1

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ

РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ВОЛГОГРАДСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ

УНИВЕРСИТЕТ

На правах рукописи

ТУРКИНА СВЕТЛАНА ВЛАДИМИРОВНА

КЛИНИКО – ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ И

ВОЗМОЖНОСТИ ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ

НЕДОСТАТОЧНОСТИ ИШЕМИЧЕСКОГО ГЕНЕЗА У БОЛЬНЫХ С

НАРУШЕНИЯМИ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА

14.01.04 Внутренние болезни Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Стаценко М.Е.

ВОЛГОГРАД - Оглавление ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

особенности хронической сердечнойнедостаточности 1.1.Патогенетические ишемического генеза у больных с нарушениями углеводного обмена

1.1.1.Особенности структурно-функциональных параметров сердца у больных хронической сердечной недостаточностью и нарушениями углеводного обмена 1.1.2. Особенности формирования кардиоренальных взаимоотношений упациентов с хронической сердечной недостаточностью и нарушениями глеводного обмена

1.1.3. Особенности формирования структурно – функциональных нарушений печени у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и нарушениями углеводного обмена

1.1.4. Особенности формирования гепаторенальных взаимоотношений у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и нарушениями углеводного обмена

1.2.Нарушение энергетического метаболизма миокарда у пациентов схронической сердечной недостаточностью ишемического генеза и нарушениями углеводного обмена.

Особенности нарушения энергетического метаболизма миокарда у 1.2. пациентов с хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза у больных с нарушениями углеводного обмена

1.2.2.Особенности применения миокардиальных цитопротекторов в комбинированной терапии хронической сердечной недостаточности ишемической этиологии у больных с нарушениями углеводного обмена

ГЛАВА 2

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Организация клинического исследования

2.2. Методы исследования

ГЛАВА 3

ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОГО СТАТУСА, СТРУКТУРНО ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ПАРАМЕТРОВ СЕРДЦА, ВАРИАБЕЛЬНОСТИ РИТМА

СЕРДЦА, ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ ПОЧЕК, ПЕЧЕНИ,

БИОХИМИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ, КАЧЕСТВА ЖИЗНИ И

КАРДИОРЕНАЛЬНЫЕ, ГЕПАТОКАРДИАЛЬНЫЕ И ГЕПАТОРЕНАЛЬНЫЕ

ВЗАИМООТНОШЕНИЯ У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ

НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ И НАРУШЕНИЯМИ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА....... 3.1. Особенности клинического статуса пациентов с хронической сердечной недостаточностью и нарушениями углеводного обмена

3.2. Особенности структурно – функционального состояния сердца у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и нарушениями углеводного обмена 3.3. Особенности показателей вариабельности сердечного ритма у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и нарушениями углеводного обмена

3.4. Особенности функционального состояния почек у больных с хронической сердечной недостаточностью и нарушениями углеводного обмена

3.5. Особенности структурно - функционального состояния печени у больных с хронической сердечной недостаточностью и нарушениями углеводного обмена

3.6. Особенности синдромов липотоксичности, инсулинорезистентности, оксидативного стресса, хронического системного воспаления у больных с хронической сердечной недостаточностью и нарушениями углеводного обмена

3.7. Анализ патогенетических особенностей хронической сердечной недостаточности ишемического генеза у больных с нарушениями углеводного обмена

3.7.1. Патогенетические особенности поражения органов – мишеней у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и нарушениями углеводного обмена

метаболических нарушений в формирование поражения органов – мишеней у пациентов с хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза и нарушениями углеводного обмена

ГЛАВА 4…………………………………………………………………………….

СРАВНИТЕЛЬНОЕ ИЗУЧЕНИЕ ВЛИЯНИЯ МЕЛЬДОНИЯ В СОСТАВЕ

БАЗИСНОЙ ТЕРАПИИ НА КЛИНИЧЕСКИЙ СТАТУС, СТРУКТУРНО ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ПАРАМЕТРЫ СЕРДЦА, ПОЧЕК ПЕЧЕНИ, КАЧЕСТВО

ЖИЗНИ, ПОКАЗАТЕЛИ СИНДРОМОВ ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТИ,

ЛИПО – И ГЛЮКОЗОТОКСИЧНОСТИ, ОКИСЛИТЕЛЬНОГО СТРЕССА,

ХРОНИЧЕСКОГО СИСТЕМНОГО ВОСПАЛЕНИЯ, СИМПАТИЧЕСКОЙ

ДИСРЕГУЛЯЦИИ ПРИ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ

НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ И НАРУШЕНИЯМИ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА..... 4.1. Сравнительное изучение влияния мельдония в составе базисной терапии на клинический статус, структурно-функциональные параметры сердца, почек, печени, качество жизни, показатели синдромов инсулинорезистености, липо-, воспаления, симпатической дисрегуляции при лечении больных хронической сердечной недостаточностью с метаболическим синдромом

4.2.Сравнительное изучение влияния мельдония в составе базисной терапии на клинический статус, структурно-функциональные параметры сердца, почек, печени, качество жизни, показатели синдромов инсулинорезистености, липо-, воспаления, симпатической дисрегуляции при лечении больных хронической сердечной недостаточностью с сахарным диабетом 2 типа

ГЛАВА 5

СРАВНИТЕЛЬНОЕ ИЗУЧЕНИЕ ВЛИЯНИЯ 2-ЭТИЛ-6-МЕТИЛ-3ГИДРОКСИПИРИДИНА СУКЦИНАТА В СОСТАВЕ БАЗИСНОЙ ТЕРАПИИ НА

КЛИНИЧЕСКИЙ СТАТУС, СТРУКТУРНО - ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ПАРАМЕТРЫ

СЕРДЦА, ПОЧЕК, ПЕЧЕНИ, КАЧЕСТВО ЖИЗНИ, ПОКАЗАТЕЛИ СИНДРОМОВ

ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТИ, ЛИПО – И ГЛЮКОЗОТОКСИЧНОСТИ,

ОКИСЛИТЕЛЬНОГО СТРЕССА, ХРОНИЧЕСКОГО СИСТЕМНОГО

ВОСПАЛЕНИЯ, СИМПАТИЧЕСКОЙ ДИСРЕГУЛЯЦИИ ПРИ ЛЕЧЕНИИ

БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ И

НАРУШЕНИЯМИ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА.

сукцината в составе базисной терапии на клинический статус, структурнофункциональные параметры сердца, почек, печени, качество жизни, показатели синдромов инсулинорезистености, липо-, глюкозотоксичности, окислительного стресса, хронического системного воспаления, симпатической дисрегуляции при лечении больных хронической сердечной недостаточностью и метаболическим синдромом

сукцината в составе базисной терапии на клинический статус, структурнофункциональные параметры сердца, почек, печени, качество жизни, показатели синдромов инсулинорезистентности, липо-, глюкозотоксичности, окислительного стресса, хронического системного воспаления, симпатической дисрегуляции при лечении больных хронической сердечной недостаточностью с сахарным диабетом 2 типа

ГЛАВА 6

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ............ ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность и степень разработанности темы исследования Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является одним из самых распространенных, тяжелых и неблагоприятных в прогностическом отношении осложнений сердечно - сосудистых заболеваний, имеющую тенденцию к неуклонному росту [14, 95]. Несмотря на существенный прогресс в понимании патогенеза ХСН как «нейрогуморальной модели», развивающейся по единым патофизиологическим законам вне зависимости от этиологии повреждения, а также разработке базисной терапии этого заболевания, направленной, прежде всего, на замедление прогрессирования ХСН и системную защиту повреждения органов мишеней, частота развития осложнений и смертность при ХСН остаются высокими как в экономически развитых, так и в развивающихся странах [298].

Основной причиной ХСН является ишемическая болезнь сердца (ИБС) в сочетание с артериальной гипертензией (АГ) или без нее. Однако, фактором риска, существенно ухудшающим течение и прогноз ХСН, несомненно, являются нарушения углеводного обмена, встречающиеся в рамках метаболического синдрома (МС) или сахарного диабета 2 типа (СД) [14, 298], распространенность которых в мире в настоящее время неуклонно растет.

Эпидемиологические исследования свидетельствуют, что от 15 до 26% больных с ХСН страдают СД 2-го типа [333, 443], а более 50% - имеют признаки метаболического синдрома [633]. С другой стороны, около 12% больных СД имеют признаки ХСН [443], а СД 2 типа многократно повышает риск развития ХСН [412-415]. Согласно российскому эпидемиологическому исследованию «ЭПОХАХСН» СД 2 типа стоит на третьем месте среди всех причин развития выраженной ХСН, а частота его встречаемости при прогрессировании ХСН увеличивается с 2,9 до 15,8% [14, 95,96].

СД 2 типа и МС являются факторами риска, существенно ухудшающим течение и прогноз ХСН ишемического генеза с одной стороны [443]. С другой, их присутствие у больных с ХСН ишемического генеза оказывает негативное влияние не только на структурно - функциональное состояние сердца, но и способствует более тяжелому поражению органов – мишеней: почек, печени, что делает прогноз у этой категории больных особенно неблагоприятным. Это связано с тем, что в патогенезе формирования и прогрессирования ХСН ишемического генеза, структурно – функциональных нарушений почек, печени у больных МС и СД типа играют роль как общие патофизиологические нарушения, включая нейрогормональную активацию, эндотелиальную дисфункцию, оксидативный стресс, активацию провоспалительных цитокинов, так и дополнительные, присущие МС и СД 2 типа синдромы - глюкозо - и липотоксичности [114, 544, 580]. Неотъемлемыми патогенетически и прогностически неблагоприятными для ХСН ишемического генеза факторами, сопровождающими развитие МС и СД являются абдоминальное ожирение (АО) и инсулинорезистентность (ИР) [3, 14, 272], сочетанное поражение микро - и макроциркуляторного сосудистого русла, дисбаланс вегетативной нервной регуляции [611], формирование хронического кардиоренального [520], гепатокардиального синдромов [388, 558]. Все вышеописанные патогенетически негативные факторы могут вызывать дополнительные неблагоприятные последствия у больных с ХСН ишемической этиологии, усиливая апоптоз кардиомиоцитов, нарушения их энергетического метаболизма, способствуя формированию не только структурного, но и «метаболического» ремоделирования миокарда [410, 411], ухудшая его сократительную функцию [42], усиливая проявления кардиоренального, гепатокардиального и гепаторенального синдромов. Поэтому изучение клинико – патогенетических особенностей ХСН ишемического генеза в сочетании с нарушениями углеводного обмена (НУО) является актуальной проблемой современной медицины. Однако, несмотря на большое количество работ, посвященных изучению влияния МС и СД 2-го типа на сердечную недостаточность, остается ряд нерешенных вопросов. Комплексные данные о патогенетической роли синдромов окислительного стресса (ОС), хронического системного воспаления (ХСВ), инсулинорезистентности (ИР), липотоксичности (ЛТ), кардиальной вегетативной дисрегуляции (КВД) в развитии клинических особенностей ХСН ишемического генеза и поражении органов-мишеней: сердца, почек, печени у больных с нарушениями углеводного обмена (НУО) при МС и СД в настоящее время отсутствуют. В то же время эти органы вовлечены в патогенез ХСН и можно ожидать существенного влияния нарушения их функции на течение ХСН ишемического генеза. Особенности кардиоренальных, гепатокардиальных и гепаторенальных взаимоотношений у этой категории пациентов до настоящего времени не определены, до конца не ясен патогенетический вклад синдромов окислительного стресса, хронического системного воспаления, инсулинорезистентности, глюкозои липотоксичности, кардиальной симпатической дисрегуляции в их формирование.

Базисное лечение ХСН, направленное, прежде всего, на нейрогормональную «разгрузку» с применением ингибиторов АПФ (иАПФ) и бета - адреноблокаторов (БАБ), первичную и вторичную профилактику поражения органов - мишеней может быть недостаточно эффективным в связи с патогенетическими особенностями развития их поражения при сочетании ХСН ишемической этиологии с нарушениями углеводного обмена у пациентов с МС и СД. Сложившаяся ситуация требует поиска новых подходов к лечению этой категории пациентов. Поэтому оценка эффективности лекарственных препаратов, которые могли бы активно включаться во внутриклеточные метаболические процессы, бороться с негативными последствиями синдромов окислительного стресса, хронического системного воспаления, инсулинорезистентности, глюкозо - и липотоксичности, кардиальной симпатической дисрегуляции у больных с ХСН в сочетании с НУО - представляется перспективным и оправданным. Однако до настоящего времени не существует единого мнения о терапевтической тактике ведения больных ХСН ишемической этиологии и НУО у больных с МС или СД с применением цитопротекторов - антиоксидантов с целью коррекции нарушений энергетического метаболизма кардиомиоцитов, профилактики прогрессирования поражения органов - мишеней.

Широкое применение в кардиологической практике получили цитопротекторы сукцинат (ЭМОПС) и 3-(2,2,2этил-6-метил-3-оксипиридина триметилгидразиний) пропионата дигидрат (мельдоний), в основе действия которых лежит способность оптимизировать внутриклеточный митохондриальный энергетический обмен и уменьшать потребность клетки в кислороде путем переключения энергообмена с окисления жирных кислот на преимущественную утилизацию глюкозы (более выгодный с точки зрения экономии кислорода вариант метаболизма) за счет стимуляции сукцинатдегидрогеназного пути метаболизма глюкозы и элементов цитохромной цепи (ЭМОПС), блокады поступления жирных кислот в митохондрии (мельдоний). При этом, эти цитопротекторы обладают не только антигипоксическими, но и антиоксидантными свойствами, что может позволить уменьшить негативное воздействие окислительного стресса, что весьма целесообразно в лечении больных с сопутствующим МС и СД [61]. По предварительным данным, использование отдельных цитопротекторов может оказывать позитивное влияние на степень выраженности инсулинорезистентности, эндотелиальную функцию, структурно – функциональное состояние сердца и сосудов [52, 78]. Вместе с тем, комплексной оценки влияния цитопротекторов 2-этил-6метил-3-оксипиридина сукцината и 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата дигидрата в cоставе комбинированной терапии ХСН ишемической этиологии в сочетании с НУО на процессы структурно - функционального ремоделирования сердца, структурно - функциональное состояние почек и печени, нарушения автономной регуляции сердечной деятельности в свете взаимосвязи этих нарушений с параметрами, характеризующими выраженность синдромов окислительного стресса, хронического системного воспаления, инсулинорезистентности, глюкозои липотоксичности, кардиальной симпатической дисрегуляции не проводилось.

Не разработан алгоритм дифференцированного применения 2-этил-6-метил-3оксипиридина сукцината и 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата дигидрата в составе комбинированной терапии ХСН ишемической этиологии у больных с НУО в связи с выявленными особенностями их действия.

Цель исследования Изучить клинико - патогенетические особенности хронической сердечной недостаточности ишемического генеза у пациентов с нарушениями углеводного обмена и возможность их ранней диагностики. Разработать новое направление терапии ХСН ишемического генеза и НУО путем использования цитопротективных средств антиоксидантного и антигипоксического действия.

Задачи исследования Выявить особенности клинического статуса и структурно – функционального состояния сердца, печени, функционального состояния почек, у пациентов с ХСН ишемического генеза в сочетании с нарушениями углеводного обмена.

Оценить особенности синдрома окислительного стресса, хронического системного воспаления, глюкозотоксичности и инсулинорезистентности, липотоксичности, кардиальной вегетативной дисрегуляции у больных с ХСН ишемического генеза в сочетании с нарушениями углеводного обмена.

Определить значение синдромов окислительного стресса, хронического системного воспаления, глюкозотоксичности и инсулинорезистентности, липотоксичности, кардиальной вегетативной дисрегуляции в формировании изменений структурно – функционального состояния сердца, почек, печени у пациентов с ХСН в сочетании с нарушениями углеводного обмена.

4. Изучить кардиоренальные, гепатокардиальные и гепаторенальные взаимоотношения у больных ХСН ишемического генеза в сочетании с НУО, определить патогенетическую роль синдромов окислительного стресса, хронического системного воспаления, глюкозотоксичности и инсулинорезистентности, липотоксичности, кардиальной вегетативной дисрегуляции в формировании кардиоренальных, гепатокардиальных и гепаторенальных взаимоотношений у этой категории больных.

Оценить влияние 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината и 3триметилгидразиний) пропионата дигидрата в составе комбинированной терапии на структурно – функциональное состояние сердца, почек, печени у пациентов с ХСН ишемической этиологии в сочетании с нарушениями углеводного обмена.

Выявить особенности влияния мельдония и 2–этил-6- метил-3гидроксипиридина сукцината в составе комбинированной терапии на состояние оксидантно – антиоксидантного статуса, показатели синдромов хронического системного воспаления, глюкозотоксичности и инсулинорезистентности, липотоксичности, кардиальной симпатической дисрегуляции у пациентов с ХСН ишемической этиологии в сочетании с НУО.

Разработать алгоритм дифференцированного применения 2-этил-6метил-3-оксипиридина сукцината и 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата дигидрата в составе комбинированной терапии ХСН ишемической этиологии у больных с НУО в связи с выявленными особенностями их действия.

Научная новизна 1. Впервые изучены особенности структурно – функционального состояния сердца, почек, печени в их взаимосвязи с особенностями синдромов кардиальной вегетативной дисрегуляции, липо- и глюкозотоксичности, инсулинорезистентности, хронического системного воспаления, окислительного стресса у больных ХСН ишемического генеза в сочетании с нарушениями углеводного обмена.

2. Впервые установлены кардиоренальные, гепаторенальные, гепатокардиальные взаимоотношения у больных ХСН и нарушениями углеводного обмена в их взаимосвязи с синдромами кардиальной вегетативной дисрегуляции, липо- и глюкозотоксичности, инсулинорезистености, хронического системного воспаления, окислительного стресса у больных ХСН ишемического генеза и нарушениями углеводного обмена.

3. Определены прогностические факторы формирования у больных с ХСН ишемического генеза с нарушениями углеводного обмена гипертрофии левого желудочка, диастолической дисфункции, снижения скорости клубочковой фильтрации и альбуминурии, формирования стеатоза печени.

4. Впервые выявлены патогенетические особенности хронической сердечной недостаточности ишемического генеза у больных с нарушениями углеводного обмена в их взаимосвязи с формирования поражения органов – мишеней и оценкой вклада синдромов кардиальной вегетативной дисрегуляции, липо- и глюкозотоксичности, инсулинорезистености, хронического системного воспаления, окислительного стресса у этой категории пациентов.

5. Впервые проведена комплексная оценка влияния терапии цитопротекторами с различными механизмами действия мельдонием и 2-этил-6-метил-3оксипиридина сукцинатом в составе комбинированной терапии ХСН на структурно - функциональные параметры сердца, почек, печени, проявления синдромов кардиальной вегетативной дисрегуляции, липо-, глюкозотоксичности, инсулинорезистентности, хронического системного воспаления и окислительного стресса в их взаимосвязи с кардиоренальными, гепатокардиальными и гепаторенальными взаимоотношениями у больных ХСН ишемического генеза и нарушениями углеводного обмена.

6. Впервые разработан алгоритм дифференцированного применения 2-этил-6метил-3-оксипиридина сукцината и мельдония в составе комбинированной терапии ХСН ишемической этиологии у больных с нарушениями углеводного обмена в связи с особенностями их метаболического действия.

Теоретическая и практическая значимость работы В исследовании раскрыты клинико – патогенетические особенности формирования структурно – функциональных нарушений сердца, функционального состояния почек, печени у пациентов с ХСН ишемической этиологии в сочетании с нарушениями углеводного обмена в их взаимосвязи с проявлениями синдромов кардиальной вегетативной дисрегуляции, хронического системного воспаления, липотоксичности, инсулинорезистентности, окислительного стресса.

Частое развитие неблагоприятных типов ремоделирования миокарда и диастолической дисфункции, функциональных нарушений почек и структурно – функциональных нарушений печени является обоснованием для обязательного проведения эхокардиографического исследования, изучения и оценки показателей вариабельности ритма сердца (ВРС), ультразвукового исследования печени и определения функционального статуса почек (СКФ, ФПР и альбуминурии), печени (АСТ, АЛТ, ГГТП, расчет индекса стеатоза печени).

Показана необходимость определения синдрома инсулинорезистентности, оценки липидного профиля, маркеров хронического системного воспаления (СРБ, интерлейкина – 1-, интерлейкина – 6 и фактора некроза опухоли ) и окислительного стресса (уровень диеновых коньюгатов и малонового диальдегида, активность каталазы и супероксиддисмутазы эритроцитов) для проведения вывления ранних маркеров формировани поражения органов - мишеней у больных с ХСН и нарушениями углеводного обмена.

Разработан метод прогнозирования формирования у больных с ХСН ишемического генеза с нарушениями углеводного обмена гипертрофии левого желудочка, диастолической дисфункции, снижения скорости клубочковой фильтрации и альбуминурии, формирования стеатоза печени.

Полученные результаты определяют патогенетическую целесообразность включения цитопротекторов в состав комбинированной терапии ХСН ишемической этиологии у пациентов с нарушениями углеводного обмена.

Разработан алгоритм дифференцированного назначения 2-этил-6-метил-3оксипиридина сукцината и 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата дигидрата в составе комбинированной терапии ХСН ишемической этиологии у больных с нарушениями углеводного обмена в связи с выявленными особенностями их метаболического действия.

Методология и методы исследования Выполнение научной работы состояло из 2 этапов - теоретического и экспериментального. Теоретический этап исследования посвящен сбору и анализу литературных данных об особенностях течения ХСН и поражения органов-мишеней у больных с нарушениями углеводного обмена, а также возможности и эффективности использования препаратов цитопротективного действия у пациентов с ХСН. Эмпирический этап выполнен с применением двух базовых гносеологических методов – научного наблюдения и эксперимента. Задачей научного наблюдения стало изучение особенностей течения ХСН у больных с нарушениями углеводного обмена. В ходе экспериментального этапа проведено сравнение эффективности различных вариантов медикаментозной терапии в изучаемых условиях.

Планирование и проведение экспериментальной части было основано на принципах биоэтики и Качественной Клинической Практики. Выводы сделаны на основании результатов, полученных в ходе наблюдений и экспериментов и обработанных методами статистики.

Положения, выносимые на защиту 1. В группе больных ХСН и с нарушениями углеводного обмена, по сравнению с пациентами с сопоставимой по ФК изолированной ХСН, преобладает концентрический и эксцентрический типы гипертрофии левого желудочка. Также у этой категории больных значимо чаще встречаются нарушения диастолической функции сердца.

2. Пациенты с ХСН и нарушениями углеводного обмена, по сравнению с больными с сопоставимой по ФК изолированной ХСН, имеют более выраженные нарушения функционального состояния почек, характеризующиеся снижением скорости клубочковой фильтрации (СКФ), функционального почечного резерва (ФПР) и увеличением среднего уровня микроальбуминурии (МАУ).

3. Показано, что пациенты с ХСН и нарушениями углеводного обмена, по сравнению с больными с сопоставимой по ФК изолированной ХСН, имеют более выраженные структурно – функциональные нарушения печени, характеризующиеся более высокой частотой гиперферментемии гаммаглутамилтранчпептидазы (ГГТП), аланиновой (АЛТ) и аспаргиновой (АСТ) аминотрансфераз, высоким индексом стеатоза печени (ИСП).

4. Установлено, что у пациентов с ХСН и нарушениями углеводного обмена, по сравнению с больными с сопоставимой по ФК изолированной ХСН, более значимо повышен тонус симпатического отдела вегетативной нервной системы, значительно снижена общая мощность ВРС, преимущественно в области высоко- и низкочастотных колебаний и преобладает гиперсимпатикотонический тип вегетативной реактивности.

5. Выявлены особенности синдромов липотоксичности, инсулинорезистентности, хронического системного воспаления, окислительного стресса, вегетативной дисрегуляции и их вклад в формирование поражения органов – мишеней: сердца, почек, печени у больных с ХСН и нарушениями углеводного обмена.

6. Установлены особенности кардиоренальных взаимоотношений у больных ХСН с нарушениями углеводного обмена: установлены корреляционные взаимодействия между структурно - функциональными параметрами сердца, КЖ и функциональным состоянием почек в их взаимосвязи с особенностями синдромов кардиальной вегетативной дисрегуляции, липо-, глюкозотоксичности, инсулинорезистентности, хронического системного воспаления, окислительного стресса.

7. Выявлены особенности гепатокардиальных взаимоотношений у больных ХСН с нарушениями углеводного обмена: выявлены корреляционные взаимодействия между структурно - функциональными параметрами сердца, КЖ и функциональным состоянием печени в их взаимосвязи с особенностями синдромов кардиальной вегетативной дисрегуляции, липо-, глюкозотоксичности, инсулинорезистентности, хронического системного воспаления, окислительного стресса.

8. Отмечены особенности гепаторенальных взаимоотношений у больных ХСН с нарушениями углеводного обмена: определены корреляционные взаимодействия между функциональным состоянием печени и функциональными параметрами почек в их взаимосвязи с особенностями синдромов кардиальной вегетативной дисрегуляции, липо -, глюкозотоксичности, инсулинорезистентности, хронического системного воспаления, окислительного стресса.

9. Установлены патогенетические особенности ХСН с нарушениями углеводного обмена, опосредованные особенностями синдромов кардиальной вегетативной дисрегуляции, липо -, глюкозотоксичности, инсулинорезистентности, хронического системного воспаления, окислительного стресса.

10.На основании отмеченных особенностей органопротективного и метаболического воздействия цитопротекторов с различным механизмом действия мельдония и 2-этил – 6 метил – 3 гидроксипиридина сукцината разработан алгоритм их дифференцированного 16 - ти недельного назначения у пациентов с ХСН и нарушениями углеводного обмена.

Степень достоверности и апробация результатов Достоверность полученных результатов обеспечена использованием достаточного числа наблюдений, формированием однородных по клиникодемографическим характеристикам групп наблюдения, сравнения и контроля, использованием современных методов лабораторных и инструментальных исследований, а также методов статистической обработки данных. Полученные данные полностью согласуются с опубликованными ранее результатами исследований со сходными целями и задачами. Материалы диссертации были представлены в виде докладов и обсуждены на Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2005, 2007, 2008), на VI Всероссийской конференции «Сердечная недостаточность-2005» (Москва, 2005), на I, II конгрессах ОССН «Сердечная недостаточность» (Москва, 2006, 2007), на XIII, XV, XVIII, XIX Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2006, 2008, 2011, 2012), на V, VI, IX, X и XI съездах кардиологов Южного федерального округа (Кисловодск, 2006, Ростов-на-Дону, 2007, 2011, 2012, 2013), на первом Приволжском кардиологическом форуме (Пенза, 2007), на 65-й юбилейной открытой научнопрактической конференции молодых ученых и студентов с международным участием, на 10-м Юбилейном научно-образовательном форуме Кардиология (Москва, 2008), на Х съезде кардиологов и кардиохирургов ЮФО (Краснодар, 2011), на IV кардиологическом форуме «Неделя здорового сердца» (Нижний Новгород, 2011), VII Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2012), Международная конференция «Профилактика и лечение метаболических нарушений и сосудистых заболеваний. Междисциплинарный подход» (Москва, 2013). По теме диссертации опубликовано 62 статьи, отражающие основное содержание работы, в том числе - 28 в журналах, рекомендованных ВАК РФ для опубликования основных материалов диссертационных исследований, получено положительное решение о выдаче 2 патентов РФ на изобретения.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Патогенетические особенности хронической сердечной недостаточности ишемического генеза у больных с нарушениями Несмотря на значительные достижения в области профилактики и лечения хронической сердечной недостаточности (ХСН), это заболевание остается одной из актуальных проблем кардиологии. По данным ежегодного сообщения Американской кардиологической ассоциации (АНА) (2011) число пациентов с ХСН продолжает расти, что может быть связано с постарением населения, а также увеличением доли больных, имеющих факторы риска развития ХСН (артериальную гипертензия, сахарный диабет 2 типа, метаболический синдром, хроническую болезнь почек) [298]. По данным эпидемиологического исследования ЭПОХА – ХСН в России также выявляется неуклонное увеличение распространенности ХСН [14,95, 96].

Основной причиной ХСН является ишемическая болезнь сердца (ИБС) в сочетание с артериальной гипертензией (АГ) или без нее. Однако, факторами риска, существенно ухудшающими течение и прогноз ХСН, несомненно, являются метаболический синдром (МС) и сахарный диабет 2 типа (СД) [14, 298].

Изменения сердечно – сосудистой системы, обусловленные МС и СД, наблюдаются у 90-100% больных даже в отсутствии предшествующей кардиоваскулярной патологии [224, 272]. Высокий риск сердечно - сосудистых осложнений при СД 2 типа дал основание причислить его к эквиваленту сердечно - сосудистых заболеваний (ССЗ) [30, 31, 92, 145, 222, 432]. По данным проведенного 20 ти летнего исследования Wang J., с соавторами (2010) риск развития ХСН у лиц с МС и СД возрастает в 1,45 -1,74 раза, и опосредован присутствием при этих состояниях множественных факторов кардиоваскулярного риска [586]. Отмечены статистически значимые корреляции между такими компонентами МС как нарушение гликемии натощак [глюкоза плазмы натощак (ГПН) 6,1 мммоль/л, Hazards ratio (HR) 1.46 или ГПН 5,6 ммоль/л, HR 1.62)]; артериальная гипертензия ([(АД 140/90 мм рт. ст. или прием антигипертензивных препаратов, HR 1.89)]; центральное ожирение [(окружность талии 94 см у мужчин и 80 см у женщин, HR 1.49), (окружность талии 102 см у мужчин и 88 см у женщин, HR 1.48)], ожирение [(индекс массы тела30 кг / м2, HR 1,79)]; и низкий уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) [( 2,77 [2].

Определение содержания свободных жирных кислот проводили ферментативным методом в плазме крови с использованием набора реактивов NEFA FS (DiaSys Diagnostic Systems GmbH, Germany). Референсные значения для женщин 0,1-0,45 ммоль/л, для мужчин 0,1-0,6 ммоль/л.

Определение уровня С - реактивного белка выполняли твердофазным иммуноферментным методом с использованием набора реактивов «СРБ-ИФА» ООО «Хема». Нормальным уровнем СРБ считали от 0 до 5 мг/л [60].

Определение уровня интерлекина -1 бета выполняли методом иммуноферментного анализа набором реагентов А-8766 «Интерлейкин 1бета – ИФА - Бест».

Концентрация интерлейкина – 1бета в сыворотке крови составляет от 0 до пг/мл.

Определение уровня интерлейкина - 6 выполняли методом иммуноферментного анализа набором реагентов А-8768 «Интерлейкин – ИФА - Бест». Концентрация интерлейкина - 6 в сыворотке крови составляет от 0 до 10 пг/мл.

Определение уровня фактора некроза опухоли альфа выполняли методом иммуноферментного анализа в сыворотке крови набором реагентов А-8756 «Альфа-ФНО-ИФА - Бест». Концентрация ФНО альфа в сыворотке крови составляет от 0 до 6,0 пг/мл.

Изучение уровня N - терминального мозгового натрийуретического пептида (NT - proBNP) проводили иммуноферментным методом с использованием набора Biomedica, Slovakia. Уровень NT – proBNP в сыворотке крови составляет 66,3фиолт/мл.

Изучение продуктов перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты.

Материалом для биохимического исследования служила плазма крови и эритроциты больных и доноров. Забор крови осуществлялся натощак из локтевой вены с помощью одноразового шприца емкостью 10 мл, затем кровь медленно, постепенно перемешивая, добавляли в пробирку с 3,8% раствором цитрата натрия в соотношении 1:10, после чего пробирку закрывали пробкой и помещали в холодильник при температуре +4С. В течение одного часа после взятия анализа пробы доставлялись в лабораторию кафедры клинической биохимии ВолГМУ.

Определение диеновых конъюгатов модифицированным методом по Z. Placer et al. (1976) [53]. Принцип метода основан на установлении содержания первичных продуктов ПОЛ в плазме крови по поглощению липидным экстрактом монохроматического светового потока в ультрафиолетовой области спектра при длине волны 233 нм.

Определение малонового диальдегида с помощью тиобарбитуровой кислоты модифицированным методом И.Д. Стальной (1977) [111]. Принцип метода основан на том, что в кислой среде при высокой температуре из недоокисленных продуктов ПОЛ образуется МДА, который реагирует с тиобарбитуровой кислотой с образованием окрашенного триметинового комплекса. Добавление солей двухвалентного железа (Fe) приводит к разрушению имеющихся в пробе пероксидов и образованию из них дополнительных количеств МДА.

Определение активности супероксиддисмутазы в плазме и эритроцитах периферической крови. Принцип метода основан на определении степени торможения реакции окисления кверцетина под влиянием СОД.

Методика: Взвесь эритроцитов после отделения плазмы дважды отмывали физиологическим раствором, затем готовили гемолизат эритроцитов в разведении 1:400. Реакцию запускали добавлением в кювету с 0,1 мл кверцетина с диметилсульфоксидом и 4,0 мл фосфатного буфера с тетраметилэтилендиамином и этилендиаминтетраацетатом биологического материала (0,1 мл плазмы или 0,02 мл гемолизата эритроцитов). В контрольную пробу вместо биологического материала добавляли 0,1 мл дистиллированной воды.

На спектрофотометре СФ-46 (Россия) при длине волны 406 нм производили измерение против воды исходной оптической плотности (Е0), а после инкубации в течение 20 мин при 37°С - конечной оптической плотности (Е20).

Степень ингибирования окисления кверцетина вычисляли по формуле:

% ингибирования = (D1406 – D11406) / D1406 Х 100, где D1406 - изменение оптической плотности при 406 нм за 20 мин в контрольной пробе;

D11406 - изменение оптической плотности при 406 нм за 20 мин в опытной пробе, содержащей биологический материал.

Оценку активности СОД проводили, принимая 50% ингибирования за 1 у.е. и выражали в у.е./мл сыворотки и у.е./мкл эритроцитов.

Определение активности каталазы в эритроцитах и плазме крови. Принцип метода основан, на способности перекиси водорода образовывать с солями молибдена стойкий окрашенный комплекс.

Методика: Взвесь эритроцитов после отделения плазмы дважды отмывали физиологическим раствором, затем готовили гемолизат эритроцитов в дистиллированной воде в разведении 1:400. Реакцию запускали добавлением к 2 мл 0,03% раствора перекиси водорода 0,1 мл сыворотки или 0,1 мл смеси: 0,02 мл эритроцитов (взятой из гемолизата эритроцитов 1:400, т.е. 0,02 мл эритроцитов и до 8 мл дистиллированной воды) и 0,08 мл натрий-фосфатного буфера (рН=6,8). В холостую пробу к 2 мл 0,03% раствора перекиси водорода добавляли 0,1 мл дистиллированной воды.

После инкубации в течение 20 мин при 37°С реакцию останавливали добавлением 1 мл 4% раствора молибдата аммония. Интенсивность окраски измеряли на спектрофотометре СФ-46 (Россия) при длине волны 410 нм против контрольной пробы, в которую вместо перекиси водорода вносили 2 мл воды.

Активность каталазы в сыворотке выражали в мкМ Н202/млмин и расчитывали по формуле:

13,64 - 1,55 х {4,7052 х (Ахол - Аоп)2 + 0,9456 х (Ахол - Аоп) + 0,1876}, где Ахол - экстинкция холостой пробы; Аоп - экстинкция опытной пробы.

Активность каталазы эритроцитов выражали в тех же единицах, расчет производили по той же формуле, результат умножали на 50.

Статистическая обработка результатов исследования. Обработку результатов проводили с привлечением встроенных функций программы MC Excel и программы «STATISTICA 7.0» (StatSoft, Inc.). Нормальность распределений показателей оценивали по критерию Шапиро-Уилка. Критерию нормальности не соответствовал ни один из исследованных показателей.

На первом этапе обработки оценивались такие характеристики распределений как среднее значение (М), стандартное отклонение (SD), медиана и 2,5%, 25%, 75% и 97,5% процентили распределений. Результаты представляли либо в виде таблиц, либо в виде диаграмм типа «ящик-усы» (box-whiskers plot), либо в виде гистограмм, в зависимости от характера данных и контекста обсуждения.

Сравнение независимых выборок проводили с привлечением критерия Краскела –Уоллеса. В качестве критического значения при проверке нулевой гипотезы