к выбору ЛП и изучению их безопасности различаются. В России существуют особенности фармакотерапии: различия в многонациональностью РФ, низкий комплаенс пациентов. Кроме того, мониторинг безопасности лекарственных препаратов на региональном уровне практически не исследовался.

Учитывая важность и масштаб проблемы лекарственных осложнений, во многих странах в начале 60-х годов были созданы организации, призванные контролировать безопасность применения лекарственных средств. Толчком к широким исследованиям безопасности лекарств послужила эпидемия лекарственной болезни – «талидомидовая трагедия»

(McBride W.G, 1961). Эти организации основывались на спонтанных сообщениях, посылаемых врачами, и были впервые организованы в Австралии, Канаде, Чехословакии, Ирландии, Нидерландах, Новой Зеландии, Швеции, Англии, США и Восточной Германии. Все они созданы в период с 1961 по 1965 г. В ответ на эту трагедию на сегодняшний день более чем стран имеют свои национальные системы мониторинга безопасности ЛС.

Кроме того, с 1978 года вся информация отправляется в Центр мониторинга Упсала ВОЗ в рамках программы по международному мониторингу (Avorn J., 2011).

Позже ВОЗ была предложена классификация механизмов развития побочных эффектов, рекомендованная для использования федеральными центрами различных стран для анализа спонтанных сообщений, и дано определение серьезным НЛР (Meyboom R. et al., 2001, Edwards R., Biriell C., 2001., Meyboom R., 2001).

Результаты всемирного мониторинга безопасности ЛП методом спонтанных сообщений публикуются в периодических отчетах на сайте ВОЗ (WHO Adverse Drug Reactions Monitoring).

В настоящее время для выявления и регистрации НЛР проводятся метаанализы. Lazarou J. с соавторами провел один из первых мета-анализов на основании 39 исследований в США, в результате которого было показано серьезные побочные реакции составляют 6,7% от числа всех лекарственных осложнений и ежегодно регистрируются у 2,1 млн. больных в США (Lazarou J. et al., 1998). Данные последнего мета-анализа 25 международных исследований показали, что 4,2 - 6,0% госпитализаций являются результатом НЛР (Walsh D, 2014).

Среди отечественных ученых проблемой мониторинга безопасности ЛП занимаются Лепахин В.К. (2009), Астахова А.В. (2008), Хосева Е.Н.

(2013), Глаголев С.В. (2014).

Кроме того, публикуются данные региональных центров мониторинга безопасности ЛП методом спонтанных сообщений (Колбин А.С., 2011, ГУЗ «Республиканская больница им. В.А. Баранова», 2012). До начала нашего Росздравнадзора.

Отдельные работы российских ученых посвещены выявлению и регистрации НЛР у особых категорий пациентов. Так, в своих исследованиях безопасность фармакотерапии у беременных женщин.

Большое значение для изучения НЛР у пациентов с ССЗ методами мониторинга безопасности фармакотерапии имели работы Mendes-Nett R.S.

et al., 2011; Steinman M.A. et al., 2011; American Geriatrics Society, 2012.

исследований мониторинга безопасности ЛП у пациентов с сердечнососудистыми заболеваниями в РФ не проводилось.

современной науки является персонализированная медицина (Кукес В.Г., 2008; Сычев Д.А., 2011). Фармакогенетические тесты включены в Рекомендации международных и национальных профессиональных научных Королевской голландской ассоциации фармацевтов (2011) и Консорциума по внедрению клинической фармакогенетики, США (2011). Большое значение в изучении применения фармакогенетических тестов для прогнозирования фармакологического ответа на ЛС и выявления вероятности развития НЛР Фармакогенетическое тестирование особенно показано пациентам с высоким риском развития НЛР и с наследственным анамнезом по НЛР (Innocenti F., фармакогенетического тестирования в РФ являются Кукес В.Г., Сычев Д.А., фармакогенетике в научной литературе (2007 - 2014).

Исследование безопасности фармакотерапии является неотъемлемым компонентом крупных рандомизированных клинических испытаний ЛП, в том числе и статинов. Одними из первых данные о СИМ опубликовали исследователи 4S в 1994 году. Позже аналогичные данные были указаны в результатах WOSCOPS (Shepherd J. et al., 1995), CARE (Sacks F.M. et al., 1996) и др. Большое значение для изучения частоты СИМ в популяции и факторов риска ее развития имели работы E. Bruckert, J. Hippisley-Cox и др.

Обобщая данные рандомизиронных и обсервационных исследований, R.C.

Pasternak et al. (2002), K.A. Sewright et al. (2007), J.M. McKenney et al. (2006) создали классификации и критерии СИМ, где ключевым диагностическим тестом является определение общей КК. Несмотря на это, в настоящее время не существует общепринятой классификации. В последнее время большое внимание уделяется молекулярным механизмам СИМ, основные идеи изложены в работах R. Elsby (2012), L.R. Brunham (2011), M. Pasanen (2008), M. Niemi (2008), P.J. Neuvonen (2008) и др. Осуществляются отдельные попытки описания клинической картины и дифференциальнодиагностических критериев СИМ, этому посвящены труды B.A. Parker (2013), B. Golomb (2012), G. Fernandez (2012) и др. В отечественной литературе также большое внимание уделяется изучению влияния фармакогенетических аспектов на фармакокинетику статинов и уровни общей креатинкиназы (Д.А. Сычев (2011), А.В. Семенов (2008) и др.), рассматривается ряд молекулярных механизмов, способных повлиять на возникновение СИМ у российских пациентов (В.И. Петров, О.Н. Смусева (2012, 2013), О.М. Драпкина, Е.М. Чернова, О.Н. Корнеева (2012) и др.).

Недостаточная изученность частоты и клинической картины НЛР ССП, в том числе и СИМ, а также отсутствие четких показаний к назначению фармакогенетического тестирования продиктовало необходимость проведения нашего исследования в условиях клинической практики.

Цель исследования: Оптимизация фармакотерапии больных сердечнососудистыми заболеваниями путем повышения эффективности мониторинга безопасности лекарственных средств на основании комплексного анализа нежелательных лекарственных реакций.

1. Определить частоту выявления и структуру НЛР, а также выявить лекарственные препараты, ставшие причиной их развития у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в стационарах г.

Волгограда.

2. Сравнить частоту выявления и регистрации НЛР в первичной медицинской документации ЛПУ г. Волгограда: специализированном кардиологическом стационаре и кардиологических отделениях общесоматических стационаров.

3. Изучить осведомленность врачей ЛПУ г. Волгограда о системе мониторинга безопасности ЛС, определить имеющийся у них опыт и фармакотерапии и выявить основные факторы, влияющие на недостаточную активность врачей по регистрации НЛР в регионе.

4. Определить эффективность проведения обучающих семинаров для врачей по вопросам мониторинга безопасности ЛС с целью повышения уровня знаний и инициативности при выявлении и регистрации НПР.

5. Изучить частоту регистрации и структуру НЛР в регионе по данным Волгоградского регионального центра мониторинга безопасности лекарственных средств.

6. Изучить частоту регистрации и структуру НПР сердечнососудистых средств, а также выявить лекарственные препараты, ставшие причиной их развития, в регионе по данным Волгоградского регионального центра мониторинга безопасности лекарственных средств.

7. Определить частоту выявления и регистрации статинассоциированного поражения мышечной ткани в регионе по данным ТФОМС, первичной медицинской документации и в клинической практике.

8. Изучить факторы риска развития статин-ассоциированного фармакоэпидемиологического исследования и активного проспективного мониторинга НЛР у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в стационарах г. Волгограда.

9. Оценить влияние полиморфизма гена SLCO1B1 на частоту появления мышечной боли/слабости у пациентов с ИБС, принимающих статины, и число повышений уровня КК как у пациентов с клиническими проявлениями СИМ, так и без них.

10. Разработать алгоритм прогнозирования статин-индуцированной миопатии на основании выявленных значимых предикторов статинассоциированного поражения мышечной ткани в условиях реальной клинической практики.

фармакоэпидемиологического исследования на региональном уровне получены данные об эффективности мониторинга безопасности ЛС в стационарах, частоте выявления и регистрации НЛР в первичной медицинской документации у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

2. Впервые оценены компетентность врачей региона в вопросах мониторинга безопасности фармакотерапии, степень их активности в системе спонтанных сообщений, а также причины низкого уровня регистрации НЛР.

семинаров для врачей по вопросам мониторинга безопасности ЛС, способствующих повышению уровня их знаний, частоты выявления и регистрации НЛР.

мониторинга безопасности ЛП методом спонтанных сообщений, оценены частота регистрации и структура НЛР, определены серьезность и предсказуемость НЛР, а также причинно-следственная связь «ЛП – НПР».

5. Впервые изучена на региональном уровне частота регистрации и структура НПР сердечно-сосудистых средств, выявленных методом спонтанных сообщений, определены серьезность и предсказуемость этих НЛР, а также причинно-следственная связь «ЛП – НПР».

6. Впервые выявлена частота НЛР со стороны мышечной ткани, с высокой степенью достоверности связанная с приемом статинов, описана клиническая картина этой побочной реакции с помощью валидизированных опросников BPI, BFI у российских пациентов.

7. Впервые определена взаимосвязь между развитием мышечных симптомов и такими факторами, как длительность приема статинов, дозы статинов, носительство аллельного варианта SLCO1B1*5 в клинической практике.

8. Впервые разработан алгоритм прогнозирования статининдуцированной миопатии на основании выявленных значимых предикторов статин-ассоциированного поражения мышечной ткани в условиях клинической практики.

Теоретическая и практическая значимость работы 1. Фармакоэпидемиологический анализ позволил выявить низкий уровень выявления и регистрации НЛР в первичной медицинской документации у пациентов с ССЗ, а также отсутствие сообщений о них в системе мониторинга безопасности ЛП РФ.

2. Полученные результаты позволили выявить факторы, влияющие на низкую активность врачей в мониторинге безопасности ЛП.

3. Разработана и внедрена методика обучения врачей (семинары) по вопросам безопасности фармакотерапии, позволившая организовать эффективный мониторинг НЛР на региональном уровне.

обоснованием внедрения в практику работы кардиологов и терапевтов Волгограда методики определения аллельного варианта SLCO1B1*5 для оптимизации фармакотерапии статинами сердечно-сосудистых заболеваний.

5. Предложен и внедрен в практику алгоритм прогнозирования статин-индуцированной миопатии на основании выявленных значимых предикторов статин-ассоциированного поражения мышечной ткани в условиях клинической практики.

6. Результаты работы включены в лекционные курсы на кафедре клинической фармакологии и интенсивной терапии с курсами клинической фармакологии ФУВ, клинической аллергологии ФУВ Волгоградского государственного медицинского университета, используются на семинарских занятиях для практических врачей и курсантов ФУВ.

1. Методологической основой проведения исследования послужили труды зарубежных и отечественных ученых в области мониторинга безопасности лекарственных средств, клинической фармакологии, доказательной медицины, медицинской статистики.

2. При проведении исследования были применены философские и общенаучные методы научного познания (метод абстрагирования, индукции и дедукции, наблюдения и сравнения и др.), а также специальные медицинские (ретроспективный анализ первичной медицинской документации, метод спонтанных сообщений, активный мониторинг нежелательных лекарственных реакций, фармакогенетическое типирование и др.).

1. В условиях отечественной клинической практики выявление и регистрация НЛР у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в стационарах (на примере г. Волгограда) не соответствует современным мировым и общероссийским требованиям мониторинга безопасности ЛП.

2. Основными факторами, влияющими на недостаточную активность врачей по выявлению и регистрации НЛР, являются низкий уровень информированности о системе мониторинга безопасности лекарственных средств в РФ, загруженность бумажной работой, боязнь административных мер.

3. Проведение обучающих семинаров по вопросам безопасности фармакотерапии для врачей способствует повышению эффективности мониторинга НЛР, увеличивает осведомленность врачей о проблеме нежелательных лекарственных реакций, повышает уровень знаний врачей о необходимости заполнения карт-извещений о подозреваемой неблагоприятной побочной реакции, способствует росту этих сообщений в базу данных Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения.

4. В регионе отмечается низкий уровень выявления и регистрации НПР сердечно-сосудистых препаратов в лечебно-профилактических учреждениях на основании анализа спонтанных сообщений, направленных в РЦМБЛС, за 2010 - 2013 годы.

5. Ключевыми факторами риска развития мышечных симптомов у пациентов, принимавших статины, являются принадлежность к женскому полу, длительность приема статинов 12 месяцев и более, высокие дозы статинов, носительство аллельного варианта SLCO1B1*5.

Степень достоверности и апробация результатов Степень достоверности результатов исследования достигнута за счет применения в качестве методологической и теоретической базы фундаментальных трудов отечественных и зарубежных ученых в области доказательной медицины, клинической фармакологии, фармаконадзора;

отсутствия внутренней противоречивости результатов и их соответствие современному уровню методик оценки и мониторинга безопасности лекарственных препаратов, а также требованиям законодательства РФ, регламентирующего применение лекарственных средств.

По теме диссертации опубликована 41 работа, из них 18 статей в изданиях, рекомендованных Высшей Аттестационной Комиссией.

Фрагменты работы были представлены в виде докладов на ежегодном Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», 2011 – 2014 гг.;

Всероссийском совещании «Актуальные вопросы клинической фармакологии и лекарственного обеспечения», Ярославль, 2011 г.; научной конференции сотрудников КГМУ, Центрально-Черноземного научного центра РАМН и отделения РАЕН, посвященной 76-летию Курского государственного медицинского университета «Университетская наука:

взгляд в будущее», Курск, 2011 г.; Всероссийском совещании «Актуальные вопросы клинической фармакологии и лекарственного обеспечения», СанктПетербург, 2012 г.; IV Всероссийском научно-практическом семинаре молодых ученых с международным участием «Современные проблемы медицинской химии. Направленный поиск новых лекарственных средств», Волгоград, 2012 г.; IV съезде фармакологов России «Инновации в современной фармакологии», Казань, 2012 г.; Всероссийской научнопрактической конференции «Актуальные проблемы лабораторной диагностики и биотехнологии», Кемерово, 2012 г.; VI конгрессе с международным участием «Развитие фармакоэкономики и фармакоэпидемиологии в Российской Федерации», г. Краснодар, 2012 г.; II Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых по профилактике и лечению сердечно-сосудистых заболеваний, Барнаул, г., ежегодных научно-практических конференциях молодых ученых и студентов ВолгГМУ с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины», Волгоград, 2011 – 2014 гг.;

XVII и XVIII Региональных конференциях молодых исследователей Волгоградской области 2012 - 2013 гг.; школе-семинаре для врачей «От физиологии к клинической фармакологии» ХХII Съезда Физиологического общества им. И.П. Павлова, Волгоград, 2013 г.; VIII конгрессе с международным участием «Развитие фармакоэкономики и фармакоэпидемиологии в Российской Федерации», г. Ростов-на-Дону, 2014 г.

1.1. Сердечно-сосудистые заболевания: современное состояние Современная клиническая практика основана на рекомендациях и стандартах, разработанных по принципам доказательной медицины. Однако полностью проблемы лечения сердечно-сосудистых заболеваний в настоящее время не решены. Подтверждением этому является неизменно лидирующая позиция сердечно-сосудистых заболеваний в структуре причин общей смертности (ВОЗ. Мировой отчет по неинфекционным заболеваниям, г.). По оценкам ВОЗ, от ССЗ в 2008 году умерло 17,3 миллиона человек, что составило 30% всех случаев смерти в мире (World Health Organization: Global Health Observatory, 2008). Из этого числа 7,3 миллиона человек умерло от ишемической болезни сердца. По данным Федеральной службы государственной статистики, в 2008 году 1185993 человека умерло от ССЗ, в 2011 году – 1076022 человека (Федеральная служба государственной статистики, 2008, 2011 гг.). Кроме этого, неуклонно растет заболеваемость населения ССЗ: так, в 2011 г. число вновь заболевших ССЗ было 3804 тыс.

человек, а в 2012 – 3814 тыс. человек (Российский статистический ежегодник, 2013). Одну из лидирующих позиций в структуре ССЗ занимает ИБС, заболеваемость которой также выросла в 2011 году по сравнению с предыдущим годом на 4,4%. В связи с чем сохраняется актуальность оптимизации фармакотерапии ССЗ.

Затраты на препараты для лечения ССЗ в мире являются одной из самых затратных статей бюджета здравоохранения во многих странах. Так, в Великобритании затраты на сердечно-сосудистые препараты составляют 1, млрд руб. в год, или 15% от всего бюджета здравоохранения (Health and Social Care Information Centre: Prescribing Cost Analysis England, 2011. Leeds:

Health and Social Care Information Centre, 2012).

Сердечно-сосудистые заболевания являются одной из областей медицины, где полипрагмазия имеет особое значение. В многочисленных международных и российских рекомендациях по лечению и диагностике ССЗ пациентам назначаются несколько препаратов из разных фармакологических групп (National Institute for Health and Clinical Excellence, 2011; The Fifth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice, 2012).

Великобритании, 50% людей старше 65 лет с ССЗ используют пять или более лекарственных препаратов в неделю, а 12% используют 10. Применение большого количества препаратов пациентами с ССЗ способствует повышению частоты развития НЛР (Charnelda L, Gray CL, Gardner C., 2009).

Так, в ряде исследований было показано, что от 15,3 до 20,3% пациентов с ССЗ хотя бы один раз за время лечения испытывали возникновение НЛР (Avorn, J. & Schneeweiss, S., 2009; Harpaz R et al., 2012). В исследовании, проведенном Mjorndal с соавторами в 2012 г. в клинике внутренних болезней шведского университета, сердечно-сосудистые препараты были наиболее частой причиной развития НЛР и составили 36,3% от всех НЛР.

1.2. Нежелательная лекарственная реакция: основные понятия, В методических рекомендациях Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития «Определение степени достоверности причинно-следственной связи «Неблагоприятная побочная реакция - лекарственное средство» (классификация и методы)» от 2008 года используется понятие «неблагоприятная побочная реакция», которое определяется как любая непреднамеренная и вредная для организма человека реакция, которая возникает при использовании лекарственного препарата в рекомендуемых дозах и при которой доказана причинно-следственная связь с лекарственным средством. В то же время в других регламентирующих документах РФ используется понятие «нежелательная лекарственная реакция», определение которого представлено ниже (Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения и социального развития, 2009).

непреднамеренная и вредная для организма человека реакция, которая возникает при использовании лекарственного препарата в дозах, рекомендованных для диагностики, лечения, профилактики заболеваний, а также коррекции физиологических функций человека, и при которой доказана причинно-следственная связь с лекарственным средством (ВОЗ, 2008; Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения, 2009).

Таким образом, можно рассматривать НЛР и НПР как синонимы.

Существует также понятие «неблагоприятное побочное явление» – любое неблагоприятное с медицинской точки зрения событие, возникшее во время лечения препаратом и необязательно имеющее с ним причинноследственную связь. Оно может только совпадать по времени с приемом препарата.

Эпидемиология нежелательных лекарственных реакций По данным американского Управления по контролю за продуктами и лекарствами FDA (Food and Drug Administration), 3,0 - 3,5% новых ЛП снимаются с регистрации в постмаркетинговый период (Berndt ER et al., 2005). Кроме того, причиной 4 - 12% госпитализаций и 4,6% всех летальных случаев госпитализированных пациентов в США являются НПР (Ge F, He QY, 2009). В настоящее время НЛР являются четвертой по значимости причиной смерти пациентов (Shashi Amur et al., 2010). Только в США расходы, связанные с НЛР, составляют 177 млрд долларов в год (Ge F, He QY, 2009).

Согласно FDA, до 90% всех составов экспериментального препарата, проходящих клинические испытания, не получают одобрения из-за фармакокинетики, токсикологии или клинической безопасности. В последнее десятилетие значительно возрос интерес специалистов именно к изучению токсичности препаратов и их клинической безопасности (с 10 до 20% в течение десятилетия), в то время как исследование эффективности препаратов осталось неизменным (25 - 30%), а число исследований по изучению фармакокинетики препаратов уменьшилось значительно (с 40 до 10%) (Pouliot Y, Chiang AP, Butte AJ., 2011).

По данным Агентства по здравоохранению и качеству исследований США, НЛР ежегодно являются причиной 770000 госпитализаций и смертности больных, затраты здравоохранения при этом составляют госпитализацией пациентов с НПР, на стационары оцениваются в $ 1,56 до $ 5,6 миллиарда. (MedWatch: The FDA Safety Information and Adverse Event Reporting Program). Побочные реакции на лекарства являются ведущей причиной заболеваемости в развитых странах и представляют собой значительное бремя на ресурсы здравоохранения. Во многих странах от 15 до 20% бюджета больниц тратится на лечение НЛР (Qing-ping S et al., 2014).

В Великобритании НПР развиваются в 20% случаев лекарственной терапии (Routledge P.A., O'Mahony M.S.,Woodhouse K.W. et al., 2012). В США НПР находится на шестом месте среди ведущих причин смертности населения (Routledge P.A., O'Mahony M.S.,Woodhouse K.W., 2004).

В Испании НЛР являются причиной 4,2% госпитализаций (95% ДИ 3, – 4,8%). Основными факторами риска являются пожилой возраст ( 65 лет:

ОР 1,59 [95% ДИ 1,10 – 2,29]) и полипрагмазия (3 - 5 препаратов: или 5, [95% ДИ 2,71 – 9,59 ]; 6-9 препаратов: или 5,90 [95% ДИ 3,16 – 11,0]; препараты: или 8,94 [95 % ДИ 4,73 – 16,89]). В основном это НЛР типа «А» Клиническими проявлениями НЛР чаще всего были: острая почечная недостаточность, связанная с приемом иАПФ, желудочно-кишечные кровотечения (ЖКК) на фоне приема антикоагулянтов, антиагрегантов и/или нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). В 90% случаев НЛР были предсказуемыми (Pedrs C. Et al., 2014).

1.3. Мониторинг безопасности применения лекарственных Исследование безопасности ЛС можно подразделить на три основных этапа:

доклинические исследования, клинические испытания, пострегистрационные исследования.

Доклинические исследования являются необходимым и весьма важным этапом изучения новых ЛС, однако они не могут гарантировать их безопасность при применении в клинической практике.

Клинические исследования позволяют установить терапевтическую и профилактическую эффективность нового препарата и выявлять наиболее часто возникающие НПР на его применение. При этом редко встречающиеся осложнения (включая серьезные и даже летальные) могут остаться не выявленными. Это связано прежде всего с тем, что клинические испытания проводятся на относительно небольшом числе пациентов (1 - 2 тыс., а иногда значительно меньше). В то же время, в соответствии со статистическими требованиями, для выявления НПР, возникающих с частотой 1:10000, в исследование необходимо включить 30000 больных, а чтобы выявить три подобных случая, число больных должно составлять 65000 (Лопатин А.С., 1976; Лепахин В.К., 2008).

Кроме того, клинические испытания проводятся в относительно искусственных условиях, когда больные для исследования подбираются согласно определенным критериям включения и исключения, лечение проводится под очень строгим контролем, исключаются сопутствующие патологии и использование других ЛП (Астахова А.В., 2008).

После регистрации нового лекарственного препарата и внедрения его в широкую клиническую практику условия его применения в реальной жизни значительно отличаются от клинических испытаний и возрастает во много чувствительности к ЛП.

Большинство НПР лекарственных препаратов выявляются во время проведения клинических исследований. Тем не менее редкие НЛР и НЛР в определенных группах пациентов, которые практически не включаются в клинические испытания, например дети и пожилые люди, а также пациенты с большим количеством сопутствующих заболеваний и/или получающие несколько ЛС, не могут быть обнаружены в этих исследованиях. Поэтому постмаркетинговое выявление и регистрация НЛР имеет важное значение (Marie-Louise Johansson, Staffan Hgg, Susanna M., 2011).

В законодательстве большинства стран прописана обязанность медицинских работников выявлять и регистрировать НЛР. Так, в Швеции врачи и медсестры обязаны сообщать о следующих НЛР (Medical Products Agency: Code of statutes., 2006): серьезных НЛР, НЛР, не указанных в инструкции по применению ЛС, НЛР, возникших при использовании новых препаратов ( 2 лет на рынке), за исключением тех, которые прописаны в инструкции, и НПР, которые были заподозрены у ЛС, но требуется уточнение или подтверждение.

Вся система создана для выявления новых побочных реакций препаратов, еще не известных и не указанных в инструкциях по применению ЛС, которые, возможно, с высокой степенью достоверности, связаны с применением этих ЛС (WHO Collaborating Centre for International Drug Monitoring, 2012). Таким образом, сообщения об НПР в идеале должны содержать информацию именно о таких НПР.

В США система мониторинга безопасности ЛС (FDA) существует длительное время и эффективно работает. Ежегодно отмечается рост числа сообщений об НПР (таблица 1) Таблица 1. Результаты отчета о НЛР FDA на 30 июня 2012 г.

(Reports Received and Reports Entered into FAERS by Year, 2012) По данным исследования, в котором были обработаны все сообщения об НПР из баз данных: более 4 млн записей в FAERS и более 21 млн статей на MEDLINE, был составлен список 179458 ЛП - кандидатов на внесение новых НЛР в инструкцию по применению (Rong Xu, QuanQiu Wang, 2014).

В настоящее время продолжает увеличиваться ежегодное количество Росздравнадзора, однако следует отметить закономерное снижение темпов роста (с 70% в 2010 г. до 24% в 2011 и 10% в 2012 г.) (Рисунок 1).

В настоящее время контроль безопасности ЛС является стратегической целью национальной безопасности в сфере здравоохранения и здоровья нации (Указ Президента Российской Федерации от 12 мая 2009 г. № 537 «О стратегии национальной безопасности Российской Федерации до 2020 года»).

Реализация этой цели возможна путем осуществления мониторинга НПР лекарственных препаратов в клинической практике.

Рисунок 1. Динамика поступления сообщений о нежелательных реакциях в 2009 – 2013 гг. (Глаголев С.В. с соавт., 2013) Исследования, проведенные за рубежом, показали, что риск развития НЛР связан с полипрагмазией, которая широко распространена в клинической практике. В ряде случаев назначение большого количества ЛС неоправданно (Mandavi et al., 2011; Tulner L.R. et al., 2009).

В США более 90 процентов взрослого населения в возрасте 65 лет и старше принимают более 1 препарата в неделю, при этом у 10 - 25% из них отмечались НЛР, а части пациентов (от 3,4 до 7,0%) потребовалась госпитализация.(Hamilton HJ, Gallagher PF, O’Mohony D., 2009). В другом исследовании за 10 лет было выявлено 45 пациентов с таким грозным осложнением лекарственной терапии, как синдром Стивенса-Джонсона, 4,4% из которых были летальными (Limpawattana P., Choonhakarn C., Kongbunkiat K., 2014).

Большинство исследований показывают, что распространенность НПР выше у пожилых людей по сравнению с больными трудоспособного возраста (Davies E.C. et al., 2009). У одной трети госпитализированных пожилых пациентов возникали НПР (Parthasarathi A.G. et al., 2011). Стоит отметить, что большему числу пациентов в возрасте 60 были назначены сердечнососудистые препараты (р = 0,006) по сравнению с пациентами в возрасте 18 лет. Кроме того, пациенты в возрасте 60 лет также имели более высокий уровень полипрагмазии (р = 0,001) и частоты возникновения НЛР (р = 0,013) (Kunnoor N.S. et al., 2014).

В настоящее время выявлены гендерные различия у пациентов с или без НЛР (US Food and Drug Administration Amendments Act (FDAAA) of 2007).

Женский пол и возраст старше 65 лет являются факторами риска развития НПР (Tomoo Shiozawa et al., 2013).

госпитализаций пожилых пациентов по поводу НЛР составляет 5-12%, кроме того, отмечается рост числа госпитализаций по поводу НЛР среди пожилых больных до 43% (Hartholt K.A. et al., 2010).

Стоит отметить, что большинство НЛР являются предвиденными, а значит, предотвратимыми. Мета-анализ 22 исследований, посвященных НПР, которые были найдены в базах данных (Cochrane, CINAHL, EMBASE, IPA, Medline, PsycINFO), показал, что из всех возникших НПР можно было предотвратить 51% (95% ДИ 41 - 60%), а также 2% (95% ДИ 1,2 - 3,2%) серьезных НПР: приведших к госпитализации или представляющих угрозу жизни взрослых пациентов. Среди пожилых амбулаторных пациентов частота предотвратимых НПР была 72% (95% ДИ 54 - 90%). Для стационарных больных, частота предотвратимых НПР составило 1,6% (95% ДИ 0,1 - 51%), в тоже время 45% НПР было предотвращено (95% ДИ 33 K. Hakkarainen, 2011.).

1.3.1. Международная практика мониторинга нежелательных Важной задачей системы здравоохранения во всех странах является выявление новых побочных эффектов в постмаркетинговый период применения лекарственных средств (Harpaz R. Et al., 2011).

Хотя НЛР изучаются в течение многих лет, однако особое внимание к этой проблеме отмечается с «талидомидовой трагедии». Применение этого препарата у беременных вызвало более 10000 случаев фокомелии (http://apps.who.int/medicinedocs/en/d/Js4893e/Downloaded on the 23rd of March, 2012). В ответ на эту трагедию на сегодняшний день более чем стран имеют свои национальные системы мониторинга безопасности ЛС, кроме того, с 1978 года вся информация отправляется в Центр мониторинга Упсала ВОЗ в рамках программы по международному мониторингу (Avorn J., 2011).

При сравнении систем мониторинга безопасности в 50 странах было выявлено, что в 27 из них заполняются бумажные носители информации о НЛР, в 31 – предоставляется онлайн-форма. Общее количество полей в форме составляет от 6 до 59, со средним значением 36 пунктов (Margraff F, Bertram D., 2014).

Фармаконадзор – это наука и деятельность, направленные на выявление, оценку, экспертизу и предотвращение неблагоприятных эффектов или любых других возможных проблем, связанных с ЛП (The importance of pharmacovigilance. Safety monitoring of medicinal products.

Geneva: World Health Organization, 2002). Для внедрения и популяризации концепции фармаконадзора, целью которой является повышение безопасности фармакотерапии для пациентов, во многих странах и городах создаются центры мониторинга безопасности ЛС (Pharmacovigilance programme of India, 2010). Такие центры есть и в РФ: Москве, СанктПетербурге ([http://www.labclinpharm.ru/safety.html], Колбин А.С., 2013), Новосибирске [http://www.oblfarm.ru/center/center_contacts], Волгоградской области [http://drugcenter.volgmed.ru/] и других областях. В настоящее время в РФ работают 62 РЦМБЛС [www.roszdravnadzor.ru].

рекомендует всем странам (ВОЗ, 2010):

Разработать законодательные и регулирующие программы по мониторингу безопасности ЛП.

Разработать национальную политику, программу и план действий в области мониторинга безопасности ЛП.

Обучать медицинских работников рациональному использовнию лекарств и мониторингу безопасности ЛП.

1.3.2. Методы мониторинга безопасности применения Основными методами выявления НЛР в клинической практике являются (Venulet J., Helling-Borda M., 2010):

1. метод спонтанных сообщений;

2. метод активного мониторинга НЛР;

3. метод активного мониторинга с помощью ретроспективного анализа медицинской документации, баз данных и реестров.

Одним из наиболее эффективных методов постмаркетингового выявления НПР является система спонтанных сообщений, позволяющая всем работникам здравоохранения сообщать о подозреваемых НПР.

специальностей добровольно или в соответствии с законодательными требованиями информируют соответствующие органы (как правило, центры мониторинга безопасности ЛС (ЦМБЛС)) о выявляемых НПР.

Этот метод имеет свои достоинства: простота, частота его реализации на практике, он не требует материальных затрат, позволяет контролировать НЛР препарата с самого начала его появления в широкой клинической практике и весь срок его пребывания на рынке, возможность выявления редких и неизвестных НПР.

В Великобритании эта система была создана в 1964 г. и получила название «Схемы желтой карты» (Yellow Card Scheme). «Желтая карта» - это специальная форма-извещение ярко-желтого цвета, которую в случае подозрения на НПР предлагается заполнить и бесплатно отправить по почте (или заполнить электронную форму и отправить по электронной почте) в национальное Агентство по контролю за лекарствами и продуктами здравоохранения (Medicines and Healthcare products Regulatory Agency). Это могут сделать врачи, стоматологи, исследователи, фармацевты, медицинские сестры, а также, с недавних пор, и сами пациенты, для которых разработана специальная форма карты, и родители пациентов, если пациентом является ребенок.

Метод спонтанных сообщений является основным методом регистрации и выявления НПР в работе лекарственной безопасности всех стран мира (МСС). В России этот метод имеет наибольшие перспективы благодаря его простоте, дешевизне и возможности реализации в масштабах всей страны (Петров В.И. с соавт., 2009; Лепахин В.К., Стуров Н.В., Астахова А.В., 2008). В то же время в региональные центры мониторинга безопасности лекарственных средств (РЦМБЛС) поступает мало сообщений об НПР. Так, по данным Волгоградского РЦМБЛС, за девять месяцев года было получено лишь 63 карты-извещения об НПР (Смусева О.Н., Соловкина Ю.В., Гаврилов Ю.Ю., 2010).

Информация о вновь выявленных НЛР, обнаруженная через системы спонтанных сообщений, используется для создания гипотез и проведения исследований (Issa A.M., 2003).

Метод спонтанных сообщений об НПР является основным в работе служб фармаконадзора во всех странах мира. Главный принцип данного метода - добровольное или законодательно оговоренное информирование соответствующих регуляторных органов о выявляемых НПР. Важным обстоятельством является то, что спонтанное сообщение об НПР ни в коем случае не может стать основанием для профессионального разбирательства или преследования врача, даже если из сообщения следует, что НПР возникла вследствие врачебной ошибки.

Метод спонтанных сообщений имеет ключевое значение для выявления новых НПР и повышения уровня знаний о безопасности лекарственных средств (Wysowski D.K., Swartz L., 2005, Marie-Louise Johansson, Staffan Hgg, Susanna M., 2011).

Метод спонтанных сообщений играет важную роль в обнаружении неожиданных, серьезных и непредвиденных НЛР, не выявленных в период исследования ЛС. Благодаря сообщениям об НЛР были изъяты из обращения такие препараты, как рофекоксиб, цизаприд, терфенадин (Wysowsky DK, Swartz L., 2005).

Главным недостатком метода спонтанных сообщений является то, что только на незначительную часть НЛР заполняются карты-извещения, кроме того, он не позволяет определять истинную частоту НПР, затруднена интерпретация полученных данных из-за неполных и неточных сведений в сообщениях (Marie-Louise Johansson, Staffan Hgg, Susanna M., 2011).

Кроме системы спонтанных сообщений в Великобритании существует система активного мониторинга безопасности лекарственных средств.

Принцип метода основан на получении всеобъемлющей информации о больных одного или нескольких лечебно-профилактических учреждений (ЛПУ). Под контролем находятся все больные, учитываются все ЛП и все НЛР.

В Англии независимая Служба по изучению безопасности лекарств (Drug Safety Research Unit – DSRU) проводит активный мониторинг безопасности ЛС посредством постмаркетинговых когортных исследований.

Целью мониторинга является идентификация всех пациентов, получающих определенный препарат по назначению британских врачей общей практики.

В Великобритании информация о каждом выписанном и реализованном рецепте фиксируется и сведения о назначениях (с сохранением конфиденциальности) направляются в DSRU, откуда врачу, выписавшему лекарство, посылают предложение сотрудничества, т.е. просьбу сообщать о любых клинически значимых явлениях, развившихся у пациента, принимающего отслеживаемый препарат, приблизительно за 6 месяцев.

Врачи сообщают об НПР посредством заполнения «Зеленой карты»

(специально разработанная для исследуемого препарата форма-извещение зеленого цвета). Преимуществом данного метода является то, что врач может и не подозревать о связи между клиническим явлением и препаратом. Кроме того, врачам общей практики напоминают о необходимости сообщения, что приводит к увеличению числа спонтанных сообщений – «Желтых карт» (до 60% от всех НПР). Также, поскольку метод дает возможность оценить общее число лиц, получающих препарат, становится возможным установить частоту возникновения НПР.

Недостатком метода активного мониторинга является относительно небольшое число больных.

Система спонтанных сообщений и система активного мониторинга нежелательных реакций являются важными инструментами выработки гипотез о наличии связи между приемом лекарственного средства и НПР.

Для подтверждения или отказа от таких гипотез необходимо проведение дополнительных эпидемиологических исследований.

В клинической практике нередко выявляются случаи назначения ЛП, на который у пациента уже выявлялась аллергическая реакция. Чтобы предотвратить подобные случаи, необходимо более подробно описывать возникшие НЛР в медицинской документации. Для этого разработана картаизвещение о предполагаемой НПР, которая позволяет детально указать всю необходимую информацию о конкретной НЛР. В исследовании Линдена с соавторами было показано, что в 40% случаев отменены ЛП в процессе лечения (в исследование было включено 400 пациентов), причины прекращения фармакотерапии не указывались (Carolien M.J. et al., 2013).

В Канаде помимо метода спонтанных сообщений основную роль в мониторинге безопасности ЛС отводят фармакоэпидемиологическим исследованиям частоты и структуры НЛР с доступам к электронным медицинским картам пациентов и рецептурным реестрам. Электронные регистрации новых НПР из-за их потенциальных преимуществ (Blumenthal D., Tavenner M., 2010).

В идеале базы данных об НЛР должны иметь полную информацию о демографических и клинических данных, которые могут помочь в интерпретации этих сигналов в целях выявления важных триггеров развития событий (Shashi Amur et al., 2010).

В настоящее время для выявления и регистрации НЛР проводятся метаанализы с использованием широкого спектра моделей, таких как косвенное сравнение. (Yoon K., 2012; Harpaz R. еt al., 2013).

Данный методологический подход основан на анализе и суммировании результатов опубликованных данных, полученных в нескольких специальных исследованиях, посвященных определению эффективности препаратов, выявлению НПР и определению частоты их развития.

исследований.

Кроме того, созданы веб-сайты, такие как eHealthMe.com, которые собирают информацию о эффективности и безопасности применения ЛП от пациентов. В этих случаях особенно сложно оценить причинноследственную связь «ЛС-НПР», особенно если НЛР развилась после того, как препарат принимался в течение длительного периода времени или когда пациент принимал несколько препаратов одновременно (Ryan P.B. et al., 2012; White R.W. et al., 2013). В то же время, даже в странах, где к системе мониторинга привлекаются пациенты только 7% мужчин и 14% женщин официально сообщили о возникших у них НЛР (Ragnar Hotvedt, Olav Helge Fоrde, 2013).

Многие важные побочные эффекты встречаются редко, зачастую они неожиданны или непредсказуемы. Ни один из существующих методов мониторинга безопасности ЛС не является универсальным и не может полностью решить проблему НЛР. Только внедрение нескольких методов выявления НЛР, таких как метод спонтанных сообщений, активный мониторинг НЛР, фармакоэпидемиологические исследования и другие, а также тесное сотрудничество между всеми субъектами обращения ЛС позволят тщательно изучить НЛР, распознать их природу и в конечном итоге предоставить информацию для пациентов и врачей о том, как выявлять и предотвращать развитие НЛР (Yoon K., 2012).

Несмотря на существующие и в ряде случаев эффективно работающие методы постмаркетингового мониторинга безопасности ЛС, широко известны случаи НЛР с нанесением вреда пациентам и даже смертельными исходами (Platt R. Et al., 2009), в том числе «талидомидовая трагедия» в г. (Trifiro G. еt al., 2009), запрещение к применению церивастатина (Overhage J.M., 2012), троглитазона (Stang P.E., 2010) и рофекоксиба.

1.3.3. Мониторинг нежелательных лекарственных реакций в По мнению экспертов в области фармаконадзора, в России до недавнего времени проблема безопасности лекарств если не игнорировалась полностью, то несомненно была на втором плане (Астахова А.В., Лепахин В.К., 2008). Разрушенная в 90-е годы прошлого века система фармаконадзора реально и эффективно до сих пор не работает (Лепахин В.К., 2009).

документами в этой сфере являются Федеральный закон № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» и приказ Минздравсоцразвития РФ № 757н «Об утверждении порядка осуществления мониторинга безопасности лекарственных препаратов для медицинского применения». В соответствии с этими документами субъекты обращения лекарственных средств обязаны сообщать обо всех случаях побочных действий, не указанных в инструкции по применению лекарственного препарата, о серьезных нежелательных реакциях, непредвиденных нежелательных реакциях при применении лекарственных препаратов, об особенностях взаимодействия лекарственных препаратов с другими лекарственными препаратами, которые были выявлены при проведении клинических исследований и применении лекарственных препаратов. Ключевая роль при этом отводится прежде всего врачам.

С сентября 2010 г. в связи с принятием Федерального закона «Об обращении лекарственных средств» государственная функция по проведению мониторинга безопасности ЛП, находящихся в обращении на здравоохранения. В рамках проведения мониторинга безопасности ЛС Росздравнадзором осуществляется сбор, обработка и регистрация информации о побочных действиях, нежелательных реакциях и особенностях взаимодействия ЛП с другими ЛП. Сведения о нежелательных реакциях ЛП поступают в Росздравнадзор в виде извещений о нежелательных реакциях, а также в составе периодических отчетов по безопасности ЛП. Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств» установил обязанность субъектов обращения ЛС сообщать в уполномоченный орган власти о зарегистрированных или изучаемых в ходе клинических исследований в РФ.

Впервые в практике отечественного регулирования ЛС Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств» установил требования к представлению периодических отчетов по безопасности лекарственных препаратов, повышена ответственность заявителей за предоставление новой информации о безопасности препаратов. Допущена возможность отмены регистрации в случае непредставления в Минздрав России информации о безопасности, которая могла бы повлечь за собой необходимость внесения изменений регистрационного досье ЛС.

Однако, по сведениям Росздравнадзора, около 30% сообщений об НПР не содержат сведений, необходимых для проведения полноценного анализа причинно-следственной связи между приёмом препарата и развитием реакции, а также для оценки тяжести НПР. Во многих поступивших в базу данных АИС Росздравнадзора сообщениях отсутствует информация о показаниях, послуживших причиной назначения препарата, установленном пациенту диагнозе, сопутствующей лекарственной терапии. Не во всех случаях после первичного извещения Росздравнадзор информируется об исходе развившейся нежелательной реакции. Достаточно часто заявители не осуществляют самостоятельную оценку причинно-следственной связи приёма препарата и развития НПР или же неверно оценивают степень её тяжести (Косенко В.В., Глаголев С.В., 2011). Справедливости ради стоит отметить, что подобная ситуация отмечается и за рубежом (Rehan H.S. et al., 2014).

Таким образом, для эффективной работы системы мониторинга безопасности ЛС необходимы активность врачей и наличие у них навыков по выявлению и регистрации НЛР.

1.3.4. Врачи как основное звено системы мониторинга безопасности лекарственных препаратов На практике, несмотря на всю законодательную базу, как во всем мире, так и в РФ лишь 3,96% врачей сообщают об НЛР (Mendes D., Alves C., Batel Marques F., 2014).

По данным зарубежных исследований, выявлены следующие причины низкой сообщаемости об НЛР: незнание врачей о каких НЛР необходимо сообщать; неуверенность в себе (сомневаются, что это именно НПР);

отсутствие интереса или времени (загруженность работой); безразличие;

сомнение, что именно ЛП стал причиной развития НПР (трудно определить причинно-следственную связь между ЛП и НПР), и уверенность в том, что только безопасные препараты разрешены на рынке (Lopez-Gonzalez E., Herdeiro M.T., Figueiras A., 2009). Таким образом, необходимы меры, которые бы позволили нивелировать хотя бы некоторые из этих причин и способствовали повышению активности врачей по выявлению и регистрации НПР.

Проведение образовательных мероприятий по вопросам НЛР и распространение информации о новых НЛР позволяют преодолеть незнание, неуверенность в себе, безразличие и сомнения субъектов обращения ЛС (Johansson M.L. et al., 2009; Tabali M. Et al., 2009; Смусева О.Н., Соловкина Ю.В., 2012).

В ряде исследований было показано, что сообщаемость об НЛР выше в клинических лечебных учреждениях, где есть кафедры медицинских университетов, сотрудники которых хорошо разбираются в вопросах безопасности ЛП (Gony M. Et al., 2010). Кроме того, привлечение в систему мониторинга безопасности ЛП среднего медицинского персонала и пациентов также способствует увеличению числа зарегистрированных НПР.

Одним из методов может быть активный опрос пациентов о переносимости ЛП (Aagaard L., Nielsen L.H., Hansen E.H., 2009).

В настоящее время во многих зарубежных исследованиях обсуждается активная позиция пациентов и фармацевтов (Jose J. et al., 2014; Elkalmi R.M.

et al., 2014) по выявлению НЛР при применении у них ЛС (Krska J. et al., 2011; Basch E., 2010). В нашей стране препятствиями для участия пациентов в системе фармаконадзора являются крайне низкая осведомленность персонифицированный доступ в АИС Росздравнадзора, который могут получить только уполномоченные по фармаконадзору фармацевтических компаний и ответственные специалисты ЛПУ. Из этого следует, что обычный потребитель, столкнувшийся с проблемой нежелательного действия лекарств, может сообщить о проблеме только своему лечащему врачу, который зачастую отменяет подозреваемый препарат и не сообщает об НПР (Хосева Е.Н., Морозова Т.Е., Андрущишина Т.Б., 2012). Однако основным звеном в оценке безопасности фармакотерапии являются практические фармакотерапии в конкретной клинической ситуации лежит на лечащем информированность врачей о проблеме безопасности фармакотерапии.

Кроме того, очень редко в реальной клинической практике заполняются и побочной реакции (Петров В.И. с соавт., 2011). Тем не менее метод спонтанных сообщений по-прежнему остается основным источником информации об НЛР при клиническом применении ЛС (Смусева О.Н. с соавт., 2011; Harpaz R. et al., 2012).

В другом исследовании Халил и его коллеги обнаружили, что врачи сообщают только о трех НЛР из 521 возникшей у стационарных пациентов (0,6%). Кроме того, эти письменные отчеты об НПР были мало информативны, поскольку были заполнены не полностью и зачастую неразборчивым почерком (Халил с соавт., 2011; Carolien M.J., 2013).

Основная проблема системы мониторинга безопасности ЛС в России низкая активность работников практического здравоохранения в предоставлении спонтанных сообщений. Среди причин эксперты выделяют низкую мотивацию врачей, нехватку времени на заполнение бланков и отправку сообщений, страх преследования и недостаточные знания в области фармаконадзора (Лепахин В.К., Романов Б.К., Торопова И.А., 2012; Хосева Е.Н. с соавт., 2013).

1.3.5. Анкетирование врачей по вопросам мониторинга Основным звеном мониторинга безопасности ЛП в клинической практике являются врачи. В связи с этим особенно актуальным является выявление мотивирующих и демотивирующих факторов активности врачей по выявлению и регистрации НПР.

Проведенные социологические исследования показали, что лишь 10 врачей сообщают об НЛР (Cox AR с соавт., 2010; Смусева О.Н. с соавт., 2012; Sarfaraz Alam Khan, 2013; Харисов И.Ф., Дружкова Н.Б., 2013). По данным Sarfaraz Alam Khan с соавторами, основными факторами низкой активности врачей по выявлению и регистрации НЛР являются: заблуждение врачей, что новые препараты являются хорошо изученными и, следовательно, безопасными (77,9%); боязнь последствий (73,5%);

неуверенность в себе (67,7%); отсутствие информации о форме извещения об НПР (52,9%); вялость (42,7%); недостаточный уровень профессиональной подготовки для выявления НЛР (41,2%); отсутствие осведомленности о существовании фармаконадзора (30,9%) и центров мониторинга безопасности ЛС (19,1%); неадекватное восприятие риска возникновения НЛР при применении пищевых добавок (20,6%) и лекарственных средств растительного происхождения (13,2%). При этом опыт, стаж работы и должность не влияют на знания и отношение врачей к проблеме безопасности ЛП (Sarfaraz Alam Khan, 2013).

Важной причиной низкой активности врачей по выявлению и регистрации НЛР являются недостаточная информированность и отсутствие заинтересованности медицинских работников. Исследование, проведенное для определения уровня информированности врачей об НЛР и степени их участия в деятельности фармаконадзора, показало, что, несмотря на частое выявление НЛР, уровень отчетности о выявленных НЛР очень низок (Amrita P., Singh S.P., 2011).

В этом огромный вклад медицинских работников. Тем не менее попрежнему остается низкий уровень сообщаемости об НЛР, что не позволяет максимально эффективно осуществлять контроль за безопасностью ЛС. В исследованиях показано, что врачи сообщают только о 6 - 10% НЛР, возникших в клинической практике (Lopez-Gonzalez E., Herdeiro M.T., Figueiras A., 2009). Такая низкая активность врачей является предметом серьезного беспокойства, так как способствует запоздалому выявлению серьезных НЛР, которые могут иметь серьезное негативное воздействие на здоровье населения.

В настоящее время мало изучены причины, по которым врачи не регистрируют выявленные ими НЛР. Исследование в Индии выявило недостаточное знание врачей о системе мониторинга безопасности ЛС (Gupta P., Udupa A., 2011). Основным методом, позволяющим выявить позицию медицинских работников по вопросам выявления и регистрации НЛР, является анкетирование врачей. Оно эффективно использовалось в ряде исследований (Oshikoya K.A., Awobusuyi J.O., 2009; Gupta P., Udupa A., 2011).

Таким образом, в основе мониторинга безопасности ЛС лежит выявление НЛР в практической медицине. В то же время крайне мало внимания уделяется выяснению биологических механизмов развития НЛР (Ferner R.E., Aronson J.K., 2010). В связи с этим особенно актуальными являются исследования, изучающие факторы риска развития НЛР, их прогнозирование (Aronson J.K., Ferner R.E., 2010), а также профилактику развития НПР и стратегии их лечения (Aronson J.K., Price D., Ferner R.E., 2009).

1.4. Мониторинг безопасности лекарственных препаратов у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями фармакотерапевтических групп, лидирующих по числу сообщений о нежелательных реакциях, лекарственные средства, используемые для терапии сердечно-сосудистых заболеваний, занимают второе место (16%) после антимикробных препаратов для системного применения (35%), на которые чаще всего регистрируются НЛР типа «В» (Косенко В.В., Глаголев С.В., 2011).

Риск развития НПР значительно выше у пожилых пациентов с ССЗ, чем среди населения в целом, что приводит к высокому риску смертности у данной категории больных. Было подсчитано, что риск развития НПР, требующих госпитализации, для пациентов пожилого возраста составляет около 10,7%. Это в 2 раза больше по сравнению с 5,3% для населения в целом. Большинство из этих НЛР можно было предотвратить (Routledge P.A., O'Mahony M.S.,Woodhouse K.W., 2004; Gray C.L., Gardner C., 2009).

Ежегодные прямые медицинские расходы в США, связанные с осложнениями лекарственной терапии, оцениваются в $ 104200000000.

Большинство этих затрат связано с развитием побочных реакций у пожилых пациентов с ССЗ (Routledge P.A., O'Mahony M.S.,Woodhouse K.W., 2004;

Merle L. et al., 2005; Bowie M.W., Slattum P.W., 2007; Gray C.L., Gardner C., 2009).

По данным исследований, от 15,3 до 20,3% пациентов с ССЗ хотя бы один раз испытывали возникновение НЛР (Avorn, J., Schneeweiss S., 2009; R.

Harpaz, 2012). Чаще всего НЛР регистрируются у пациентов в возрасте 51 лет (Stang, P.E. et al., 2010).

1.4.1. Полипрагмазия как причина нежелательных лекарственных реакций у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями Распространенной причиной неблагоприятных реакций на лекарства у пожилых пациентов являются лекарственные взаимодействия. Это неудивительно, учитывая число медицинских препаратов, принимаемых пожилыми пациентами с ССЗ. Различные исследования показали прямую зависимость между количеством лекарств и риском побочной реакции.

Исследование, проведенное в Бразилии, показало, что потенциальный риск лекарственных взаимодействий возрастает следующим образом: при приеме от 2 до 3 ЛП – 39%, от 4 до 5 – 88,8% и от 6 до 7 - 100% (Mendes-Nett R.S. et al., 2011).

В своем исследовании Лазебник Л.Б. с соавторами в 2014 показали, что пациенты старше 60 лет принимают от 5 до 8 ЛП (рисунок 2).

Ретроспективный анализ, проведенный в Шотландии, показал, что 25,4% пациентов, пришедших на первичный прием, уже принимали сердечно-сосудистого ЛП и 5,7% из них 5 ЛП.

В Великобритании единый национальный опрос показал, что 50% живущих в сообществе людей старше 65 лет используют пять или более лекарственных препаратов в неделю, а 12% используют 10. Это способствует повышению частоты развития НЛР (Merle L. et al., 2005;

Routledge P.A., 2004; Gray C.L., Gardner C., 2009). Наиболее часто применяемые пожилыми пациентами ЛС и одновременно являющиеся причиной НПР, по данным этого исследования: иАПФ – гипотония;

диуретики – гипотония, электролитные нарушения; варфарин – кровотечения, НПВП - гастропатии (Richardson M.M., 2010; Amarapurkar D.N., 2011).

пациентами (Лазебник Л.Б. с соавт., 2014).

Таким образом, с одной стороны, у данной категории пациентов причиной НЛР является полипрагмазия, с другой - каждый препарат в отдельности может вызвать развитие НЛР (Grattagliano I. et al., 2010; Lin P., 2003; Steinman M.A. et al., 2011; Румянцева М.Ю., 2013).

Предотвращение развития НЛР у пациентов с ССЗ является сложной задачей. Эти пациенты принимают большое количество препаратов в течение многих лет. Многие врачи при назначении фармакотерапии не учитывают ЛП, которые больной уже получает, либо не считают возможным отменять ЛП, назначенные другим врачом. Поэтому список препаратов, принимаемых пациентом, увеличивается. Самое важное понятие для всех практических врачей помнить, что НЛР у пациентов с ССЗ чрезвычайно распространены и единственный способ предотвратить их - знание о возможных НЛР, следовательно, качественный мониторинг безопасности фармакотерапии (Mendes-Nett R.S. et al., 2011; Steinman M.A. et al., 2011; American Geriatrics Society, 2012; Лазебник Л.В., 2012).

В ряде исследований показано, что безопасное применение лекарственных препаратов при лечении ССЗ является особенно сложной задачей. НЛР чаще всего регистрировались у кардиологических пациентов, получающих более трех препаратов, и у пожилых людей (Brvar M. et al., 2009).

1.4.2. Фармакологические группы сердечно-сосудистых препаратов, наиболее часто являющиеся причиной нежелательных По данным исследований, ССС являются частой причиной развития НЛР у амбулаторных пациентов. Среди ЛС, включенных в этот класс, БКК и ингибиторы АПФ являлись причинами развития НЛР типа «C», а дигоксин и диуретики - типа «A» (Mandavi et al., 2012).

В своем исследовании, проведенном в университетской клинике, R.

Harpaz с соавторами показал, что нитраты, дигоксин, пропранолол, гепарин, варфарин, антигипертензивные и антиаритмические препараты вместе стали причиной развития 48,5% НЛР (R. Harpaz et al., 2012).

По данным исследования в Украине, отмечается высокая частота НЛР при применении кардиоваскулярных ЛП (таблица 2).

Таблица 2. Частота регистрации НЛР на сердечно-сосудистые ЛС (Викторов А.П., 2007 г.) По системным нарушениям у разных групп сердечно-сосудистых препаратов доминировали различные нарушения (Викторов А.П., 2007) (таблица 3).

кардиологических ЛС (1996 – 2006) реакции фекта производных гипертермический синдром тролитного баланса эндокринной системы опорнодвигательного аппарата органов дыхания ритма сердца мочевыводящей системы сосудистые (экстракардиальные) нарушения ские осложнения В исследовании, проведенном Mjorndal с соавторами в 2012 году в клинике внутренних болезней шведского университета, ССС были наиболее частой причиной развития НЛР и составили 36,3% от всех НЛР (The Sentinel Initiative: a national strategy for monitoring medical product safety Accessed February, 2012). Наиболее частой причиной развития НЛР были метопролол, эналаприл, дигоксин и фуросемид. В то время как в антагонисты кальция были причиной развития 80% всех обнаруженных НЛР (Avorn, J., Schneeweiss, S., 2009). Наиболее частые проявления НЛР были со стороны центральной нервной системы и желудочно-кишечного тракта, а именно головная боль, головокружение, слабость, тошнота и рвота.

Частота развития НПР в виде периферических отеков на препараты из группы блокаторов кальциевых каналов по разным исследованиям составляет от 5 до 70% (Pepine C.J. et al., 2003; Mandavi et al., 2012).

Распространенность кашля, индуцированного приемом ингибиторов АПФ, отмечается у 5 - 35% пациентов, получавших эти препараты (Dicpinigaitis P.V., 2006; Mandavi et al., 2012).

У 1 - 5 % пациентов с ССЗ, получающих гепарин, возникает гепарининдуцированная тромбоцитопения, которая является НЛР на препарат и сопряжена с высоким риском венозного или артериального тромбоза (Lovecchio F., 2014).

В пятилетнем исследовании, проведенном в Нидерландах, было случаев гипонатриемии при применении диуретиков (van Blijderveen J.C. et al., 2014).

Мета-анализ 10 исследований, проведенных в период с 1994 по год, 17,9% НЛР при применении ССС можно было предотвратить (Almenoff et al., 2007).

Число предотвратимых НЛР по разным исследованиям – от 1,9 до 6,7% (Observational Medical Outcomes Partnership, 2012). В то же время в исследовании, проведенном в двух клиниках внутренних болезней, 58,8 % НЛР можно было предотвратить (Stang, P.E. et al., 2010).

Таким образом, мониторинг НЛР у пациентов, использующих сердечно-сосудистые препараты, является важным вопросом, так как этот класс ЛП, как правило, используется пожилыми пациентами. Особенностью этой группы пациентов являются сопутствующие хронические заболевания и, как правило, массивная фармакотерапия. Частота возникновения может быть уменьшена путем уменьшения количества назначаемых препаратов.

Для определения скорости и характера развития НЛР, вызванных различными классами сердечно-сосудистых препаратов, необходимо проведение дальнейших исследований.

1.5. Исследования эффективности статинов при лечении Ингибиторы 3-гидрокси 3-метилглутарилкоэнзим А редуктазы (статины) – группа препаратов, доказавших свою эффективность в снижении риска сердечно-сосудистой смертности и улучшающих прогноз у лиц с заболеваниями системы кровообращения. Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов (ЕОК)/Европейского общества кардиологов (ЕОК) (2011 г.), а также Всероссийского научного общества кардиологов (2012 г.), статины являются препаратами первого ряда при медикаметозной терапии дислипидемий у пациентов с умеренным, высоким, очень высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (SCORE). Терапия статинами является компонентом стандарта медицинской помощи пациентам с атеросклерозом и другими заболеваниями периферических сосудов (приказ Министерства здравоохранения РФ от 26 мая 2006 года № 401).

Первым крупным исследованием, доказавшим эффективность статинов, явилось 4S исследование (Scandinavian Simvastatin Survival Study), выполненное в 1994 году (Scandinavian Simvistatin Survival Study Group, 1994). С этого времени были проведены такие испытания эффективности и безопасности статинов, как LIPID (Long-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease; LIPID Study Group, 1995), WOSCOPS (West Of Scotland COronary Prevention Study; Shepherd J. et al., 1995), CARE (Cholesterol And Recurrent Events; Sacks F.M. et al., 1996); HPS (Heart Protection Study, Heart Protection Study Collaborative Group, 2002), ASCOT LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Lipid-Lowering Arm; Sever P.S. et al., 2004), JUPITER, 2010, TNT (Treating to New Targets, Waters D.D., 2004), IDEAL (Incremental Decrease in Endpoints through Aggressive Lipid Lowering; Pedersen T.R. et al., 2005), REVERSAL (Reversal of Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering;

Nissen S.E. et al., 2005), PROVE-IT (Pravastatin or atorvastatin Evaluation and Infection Therapy Thrombolysis In Myocardial Infarction; Ridker P.M., 2005) и другие.

Таким образом, в клинической практике отмечается более широкое применение статинов, необходимость пожизненного приема препаратов пациентами, тенденции к более низким целевым значениям липидов плазмы и, следовательно, более высоким дозам статинов. В связи с чем актуальной является задача контроля безопасности терапии статинами.

Несмотря на хорошую переносимость, терапия статинами, как и любыми другими лекарственными средствами, требует контроля безопасности. Помимо статин-индуцированной миопатии, для этой группы гиполипидемических препаратов описан определенный ряд нежелательных лекарственных реакций. Частота развития НЛР при применении статинов, показанная в крупных клинических исследованиях, существенно различается от 1 до 64% (таблица 4).

Таблица 4.Крупные рандомизированные исследования статинов и частота выявления в них побочных реакций Акроним, год Число Статин, Пла- Профилак- Число пациентов WOSCOPS, 1995 6595 Права, 40 да первичная 8,4%/3,6% MIRACL, 2001 3086 Аторва, 80 да вторичная C, rs4149056; p.Val174Ala) (SEARCH Collaborative Group, 2008). Носительство аллельного варианта SLCO1B1* приводит к уменьшению активности ОАТР 1В1, что выражается в увеличении плазменной концентрации субстратов транспортера, изменяя таким образом фармакокинетику статинов (таблица 7), репаглинида, фексафенадина и других препаратов.

Таблица 7. Увеличение плазменной концентрации статинов у носителей СС-варианта SLCO1B1 по сравнению с носителями ТТварианта SLCO1B1 (Elsby R. et al., 2012) *AUC – площадь под кривой Аллельный вариант SLCO1B1*5 не влияет на фармакокинетику лишь одного статина – флувастатина (Elsby R. Et al., 2012; Kalliokoski A. et al., 2009).

Частота генотипов SLCO1B1 в российской популяции неизвестна, в других европейских этнических группах – 8 – 20% (Сычев Д.А., 2011).

В некоторых исследованиях не было выявлено взаимосвязи между носительством патологического аллеля С и величиной общей КК сыворотки крови (Сычев Д.А. и др., 2012), хотя эти результаты необходимо подтвердить при проведении более крупных исследований. В исследовании SEARCH не было обнаружено взаимосвязи между носительством различных аллелей гена SLCO1B1 и уровнем снижения ХС-ЛПНП (SEARCH Collaborative Group, 2008).

У пациентов - носителей (как гетерозиготных, так и гомозиготных) аллельного варианта SLCO1B1*5 миопатия при применении статинов в высоких дозах встречается в 60% случаев (SEARCH Collaborative Group, 2008). При выявлении гетерозиготного (генотип с.521ТС) или гомозиготного (генотип с.521СС) носительства аллельного варианта SLCO1B1*5 (c.521T > C) максимальная доза статинов должна быть ниже по сравнению с носителями генотипа с.521ТТ («дикий» тип) (Niemi M., 2009) (таблица 8).

Таблица 8. Рекомендованные максимальные суточные дозы статинов в зависимости от генотипа SLCO1B Таким образом, статины – препараты, достоверно снижающие СС риски и увеличивающие продолжительность жизни пациентов с ССЗ, однако при их назначении необходим тщательный мониторинг НЛР, в том числе статин-ассоциированного поражения мышечной ткани. Ввиду особенностей российского фармацевтического рынка статинов, тенденций к низкодозовой гиполипидемической терапии и низкого комплаенса пациентов, иной частоты аллелей SLCO1B1 нами было проведено исследование для определения частоты НЛР статинов и значимости предикторов СИМ в реальной клинической практике.

Это одно из перспективных направлений использования принципов персонализированной медицины в практическом здравоохранении для снижения частоты НЛР и повышения безопасности фармакотерапии статинами (R.M. Turner, 2014).

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа выполнена в клинике кафедры клинической фармакологии и интенсивной терапии с курсами клинической фармакологии ФУВ и государственного медицинского университета Министерства здравоохранения Российской Федерации (ректор и заведующий кафедрой академик РАН, д.м.н., профессор В.И. Петров) в соответствии с перспективным планом научно-исследовательских работ.

Проведение настоящего исследования одобрено Региональным независимым этическим комитетом (протокол № 131-2011 заседания РНЭК от 02 апреля 2011 г.). Поправок к исходному протоколу РНЭК не было. Все испытуемые подписывали Форму информированного согласия до момента включения в исследование. Исследование проводилось в соответствии с этическими принципами согласно Хельсинкской Декларации, Европейским предписаниям по GCP и Правилам проведения качественных клинических испытаний в Российской Федерации.

Исследование выполнялось в четыре этапа с использованием методов выявления НПР в постмаркетинговых исследованиях безопасности ЛС:

фармакоэпидемиологическое исследование методом активного мониторинга НПР с помощью ретроспективного анализа медицинских карт.

Второй этап – проспективное аналитическое исследование методом социологического анализа.

исследование методом спонтанных сообщений об НПР.

Четвертый этап – аналитическое фармакоэпидемиологическое исследование НЛР статинов методами ретроспективного анализа данных ТФОМС, медицинских карт и активного проспективного мониторинга в стационаре.

фармакоэпидемиологическое исследование, состоявшее из двух частей.

В первой его части с целью выявления частоты регистрации и структуры НЛР у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в г.

ретроспективного анализа первичной медицинской документации пациентов кардиологических отделений. Был выполнен анализ 522 источников первичной документации пациентов с ССЗ со средним возрастом 60±14 лет, обратившихся за медицинской помощью в лечебные учреждения города в кардиологических отделениях двух общесоматических стационаров и специализированном кардиологическом центре (КЦ) г. Волгограда.

Критерием включения в исследование данных источника первичной медицинской документации было наличие в нем указаний о проведении пациенту медикаментозной терапии по поводу ССЗ. Особое внимание рекомендованной Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения и социального развития, которая должна заполняться врачами или иными наблюдающими данную побочную реакцию (приложение 1).

фармакотерапевтические группы проводилось в соответствии с анатомотерапевтически-химической (АТХ) классификацией лекарственных препаратов для медицинского применения (Anatomical Therapeutic Chemical (ATC) classification index with Defined Daily Dose. Geneva: WHO; 2003. WHO Collaborating Centre for Drug Statistic Methodology).

Код C: Препараты для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы C01 Препараты для лечения заболеваний сердца C02 Гипотензивные препараты C03 Диуретики C04 Периферические вазодилататоры C05 Ангиопротекторы C07 Бета-адреноблокаторы C08 Блокаторы «медленных» кальциевых каналов C09 Препараты, влияющие на систему ренин-ангиотензин C10 Гиполипидемические препараты Во второй части для определения зависимости частоты возникновения НПР от объема потребления ЛП изучался уровень потребления назначаемых рекомендованная Европейской группой по исследованию потребления лекарств (EURO DURG). Она включает в себя классификационную систему АТС (Anatomic Therapeutic Chemical Classification) и специально разработанную единицу измерения DDD (Defined Daily Dose). На основе DDD высчитывали отношение: число DDD/100 койко-дней в %. Этот показатель отражает процент больных, ежедневно получающих 1 DDD препарата во время всего периода госпитализации.

госпитализированных до или после проведения оперативного вмешательства на сердце.

регистрационную карту (ИРК), в которой регистрировали:

1. Демографические характеристики: пол, возраст.

2. Продолжительность госпитализации (койко-день).

4. Сопутствующие диагнозы (сахарный диабет, остеохондроз).

5. Все назначения лекарственных средств: название, доза, кратность приёма, продолжительность приёма (количество дней).

7. Возникновение и регистрация НПР в данную госпитализацию.

Изучаемые показатели:

1. Частота назначения препаратов разных групп для лечения ССС во время госпитализации (% от общего числа пациентов).

2. Структура назначений препаратов во время госпитализации (% от общего числа всех назначений).

3. Частота возникновения и регистрации НПР препаратов для лечения ССС.

4. Структура НПР препаратов для лечения ССС.

5. Показатели потребления:

объём потребления препаратов (число DDD);

показатель потребления DDD/100 койко-дней;

непатентованным наименованиям (МНН) тех лекарственных средств, которые имели 7-значный АТС-код (5-й уровень классификации) и http://www.whocc.no/atc_ddd_index/).

Общую дозу препарата за весь период госпитализации (TD) рассчитывали по формуле:

TD Суточная доза число дней приёма препарата Объём потребления (NDDD) определяли по формуле:

Показатель DDD/100к/дн (процент госпитализированных пациентов, которые ежедневно за время стационарного лечения получали 1 DDD препарата) определяли по формуле:

При подсчёте койко-дней первый и последний день госпитализации считали за 1 койко-день.

На втором этапе исследования для определения информированности врачей по проблеме мониторинга безопасности ЛС и эффективности проспективное аналитическое исследование.

Было проведено анкетирование 140 практикующих врачей различных специальностей лечебно-профилактических учреждений Волгограда и Волгоградской области в 2010 году до проведения обучающих семинаров и в 2011 году после проведения занятий. Каждый опрошенный врач посетил семинар минимум 1 раз. На каждом семинаре присутствовало не более врачей. Анкетирование проводилось анонимно с целью получения более объективной информации.

Была составлена анкета, включающая три блока вопросов. Первый блок - сведения о враче (стаж работы, специальность и место работы), второй - касается НЛР и третий блок содержит вопросы о системе мониторинга безопасности лекарственных средств. На вопросы второго и третьего блоков опрашиваемые имели возможность выбрать несколько вариантов ответов.

Анкета прошла экспертизу в лаборатории социологии и биомедицины ВолгГМУ.

2.2.1. Методика проведения семинара по теме «Организация мониторинга безопасности лекарственных средств»

терминологию мониторинга безопасности лекарственных средств, представить основные документы, регулирующие взаимодействие всех субъектов обращения лекарственных средств при выявлении НПР, научиться выявлять и регистрировать НПР, освоить практические навыки по заполнению карты-извещения о предполагаемой НПР или неэффективности ЛС.

План проведения семинара:

целеполаганием:

1.1. Каждый врач заполняет анкету.

2.1. В первой части информационного блока давались определения и основные понятия по теме семинара (НПР, НЛР, серьезные НПР, несерьезные НПР, предвиденные, непредвиденные реакции).

2.2. Во второй части информационного блока был представлен алгоритм взаимодействия субъектов обращения ЛС при выявлении НПР, основанный на основных законодательных документах РФ и Волгоградской области:

Федеральный закон № 192-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» от 27.07.2010.

Приказ Минздравсоцразвития России № 757н от 26 августа г. «Об утверждении порядка осуществления мониторинга безопасности лекарственных препаратов для медицинского применения, регистрации побочных действий, серьезных нежелательных реакций, непредвиденных нежелательных реакций при применении ЛП для медицинского применения».

Администрации Волгоградской области и ВолгГМУ № 91/68К «О создании РЦМБЛС Волгоградской области» от 22.01.2010.

Письмо Территориального органа Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития по Волгоградской области № 03-3602 от 21.12.2010.

Инструкция по применению лекарственных препаратов.

Особое внимание обращалось на обязанности врача по выявлению и регистрации НПР.

3. Практический блок:

Подробный разбор разделов карты-извещения о предполагаемой НПР или неэффективности ЛС и ее заполнение.

«Организация мониторинга безопасности лекарственных средств»:

1. Повторное анкетирование врачей, участвующих в семинаре, которое проводилось через 6 месяцев после семинара.

2. Количество и качество карт-извещений об НПР, заполняемых врачами до и после проведения семинара.

фармакоэпидемиологическое исследование методом спонтанных сообщений подозреваемой НПР или неэффективности лекарственного средства, полученные Волгоградским региональным центром мониторинга безопасности лекарственных средств с 2010 по 2013 г. Волгоградский РЦМБЛС организован в 2010 году. За время работы был проведен ряд образовательных мероприятий по вопросам безопасности применения ЛП, НЛР и организации их мониторинга в РФ и мире: 3 областные конференции, 2 конференции для организаторов здравоохранения г. Волгограда и области (главных врачей и заместителей главных врачей ЛПУ), более 10 семинаров в ЛПУ г. Волгограда. Кроме того, Волгоградским РЦМБЛС ведется постоянный контакт по телефону и электронной почте с ответственными по фармаконадзору в ЛПУ Волгоградской области.

Сообщения о возникновении нежелательной лекарственной реакции подавали врачи и представители фармацевтических компаний из учреждений как Волгограда, так и области. Использовался бланк карты-извещения, здравоохранения и социального развития, в соответствии с основными регламентирующими документами лекарственной безопасности в РФ:

Федеральным законом № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» и приказом Минздравсоцразвития РФ № 757н «Об утверждении порядка осуществления мониторинга безопасности лекарственных препаратов для медицинского применения, регистрации побочных действий, серьезных нежелательных реакций.»

подозреваемой НПР или неэффективности лекарственного средства.

Изучаемые показатели:

1. Данные пациента: возраст, пол, нарушение функций печени и/или почек, анамнез переносимости ЛП.

2. Побочное явление: описание (вид, локализация, тяжесть, время и место возникновения, характеристика).

3. Результаты исследований и анализов, время начала, течение и исход реакции.

4. Подозреваемый лекарственный препарат: название (торговое наименование, МНН, производитель), дозировка, способ применения, дата начала и окончания приема, показания к применению.

самолечения): названия, дозы, способ применения, дата начала и окончания приема.

6. Факторы риска (нарушение функции почек, печени, применение подозреваемого препарата ранее).

7. Исход развития НПР (выздоровление, улучшение состояния, состояние без динамики, инвалидность, смерть).

сопутствующей терапии, медикаментозное лечение, немедикаментозное лечение).

9. Предвиденность НЛР.

10. Степень серьезности.

2.2.2. Метод определения причинно-следственной связи «лекарственное средство — неблагоприятная побочная реакция»

В основе методов определения степени достоверности взаимосвязи «НПР-ЛС» лежали следующие подходы:

определение временной связи «НПР–ЛС», включая реакции на отмену и повторное назначение препарата;

объяснение появления НПР с фармакологической точки зрения (концентрация в крови; предшествующие сведения о препарате и другое);

критериев.

Для оценки достоверности причинно-следственной связи были использованы классификация и критерии, рекомендованные ВОЗ. Согласно этой классификации, существует 6 степеней достоверности причинноследственной связи «НПР–ЛС» (таблица 1).

Таблица 1. Классификация степеней достоверности причинноследственной связи «НПР–ЛС»

Определенная Клинические проявления НПР, нарушения лабораторных показателей возникают при отсутствии заболевания, химические вещества), которые могут Неклассифицируемая Сообщения о подозреваемой НПР нельзя помощью алгоритма Naranjo, рекомендованного ВОЗ и Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения (приложение 2). В работе была использована онлайн-версия алгоритма, представленная на сайте (http://www.roszdravnadzor.ru/tests/1).

Степень достоверности причинно-следственной связи «ЛС-НПР»

оценивалась по алгоритму Наранжо, в соответствии с которым при сумме баллов > 9 связь развития НПР с приемом препарата расценивалась как «достоверная», от 5 до 8 баллов – «вероятная», 1- 4 балла – «возможная», < – «сомнительная».