«НЕБЛАГОПРИЯТНЫЕ ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ: СИСТЕМА МОНИТОРИНГА И ПЕРСПЕКТИВЫ ОПТИМИЗАЦИИ ФАРМАКОТЕРАПИИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ...»

2.2.3. Методика распределения лекарственных средств, вызвавших неблагоприятные побочные реакции, в фармакотерапевтические группы Распределение ЛС, вызвавших НПР, в фармакотерапевтические группы проводилось в соответствии с АТХ классификацией лекарственных препаратов для медицинского применения.

Код A: Препараты, влияющие на пищеварительный тракт и обмен веществ Код B: Препараты, влияющие на кроветворение и кровь Код C: Препараты для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы Код D: Препараты для лечения заболеваний кожи Код G: Препараты для лечения заболеваний урогенитальных органов и половые гормоны Код H: Гормональные препараты для системного использования (исключая половые гормоны) Код J: Противомикробные препараты для системного использования Код L: Противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы Код M: Препараты для лечения заболеваний костно-мышечной системы Код N: Препараты для лечения заболеваний нервной системы Код P: Противопаразитарные препараты, инсектициды и репелленты Код R: Препараты для лечения заболеваний респираторной системы Код S: Препараты для лечения заболеваний органов чувств Код V: Прочие лекарственные препараты 2.2.4. Распределение неблагоприятных побочных реакций в зависимости от механизма развития Для определения типа НПР использовали классификацию, предложенную Rawlins M.D. с соавт. (1977, 1998), Edwards I.R., Aronson J.K.

(2000).

Тип А – предсказуемые, дозозависимые реакции, связанные с фармакологическими свойствами ЛС. Токсичность, особенно при использовании высоких доз, вторичные, фармакодинамические НПР, связанные с механизмом действия препарата, и токсичность, связанная с лекарственным взаимодействием. Клиническое проявление НПР зависит от основного заболевания. Усиление терапевтического ответа возможно при нарушении функции печени и почек и наличии сопутствующей патологии, способной генетически детерминировать особенности лекарственного метаболизма и обменные процессы пациента.

Тип В – непредсказуемые, дозонезависимые, не связанные с фармакологическим действием ЛС. В основе патогенеза таких НПР лежит индивидуальная чувствительность человека – лекарственная непереносимость, идиосинкразия, аллергические и псевдоаллергические реакции.

Тип С – НПР, возникающие при длительном приеме ЛС. Возможно развитие толерантности, лекарственной зависимости, кумулятивные эффекты, эффекты подавления выработки гормонов.

Тип D – отсроченные: канцерогенные, мутагенные, эмбриотоксические и тератогенные реакции. Диагностика затруднена ввиду длительного временного промежутка, отделяющего прием ЛС и развитие геномных мутаций.

Тип E – НПР, связанные с окончанием/отменой терапии. К таким реакциям относятся синдром отмены, синдром рикошета.

Тип F – непрогнозируемая неэффективность лечения.

2.2.5. Серьезные и несерьезные неблагоприятные побочные реакции Серьезная НПР - нежелательная реакция организма, связанная с применением ЛП, приведшая:

• к врожденным аномалиям или порокам развития, • представляющая собой угрозу жизни, • требующая госпитализации, инвалидности.

Другие нежелательные реакции организма, связанные с применением ЛП, относятся к несерьезным.

Неожиданная (непредвиденная) нежелательная реакция - НПР, сущность или тяжесть которой не согласуется с известной информацией об ЛП (инструкцией по применению ЛС).

На четвертом этапе комплексное фармакоэпидемиологическое исследование НЛР статинов методами ретроспективного анализа данных ТФОМС, медицинских карт и активного проспективного мониторинга в стационаре.

В первой части нам необходимо было определить соотношение числа случаев лекарственной миопатии к числу случаев оказания медицинской предоставленные ТФОМС Волгоградской области по страховым случаям оказания амбулаторной и стационарной медицинской помощи взрослым пациентам с диагнозами по МКБ-10: I-20 – I-25 (ИБС) и G72.0 (лекарственная миопатия), G72.2 (миопатия, вызванная другим токсичным веществом), G72.4 (воспалительная миопатия, не классифицируемая в других рубриках), G72.9 (миопатия неуточненная) и сочетанными диагнозами групп I и G в любых вариантах за период 01.01.2012 – 31.12.2012.

Во второй части для определения частоты назначения основного диагностического теста СИМ, общей КК пациентам, принимавшим статины, нами были изучены журналы биохимических лабораторий стационаров Волгограда за 2011 год, а также истории болезни таких пациентов с повышенным уровнем КК.

фармакоэпидемиологическое исследование – активный проспективный мониторинг в виде систематизированного опроса и осмотра пациентов, принимающих статины, с целью выявления у них симптомов поражения мышечной ткани.

Критерии включения в исследование Критериями включения в исследование были:

возраст пациентов старше 18 лет;

верифицированный диагноз «ишемическая болезнь сердца»;

прием статинов, назначенных лечащим врачом.

Критерии исключения из исследования наследственные, воспалительные, метаболические миопатии;

недавно перенесенные травмы скелетных мышц;

оперативные вмешательства;

прием глюкокортикостероидов, гидроксихлорохина, колхицина, D-пеницилламина, фибратов;

женщины в период беременности, кормления грудью;

синдром зависимости, вызванный употреблением психоактивных веществ;

психическое заболевание или недееспособность.

В исследование было включено 258 пациентов. На основании критериев ВОЗ и определения причинно-следственной связи по алгоритму Naranjo, также рекомендованному ВОЗ, все пациенты, принимающие статины, были стратифицированы на 3 группы:

';

I – пациенты с мышечной болью/слабостью с определенной и вероятной степенью достоверности причинно-следственной связи «НПР– статин» (31 человек);

II – пациенты с мышечными симптомами с возможной и сомнительной степенью достоверности причинно-следственной связи «НПР–статин» ( человек);

III – пациенты без мышечных симптомов (200 человек); из этой группы в дальнейшее исследование в результате рандомизации методом конвертов было включено 35 человек.

Изучаемые показатели У всех пациентов тщательно собран анамнез. Пациенты предоставляли медицинскую документацию (амбулаторную карту/выписку после предыдущей госпитализации), подтверждающую врачебное назначение статинов, четко без затруднений называли торговое/международное непатентованное название статина, а также предъявляли сам препарат в домашней аптечке. При сборе анамнеза уделялось внимание длительности и дозе принимаемого статина, времени возникновения и длительности мышечных симптомов.

2. Демографические характеристики: пол, возраст, ИМТ.

3. Показатели потребления статинов: объём потребления (число DDD); показатель потребления DDD/100 койко-дней.

4. Симптомы повреждения мышечной ткани.

валидизированных опросников «Короткий опросник оценки боли» (Brief Pain Inventory, BPI) и «Короткий опросник оценки слабости» (Brief Fatigue шестибалльного теста – Шкалы Комитета медицинских исследований (Medical Research Council Scale, R. Van der Ploeg et al., 2012).

5. Данные общеклинического обследования.

У всех пациентов были проанализированы следующие показатели:

общий анализ крови и мочи, биохимический анализ крови с исследованием уровней билирубина, АЛТ, АСТ, мочевины, креатинина и оценкой клиренса креатинина, электролитный анализ крови. Отдельное внимание уделено классификации ВОЗ.

6. Общая активность креатинкиназы сыворотки крови.

(Val174Ala, с.521Т > С).

(CYP3A4), транспортера органических анионов 1В1 (OATP 1B1) и поиска возможных причин повышения плазменной концентрации статинов.

классификации ВОЗ и алгоритму Naranjo.

Полученные результаты послужили материалом для построения базы данных и были подвергнуты статистическому анализу.

2.2.6. Исследование фактического потребления статинов на основе установленной суточной дозы использована ATC/DDD методология. Каждому препарату, имеющему AТСкод, центр ВОЗ по методологии лекарственной статистики (http://www.whocc.no/atcddd) присваивает «установленную суточную дозу»

(Defined Daily Dose, DDD). Для статинов АТС-коды и DDD представлены в таблице 2.

Таблица 2. АТС-коды и установленные суточные дозы статинов (Центр ВОЗ по методологии лекарственной статистики) 2.2.7. Оценка мышечных симптомов Оценка мышечных симптомов проводилась с помощью «Короткого опросника оценки боли» (Brief Pain Inventory, BPI), «Короткого опросника оценки слабости» (Brief Fatigue Inventory, BFI). Разрешение на их применение в нашей работе, а также англоязычные версии были любезно предоставлены правообладателем Charles S. Cleeland, Ph.D., профессором Онкологического центра Андерсона Техасского университета, США (M.D.

Anderson Cancer Center, University of Texas, the U.S.) после предварительного ознакомления с целями нашего исследования. Валидизированные русскоязычные версии (приложения 3, 4) были предоставлены Межнациональным центром по изучению качества жизни, Санкт-Петербург, Россия. Опросники BPI и BFI представляют собой валидные, клинически эффективные инструменты оценки боли/слабости. Они включают вопросы относительно интенсивности боли/слабости (текущая, средняя и худшая с использованием шкалы оценки от 0 до 10), а также позиции, которые оценивают общее нарушение состояния в результате боли/слабости. В опросник BPI также входит диаграмма для учета локализации боли.

В основе оценки мышечной силы лежит шестибалльная шкала. В нашей работе использована ее модификация – Шкала Комитета медицинских исследований (Medical Research Council Scale) (таблица 3).

Таблица 3. Шкала Комитета медицинских исследований (R.Van der Ploeg et al., 1984) 0 баллов нет движений 1 балл пальпируется сокращение мышечных волокон, но визуально 2 балла движения при исключении воздействия силы тяжести 3 балла движения при действии силы тяжести 4 балла движения при внешнем противодействии, но слабее, чем на 5 баллов нормальная мышечная сила 2.2.8. Определение общей активности креатинкиназы Общая активность креатинкиназы была определена кинетическим методом в сыворотке крови. Исследование было проведено на базе отделения клинической лабораторной диагностики НУЗ ОКБ на ст.

Волгоград-1 ОАО «РЖД». В работе был использован набор реагентов полуавтоматического биохимического анализатора Clima 15.

катализирует реакцию образования аденозинтрифосфата в присутствии аденозинтрифосфата катализирует реакцию фосфорилирования глюкозы с образованием глюкозо-6-фосфата. При наличии глюкозо-6фосфатдегидрогеназы реакция дегидрирования глюкозо-6-фосфата сопровождающегося повышением оптической плотности образца, прямо пропорциональна активности креатинкиназы и измеряется фотометрически при длине волны 340 нм.

Состав набора:

Реагент 1: буферный раствор, рН 6,7, содержащий имидазол ммоль/л; креатинфосфат 37 ммоль/л; глюкозу 25 ммоль/л; N-ацетилцистеин 25 ммоль/л; ацетат магния 12 ммоль/л; этилендиаминтетраацетат натрия 2, ммоль/л; азид натрия 0,095%.

Реагент 2: раствор, содержащий аденозиндифосфат 10 ммоль/л;

никотинамиддинуклеотидфосфат 10 ммоль/л; аденозинмонофосфат ммоль/л; пентофосфат диаденозина 50 мкмоль/л; глюкозо-6фосфатдегидрогеназу 7500 Е/л; гексокиназу 12500 Е/л; азид натрия 0,095%.

Набор обеспечивает линейную область определения активности креатинкиназы в диапазоне от 20 до 1000 Ед/л, отклонение от линейности не превышает 5%. Чувствительность – не более 15 Ед/л, коэффициент вариации результатов определений – не более 5%.

В качестве образцов использовали негемолизированную сыворотку крови, отделенную от форменных элементов не позднее чем через 1 час после забора крови.

Перед проведением анализа рабочий реагент, состоящий из четырех объемов реагента 1 и одного объема реагента 2, нагревали до температуры +37 С в течение 10 минут. Компоненты реакционной смеси отбирали в следующих количествах: сыворотка крови – 25 мкл, рабочий реагент – мкл. Пробу перемешивали и инкубировали в кювете с длиной оптического пути 10 мм при температуре +37 С в течение 1 минуты. Измеряли оптическую плотность пробы (Е1) при температуре +37 С при длине волны 340 нм против воздуха и через 1 минуту аналогично измеряли оптическую плотность пробы (Е2). Сначала рассчитывали изменение оптической плотности пробы за одну минуту (Е/мин, ед. опт. плотн./мин):

На следующем этапе определяли активность креатинкиназы в сыворотке крови (в Ед/л) по формуле:

где: А — активность креатинкиназы, Ед/л;

Е/мин — изменение оптической плотности пробы за одну минуту, ед.

опт. плотн./мин;

4127 — фактор пересчета для выражения активности креатинкиназы в Ед/л.

(Примечание. 1 Е/л = 16,67 нмоль/л/(с*л)).

Нормальными считали величины общей КК менее 195 Ед/л.

2.2.9. Определение полиморфизма Val174Ala в гене SLCO1B (SLCO1B1*5; с.521Т>С) SLCO1B1*5 методом полимеразной цепной реакции с флуоресцентной схемой детекции продуктов в режиме реального времени (Real Time) «SNPЭКСПРЕСС» – РВ. Исследование произведено на базе Центра лабораторной диагностики «Диалайн». Для определения полиморфизма SLCO1B1* использован набор «Мутация SLCO1B1», производитель: ООО Научнопроизводственная фирма «Литех».

Принцип метода основан на анализе геномной ДНК, выделенной из лейкоцитов цельной крови с помощью реагента «ДНК-экспресс-кровь». С образцом выделенной ДНК параллельно проводятся две реакции амплификации – с двумя парами аллель-специфичных праймеров. В смеси присутствует интеркалирующий краситель SYBR Green, флуоресценция которого многократно возрастает при встраивании в образующийся двуцепочечный продукт.

Забор цельной венозной крови осуществлялся в одноразовую пробирку с 200 мкл раствора антикоагулянта (0,05М раствор ЭДТА). Перед центрифугированием перемешивали кровь до однородности, затем цетрифугировали со скоростью 3000 оборотов в минуту при комнатной температуре в течение 5 минут. После центрифугирования удаляли пипеткой плазму, оставив над форменными элементами ее тонкий слой. Пробирку выдерживали при температуре –20 С в течение 1 часа до полного замораживания форменных элементов. Затем полностью размораживали содержимое пробирки при комнатной температуре и вносили в пробирку реактив «ДНК-экспресс-кровь» в объеме, равном объему оставшихся в пробирке форменных элементов и плазмы. После тщательного перемешивания содержимого пробирку помещали в термостат, прогретый до 99 C, и выдерживали при 99 °С в течение 15 минут. На следующем этапе центрифугировали со скоростью 8000 - 14000 оборотов в минуту при комнатной температуре в течение 1 минуты. Полученный таким образом супернатант использовали в качестве исследуемого образца ДНК.

Результаты анализа позволяют дать три типа заключений: гомозигота по аллели 1 (генотип с.521 ТТ), гетерозигота (генотип с.521 ТС), гомозигота по аллели 2 (генотип с.521 СС).

2.2.10. Исследование липидного спектра сыворотки крови Исследование было проведено на базе отделения клинической лабораторной диагностики НУЗ ОКБ на ст. Волгоград-1 ОАО «РЖД». Все исследования проведены с помощью полуавтоматического биохимического анализатора Clima 15.

Концентрация общего холестерина определялась в сыворотке крови пациентов энзиматическим колориметрическим методом. В работе был использован набор реагентов «ХОЛЕСТЕРИН-22-ВИТАЛ». Для определения уровня холестерина липопротеинов высокой плотности в сыворотке крови применяли набор «HDL-ХОЛЕСТЕРИН-04-ВИТАЛ». Концентрация триглицеридов в сыворотке крови также была выявлена энзиматическим колориметрическим методом с применением реагентов «ТРИГЛИЦЕРИДЫВИТАЛ». Концентрация холестерина липопротеинов низкой плотности была определена по формуле Фридвальда:

где ХС-ЛПНП – холестерин липопротеинов низкой плотности; ОХС – общий холестерин; ХС-ЛПВП – холестерин липопротеинов высокой плотности; ТГ – триглицериды.

Пациенты с ИБС относятся к группе очень высокого риска развития ССЗ (рекомендации ЕОК/ЕОА 2011; рекомендации ВНОК, 2012). Целью терапии является снижение концентрации ХС-ЛПНП (класс рекомендаций I, уровень доказательности А), целевыми значениями которого в группе таких пациентов является не более 1,8 ммоль/л (класс рекомендаций I, уровень доказательности А), целевые значения ОХС – не более 4,0 ммоль/л (рекомендации ЕОК/ЕОА 2011; рекомендации ВНОК, 2012).

Типы дислипидемий были определены согласно классификации ВОЗ (таблица 5).

Таблица 5. Классификация дислипидемий (ВОЗ)

III ЛППП ТГ и ХС

IV ЛПОНП ТГ

2.2.11. Оценка функционального состояния печени Оценка функционального состояния печени проведена путем определения в плазме крови концентрации общего билирубина и его фракций, трансаминаз.

Концентрация общего и прямого билирубина была определена унифицированным методом Ван-ден-Берга при помощи диагностического набора Vital Development Corporation. 0,2 мл сыворотки крови смешивали с 1,4 мл кофеинового реагента (52 mM кофеина, 104 mM натрия бензоата, mM натрия ацетата), 0,2 мл физиологического раствора и 0,2 мл диазореагента (смесь 29 mM раствора сульфаниловой кислоты 72 mM раствора натрия нитрита в соотношении 100:2,5) и инкубировали в течение 20 минут при 20 С при длине волны 535 нм.

Нормальными считали значения: общий билирубин 8,5 – 20, мкмоль/л.

Активность АЛТ, АСТ определялась унифицированным методом Райтмана-Френкеля с помощью диагностических наборов Vital Development Corporation. 0,05 мл плазмы крови помещали в 0,25 мл инкубационной смеси (83 mM фосфатного буфера (pH = 7,4); 1,7 mM 2-оксоглутарата; 166 mM DLальфа-аланина), инкубировали 60 мин при температуре 37 С. Затем добавляли 0,25 мл раствора 2,4-динитрофенилгидразина (1 mM в 1M HCl), перемешивали и оставляли на 20 минут, после чего добавляли 0,25 мл раствора гидроксида натрия и через 10 минут определяли оптическую плотность по сравнению со стандартным раствором при длине волны 500 нм. Нормальными считали значения: АЛТ 0 – 40 Ед/л; АСТ 0 – 40 Ед/л.

2.2.12. Оценка функционального состояния почек Функциональное состояние почек оценено с помощью концентрации креатинина сыворотки крови, общего анализа мочи.

Концентрация креатинина сыворотки крови определена методом, основанным на реакции Яффе с помощью набора реагентов Vital Development Corporation.

К 0,5 мл плазмы крови добавляли 1 мл дистиллированной воды и 0,5 мл 1,2 М трихлоруксусной кислоты. Содержимое перемешивали, через 10 - минут пробу центрифугировали в течение 12 - 15 минут и отбирали надосадочную жидкость. К 1 мл надосадочной жидкости добавляли 0,5 мл 0,75 М NaOH и 0,5 мл 35 mM пикриновой кислоты. Содержимое пробирки перемешивали, выдерживали 20 минут при температуре 25 С, фотометрировали при длине волны 505 нм. Концентрацию креатинина крови рассчитывают по формуле:

Концентрация креатинина, мкмоль/л = (Епр1/Ест) х 177, где Епр1 – экстинкция пробы, Ест – экстинкция стандарта (раствор креатинина 177 мкмоль/л).

На основе полученных данных был проведен расчет клиренса креатинина по формуле Cockcraft и Gault:

КК(мл/мин)= 1,228 х (140 – возраст (годы)) х масса тела (кг) х 0, (для женщин) /креатинин сыворотки (мкмоль/л).

Нормальными считали значения: для мужчин 90 – 150 мл/мин; для женщин 90 – 130 мл/мин.

Общий анализ мочи был проведен с использованием стандартных лабораторных методик для выявления миоглобина в моче у пациентов, принимающих статины.

2.2.13. Определение концентрации электролитов крови Концентрация ионов калия, натрия, кальция изучалась с помощью ионоселективного анализатора EasyLyte Calcium Na/K/Ca/pH, Medica.

Нормальными считали значения: ионы калия – 3,5 – 5,5 ммоль/л; ионы натрия – 136 – 145 ммоль/л; ионы хлора 98 – 107 ммоль/л; ионы кальция – 1,05 – 1,3 ммоль/л.

Общий анализ крови был исследован в рамках общеклинического обследования с использованием стандартных лабораторных методик.

2.2.14. Анализ факторов лекарственного взаимодействия При анализе сопутствующей терапии учитывали, что увеличение фармакокинетического взаимодействия статинов с другими ЛС на уровне CYP 3A4 и транспортера органических анионов 1В1 (ОАТР 1В1). Были изучены листы назначений 95 пациентов с целью выявления приема следующих ингибиторов CYP 3A4 и OATP1B1:

- телитромицин;

- ингибиторы обратной транскриптазы;

- противогрибковые препараты (азолы);

- циклоспорин;

- блокаторы рецепторов ангиотензина II;

- иринотекан;

- мифепристон;

- силденафил;

- ингибиторы протоновой помпы.

2.3. Статистическая обработка результатов Статистистическая обработка данных проводилась с помощью пакета программ StatsDirect Statistical Software. Для характеристики количественных переменных был применен унивариантный дескриптивный анализ с определением средних значений (М), стандартных отклонений (SD), 95процентного доверительного интервала (95% ДИ), медианы (Me) и интерквартильного размаха (IQR): 25-го и 75-го процентилей. Количество пациентов, необходимых для участия в исследовании, определялось с учетом, что 10% всех пациентов будут иметь мышечные симптомы, возникшие на фоне приема статинов. Для оценки значимости факторов для развития мышечной симптоматики у пациентов, принимающих статины, был проведен дисперсионный анализ (использован Н-критерий КраскелаУоллиса). Для количественных признаков межгрупповое сравнение было выполнено с помощью U-критерия Манна-Уитни. Парное межгрупповое сравнение номинальных переменных проведено с помощью точного Fкритерия Фишера. Ввиду небольшой выборки (n < 100) в группах были использованы точные тесты с вычислением отношения шансов (OR) и 95процентного ДИ. Пороговая величина значимости различий в двусторонних тестах была принята за 0,05.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ Для выявления частоты возникновения и регистрации НЛР у пациентов с ССЗ в стационарах г. Волгограда нами было проведено ретроспективное фармакоэпидемиологическое исследование. Объектом изучения были медицинские карты пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, находящихся на стационарном лечении в кардиологических отделениях двух общесоматических стационаров и отделении терапевтического профиля областного кардиологического центра (КЦ) Волгограда с 01.01.2010 по 31.03.2010. Особое внимание обращалось на наличие в историях болезни карты-извещения, рекомендованной Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения и социального развития, которая должна заполняться врачами или иными сотрудниками ЛПУ при возникновении НПР, непосредственно наблюдающими данную побочную реакцию.

Средний возраст пациентов составил 59 лет (IQR 53 - 70). Мужчины среди них встречались в 314 историях болезни, что составило 60%, женщины – в 208 - 40%. Медиана по возрасту женщин была 63 года (IQR 54 - 71), мужчин – 58 лет (IQR 50,75 - 68,25) лет. Средний койко-день составил дней (IQR 9 - 21). Большинство пациентов находились на госпитализации с основным диагнозом «ИБС» – 381 пациент (73%) и «артериальная гипертензия» – 113 человек (22%). Другие сердечно-сосудистые заболевания, такие как миокардит, дилатационная кардиомиопатия, ложная хорда левого желудочка, постмиокардитический кардиосклероз, встречались у пациентов (5%).

У 47% больных (245 человек) сердечно-сосудистые заболевания были осложнены хронической сердечной недостаточностью (ХСН). Причем в основном это была ХСН IIА стадии – 147 случаев, что составило 60% от всех пациентов с ХСН, и ХСН I – 78 случаев (32%), реже встречались ХСН IIБ и ХСН III - 7 (3%) и 10 (4%) пациентов соответственно.

Указание на возникновение НЛР ССП было в 87 историях болезни, что составило 17%. Однако если в КЦ НЛР были в 35% историй болезни, то в КО общесоматических стационаров только в 5% (р < 0,001). Ни в одной из них не было карты-извещения о предполагаемой неблагоприятной побочной реакции (таблица 1).

Рисунок 1. Число случаев НЛР у пациентов с ССЗ, по данным медицинских карт Пациентам с ССЗ в 100% случаев была назначена фармакотерапия.

Особое внимание в нашем исследовании было направлено на оценку количества назначаемых препаратов одному пациенту в день, в частности полипрагмазии как одному из предикторов развития НЛР. Во всех стационарах был выявлен высокий процент полипрагмазии. Более пяти лекарственных препаратов в КО получало 90% больных, а в КЦ – 82%.

Практически все пациенты получали 3 препарата и более: в КО - 96%, в КЦ рисунок 2).

Рисунок 2. Отношение числа ЛП, получаемых одним больным во время госпитализации, к проценту больных с ССЗ Стоит отметить, что максимальное число ЛП, которые были назначены одному пациенту с ССЗ за время госпитализации в КО, было 16, а в КЦ - препаратов.

3.1.1. Структура нежелательных лекарственных реакций в кардиологических отделениях общесоматических стационаров Всем пациентам в КО общесоматических стационаров была назначена фармакотерапия, каждый из них получал от 1 до 16 ЛП. Более трех ЛП принимало 305 пациентов, из них 287 использовало более пяти ЛП (рисунок 3).

Медиана по возрасту пациентов с зарегистрированными НЛР – 58 лет (IQR 53 - 62). Чаще всего НЛР были выявлены у мужчин – 11 случаев (64%), медиана по возрасту которых составила 58 лет (МР 53 - 62). НЛР, описанные в историях болезни, у женщин встречались реже – 6 эпизодов (36%), возраст их составил 58 лет (IQR 52 - 59). Основным диагнозом, с которым находились в стационаре больные с зарегистрированными НЛР, была ИБС (14 – 82%).

Рисунок 3. Число ЛП, получаемых одним больным во время госпитализации в КО общесоматических стационаров В КО общесоматических стационаров были выявлены НЛР для препаратов из шести фармакологических групп (рисунок 4).

В основном НЛР были связаны с приемом органических нитратов, которые получал 251 пациент (79%). НЛР были зарегистрированы у 2% пациентов, принимающих препараты этой фармакологической группы. Были отмечены 3 случая НЛР в виде сильной головной боли, требующей отмены препаратов, при приеме изосорбида мононитрата. Эта группа была представлена в назначениях следующими препаратами: моночинкве получал 61 пациент, что составило 43% от всех пациентов, получающих органические нитраты, пектрол – 5 (3%), эфокс-лонг – 8 (5%). Кроме того, было также зарегистрировано 2 случая сильной головной боли, требующей отмены препаратов, при приеме изосорбида динитрата. Большинство пациентов получали кардикет – 22 человека (18%) и нитросорбид – 16 (13%), только трое больных получали изокет (3%). В историях болезни не было указано ни одного случая НЛР при приеме нитроглицерина, хотя его принимали пациента (20%).

Рисунок 4. Число НЛР по группам ЛП, зарегистрированных в КО общесоматических стационаров Таким образом, при применении нитратов в первичной медицинской документации КО общесоматических стационаров были зарегистрированы НЛР типа «А». Все они были предвиденными и несерьезными, следовательно, не требовали заполнения карты-извещения о подозреваемой НЛР.

На втором месте по частоте возникновения побочных реакций лекарственных средств был дигоксин. Из 28 пациентов (9%), получающих этот препарат в дозе 0,25 мг, у трех появились изменения на ЭКГ, расцененные лечащими врачами как признаки дигиталисной интоксикации, что потребовало отмены препарата. Несмотря на то, что данные НЛР предвиденные, они являются серьезными и требуют заполнения картыизвещения о подозреваемой НЛР. Таким образом, при применении дигоксина зарегистрированы реакции типа «А».

По данным историй болезни, 234 пациента (73%) получали адреноблокаторы. В структуре назначения из препаратов этой группы лидировали бисопролол – 119 пациентов и метопролол – 108 пациентов, что составило 51% и 46% от всех пациентов, получающих -адреноблокаторы, соответственно. На оба препарата было отмечено по одной НЛР в виде выраженной брадикардии (ЧСС 40 - 45 уд.), что потребовало их отмены.

Одному пациенту назначался атенолол, при применении которого был зарегистрирован 1 случай НЛР - аллергическая реакция по типу крапивницы.

Препарат был отменен, назначено лечение глюкокортикостероидными средствами (ГКС) и антигистаминными препаратами.

Таким образом, все три выявленные НЛР были предвиденными, но серьезными, следовательно, требовали заполнения карты-извещения о подозреваемой НЛР. Стоит отметить, что две НЛР на препараты из группы адреноблокаторов были типа «А» и одна - типа «В».

зарегистрировано 2 случая хорошо известного побочного эффекта ингибиторов АПФ – кашля (препараты эналаприл и периндоприл). Это НЛР типа «А». Действиями врачей в этом случае была замена их на блокаторы рецепторов к ангиотензину II. Кроме того, были выявлены две аллергические реакции (типа «В») на ЛС этой группы (периндоприл и рамиприл).

Ингибиторы АПФ широко применялись у пациентов с сердечнососудистыми заболеваниями, их получало 232 пациента – 73%. Структура назначения препаратов этой группы выглядела следующим образом:

лизиноприл – 75 пациентов (32%), фозиноприл - 56 (24%), периндоприл (25%), эналаприл – 23 (10%), каптоприл – 14 (6%) и спираприл - 4 (2%). НЛР, зарегистрированные при применении ингибиторов АПФ, - предвиденные, несерьезные.

Большинство (229 - 64%) пациентов получали антиагрегантную терапию. Для этого использовалась ацетилсалициловая кислота – 201 случай, а именно аспирин – 39 человек, тромбо АСС – 159 больных, кардиомагнил – 3 пациента, а также клопидогрель – 6 больных. Только у одного больного, получающего антиагрегантную терапию (кардиомагнил), была отмечена НЛР в виде гастропатии. Препарат был отменен, и назначено обследование и лечение. Данная НЛР является серьезной и относится к типу «А».

Диуретики получали 247 пациентов (76%). Наиболее часто назначаемым был индапамид – 133 случая, что составило 54% от всех, получающих диуретики. Несколько реже больные получали спиронолактон – 59 (24%) и фуросемид – 50 (20%). Только 5 пациентов (2%) получали торасемид. Единственный случай НЛР в виде сильных диффузных головных болей был зарегистрирован при применении диуретиков (индапамида).

Данная реакция несерьезная и относится к НПР типа «А».

общесоматических стационаров НЛР отмечаются редко (5%), в большинстве случаев (82%) выявлялись НЛР типа «А» (рисунок 5), 53% из них были серьезными (рисунок 6).

Рисунок 5. Типы НПР, выявленных в первичной медицинской документации КО общесоматических стационаров Рисунок 6. Серьезные НЛР, указанные в первичной медицинской документации КО общесоматических стационаров На другие группы препаратов, которые назначались значительной доле пациентов, а именно статины (74%), блокаторы рецепторов к ангиотензину II (14%), антагонисты кальция (32%), антикоагулянты (14%) и препараты с метаболическим действием (12%), НЛР в первичной медицинской документации зарегистрировано не было.

3.1.2. Структура нежелательных лекарственных реакций в отделениях терапевтического профиля кардиологического центра Всем пациентам в терапевтических отделениях КЦ была назначена фармакотерапия, каждый из них получал от 1 до 11 ЛП. Более трех ЛП принимало 189 пациентов, из них 166 использовало более пяти ЛП (рисунок 7).

Рисунок 7. Число ЛП, получаемых одним больным во время госпитализации в КО общесоматических стационаров В первичной медицинской документации КЦ НЛР регистрировались в 2,3 раза чаще, чем в общесоматических стационарах. Медиана по возрасту пациентов с зарегистрированными НЛР – 59 лет (IQR 53,75 - 63,25). Чаще всего НЛР были выявлены у мужчин – 49 случаев (69%), медиана по возрасту которых составила 57 лет (IQR 53 - 62). НЛР, описанные в историях болезни, у женщин встречались реже – 22 случая (31%), возраст их составил 59 лет (IQR 54 - 59). Основным диагнозом, с которым находились в стационаре больные с зарегистрированными НЛР, была ИБС (59 – 83%).

Большинство из них (59%) были на -адреноблокаторы (15 из 71, р < 0.001, при сравнении с числом НЛР, выявленных в КО), органические нитраты (14 из 71 НЛР, р = 0,011) и ингибиторы АПФ (14 из 71, р = 0,02) (рисунок 8).

Рисунок 8. Число НЛР по группам ЛП, зарегистрированных в КЦ Органические нитраты получали 86 пациентов (42%). У 10 (10%) из при приеме изосорбида мононитрата были отмечены НЛР в виде сильной головной боли, требующей отмены препаратов. Во всех случаях это был моночинкве. Кроме того, эта группа была представлена в назначениях следующими препаратами: пектрол – 3 (3% от всех пациентов, получающих органические нитраты) и оликард – 3 (3%). Кроме того, было также сопровождались выраженной гипотонией, требующей отмены препаратов, при приеме изосорбида динитрата. Все НЛР были зарегистрированы при приеме кардикета, который был назначен 14 пациентам (16%). В историях болезни не было указано ни одного случая НЛР при приеме нитроглицерина и нитросорбида, хотя их получали 8 (9%) и 2 (2%) пациента соответственно.

Стоит отметить, что одна НЛР в виде аллергической реакции была выявлена при приеме молсидомина.

Таким образом, при применении нитратов в первичной медицинской документации отделений терапевтического профиля КЦ также в большинстве случаев были зарегистрированы НЛР типа «А» и только в одном – типа «В». Все они были предвиденными и несерьезными, следовательно, не требовали заполнения карты-извещения о подозреваемой НЛР.

По данным историй болезни, 177 пациентов (87%) получали адреноблокаторы. В структуре назначения из препаратов этой группы лидировал бисопролол – 153 пациента (86%) (таблица 1).

При применении -адреноблокаторов было выявлено 13 случаев выраженной брадикардии (ЧСС 40 - 45 уд.), что потребовало снижения дозы препаратов, а у 8 пациентов их отмены. Кроме этого, в 13 случаях назначался метопролол, а в 8 – соталол, на которые были зарегистрированы по 1 НЛР в виде брадикардии (ЧСС 40 - 45 уд.).

Таблица 1. Структура назначения -АБ и частота НЛР при их применении препарат, препаратов пациентов назначения во НЛР (% от Таким образом, НЛР, выявленные при применении адреноблокаторов, были предвиденными, типа «А», но серьезными, следовательно, требовали заполнения карты-извещения об НЛР.

Ингибиторы АПФ в КЦ широко применялись у пациентов с сердечнососудистыми заболеваниями, их получало 184 пациента – 91%. Структура назначения препаратов этой группы выглядела следующим образом:

периндоприл - 58 пациентов, что составило 32% от всех больных, принимающих ИАПФ, лизиноприл – 46 пациентов (25%), эналаприл – (22%), фозиноприл - 19 (10%), каптоприл – 14 (8%), спираприл - 4 (2%) и по одному пациенту (0,5%) принимали зофеноприл и рамиприл.

В первичной медицинской документации КЦ были зарегистрированы случаи НЛР на эналаприл, лизиноприл и периндоприл (рисунок 9).

Рисунок 9. Число НЛР на препараты из группы ИАПФ Сухой кашель был выявлен в 4 случаях: по 2 при применении эналаприла и лизиноприла. Действиями врачей была отмена ИАПФ. Другой НЛР препаратов этой группы была гипотония (снижение АД менее 90/60) – 10 НЛР, что потребовало отмены препарата – 6 случаев или снижения дозы – 4 случая.

Все возникшие НЛР при применении ИАПФ были предвиденными, связанными с фармакологическим действием препаратов (тип «А»), 8 из них несерьезны.

Почти все пациенты (189 - 93%) получали антитромбические средства.

Из них чаще всего использовалась ацетилсалициловая кислота – 172 случая, клопидогрель был назначен 7 пациентам, варфарин – 6. НЛР были зарегистрированы у 8 больных, принимающих ацетилсалициловую кислоту (АСК). Во всех случаях это была гастропатия: с образованием язв – 4 случая, два из которых осложнились ЖК кровотечением; эрозивный гастрит – случая, поверхностный гастрит – 2 случая. Все эти НЛР потребовали отмены АСК и назначения фармакотерапии.

Таким образом, НЛР, возникшие при применении АСК, были типа «А», предвиденными, но серьезными. В ряде случаев (4) они представляли угрозу жизни пациентов, а в остальных приводили к удлинению госпитализации.

В отличие от КО общесоматических стационаров, где не было зарегистрировано ни одной НПР на блокаторы кальциевых каналов (БКК), в КЦ выявлено 6 НЛР в виде отеков нижних конечностей (2 случая) и гипотонии (4 случая). Причиной развития данных НЛР был амлодипин, который принимали 113 пациентов (56%). Действиями врачей в этих ситуациях были: снижение дозы или отмена препарата - по 3 случая. Все реакции были предвиденными, типа «А» и несерьезными.

Диуретики получали 97 пациентов (48%). Наиболее часто назначаемым был индапамид – 29 случаев, что составило 30% от всех, получающих диуретики. Несколько реже больные получали спиронолактон – 33 (34%), торасемид – 19 (20%) и гидрохлоротиазид – 12 (12%). Только 3 пациента (2%) получали фуросемид и по одному диакарб и хлороталидон. Все пять случаев НЛР, зарегистрированных на препараты этой группы, были типа «А»

в виде снижения уровня калия крови, клиническим проявлением одной из них были судороги. Эти НЛР потребовали отмены препарата и назначения фармакотерапии, они были предвиденными, 4 – несерьезными и 1 случай серьезной НЛР, требующей заполнения карты-извещения.

Только 1 НЛР была выявлена при применении дигоксина в дозе 0,25 мг в виде изменений на ЭКГ, расцененных как признаки дигиталисной интоксикации, что потребовало отмены препарата. Данная реакция была расценена как предвиденная, серьезная, типа «А». Стоит отметить, что этот препарат был назначен лишь 6 пациентам.

Особое внимание обращают на себя НЛР, зарегистрированные в КЦ на статины, которые принимали 183 пациента (90%). Наиболее часто назначаемыми препаратами из этой группы были аторвастатин - 117 случаев (64%) и симвастатин - 53 случая (29%). Именно на них были зарегистрированы и НЛР: 5 на аторвастатин (типа «В» - аллергическая реакция по типу крапивницы – 2 и типа «А» - повышение уровня печеночных ферментов менее чем в 2 раза – 3); 3 на симвастатин в виде повышения уровня печеночных ферментов менее чем в 2 раза. Ни в одном случае НЛР статины отменены не были. Стоит отметить, что такие незначительные изменения уровня печеночных ферментов требуют дальнейшего наблюдения пациентов и их повторных определений. Поэтому эти данные были расценены как несерьезные НПР.

Таким образом, в терапевтических отделениях КЦ НЛР отмечаются в каждой третьей истории болезни, в большинстве случаев (97%) выявлялись НЛР типа «А» (рисунок 10), 37% из них были серьезными (рисунок 11).

Рисунок 10. Типы НПР, выявленных в КЦ Рисунок 11. Серьезные НЛР, указанные в первичной медицинской документации КЦ общесоматических стационаров и терапевтических отделениях КЦ выявил более частое их выявление в КЦ. Кроме того, именно в этом ЛПУ на большее число фармакологических групп ЛП были зарегистрированы НЛР.

Возможной причиной этого может быть более высокий уровень потребления ЛП. Для сравнения уровня потребления ЛП в КО общесоматических стационаров и терапевтических отделениях КЦ нами была проведена вторая часть исследования с использованием методологии ВОЗ АТС/DDD.

3.1.3. Сравнение уровня потребления ЛП в кардиологических отделениях общесоматических стационаров и терапевтических отделениях кардиологического центра с использованием методологии В связи с тем, что во всех стационарах в большинстве историй болезни, включенных в исследование, в качестве основного диагноза выставлялась ИБС и именно у этих пациентов были зарегистрированы НЛР, нами изучался уровень потребления ССС у пациентов с этим диагнозом.

В исследование было включено 184 истории болезни пациентов из КО общесоматических стационаров с диагнозом ИБС, из них было 39% мужчин и 61% женщин, средний возраст пациентов составил 62±11 года, и историй болезни из КЦ, из них 80% мужчин и 20% женщин, средний возраст которых составил 57±9 лет.

Как в кардиологическом стационаре, так и в общесоматических стационарах зафиксирован высокий процент потребления ацетилсалициловой кислоты 100 DDD/100 койко-дней, этот препарат получали все пациенты с диагнозом ИБС (n = 381).

Уровень потребления статинов в кардиологическом стационаре был высоким: аторвастатина 75,01 DDD/100 койко-дней (n = 117), симвастатина 62,4 DDD/100 койко-дней (n = 53), розувастатина 128,3 DDD/100 койко-дней (n = 4), ловастатина 44,4 DDD/100 койко-дней (n = 1). В то время как в общесоматических стационарах гиполиподемическая терапия представлена только симвастатином и аторвастатином, уровень потребления которых 67, DDD/100 (n = 115) койко-дней и 102,6 DDD/100 (n = 19) койко-дней соответственно (рисунок 12).

Рисунок 12. Сравнение уровня потребления статинов в КЦ и КО (DDD/100 койко-дней) Таким образом, достоверных различий по уровню потребления статинов в КЦ и КО общесоматических стационаров выявлено не было (р > 0,05).

В то же время в исследовании был выявлен более высокий уровень потребления -адреноблокаторов в КЦ (рисунок 13).

По конкретным ЛП были получены следующие результаты. Уровень потребления бисопролола - 56,2 DDD/100 койко-дней (n = 153), карведилола DDD/100 койко-дней (n = 2), метопролола - 36,01 DDD/100 койко-дней (n = 13), соталола - 64,19 DDD/100 койко-дней (n = 8). В то время как в общесоматических стационарах уровень потребления -адреноблокаторов оказался невысок и составил для бисопролола 28,67 DDD/100 койко-дней (n = 97) и для метопролола – 17,16 DDD/100 койко-дней (n = 84). Таким бисопролола (р = 0,057) и достоверно значимый высокий уровень общесоматических стационаров.

Рисунок 13. Сравнение уровня потребления БАБ в КЦ В специализированном стационаре уровень потребления ингибиторов АПФ: лизиноприл - 92,26 DDD/100 койко-дней (n = 43), фозиноприл – 104, 92 DDD/100 койко-дней (n = 19), периндоприл - 115,32 DDD/100 койко-дней (n = 45), спираприл - 103,5 DDD/100 койко-дней (n = 2), эналаприл - 128, DDD/100 койко-дней (n = 40). В общесоматических больницах также зафиксирован высокий процент потребления ингибиторов АПФ, а именно лизиноприла – 155,5 DDD/100 койко-дней (n = 38), периндоприла – 157, DDD/100 койко-дней (n = 35), фозиноприла – 88,6 DDD/100 койко-дней (n = 19), эналаприла - 130,8 DDD/100 койко-дней (n = 11). Достоверных различий по уровню потребления ингибиторов АПФ в КЦ и КО общесоматических стационаров выявлено не было (р > 0,05).

Кроме того, для сокращения частоты и снижения интенсивности приступов стенокардии во всех ЛПУ назначались нитраты. Уровень потребления нитратов в кардиологическом стационаре: изосорбида-5мононитрата - 143 DDD/100 койко-дней (n = 62), изосорбида динитрата - DDD/100 койко-дней (n = 24). В общесоматических стационарах процент потребления нитратов: изосорбида-5-мононитрата – 142,77 DDD/100 (n = 64), изосорбид-динитрат – 138,2 DDD/100 койко-дней (n = 33). Достоверных различий по уровню потребления нитратов в КЦ и КО общесоматических стационаров выявлено не было (р > 0,05).

Таким образом, в КЦ чаще, чем в КО общесоматических стационаров, выявлялись и регистрировались НЛР ССС, однако достоверная связь между более высоким уровнем потребления ССС и частотой НЛР была выявлена только для -адреноблокаторов. Для препаратов других фармакологических групп, а именно ингибиторов АПФ, статинов, антиагрегантов и нитратов, такой тенденции выявлено не было. В то же время был обнаружен низкий уровень выявления и регистрации НПР во всех ЛПУ, включенных в исследование, особенно в КО общесоматических стационаров. Стоит отметить, что ни в одной истории болезни не было карты-извещения о подозреваемой НПР. Можно предположить, что частота выявления и регистрации НЛР связана с активностью врачей и их информированностью по вопросам мониторинга безопасности ЛС.

3.2. Результаты второго этапа исследования Для оценки причин низкой активности врачей в системе мониторинга безопасности ЛП нами было проведено аналитическое исследование, целью которого было оценить понимание ими проблемы НЛР, наличие опыта выявления и регистрации НЛР и знаний об основах организации системы мониторинга безопасности ЛС в РФ и мире. Кроме того, оценить эффективность проведения обучающих семинаров для повышения осведомленности врачей в этой области медицины, а также инициативности докторов при выявлении и регистрации НПР.

В исследовании участвовало 140 врачей. В анкетировании участвовали доктора разных специальностей. Большинство опрошенных врачей были терапевты - 54, организаторы здравоохранения – 34 и хирурги – 26 (рисунок 1).

Рисунок 1. Специальности врачей, участвующих в анкетировании Кроме них в анкетировании участвовали 10 педиатров, 7 акушеровгинекологов, 4 клинических фармаколога и 5 инфекционистов.

Большинство работает в стационаре – 67% (94 врача). Стоит отметить, что в анкетировании приняли участие врачи с большим стажем врачебной деятельности: более 10 лет у 96 врачей, 6 - 10 лет работают 17 врачей, а до лет – 26 опрошенных (рисунок 2).

Рисунок 2. Стаж работы врачей, включенных в исследование Всего обработано 280 анкет (140 до проведения семинаров и после).

За всю свою клиническую практику выявляли НПР - 85% (119) врачей, из них 34% (47 опрошенных) работают в амбулаторно-поликлиническом звене и 66% (72) - в стационарах.

Врачи отмечают, что чаще всего в своей клинической практике они сталкиваются с НПР типа «А», т.е. связанными с фармакологическим действием препаратов, следовательно, их можно прогнозировать и предотвратить.

Опрашиваемые указывали, что в основном они выявляли НЛР со стороны желудочно-кишечного тракта 67 (36%), реже - печени (17 - 9,1%) и сердечно-сосудистой системы - 16 (8,6%). Некоторые врачи указывали, что в ряде случаев выявляли побочные эффекты ЛС, проявляющиеся поражением органов дыхания (9 ответов - 4,8%) и почек (5 -2,7%). НЛР типа «В» (по типу аллергических реакций) выявлял 71 врач (38%).

Чаще всего причиной развития НПР, по мнению врачей, являются антибактериальные препараты и нестероидные противовоспалительные средства (рисунок 3).

Рисунок 3. Группы ЛС, чаще всего являющиеся причиной НПР Интересно, что врачи и амбулаторно-поликлинического звена, и стационаров указали одни и те же фармакологические группы препаратов, ставших причиной НПР (таблица 1).

Таблица 1. Фармакологические группы препаратов, ставшие причиной НПР, по данным врачей стационаров и поликлиник (2010 г.) Фармакологическая Врачи поликлиник Врачи Все опрошенные Антибактериальные Сердечно-сосудистые Гормональные Средства, влияющие *% рассчитан для всех врачей амбулаторно-поликлинического звена (36 чел.) **% рассчитан для всех врачей стационаров (94 чел.) ***% рассчитан для всех врачей (140 чел.) В связи с тем, что инструкция по применению ЛП является официальным документом, содержащим информацию об ЛП, необходимую и достаточную для его эффективного и безопасного медицинского применения, мы попытались выяснить, как часто врачи пользуются этим документом (таблица 2).

Таким образом, после проведения семинара было выявлено более внимательное отношение врачей к инструкции по применению ЛС как основному документу, регламентирующему применение ЛС на территории РФ, в целом и разделу «Побочные действия» ЛП в частности.

Таблица 2. Причины и частота использования инструкции к ЛС назначенным Вами препаратам? Всего 150 ответов Всего 162 ответа впервые Большинство врачей (90%) при чтении инструкции по применению ЛП обращают внимание на все ее разделы. Однако из тех докторов, кто выборочно просматривает лишь некоторые ее разделы, только 37 врачей обращают особое внимание на «Побочные действия» (таблица 3). Стоит отметить, что именно в нем содержится информация об НЛР, которые могут развиться при применении ЛС.

Таблица 3. Разделы инструкции к ЛП, на которые врачи обращают внимание Раздел инструкции Врачи Врачи стационаров Все опрошенные Применение при беременности и Факт возникновения НПР в первичной медицинской документации указывают «часто» или «всегда» более половины врачей - 72% в 2010 г.

После посещения семинаров больше врачей ответили, что они «часто» или «всегда» регистрируют НПР в картах пациентов - 86%. Однако, по данным нашего исследования (глава 3, рисунок 1), в общесоматических стационарах г. Волгограда лишь в 5% историй болезни указан факт возникновения НПР.

В 2011 году знание о необходимости заполнения карт-извещений о подозреваемой НПР выявлено у 87% опрошенных, что достоверно (р = 0,001) больше, чем в 2010 г. - 48%.

Следует отметить, что большинство опрошенных (86% врачей в 2010 г.

и 91% в 2011 г.) считает важным выявление и регистрацию НПР, однако за всю свою клиническую практику до проведения семинаров лишь 4% врачей заполняли карты-извещения о подозреваемых НПР. Стоит отметить, что 4 из них были клинические фармакологи. К 2011 году уже 26 докторов (19%) отправляли информацию о возникших НПР в РЦМБЛС (р = 0,002).

Таким образом, после проведения семинаров было выявлено более четкое понимание врачами вопросов выявления и регистрации НЛР, а также системы мониторинга безопасности ЛС (рисунок 4).

регистрацию НЛР Знание о необходимости заполнения карты Указывают НЛР в мед.

документации *р = 0,002;

**р = 0, Рисунок 4. Сравнение результатов анкетирования до и после обучения врачей на семинарах по вопросам мониторинга безопасности Основной причиной своей низкой активности по заполнению картизвещений об НПР в 2010 г. врачи назвали «низкую осведомленность о проблеме НПР» - 96 респондентов. Однако после посещения семинаров лишь 27 опрошенных выбрали этот вариант ответа (р = 0,001).

Практически не изменилась позиция врачей к таким причинам редкого заполнения ими извещений об НПР, как: «загруженность бумажной работой»

- 61 врач в 2010г. и 58 в 2011 г.; «сомневаюсь, что это действительно НПР» в 2010 г. и 30 в 2011 г.; «боязнь показаться некомпетентным» - 14 в 2010 г.

и 11 в 2011 г. Несмотря на подробные разъяснения на семинарах о том, что вся система мониторинга направлена на улучшение качества ЛП, у врачей сохраняется «боязнь административных мер», так ответили 36 докторов в 2010 г. и 32 опрошенных в 2011 г. (рисунок 5).

Рисунок 5. Причины низкой сообщаемости об НЛР, по мнению врачей Таким образом, в целом отмечено позитивное отношение врачей к проводимой работе по мониторингу безопасности лекарственных средств.

Выявлена готовность врачей к сотрудничеству с ЦМБЛС по выявлению и регистрации НПР. В то же время до проведения семинаров большинство врачей не имели понятия о системе мониторинга безопасности ЛС, никогда не заполняли карту-извещение об НПР, а некоторые из них даже не имели представления о том, что это такое. Однако большинство врачей сталкиваются с НЛР в своей клинической практике и считают необходимым выявление и регистрацию НПР.

Наше исследование выявило, что проведение школ-семинаров на тему мониторинга безопасности ЛП способствует росту заинтересованности врачей вопросами выявления и регистрации НЛР, пониманию организации мониторинга безопасности ЛС в РФ и мире, а также повышению активности врачей по заполнению карт-извещений о подозреваемых НЛР.

Тем не менее необходимо внедрение методов выявления НПР, таких как метод спонтанных сообщений и активный мониторинг в лечебных учреждениях Волгоградской области, что позволит улучшить понимание проблемы практикующими врачами и увеличит эффективность выявления и регистрации НПР на постмаркетинговом этапе применения лекарственных препаратов.

3.3. Результаты третьего этапа исследования Для того чтобы выявить частоту регистрации НЛР в Волгоградской области, группы ЛП, наиболее часто ставшие причиной НПР, демографические данные пациентов с НЛР, а также эффективность работы РЦМБЛС было проведено проспективное фармакоэпидемиологическое исследование методом спонтанных сообщений об НПР.

В 2009 году, до организации Волгоградского РЦМБЛС, в базу Росздравнадзора из нашего региона поступило 87 сообщений об НПР. Стоит отметить, что 62 из них было направлено из одного стационара г. Волгограда - МУЗ «ГКБСМП № 25», по одному еще из трех ЛПУ, а остальные 25 менеджерами по безопасности фармацевтических компаний.

Что касается качества отправляемых карт-извещений об НПР, только в 16% из всех присланных сообщений в 2010 г. были заполнены все пункты извещения, которые содержали максимально полную информацию. В году таких сообщений было 44%, в 2012 – 54% и в 2013 – 53% (рисунок 1).

Рисунок 1. Качество сообщений об НЛР, полученных в регионе После организации Волгоградского РЦМБЛС в области и г. Волгограде с 2010 по 2013 год были зарегистрированы 877 случаев НЛР, из них (83%) выявлены и зарегистрированы врачами ЛПУ региона, а 149 (17%) фармацевтическими компаниями (рисунок 2). В 2010 г. в регионе было зарегистрировано 111 НЛР, в 2011 – 316, 2012 – 228, а в 2013 – 222.

В 2010 году для врачей региона был проведен ряд образовательных мероприятий по вопросам безопасности применения ЛП, НЛР и организации их мониторинга в РФ и мире, в том числе 3 областные конференции, конференции для организаторов здравоохранения г. Волгограда и области (главных врачей и заместителей главных врачей ЛПУ), более 10 семинаров в ЛПУ г. Волгограда. В 2011 году наблюдается увеличение в 4 раза числа сообщений о НЛР из ЛПУ (с 88 до 265).

Рисунок 2. Число зарегистрированных НПР Волгоградским

РЦМБЛС

В 2011 и 2012 годах областных и городских образовательных мероприятий по вопросам мониторинга безопасности ЛП в регионе не проводилось, однако в некоторых ЛПУ были прочитаны лекции по этой теме.

В то же время в регионе отмечается спад случаев информирования РЦМБЛС об НЛР со стороны ЛПУ (265 в 2011 г., 209 в 2012 г., 166 в 2013 г.), тогда как частота извещений со стороны фармкомпаний возросла - с 19 в 2012 г. до в 2013 г..

Несмотря на то, что в 2012 году было отмечено уменьшение количества карт-извещений об НПР, полученных РЦМБЛС, однако число ЛПУ, привлеченных к мониторингу безопасности ЛС, было большим по сравнению с 2010 и 2011 г. (таблица 1). Среди них большинство были стационары - 71, на втором месте поликлиники - 26 и на третьем центральные районные больницы (ЦРБ) – 25 (таблица 1).

Таблица 1. Число ЛПУ Волгоградской области, привлеченных к мониторингу безопасности ЛС Большинство (436 - 67%) из них возникли при применении ЛП у пациентов женского пола, возраст женщин старше 18 лет составил 50 лет (IQR 34 - 63). В 208 случаях (33%) НЛР были выявлены у больных мужского пола, возраст мужчин – 51 год (IQR 34 - 64). В 11 картах-извещениях пол указан не был. Кроме того, НЛР регистрировались у детей (таблица 2). За три года в регионе было выявлено 94 таких случая в возрасте 1 года (IQR 0,67 Таблица 2. Выявление и регистрация НЛР у детей Дошкольники 1 - 6 лет Школьники 7 - 17 лет В 2010 г. НЛР были выявлены у 84 женщин в возрасте 54 лет (IQR 36 что составило 76% от общего числа случаев, выявленных за год, и (24%) мужчин. Медиана по возрасту мужчин - 60,5 года (IQR 46,5 - 68,75). В 2011 г. большинство (204–65%) НПР также отмечались у женщин, возраст лет (IQR 32,5 - 59,5). У мужчин в возрасте 51,5 года (IQR 38,5-64) выявлено 109 НЛР, что составило 34%. В трех картах пол не указан. В 2012 году у женщин было зарегистрировано НЛР в 2 раза больше, чем у мужчин, а именно 148 (65%) против 72 (32%). Остальные карты (8 - 3%) были без указания пола. Медиана по возрасту мужчин - 45,5 года (IQR 31,75 - 62,25), женщин – 51 год (IQR 34 - 63,5). В 2013 г. НЛР выявлены у 138 женщин в возрасте 49 лет (IQR 32,5 - 59,5), что составило 62% от общего числа выявленных за год случаев, и у 78 мужчин (35%) в возрасте 51 года (IQR 38, - 64); в семи картах пол указан не был.

Чаще всего НПР были зарегистрированы во время лечения в стационарах: в 2010 г. - 55 случаев (50%), в 2011 – 151 (48%), 126 (55%) в 2012г. и 110 случаев (66%) в 2013 г. При амбулаторном лечении было выявлено 35 НПР (32%) в 2010 г., 146 (46%) в 2011 г., 68 (30%) в 2012 г. и НЛР (26%) в 2013 г. Кроме того, были получены карты-извещения о подозреваемых НЛР, возникших в результате самолечения (7%). Так, в г. таких случаев было 16 (14%), в 2011 г. - 15 НЛР (5%), 17 (7%) – в 2012 г. и в 2013 г. - 11 (7%). В 3% карт за три года не указывалось место проведения фармакотерапии подозреваемым ЛС.

В 78% случаев НПР к самостоятельному применению ЛС прибегали женщины, возраст которых 50,5 года (IQR 37,75 - 63) и только в 22% случаев причиной НПР было самолечение мужчин в возрасте 52,5 года (IQR 37,25 У большинства (56%) из этих пациентов в анамнезе отмечались аллергические реакции. Причиной возникновения НПР чаще всего были антибактериальные препараты – 44%, иммуномодуляторы – 19%, препараты фармакологических групп – 25%.

В 81% случаев при самолечении регистрировались НЛР типа «В», а госпитализированы в стационары города с диагнозом ангионевротический отек. В остальных случаях наблюдалась аллергическая сыпь по типу крапивницы. Особенно хочется отметить, что одна из пациенток, зная, что в ее анамнезе была аллергическая реакция в виде крапивницы на пенициллин, начала самостоятельный прием амоксициллина, без назначения врача. С отеком Квинке больная была доставлена каретой скорой медицинской помощи в стационар. Разные торговые названия препаратов ввели ее в заблуждение.

Во всех случаях для лечения НПР, причиной которых стало самолечение, потребовалась дополнительная лекарственная терапия. В основном использовались глюкокортикостероидные и антигистаминные препараты – 81% случаев.

Волгоградского регионального центра мониторинга безопасности лекарственных средств все случаи НПР при самолечении были расценены как серьезные. Критерии серьезности распределились следующим образом:

«летальный исход» – 1 случай, «угроза жизни» - 7 случаев и «госпитализация или ее продление» - 8 случаев. Степень достоверности причинноследственной связи «лекарственное средство - НПР» по алгоритму Наранжо определялась как «определенная» в 25% случаев, «вероятная» - 44%, «возможная» - 13% и «сомнительная» - 19%.

Из всех зарегистрированных НЛР наиболее частой причиной развития противоопухолевые средства – 15%, препараты, применяемые для лечения заболеваний нервной системы, – 12% и ССП – 11% (рисунок 3).

Рисунок 3. Группы ЛС, ставших причиной НЛР (АТХ классификация).

В настоящее время ССС являются самыми популярными и наиболее часто продаваемыми ЛС во всем мире. В ТОП-10 самых продаваемых препаратов большинства стран они занимают первые строчки (Фармацевтический рынок России, 2012). В связи с чем представляется важным контроль безопасного применения ССС. По частоте выявления и регистрации НЛР в нашем регионе эта группа препаратов находится на четвертом месте – 106 случаев (12%). Из них С09: Средства, действующие на ренин-ангиотензиновую систему, стали причиной НПР в 21% случаев, С10:

Гиполипидемические средства (статины) – в 12% случаев, С01: Препараты для лечения заболеваний сердца (сердечные гликозиды, антиаритмические препараты I и III классов, кардиотонические препараты и периферические вазодилататоры) – в 11% случаев (таблица 3).

классификация) C01: Препараты для лечения заболеваний сердца C02: Антигипертензивные C04: Периферические вазодилататоры C08: Блокаторы кальциевых C09: Средства, ангиотензиновую систему C10: Гиполипидемические В01А: Антитромбические В связи с тем, что ЛС из группы В01: Антитромботические средства применяются для лечения большинства ССЗ, существенное значение имеет частота выявления и регистрации НЛР на эти ЛП, в Волгоградской области за четыре года доля НЛР на препараты этой группы составила 26%. В году статистически значимо чаще выявлялись НЛР на ССС, чем в 2011 году (р = 0,049). Однако при сравнении с 2012 и 2013 годами статистически значимых различий не было (р = 0,14).

НЛР, связанные с фармакологическим действием ЛП (типа «А»), были зарегистрированы в 30% случаев. В 2010 г. НЛР типа «А» выявлялись в картах, что составляет 27%, а в 2011 г. такие НЛР выявлялись в 114 картах, что составляет 36% (р = 0,09). Процентное отношение количества побочных реакций типа «А» к общему количеству побочных реакций в 2012 г. – 40% (91 случай) (р = 0,04 при сравнении с 2010 г.; р = 0,6 при сравнении с 2011 г.).

В то время как в 2013 г. только 12% - 26 случаев. Достоверно значимым было выявление НПР типа «А» в группе С: ССС и В01А: АТ средства – 19% (р = 0,045) от всех НЛР типа «А» и в фармакологической группе L:

Противоопухолевые средства таких НЛР выявлено 33% (р < 0,001).

Большинство (61%) зарегистрированных НЛР относятся к типу «В». В 2010 г. НЛР типа «В» выявлялись в 72 картах, что составляет 65%, а в 2011 г.

такие НЛР выявлялись в 175 картах, что составляет 56% (р = 0,11).

Процентное отношение количества побочных реакций типа «В» к общему количеству побочных реакций в 2012 г. – 55% - 125 случаев (р = 0,1 при сравнении с 2010г.; р=0,9 при сравнении с 2011г.). В 2013 г. – 75% - случаев, в 2012 г. – 55% (125 случаев) (р = 0,1 при сравнении с 2010 г.; р = 0, при сравнении с 2011 г.). Большинство - 62% НПР (р < 0,001), в основе которых лежит индивидуальная чувствительность пациента (типа «В»), выявлялись при применении ПМП (рисунок 4). В фармакологических группах N: Нервная система и М: Костно-мышечная система подобных реакций было по 10%, при применении ЛС, влияющих на кровь и систему фармакологических группах таких реакций было по 8%.

Индекс массы тела был повышенным среди пациентов всех групп:

большинство составили пациенты с предожирением (ИМТ 25 – 29 кг/м) и ожирением (30 кг/м и более) без статистически значимых различий (р > 0,05).

НЛР в анамнезе были зарегистрированы у 29 пациентов (31,2%): в I группе – 12, во – 8 и в III – 9 (p I vs II = 0,5826; p I vs III = 0,2428; p II vs III = 0,7964). Стоит отметить, что НЛР на статины в анамнезе не были выявлены ни у одного пациента.

Таблица 1. Демографические характеристики групп n(%) Пол:

Средний возраст 68,6±7,6 68,6 (64,9- 69(65- 76,2±6,6 76,2(72,8- 76(72-82) 73,5±9,2 73,5(68, 73(71-80) 0,0025 0,059 0, ИМТ, кг/м 28,7±6,4 28,7 (25,8- 27,9(24, 28,2±5,3 28,2(25,5- 28,2(24,4- 26,6±4,4 26,6(25, 26,6(23,1- 0,7435 0,0972 0, ожирением, n (%) предожирением, n (%) Сопутствующая патология Сопутствующие заболевания отражены в таблице 2. Среди пациентов I группы наблюдалась тенденция более частой диагностики остеохондроза позвоночника (OR I vs III 4,4 (95% ДИ 0,9 – 27,3), p = 0,0529). Также среди пациентов этой группы чаще встречались заболевания желчного пузыря и желчевыводящих путей, хронические болезни почек.

Таблица 2. Сопутствующая патология пациентов с мышечными симптомами и без них путей, n * OR I vs III 4,4(95% ДИ 0,9 – 27,3); p = 0,0529;

** ОR I vs III 1,8 (95% ДИ 0,2 – 22,4); p = 0,6595;

*** OR I vs III(95% ДИ 1,9 - ); p = 0,0034;

**** OR I vs III 2,9 (95% ДИ 0,7 – 12,1); p = 0,1398.

Анализ доз и длительности приема статинов Дозы статинов, принимаемых больными на амбулаторном и стационарном этапах лечения, в большинстве случаев различались.

Доза аторвастатина, принимаемого на амбулаторном этапе, не превышала 40 мг/сут во всех группах. Двое пациентов из II и III групп принимали симвастатин в дозе 40 мг/сут, в остальных случаях суточные дозы симвастатина были меньше этого значения (p > 0,05) (таблица 3).

Таблица 3. Распределение доз статинов 0, мг/сут Средняя доза 38,3±23,5 38,3(28,4- 30(20- 19,4±2,4 19,4(17,2- 20(20- 30,9±21,1 30,9(21,5- 20(20- 0,0004 0,0139 0, мг/сут мг/сут Все пациенты на стационарном этапе лечения принимали аторвастатин или симвастатин. Пациенты I группы принимали аторвастатин в значимо большей дозе (38,3 мг/сут), чем во II (19,4 мг/сут) и III (30,9 мг/сут) группах (p I vs II 0,0004; p I vs III 0,0139); дозы же симвастатина не различались между группами. Различия в дозах статинов также отражены в показателе DDD/ койко-дней, в том числе при определении его среди всех пациентов III группы (n = 200) (рисунок 1).

Рисунок 1. Соотношение показателя DDD/100 койко-дней аторвастатина и симвастатина в группах Общая продолжительность приема статинов была наибольшей в I группе и составила 48,4 месяца, для сравнения: во II группе – 2,9; в III группе – 11, месяца (p I vs II < 0,0001; p I vs III < 0,0001; p II vs III = 0,1989). У большинства пациентов с достоверно высоким уровнем причинно-следственной связи «НПР– противоположность этому у большей части пациентов II и III групп она не превышала 1 месяца (рисунок 2).

* OR I vs II 21,33 (95% ДИ 4,53 - 129,04), p < 0,0001; OR I vs III 7,7 (95% ДИ 2,34 - 26,15), p = 0,0002; p II vs III = 0,1945.

Рисунок 2. Продолжительность приема статинов в группах При сравнении продолжительности терапии и средних доз статинов также была выявлена тенденция среди пациентов I группы к приему более высоких доз аторвастатина, нежели в других группах (рисунок 3).

Рисунок 3. Соотношение «доза – длительность терапии» для аторвастатина в группах большинства пациентов I группы пришлась на первый год терапии статинами (рисунок 4).

* OR 2,5; 95% ДИ 0,81 - 7,9; р = 0,0841.

Рисунок 4. Манифестация мышечных симптомов среди пациентов I группы Таким образом, ключевыми предикторами статин-ассоциированного поражения мышечной ткани явились: длительность гиполипидемической терапии 12 месяцев и более и высокие дозы аторвастатина.

Клинические симптомы НЛР в виде поражения мышечной ткани возникли в течение первого года приема статинов у большинства пациентов.

Анализ показателей лабораторных методов исследования При рассмотрении данных общего анализа крови нами учитывались такие показатели, как уровень гемоглобина, число лейкоцитов, лейкоцитарная формула, скорость оседания эритроцитов (СОЭ). Число пациентов с уровнем гемоглобина менее 110 г/л составило 1, 2 и 6 для I, II и III групп соответственно без статистически значимых различий (р > 0,05). Лейкоцитоз свыше 9 х 1012/л был отмечен у 7, 2 и 7 пациентов I, II и III групп соответственно (р > 0,05), во всех случаях без палочкоядерного сдвига влево. СОЭ более 20 мм/ч было отмечено у 16, 11 и 11 обследованных также в I, II и III группах соответственно (р > 0,05).

Белок в моче свыше 0,1 г/л был обнаружен у 2 и 4 пациентов II и III групп и ни у одного пациента I группы (р > 0,05). Зернистые цилиндры, свидетельствующие о миоглобинурии, не были обнаружены ни у одного из обследованных.

Средние значения клиренса креатинина были наименьшими у пациентов II группы – 51,3 мл/мин (в I – 65,8 мл/мин; в III – 58,8 мл/мин; р I vs II = 0,0192, в остальных случаях р>0,05). Клиренс креатинина менее 90 мл/мин был выявлен у всех пациентов II группы и у большей части I и III групп (25 и соответственно, p I vs II = 0,0255, в остальных случаях р > 0,05).

При оценке функции печени учитывались показатели билирубина, трансаминаз. Концентрация общего билирубина выше 20,5 мкмоль/л была отмечена у 1, 2 и 5 пациентов I, II и III групп соответственно без статистически значимых различий (р > 0,05). Уровни АЛТ выше 40 Ед/л были выявлены у 1, и 4 обследованных I, II III групп соответственно, АСТ выше 40 Ед/л у 1, 2 и пациентов I, II и III групп соответственно (р > 0,05), причем ни у одного пациента эти значения не превышали трех верхних границ нормальных значений.

Уровень калия крови менее 3,5 ммоль/л был определен лишь у пациентов I и III групп. Средние значения этого показателя в I группе составили 3,9±0,3 ммоль/л; во II группе – 4,3±0,7 ммоль/л; в III группе – 4,0±0, ммоль/л.

Результаты исследования липидного спектра представлены в таблице 5.

Пациенты имели дислипидемии типа IIа и IIb (ВОЗ). Дислипидемия IIа была определена у 18 (58,1%) обследуемых I группы, 19 (70,4%) и 28 (80%) пациентов II и III групп соответственно. У остальных имела место дислипидемия IIb типа. У 1 пациента III группы были выявлены нормальные показатели липидного спектра.

Таблица 5. Показатели липидного профиля в группах атерогенности Среди всех пациентов I группы целевые уровни ОХС имело 2 (6,5%) пациента, во II и III группах – по 3 (11,1% и 8,6% соответственно). Ни у одного пациента, имевшего мышечные симптомы, возникшие на фоне сравнительно длительного приема статинов, не было достигнуто целевых уровней ХС-ЛПНП.

На рисунке 5 представлена зависимость уровня ОХС от длительности гиполипидемической терапии.

гиполипидемической терапии В III группе у 1 пациента отмечено значение ХС-ЛПНП 1,79 ммоль/л, достигнутое на фоне приема аторвастатина в дозе 20 мг/сут на протяжении месяцев.

лабораторных показателей между группами, в том числе и по данным липидного профиля.

Клиническая оценка мышечных симптомов и уровней общей КК Клиническая оценка мышечных симптомов была проведена на основании жалоб пациента, сбора анамнеза и осмотра. Наличие локальной боли беспокоило 25 (80,6%) обследованных I группы и 22 (81,5%) из II группы (р > 0,9999). Общую/локальную слабость отметили 6 (19,4%) пациентов из I группы и 5 (18,5%) из II группы. Мышечные симптомы были преходящими у (58,1%) человек из I группы и у 17 (63,0%) из II группы (р = 0,7909). Судороги в мышцах чаще отмечали пациенты II группы – 17 человек, в I группе – человек (OR 0,28 (95% ДИ 0,08 - 0,94), р = 0,034). Симптомы имели разнообразную локализацию: мышцы лица (1 пациент I группы), мышцы шеи и спины (9 человек I группы и 13 человек II группы, р = 0,178), мышцы грудной стенки (6 пациентов I группы и 3 из II группы, р = 0,4814), мышцы верхних конечностей (9 пациентов I группы и 8 пациентов II группы, р > 0,9999) и мышцы нижних конечностей (21 в I группе и 25 во II группе, OR 0,17 (95% ДИ 0,02 - 0,94), р = 0,025). Результаты оценки боли и слабости в мышцах представлены в таблице 6.

Таблица 6. Оценка мышечных симптомов по опросникам BPI, BFI Лечение:

терапии, % Влияние боли на:

увеличении доз статинов (рисунки 6, 7).

Баллы, BPI Доза аторвастатина, мг/сут Рис. 6 Соотношение доз аторвастатина и Рис. 7 Соотношение доз симвастатина и У 93 пациентов было проведено исследование общей активности КК.

Среднее значение общей КК было наибольшим в I группе и составило 144, Ед/л, во II – 51,2 Ед/л, в III – 92,9 Ед/л (p I vs II = 0,0606; р I vs III = 0,6473; p II vs III = 0,0686). У 6 (19,4%) пациентов I группы и 5 (14,3%) пациентов III группы были определены значения общей КК выше 195 Ед/л (OR 1,44 (95% ДИ 0,32 - 6,7), р = 0,7432), во II группе таких случаев выявлено не было. Среднее значение общей КК среди повышенных в I группе составило 500,0 Ед/л, в III – 262,5 Ед/л (p = 0,0303). Среди пациентов с высокими значениями КК в I группе было 3 мужчины в возрасте 68,5±14,8 года, и 3 женщины, средний возраст 77,5±3,5 года, из них четверо принимало аторвастатин в средней дозе 60 мг/сут, двое – симвастатин в дозе 20 мг/сут. Средняя продолжительность приема статинов среди пациентов с повышенными значениями общей КК в I группе была больше, чем среди таких же пациентов III группы, - 31,4 месяца (в III группе – 12,3 месяца, p = 0,303). В III группе соотношение мужчин и женщин было схожим – 3 мужчин, средний возраст 55,7±8,1 лет и 2 женщины в возрасте 80,0±10,0 года; 4 пациента принимали аторвастатин в средней дозе 35 мг/сут; – симвастатин 20 мг/сут.

Таким образом, боли в мышцах, достоверно связанные с приемом статинов, не имели яркой клинической картины, однако нами был выявлен ряд особенностей: различная локализация, небольшая выраженность, в меньшей степени требовали обезболивания, меньше влияли на качество жизни.

Напротив, болевой синдром в мышцах, не имевший достоверной связи с приемом статинов, локализовался преимущественно в нижних конечностях, был более выражен, часто требовал обезболивающей терапии. Определение общей креатинкиназы не выявило различий в группах с мышечными симптомами и без них.

Результаты генотипирования SLCO1B1* Из всех пациентов, включенных в исследование, 93 были генотипированы по аллельному варианту SLCO1B1*5. Результаты представлены в таблице 7.

Таблица 7. Результаты генотипирования SLCO1B Число носителей патологического С-аллеля, увеличивающего риск развития статин-ассоциированного поражения мышечной ткани, составило (58,1%), 10 (37,0%) и 13 (37,1%) в I, II и III группах соответственно. Таким образом, была выявлена тенденция большей частоты С-аллеля в I группе по сравнению со II и III группами: отношение шансов при сравнении данных I и II групп составило 2,35 (95% ДИ 0,72 – 7,76, p = 0,1242); при сравнении данных I и III групп – 2,37 (95% ДИ 0,89 – 6,40; р = 0,0732). В то же время отношение шансов при сравнении числа носителей С-аллеля во II и III группах было равным 1,00 (95% ДИ 0,34 – 2,86; р > 0,9999).

Мы проанализировали среднюю суточную дозу статинов, длительность гиполипидемической терапии статинами, уровни общей КК между носителями С-аллеля в группах для определения ассоциации этих признаков с наличием мышечных симптомов у пациентов. Так, средние суточные дозы для аторвастатина у носителей C-аллеля составили: в I группе 40 мг/сут, во II – 16, мг/сут, в III – 38,2 мг/сут (p > 0,05). Для симвастатина также не было выявлено статистически значимых различий: средняя суточная доза во всех группах составила 20 мг/сут. При анализе длительности терапии статинами у носителей С-аллеля в I группе этот показатель оказался наибольшим и составил 54, месяца; во II группе – 3,1 месяца, в III – 13,9 месяца (p I vs II = 0,0002; p I vs III = 0,0028; p II vs III = 0,3184). Средний уровень общей КК также был наибольшим в I группе 210,3 Ед/л, во II – 36,5 Ед/л, в III – 116,6 Ед/л (p >,05).

Были проанализированы генотипы пациентов с повышенными значениями общей КК (более 195 Ед/л). Все пациенты с высоким уровнем общей КК в I группе были носителями C-аллеля, в III группе – 3 из 5 пациентов; во II группе не было отмечено случаев повышения общей КК. Таким образом, число повышенных значений общей КК было значимо больше среди носителей Саллеля (OR 7,03, ДИ 1,31 – 69,58, р = 0,0096).

Таким образом, была выявлена тенденция большей частоты С-аллеля среди пациентов с достоверно высокими значениями причинно-следственной связи «НЛР–статин». Среди носителей С-аллеля мышечные симптомы возникли у пациентов, длительно (более 4,5 года) принимавших статины, вне зависимости от дозы этих препаратов. У носителей С-аллеля значимо чаще отмечались высокие значения общей КК.

93 пациента были разделены на 2 группы в зависимости от наличия или отсутствия С-аллеля в гене SLCO1B1. С-аллель встречается в двух генотипах:

СС и ТС, число пациентов с этими генотипами в нашем исследовании составило 41. Носителями ТТ генотипа было 52 пациента. Средний возраст носителей С-аллеля составил 61,1±11,4 года, неносителей – 67,3±9,7 года (р = 0,2406). Среди носителей С-аллеля было 18 мужчин в возрасте 61,1±11,4 года и 23 женщины, средний возраст 72,4±8,3 года. Носителями ТТ генотипа явились 22 мужчины, средний возраст 67,3±9,7 года, и 30 женщин в возрасте 72,7±8, года. Статистически значимых различий при сравнении возрастного и полового состава групп выявлено не было (р > 0,05). Длительность приема статинов в группе носителей С-аллеля составила 27,2 месяца (95% ДИ 13,4 – 40,9 месяца;

медиана 7 месяцев, интерквартильный размах 0,7 – 48 месяцев). Этот же показатель среди неносителей С-аллеля – 15,2 месяца (95% ДИ 6,2 – 24, месяца; медиана 0,7 месяца, интерквартильный размах 0,46 – 16 месяцев) (р = 0,0583). До поступления в стационар 24 пациента - носителя и 26 неносителей С-аллеля принимали статины (р = 0,5301). В стационаре все 100% пациентов получали аторвастатин или симвастатин. Среди носителей С-аллеля пациента принимали аторвастатин (средняя доза 36,3 мг/сут, 95% ДИ 25,9 – 46,6 мг/сут; медиана 20 мг/сут, интерквартильный размах 20 – 40 мг/сут) и 9 – симвастатин в дозе 20,0 мг/сут (95% ДИ 20 – 20 мг/сут, медиана 20 мг/сут, интерквартильный размах 20 – 20 мг/сут). Неносители С-аллеля принимали аторвастатин (n = 31) в средней дозе 24,8 мг/сут (95% ДИ 19,3 – 30,3; медиана 20 мг/сут, интерквартильный размах 20 – 20 мг/сут) и симвастатин (n = 21) в средней дозе 20,6 мг/сут (95% ДИ 19,3 – 20,8 мг/сут; медиана 20 мг/сут, интерквартильный размах 20 – 20 мг/сут). Статистически значимых различий в дозах статинов выявлено не было (p > 0,05). При анализе показателей липидого профиля отмечены значимо больший уровень ОХС в группе носителей Саллеля (5,1±0,9 ммоль/л в сравнении с 4,8±0,9 ммоль/л у неносителей, р = 0,029). Однако уровни ХС-ЛПНП не отличались между группами (3,4±0, ммоль/л против 3,2±0,8ммоль/л у носителей и неносителей С-аллеля, р = 0,1129). Симптомы повреждения мышечной ткани были отмечены у 28 из (68,3%) носителей и у 30 (57,7%) из 52 неносителей С-аллеля (р = 0,389). При оценке выраженности боли по опроснику BPI носители С-аллеля оценили выраженность боли в среднем на 5,7±2,9 балла, неносители - 6,0±2,9 балла (р = 0,8973). Выраженность слабости в мышцах (BFI) носители С-аллеля оценили в 7,2±2,2 балла; неносители С-аллеля – в 4,0±0 балла (р = 0,6667).

Уровни общей КК значимо отличались среди носителей и неносителей Саллеля (рисунок 8).

"Не нос ители" С-аллеля "Нос ители" С-аллеля Рисунок 8. Уровни общей КК у носителей и неносителей С-аллеля (р = 0,0047) Число повышенных значений КК было значимо больше в группе носителей С-аллеля – 9 (22,0%); среди неносителей - 2 (3,8%) (OR 7,03 (95% ДИ 1,31 – 69,58)).

Таким образом, у пациентов с мышечными симптомами, достоверно связанными с приемом статинов, чаще встречался аллельный вариант SLCO1B1*5. Возникновение симптомов поражения мышечной ткани у таких гиполипидемической терапии (более 4,5 года), вне зависимости от доз статинов. Повышение уровня общей КК также чаще отмечалось среди носителей С-аллеля SLCO1B1.

Анализ сопутствующей терапии При анализе сопутствующей терапии учитывали, что увеличение фармакокинетического взаимодействия статинов с другими ЛС на уровне CYP 3A4 и транспортера органических анионов 1В1 (ОАТР 1В1) (таблица 8).

Таблица 8. Характеристика сопутствующей терапии у пациентов с мышечными симптомами и без них назначения ангиотензина II протоновой помпы Между группами не было выявлено статистически значимых различий в числе назначенных ингибиторов CYP3А4 и ОАТР1В1. Из таблицы 8 видно, что амиодарон назначался несколько чаще пациентам без мышечных болей, чем с таковыми. Ингибиторы протоновой помпы, варфарин, сартаны принимались пациентами в приблизительно равном соотношении.

прогнозирования статин-индуцированной миопатии, в котором учитывались основные предикторы развития поражения мышечной ткани с высокой степенью достоверности, связанные с приемом статинов (рисунок 9).

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ 4.1. Обсуждение результатов ретроспективного анализа первичной В результате исследования медицинских карт пациентов с сердечнососудистыми заболеваниями, находящихся на стационарном лечении в кардиологических отделениях двух общесоматических стационаров и отделении терапевтического профиля областного кардиологического центра г.

Волгограда с 01.01.2010 по 31.03.2010, было выявлено, что ни в одной из них не было карты-извещения о предполагаемой неблагоприятной побочной реакции.

В настоящее время в исследованиях показано, что полипрагмазия является одним из предикторов развития НЛР (Mendes-Nett R.S. et al., Лазебник Л.Б. с соавт., 2014). При изучении медицинских карт в стационарах г.

Волгограда также было выявлено, что более пяти лекарственных препаратов в КО получало 90% больных, а в КЦ – 82%. Это связано, вероятнее всего, с тем, что в многочисленных международных и российских рекомендациях по лечению и диагностике ССЗ пациентам назначаются несколько (более 5) препаратов из разных фармакологических групп (National Institute for Health and Clinical Excellence, 2011; The Fifth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice, 2012; Российские рекомендации по диагностике и лечению стабильной стенокардии, 2008).

Основными диагнозами, с которыми были госпитализированы пациенты, являлись: ИБС – 73% и артериальная гипертензия – 22%. В связи с чемособенно важно изучение безопасности фармакотерапии именно у данной категории больных.

В РФ в рамках исследования Пифагор изучалась частота и структура НЛР у пациентов с АГ. Было показано, что среднее количество НЛР на одного пациента колебалось в диапазоне от 2,89 до 6,0, а общее число НЛР составило 1071. Наибольшие доли в структуре ЛП, ставших причиной НПР, стали ИАПФ, АКК и БАБ (Леонова М.В. с соавт., 2010).

Данных по частоте НЛР у пациентов с ИБС в РФ нет. Кроме того, исследования, проведенные за рубежом, показали, что риск развития НЛР связан с полипрагмазией, которая широко распространена в клинической практике (Mandavi с соавт., 2011). По современным международным и российским рекомендациям по диагностике и лечению различных форм ИБС (http://www.cardiosite.info). Следовательно, изучение частоты и структуры НЛР у пациентов с ИБС актуально в настоящее время.

В нашем исследовании было показано, что в каждой третьей медицинской карте КЦ было указание на НЛР, и только в каждой 6 – в КО общесоматических стационаров. Эти различия являются достоверными.

Вероятнее всего, это связано не с более низкой частотой возникновения НЛР в КО, а с большим вниманием врачей КЦ к безопасности фармакотерапии и/или с более тщательным ведением медицинской документации в разделе НПР проводимой фармакотерапии.

Достоверных различий по возрасту пациентов с зарегистрированными НЛР не было: в КЦ - медиана по возрасту – 59 лет, в КО - 58 лет. Однако НПР как в КЦ, так и в общесоматических стационарах в большинстве случаев были зарегистрированы у мужчин (69% и 64% соответственно). В то время как в большинстве исследований показано, что женский пол и возраст старше 65 лет являются факторами риска развития НПР (Tomoo Shiozawa с соавт., 2013).

При изучении структуры ЛП, ставших причиной развития НЛР, было выявлено, что большинство НЛР в КО общесоматических стационаров было вызвано приемом органических нитратов – 5 случаев, что составило 2% от всех пациентов, получающих нитраты. На втором месте – ингибиторы АПФ. Они стали причиной 4 НЛР. Это 1,7% от всех пациентов, получающих эти ЛП. адреноблокаторы занимали третью позицию вместе с дигоксином – по 3 случая НЛР. При этом если для первых это составило 1,3% всех пациентов, получающих -адреноблокаторы, то для второго – 9,7% от всех пациентов, получающих дигоксин. По 1 случаю НЛР было выявлено при приеме фармакологических групп получало более 250 пациентов, следовательно, НЛР возникли только у 0,4% из них. На другие группы препаратов, которые назначались значительной доле пациентов, а именно статины (74%), блокаторы рецепторов к ангиотензину II (14%), антагонисты кальция (32%), антикоагулянты (14%) и препараты с метаболическим действием (12%), НЛР в первичной медицинской документации зарегистрировано не было.

В КЦ в отличие от КО общесоматических стационаров НЛР были зарегистрированы на восемь фармакологических групп препаратов. Три лидирующие позиции групп ЛП, ставших причиной НПР, были одинаковыми в КЦ и КО, однако места распределились по-разному. Наиболее частой причиной развития НЛР в КЦ были -адреноблокаторы – 15 случаев, это составило 7,8% всех пациентов, получающих -адреноблокаторы. На втором месте органические нитраты и ингибиторы АПФ - по 14 НЛР. При этом если для первых это составило 14% всех пациентов, получающих нитраты, то для вторых в два раза меньше - 7% от всех пациентов, получающих иАПФ.

Статины занимали третью позицию вместе с антиагрегантами – по 8 случаев НЛР. Это составило по 4% от всех пациентов, получающих препараты этих фармакологических групп. Несколько меньше НЛР было зарегистрировано при лечении БКК – 6 случаев (5%), диуретиками – 5 случаев (5%) и дигоксином – случай (17%).

Таким образом, сравнительный анализ частоты выявления НЛР в КО общесоматических стационаров и терапевтических отделениях КЦ выявил более частое их выявление в КЦ, кроме того, именно в этом ЛПУ на большее число фармакологических групп ЛП были зарегистрированы НЛР. Наиболее частыми причинами развития НЛР были препараты из следующих фармакологических групп:

-адреноблокаторы, иАПФ и нитраты. Похожие данные показаны и в зарубежных исследованиях. Так, в исследовании, проведенном в Дании, диуретики, -блокаторы и антагонисты кальция были причиной развития 80% всех обнаруженных НЛР (Avorn, J. & Schneeweiss, S., 2009). А в Швеции наиболее частой причиной развития НЛР были метопролол, эналаприл, дигоксин и фуросемид (Mjorndal с соавт., 2012).

Во всех выявленных случаях как в КО общесоматических стационаров, так и в терапевтических отделениях КЦ НЛР были предвиденными.

Большинство НЛР, указанных в первичной медицинской документации, были типа «А»: в КЦ – 97%, в КО – 82%. Возможной причиной этого может быть более высокий уровень потребления ЛП. По данным ВОЗ, частота возникновения НЛР, связанных с фармакологическим действием препаратов, составляет более 90%. Таким образом, результаты, полученные в нашем исследовании, соответствуют общемировым данным по частоте возникновения НЛР типа «А».

Особенно важным является то, что 41 НЛР, зарегистрированная в историях болезни, была серьезная. В КЦ таких НЛР было 37%, а в КО – 53%. В соответствии с Федеральным законом Российской Федерации от 12 апреля г. N 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» и приказом Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 26 августа 2010 г. N 757н на эти серьезные случаи НЛР должны были оформляться сообщения об НЛР. Ни одной карты-извещения ни в КЦ, ни в КО зарегистрировано не было.

Таким образом, в нашем исследовании выявлено, что, несмотря на то, что в терапевтических отделениях КЦ НЛР выявляются значительно чаще, чем в КО общесоматических стационаров, регистрация этих НЛР не проводится ни в одном из них.

Возможно, что большая частота НЛР в КЦ может быть связана с более высоким уровнем потребления ЛП. Для сравнения уровня потребления ЛП в терапевтических отделениях КЦ и КО общесоматических стационаров была проведена вторая часть исследования с использованием методологии ВОЗ АТС/DDD.

ацетилсалициловой кислоты различалась: в кардиологическом стационаре – 4%, общесоматических стационарах - 0,4%, в обоих случаях зафиксирован высокий процент потребления данного ЛП – 100 DDD/100 койко-дней, этот препарат получали все пациенты с диагнозом ИБС.

В исследовании было показано, что в КЦ и КО общесоматических стационаров наблюдается высокий уровень потребления статинов.

Достоверных различий по уровню потребления симвастатина и аторвастатина выявлено не было (р > 0,05). Однако в КЦ отмечается назначение и других статинов, в частности, розувастатина и ловастатина. Кроме того, в КО общесоматических стационаров НЛР на статины выявлено не было, следовательно, провести зависимость частоты выявления НЛР с уровнем потребления ЛП этой группы ЛП не представляется возможным.

В исследовании был выявлен более высокий уровень потребления адреноблокаторов в КЦ. В то время как в общесоматических стационарах уровень потребления -адреноблокаторов оказался невысок. Таким образом, выявлена тенденция более высокого уровня потребления бисопролола (р = 0,057) и достоверно значимый высокий уровень потребления метопролола (р = 0,043) в КЦ по сравнению с КО общесоматических стационаров. Частота выявления НЛР на препараты этой группы в КЦ и КО также значительно различалась - 7,8% и 1,3% соответственно. Можно предположить, что большее число НЛР при применении -адреноблокаторов в КЦ связано не только с большим вниманием врачей к безопасности фармакотерапии, но и с более высоким уровнем потребления препаратов этой группы. Этот показатель косвенно указывает на применение более высоких доз -адреноблокаторов, а большинство побочных эффектов препаратов этой группы дозозависимые (Зборовский А.Б., Тюренков И.Н., Белоусов Ю.Б., 2008).

Достоверных различий по уровню потребления ингибиторов АПФ и нитратов в КЦ и КО общесоматических стационаров выявлено не было (р > 0,05).

Таким образом, в первичной медицинской документации НЛР ССС в специализированном кардиологическом стационаре выявлялись и отмечались чаще, чем в КО общесоматических стационаров. Однако был обнаружен низкий уровень выявления и регистрации НПР во всех ЛПУ, включенных в исследование, особенно в КО общесоматических стационаров. Достоверная связь между более высоким уровнем потребления ССС и частотой НЛР была выявлена только для препаратов из группы -адреноблокаторов – бисопролола и метопролола. Для препаратов других фармакологических групп, а именно ингибиторов АПФ, статинов, антиагрегантов и нитратов, такой тенденции выявлено не было. Стоит отметить, что ни об одной выявленной НЛР ни из КЦ, ни из КО общесоматических стационаров не было направлено извещение о подозреваемой НЛР в АИС Росздравнадзора. Можно предположить, что частота выявления и регистрации НЛР связана с активностью врачей и их информированностью по вопросам мониторинга безопасности ЛС.

4.2. Обсуждение результатов второго этапа исследования Основным звеном в оценке НПР фармакотерапии являются практические врачи, так как ответственность за эффективность и безопасность лечения в конкретной клинической ситуации лежит на лечащем докторе.

Большинство докторов, включенных в исследование, были терапевтами, работающими в стационаре, с опытом работы более 10 лет.

Практически все врачи (85%) в своей клинической практике сталкивались с НЛР. Большинство докторов отмечали, что выявляемые ими НЛР были типа «А» и только 38% НЛР – типа «В». Полученные результаты сопоставимы с данными ВОЗ, что частота возникновения НЛР, связанных с фармакологическим действием препаратов, в мире составляет более 90%.

Показано, что НЛР типа «А» возникают относительно часто, обычно 1 на (Бакчеева Р.Ф., 2009).

Основными клиническими проявлениями НЛР, по мнению врачей, являются изменения со стороны ЖКТ (36%), печени (9%) и сердечнососудистой системы (9%). В исследовании, проведенном на Дальнем Востоке, также было показано, что наиболее частыми проявлениями НЛР, с которыми сталкиваются врачи, являются тошнота, рвота, боли в животе (Шепелева Е.Н., Горбачева Е.В., 2010).

Опрос врачей показал, что чаще всего причиной развития НЛР в их практике были антибактериальные препараты, НПВС, гормональные средства и ССС. Полученные данные сопоставимы с результатами опроса специалистов других регионов. Наиболее часто, по их мнению, они сталкиваются с побочными действиями антибиотиков, НПВС, глюкокортикоидов, седативных и противоопухолевых препаратов (Шепелева Е.Н., Горбачева Е.В., 2010).

Стоит отметить, что врачи и амбулаторно-поликлинического звена, и стационаров указали одни и те же фармакологические группы препаратов, ставших причиной НПР.

Меньше половины респондентов указали, что основным источником информации о побочном действии ЛС для них является инструкция по медицинскому применению ЛП, у остальных этот вопрос вызвал затруднение, что демонстрирует отсутствие у специалистов здравоохранения знаний об официальном источнике информации — инструкции по медицинскому применению ЛП и Государственном реестре лекарственных средств.

Только 5% врачей указали, что при возникновении НЛР изучают инструкцию по применению ЛП. Однако после проведения семинаров в два раза больше врачей указывают на необходимость использования этого документа при выявлении НЛР.

Таким образом, после проведения семинара было выявлено более внимательное отношение врачей к инструкции по применению ЛС как основному документу, регламентирующему применение ЛС на территории РФ, в целом и разделу «Побочные действия» ЛП в частности.

В то же время если врачи открывают инструкцию по применению ЛП, то большинство из них обращают внимание на все ее разделы. Однако только четверть из тех, кто выборочно просматривает лишь некоторые ее разделы, обращают особое внимание на «Побочные действия», в котором как раз содержится информация об НЛР, которые могут развиться при применении ЛП.

Что касается регистрации выявленных НЛР в первичной медицинской документации, то до проведения семинара 72% врачей указали, что «часто» или «всегда» указывают на наличие НЛР в медицинской карте пациента, а после проведения семинара – 86%. Кроме того, большинство опрошенных (121 врач врач в 2010 г. и 128 – 91% в 2011) считает важным выявление и регистрацию НПР. Высокий процент врачей, ответивших положительно на данные вопросы, в обоих случаях указывает, что выявление НЛР и их регистрация в первичной медицинской документации не вызывает сложностей у докторов. Однако затруднение возникает при необходимости сообщать об этих НЛР в РЦМБЛС и Федеральную службу по надзору в сфере здравоохранения. Так, за всю свою клиническую практику до проведения семинаров лишь 4% врачей заполняли карты-извещения о подозреваемых НПР.

Стоит отметить, что 3% из них были клинические фармакологи.

К 2011 году после того, как доктора поучаствовали в семинарах по вопросам мониторинга безопасности ЛП, уже каждый пятый респондент ответил, что отправлял информацию о возникших НПР в РЦМБЛС.

Почти 70% врачей до посещения семинара не знали о необходимости заполнения карты-извещения об НПР и отправки ее в РЦМБЛС и Федеральную службу по надзору в сфере здравоохранения и указывали на «низкую осведомленность о проблеме НПР». Однако после обучения достоверно меньшее число докторов указало на этот пункт анкеты.

Причинами своей низкой активности по регистрации НЛР в базе данных Росздравнадзора врачи называют: «загруженность бумажной работой» и «боязнь административных мер». И это несмотря на то, что на семинарах подробно разъяснялась основная цель системы мониторинга безопасности ЛС – улучшение качества ЛП, а не контроль фармакотерапии, проводимый врачами.

регламентирующие мониторинг безопасности ЛП на территории РФ, следующий пункт: «Спонтанное сообщение об НПР ни в коем случае не может стать основанием для профессионального разбирательства или преследования врача, даже если из сообщения следует, что НПР возникла вследствие врачебной ошибки», как это прописано в документах других стран (Venulet J., Helling-Borda M., 2010, WHO Collaborating Centre for International Drug Monitoring).