[ «ВЛИЯНИЕ РЕГУЛЯТОРОВ РЕНИН-АНГИОТЕНЗИН-АЛЬДОСТЕРОНОВОЙ СИСТЕМЫ И СИСТЕМЫ МАТРИКСНЫХ МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗ НА ФОРМИРОВАНИЕ КЛИНИЧЕСКИХ ВАРИАНТОВ ТЕЧЕНИЯ ГИПЕРТРОФИЧЕСКОЙ КАРДИОМИОПАТИИ ...»
Нами выявлено, что у больных ГКМП значения АТ II во много раз снижены по сравнению группой контроля (здоровые добровольцы). Таким образом, вместо ожидаемой активации РААС, мы наблюдаем снижение плазменных концентраций ангиотензина II. Стоит отметить, что заболевания, при которых АТ II повышен в циркулирующем русле, редки. По этому весьма важно понимание механизмов образования и действия АТ II в тканях.
Предполагается, что циркулирующий АТ II главным образом вовлечен в поддержание физиологического кровяного давления, в то время как тканевой АТ II участвует в процессах атерогенеза, ремоделирования. Из-за того, что циркулирующий АТ II имеет доступ к тканям трудно оценить истинные концентрации и эффекты тканевого АТ Однако использование тканеспецифичных генетических моделей компонентов РААС помогло получить доказательство того, что локальные компоненты РААС в значительно большей степени ответственны за развитие тканевой патологии, чем циркулирующие системы [81] (рис.4.1).
Большинство органных систем экспрессируют все компоненты РААС, регуляция которых осуществляется независимо от циркулирующей системы.
Ранние множественные исследования доказали, что блокада РААС с использованием ингибиторов АПФ не только приводит к снижению давления, но и в значительной степени снижает смертность у больных с ХСН и ИМ. В то же время, поздние исследования, показали, что длительная терапия ингибиторами АПФ либо не оказывает влияния на формирование АТ II, либо приводит к восстановлению исходных уровней АТ II после его резкого снижения, наблюдаемого в начале терапии [23, 53, 73]. Кроме того, в эксперименте установлено, что даже в отсутствии АПФ, концентрация АТ II в тканях легких, сердца и почек остается неизменной [154]. Эти наблюдения указывают на важную роль альтернативных путей, поддержания уровня АТ II в тканях. Одним из таких путей является образование АТ II при участии сериновой протеазы, названной сердечной химазой [146]. Использование ингибиторов пептида химазы человеческого сердца позволяет изучить ответственного за тканевую продукцию АТ II. Так, отмечено, что применение ингибитора химазы значительно понижает уровень АТ II, а двойное лечение с использованием ингибиторов АПФ и химазы резко улучшают функцию ЛЖ и влияют на ремоделирование миокарда и выживание после ИМ у хомяков [144]. Полученные нами данные о том, что полиморфизм гена химазы СМА-1 оказывает значимые влияния на маркеры РААС и системы матриксных металлопротеиназ, а так же наблюдаемое снижение уровня АТ II в кровяном русле, позволяют предположить, что в процессах ремоделирования миокарда у больных ГКМП основную роль демонстрирующие, что гиперэкспрессия гена химазы приводит к 3-кратному повышению АТ II в ткани сердца, при том, что в крови его уровень остается неизменным [36]. Таким образом, наибольшее количество АТ II, вероятно, синтезируется в сердечной ткани, и как было ранее показано, есть убедительные доказательства, того что сердечная РААС способна к регулированию уровней АТ II в пределах миокарда, независимо от системного образования АТ II [43].
Кроме того, процессы ремоделирования миокарда и фиброза могут быть связаны не только с непосредственным влиянием АТII, синтезируемого при участии химазы, но и с эффектами самого фермента - химазы (повышение фракции коллагена, дегрануляция тучных клеток, активация матричных металлопротеиназ). Понимание патофизиологических пусковых механизмов морфологических изменений сердца позволит пересмотреть и усовершенствовать медикаментозный подход к лечению больных ССЗ.
*АТ II — ангиотензин II, MMPs — матриксные металлопротеиназы, АПФ — ангиотензинпревращающий фермент Рисунок 4.1 — Тканевая и циркулирующая системы РААС Другим изучаемым маркером у больных с ССЗ является АПФ.
Показано повышение активности АПФ в крови при таких заболеваниях как ИМ, диабетическая нефропатия и атеросклеротическое поражение сонных артерий, АГ, что является свидетельством активации циркулирующего звена РААС [114, 86, 24, 126]. P.C. Buck в 2009г при изучении активности АПФ у корреляционную связь АПФ с ИММ (р=0,04). Однако в нашем исследовании, не обнаружено значимой связи АПФ ни с одним из показателей гипертрофии миокарда. Так же не было выявлено связи с показателями диастолической прогрессирующего течения уровень АПФ был выше, чем у больных с более благоприятными клиническими вариантами. Однако эти различия не были статистически значимыми.
Интересные данные, не имеющие аналогов, были получены нами относительно влияния на уровень маркеров нейрогуморальных систем изучаемых полиморфизмов генов-модификаторов. Отмечено, что на уровень АПФ в крови влияют изучаемые полиморфизмы генов модификаторов CYP11B2 (р=0,007) и СМА1 (р=0,072). Увеличение концентрации АПФ, при нарастании тяжести заболевания, свойственно для СТ генотипа изучаемого полиморфизма CYP11B2 и АА генотипа изучаемого полиморфизма гена СМА1. У носителей GG генотипа СМА1 A(-1903)G в группе больных с прогрессирующим вариантом течения отмечается снижение концентрации АПФ по сравнению с больными с вариантом течения фибрилляция предсердий. Носители генотипа ТТ полиморфизма CYP11B2, характеризуются чуть более высоким содержанием АПФ, по сравнению с носителями С аллеля. Можно предположить, что ТТ аллель полиморфизма гена альдостеронсинтазы ассоциируется с активацией РААС, однако учитывая малое количество наблюдений, для проверки этой гипотезы требуется проведение исследований на большой когорте больных.
Изменение экспрессии и активности семейства матриксных металлопротеиназ хорошо изучено как на животных моделях, так и в клинических исследованиях ремоделирования ЛЖ при заболеваниях ССС.
Наше исследование показало, что средний уровень тканевого ингибитора металлопротеиназы -1 (ТIMP-1) в группе больных ГКМП был ниже, чем в контрольной группе. Наиболее низкие значения этого показателя были отмечены при клиническом варианте фибрилляция предсердий. При этом в данной группе больных была значительно повышена концентрация ММР-3.
Нарушение соотношения ММР-3 и TIMP-1, наблюдаемое нами у больных с клиническим вариантом фибрилляции предсердий, приводит к дисбалансу процессов синтеза и распада коллагена и усилению деградации внеклеточного матрикса, а, следовательно, к дилатации полостей сердца и индукции фиброобразования. Выраженная дилатация полости левого предсердия и интерстициальный фиброз лежат в основе развития фибрилляции предсердий. При варианте - прогрессирующее течение, напротив, наблюдалось повышение концентрации тканевого ингибитора металлопротеиназ -1 при снижении концентрации ММР-3, что может свидетельствовать об активации процессов коллагонообразования у этих больных (рис. 4.2, рис. 4.3) Повышенный фиброз приводит к развитию выраженной диастолической дисфункции, обуславливающей хроническую сердечную недостаточность у больных с вариантом прогрессирующее течение.
Похожие результаты получены Гасанов Алекбер Газанфар оглы 2009г.
Было выявлено значительное повышение уровней ММР-2 и ММР-9 в сыворотке крови у группы больных с ГКМП детского возраста. Снижение уровня ММР-1 сопровождалось повышением концентраций ТIMP-1. Уровень ММР-3 в данном исследовании не оценивался.
Интересно отметить, что повышение уровня ММР-3 ассоциируется с наличием желудочковых нарушений ритма и синкопальных состояний у больных ГКМП [112]. В нашем исследовании увеличение концентрации ММР-3 свойственно больным с фибрилляцией предсердий. Возможно ММРявляющаяся маркером фиброобразования, может служить предиктором развития нарушений ритма у больных ГКМП.
Различий в концентрациях ТIMP-2 и коллагена IV между группой больных ГКМП и контрольной группой, а так же между подгруппами по вариантам течения нами не выявлено. Достаточно большое количество исследований посвящено оценке уровня TIMP-2 у больных с различными заболеваниями ССС [162, 5, 111, 153, 15]. При этом в большинстве работ никакой взаимосвязи уровня маркера с показателями тяжести состояния больных не выявлено, и лишь в одной из них, получены данные за наличие корреляции TIMP-2 со степенью систолической дисфункции у больных ГКМП. В доступной литературе, нет сведений об оценке уровня коллагена IV у больных с ССЗ.
*р- достоверность различий оценена с использованием точного критерия Фишера Рисунок 4.2 — Концентрация тканевого ингибитора металлопротеиназ -1 у больных с различными вариантами течения гипертрофической Рисунок 4.3 — Концентрация матриксной металлопротеиназы -3 у больных с различными вариантами течения гипертрофической кардиомиопатии определения маркеров ММР-3 и TIMP-1 для оценки варианта течения ГКМП.
Для более полного понимания механизмов участия системы матриксных металлопротеиназ в прогрессировании ГКМП необходимо проведение дальнейших исследований с увеличением выборки, включением в исследование других групп ММР (таких как ММР-2 и ММР-9) и исследованием маркеров не только в плазме крови, но и в тканях.
Как и в случае с маркерами РААС, нами получены убедительные данные о влиянии изучаемых нами полиморфизмов генов-модификаторов на уровень маркеров коллагенообразования. Результаты нашего исследования показывают, что из всех изучаемых генов модификаторов на величину маркера ММР-3 значимое влияние оказывает только СМА1 A(-1903)G, причем для носителей генотипа АА изучаемого полиморфизма СМА характерны более высокие показатели ММР-3, чем, для носителей G аллели (AG и GG генотипы).
Обнаружена ассоциация полиморфизма MMP3 -1171 5A/6A с маркером ТIMP-1. Однако, никакой закономерности в динамике значений ТIMP-1 у носителей разных генотипов этого полиморфизма отметить не удается.
Выявлена взаимосвязь ТIMP-1 с полиморфизмами AGTR1 (р=0,008), СМА1 (р=0,075) и ММР3(р=0,061). Известно, что АТ II участвует в регуляции ММР и ТIMP. Ген AGТR1 кодирует рецепторы к АТ II 1-го типа.
Стимуляция этих рецепторов запускает процесс гипертрофии миокарда [64], накопления белков внеклеточного матрикса и фиброза; кроме этого она может влиять на сократимость предсердий. В ходе нашего исследования выявлено, что для генотипа АС полиморфизма AGTR 1 характерно снижение средних значений ТIMP-1 по мере роста тяжести течения заболевания, что соответствует результатам по всей выборке в целом. Очевидно, генотип АА оказывает стабилизирующее действие на уровень ТIMP-1 в крови, так как при разных вариантах течения при данном генотипе средние величины TM Pне имеют существенных отличий.
Для гомозигот по АА и GG аллелям полиморфизма СМА1 характерно резкое уменьшение показателей ТIMP-1 в группах больных с вариантом «фибрилляция предсердий» и вариантом «прогрессирующее течение».
Гетерозиготы вне зависимости от варианта течения имеют сходные по своему значению средние величины ТIMP-1. Для всех вариантов изучаемого полиморфизма характерно увеличение содержания ТIMP-2 у больных с прогрессирующим вариантом течения.
Резюмируя полученные данные, полиморфизм СМА1 A(-1903)G оказывает наибольшее влияние на уровень нейрогуморальных маркеров и маркеров фиброобразования (рис. 4.4). При этом АА генотип изучаемого полиморфизма гена СМА1 является определяющим генетическим фактором в увеличении концентрации ММР-3 и снижение уровня TIMP-1 у больных с клиническим вариантом фибрилляции предсердий.
Рисунок 4.4 — Ассоциация полиморфизмов генов-модификаторов ренинангиотензин-альдостероновой системы и системы матриксных металлопротеиназ с нейрогуморальными маркерами и маркерами фиброобразования Анализ основных синдромов ГКМП позволил установить наличие значимых различий между клиническими вариантами течения заболевания.
Одним из ведущих признаков ГКМП является гипертрофия миокарда ЛЖ, которая обнаруживается у 92% больных с клиническими проявлениями заболевания [108]. В наших исследованиях степень гипертрофии миокарда (ТМЖП, ТЗС, ИММ, ММЛЖ) в абсолютных значениях была наиболее выражена у больных с прогрессирующим вариантом течения и значимо
«