1

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК

НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ КАРДИОЛОГИИ

ТОМСКОГО НАУЧНОГО ЦЕНТРА

На правах рукописи

МАСЛОВ ЛЕОНИД НИКОЛАЕВИЧ

РОЛЬ ОПИОИДНОЙ СИСТЕМЫ В РЕГУЛЯЦИИ АРИТМОГЕНЕЗА И

МЕХАНИЗМОВ АДАПТАЦИОННОЙ ЗАЩИТЫ СЕРДЦА ПРИ СТРЕССЕ

14.00.16. - патологическая физиология Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Ю.Б.Лишманов Томск -

СОДЕРЖАНИЕ

стр.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Нейрогуморальные механизмы аритмогенеза и патогенез стрессорных повреждений сердца........... 1.2. Понятие об адаптационной защите сердца и стресслимитирующих системах

1.3. Основные сведения об опиоидных пептидах и опиатных рецепторах

1.3.1. Общие представления о типах и функциях опиатных рецепторов

1.3.2. Нейромодуляторные функции опиоидных пептидов

1.3.3. Нейроэндокринные эффекты опиоидных пептидов

1.3.4. Влияние опиоидных нейропептидов на сердечнососудистую систему

1.3.5. Опиоидергическая регуляция стресс-реакции.

Представление о стресс-лимитирующих свойствах опиоидных пептидов

1.3.6. О роли опиоидных пептидов в аритмогенезе

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Экспериментальные модели

2.1.1. Модели острой ишемии миокарда................. 2.1.2. Адреналовые и хлоридкальциевые модели нарушений сердечного ритма

2.1.3. Экспериментальные модели стресса.............. 2.1.4. Экспериментальные модели адаптации............ 2.1.5. Модель изадринового некроза

2.2. Методика изучения электрической стабильности сердца

2.3. Методика интрацеребровентрикулярного введения препаратов

2.4. Метод определения малонового диальдегида и диеновых конъюгатов

2.5. Метод индукции перекисного окисления in vitro на изолированном префузируемом сердце

2.6. Радионуклидные методы исследования.............. 2.6.1. Радионуклидная оценка степени стрессорных 99m Tcповреждений сердца с использованием пирофосфата....... 2.6.2. Радиоиммунные методы исследования............. 2.7. Методы статистической обработки................. ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ.................. 3.1. Влияние адаптации на уровень эндогенных ОП...... 3.2. Опиатергические механизмы антиаритмического эффекта адаптации и роль вегетативной нервной системы в реализации действия опиоидных пептидов на устойчивость сердца к аритмогенным воздействиям

3.2.1. Роль мю-опиатных рецепторов

3.2.2. Роль дельта-опиатных рецепторов.............. 3.2.3. Роль каппа-опиатных рецепторов................ 3.2.4. Роль сигма-опиатных рецепторов................ 3.3. Опиатергические механизмы кардиопротекторного эффекта адаптации

3.3.1. Участие опиатных рецепторов в регуляции устойчи вости сердца к стрессорным воздействиям.............. 3.3.2. Вклад эндогенных опиоидных пептидов в механизмы адаптационной защиты сердца при стрессе.............. 3.4. Гуморальные и внутриклеточные механизмы влияния опиоидных пептидов на резистентность сердца к стрессорным повреждениям и аритмогенным воздействиям

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

СЛС - стресс-лимитирующая система ОП - опиоидные пептиды СПС - стрессорное повреждение сердца ОР - опиатные рецепторы 99m Тс-ПФ - технеция пирофосфат ПОЛ - перекисное окисление липидов ГЭБ - гемато-энцефалический барьер ЭБС - эмоционально-болевой стресс ЖА - желудочковая аритмия ЖНР - желудочковые нарушения ритма ЕЖЭ - единичные желудочковые экстрасистолы МЖЭ - множественные желудочковые экстрасистолы ЖФ - желудочковая фибрилляция ЖТ - желудочковая тахикардия ЖЭ - желудочковая экстрасистолия Даларгин - D-Ala -Leu -Arg -enkephalin Энкефалинамид - D-Met,Pro -enkephalinamide DAGO - Tyr-D-Ala-Gly-N-Methyl-Phe-Gly-ol DALDA - [D-Arg,Lys ]dermorphin-(1-4)-amide DADLE - Tyr-D-Ala-Gly-Phe-D-Leu DTLET - Tyr-D-Thr-Gly-Phe-Leu-Thr DSLET - Tyr-D-Ser-Gly-Phe-Leu-Thr DuP734- 1(cyclopropylmethyl)-4-(2'-(4''-fluorophenyl)oxoethyl) piperidine D-Киоторфин - Tyr-D-Arg U-50,488 - {trans-3,4-dichloro-N-methyl-N-[2-(1pyrolidinyl)cyclohexyl]-benzeneacetamide} +SKF - N-аллилнорметазоцин Актуальность проблемы. Проблема профилактики стрессиндуцированных повреждений миокарда и адаптационной защиты сердца в экстремальных ситуациях становится все приобретают для современного индустриального общества с психоэмоциональное напряжение единодушно рассматривается в качестве одного из ведущих факторов риска ишемической Спорным остается и вопрос о клинических проявлениях этого феномена.

Вместе с тем, Г.Селье еще в конце 50-х годов заявил происхождению, повреждения сердца [193, 194, 195, 196, 831,829]. Его идеи впоследствии нашли свое развитие в основными проявлениями стрессорного повреждения сердца является нарушение электрической стабильности, вплоть до мембранные повреждения кардиомоцитов [140, 141, 142, 149, собой развитие "стрессорной кардиомиопатии" [332,553] и [140,141,142,149,152].

аритмий. С его мнением согласуются результаты других исследователей, установивших, что чрезмерно интенсивная стресс-реакция приводит к повреждению сердечной мышцы и [149,247,652,862]. Более того, эти авторы рассматривают нарушения сердечного ритма у лиц без явной коронарной патологии в качестве основных клинических эквивалентов стрессорного повреждения сердца.

Так, по результатам морфологических исследований в сердце людей, погибших от внезапной сердечной смерти, организма в таких случаях остается невыясненной. В этом плане заслуживает самого пристального внимания концепция заведомо неишемизированных отделов сердца [141].

интенсивной, стресс-реакции [140, 141, 142, 149, 247, стабильности сердца и стресс-индуцированных повреждений сердца остаются малоизученными.

адаптационная защита сердца [140,141,142,149,152].

приспособительных процессов.

применявшемуся в качестве стрессора, ибо предварительное действие одного агента защищает сердце от воздействия не стрессоров.... Тренированная крыса становится устойчивой к стрессу любого происхождения".

опиоидные пептиды [142]. Согласно гипотезе Ф.З.Меерсона, антиаритмический эффект адаптации [142].

взгляд, такими бесспорными аргументоми в пользу наличия в бы с помощью фармакологического "выключения" СЛС удалось Ф.З.Меерсоном не были выполнены.

Опираясь на некоторые литературные данные [167, 168, исследований [104, 105, 99, 107, 100, 102, 108, 109, 110, 113, 114, 115, 135, 130, 132, 166], мы предположили, что система.

существенным для нас представляется положение о том, что представляется важным вопрос о возможности использования опиоидных нейропептидов для профилактики аритмий, а также стрессорных и ишемических повреждений сердца, поскольку последние годы ознаменовались определенными достижениями 108,109,114, 115, 166] и антиаритмической [110, 113, 135, систематизированный характер и не позволяют в полной мере уяснить биологический смысл наблюдаемых явлений.

нервной системой [29, 30, 182, 295, 323, 425, 610, 810, повреждении сердца общеизвестна.

литературные данные по этому вопросу носят разрозненный, механизмов участия опиоидергической системы в патогенезе публикациям, блокатор ОР налоксон в экспериментах "in и те же авторы сообщают об антиаритмической активности способность µ,, ОР -эндорфина [981] индуцировать нарушения ритма пептидов (ОП) [630,629,982].

сердечного ритма [630,629,982], необходимо иметь ввиду [197,409], активация каждого из которых может нередко приводить к реализации прямо противоположных эффектов в Y.Sorne [819], антиаритмические эффекты этого препарата.

Кроме того, нужно учесть, что антиаритмическое действие налоксона проявляется только при использовании больших доз этого препарата, позволяющих блокировать все типы не [411,647,981,995]. Такое положение вещей не позволяет говорить о роли конкретных ОР в аритмогенезе.

В работах, посвященных исследованию аритмогенного эффекта динорфина и -эндорфина на модели изолированного раз превышающие их физиологический уровень в плазме крови однозначная трактовка полученных вышеуказанными авторами представляется малоубедительной.

отмечаются при интоксикации катехоламинами [332,553,790].

Следует отметить, что во врачебной практике наибольший стрессорного повреждения сердца" [360,651,580,945],дают периферических ОР - даларгина [99,117], и, следовательно, регуляции устойчивости сердца к стрессорным воздействиям.

Сопоставление этих литературных данных и результатов воздействиях.

Настоящая диссертационная работа выполнена в рамках защиты сердца к действию экстремальных факторов", при поддержке Российского Фонда Фундаментальных Исследований (проект N 93-0420357) и National Institute on Drug Abuse (США) Цель исследования. Изучить роль опиоидной системы в регуляции аритмогенеза и механизмов адаптационной защиты сердца при стрессе.

Задачи исследования:

1. Оценить влияние различных способов адаптации на сердца к аритмогенным воздействиям.

2. Исследовать влияние фармакологических воздействий, пептидов, на показатели резистентности сердца к аритмиям.

3. Изучить вклад различных типов опиатных рецепторов в реализацию антиаритмического эффекта адаптации.

кардиопротекторного эффекта адаптации при стрессе.

гормонов, простаноидов, процессов перекисного окисления механизмах регуляции резистентности сердца к стрессорным повреждениям и аритмогенным воздействиям.

энкефалина, различные способы адаптации приводят к генерализованному надпочечниках, сердце и структурах головного мозга.

время как стимуляция центральных -рецепторов увеличивает опиатных рецепторов при центральном введении связаны с нервную систему.

к аритмогенным воздействиям. В то же время, активация электрической стабильности миокарда.

Абсолютную новизну имеют данные о том, что адаптация увеличение уровня эндогенных опиоидных пептидов, приводят воздействиям.

положение о том, адаптации, сердца к аритмогенным воздействиям. Установлено, что как адаптации.

способствует возникновению "стрессорной кардиомиопатии".

стрессорным воздействиям.

антиаритмических и кардиопротекторных эффектов опиоидных пептидов.

концепция о ключевой роли эндогенных опиоидов и опиатных степень устойчивости сердца к аритмогенным и стрессорным воздействиям.

качестве теоретической основы для прикладных исследований кардиопротекторным и антиаритмическим действием.

стресс и адаптационная защита сердца. Томск. Изд-во Том.

ун-та, 1994. 352с.).

Материалы диссертации используются при чтении лекций Сибирского Государственного медицинского университета (г.

Томск), а также при чтении лекций по курсу физиологии для государственном университете.

Основные положения, выносимые на защиту эндорфина в органах и тканях экспериментальных животных.

аритмогенным воздействиям.

3. В реализации антиаритмического эффекта адаптации принимают участие µ- и опиатные рецепторы.

4. Активация центральных и периферических µ-опиатных рецепторов способствует повышению устойчивости сердца к центральных -рецепторов.

рецепторов, напротив, потенцирует аритмогенные эффекты аритмогенным воздействиям. Такой же эффект обеспечивает блокада -рецепторов.

5. Резистентность сердца к стрессорным воздействиям повышается после стимуляции периферических рецепторов.

сердца. Рецепторы, и -типа не участвуют в регуляции устойчивости миокарда к стрессорным воздействиям.

антиаритмического эффекта опиоидных пептидов в условиях имеют:

а) система циклических нуклеотидов;

б) система простаноидов;

липидов.

обсуждались на:

лечения инфаркта миокарда" (Томск,1986);

2. Пятой региональной научно-практической конференции "Молодежь и научно-технический прогресс" (Томск,1986);

3. Третьем симпозиуме советской секции Международного функция сердечной клетки". (Баку,1986);

ферментативных реакций" (Петрозаводск,1988):

(Новосибирск,1988);

механизмов регуляции и их коррекция" (Кишенев,1989).

7. Конгрессе Международного Общества Патофизиологов (Москва, 1991).

8. Региональной конференции "Механизмы патологических реакций". (Иркутск, 1991).

9. Первой научной конференции молодых ученных НИИК ТНЦ РАМН (Томск, 1992).

состояний". (Омск 1992).

11. Международная конференция "Здоровье и Социальные Арктических Регионах" (Надым, 1993).

13. На семинаре "Опиоидные пептиды в адаптационных Dependence Research Section, (Руководитель - Профессор, Л.Терениус) Karolinska Institute (Стокгольм, 1994) 14. На региональной конференции "Актуальные проблемы кардиологии в Сибири и на Крайнем Севере" (Тюмень, 1994).

Востока. (Новосибирск, 15-17 июня 1995).

16. На Юбилейной научной конференции НИИ кардиологии "Современные проблемы кардиологии" (Томск, 1995).

17. На региональной конференции "Новое- в практику кардиологии" (Тюмень, 1995).

(Алматы, 14-16 сентября 1995).

Karolinska Institute (Стокгольм, 1995) Публикации. По материалам диссертации опубликовано работы, из них одна монография,2 статьи - в международных журналах, 21 статья - в центральных журналах,4 статьи - в международных,всесоюзных, всероссийских конференций, публикаций - в материалах региональных конференций.

иллюстрирована 33 таблицами и 6 рисунками.

Автор выражает глубокую благодарность своему научному консультанту, профессору Ю.Б.Лишманову, директору НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН, академику РАМН Р.С.Карпову за поддержку в проведении научных исследований, а так же выражает глубокую признательность коллегам, принимавшим фрагментов исследований по тематике диссертационной Крылатов, Д. С.Угдыжекова, Е. В. Ускина). Автор выражает Н.В.Нарыжной и Н.А.Данильченко за техническую помощь при оформлении диссертации.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

патогенез стрессорных повреждений сердца Клеточные механизмы нарушений ритма сердца включают [420,457,546]. Такая ситуация in vivo может возникать [198,423,448,449]. Повторный вход импульса может быть однонаправленного блока или наличия двух путей проведения [198]. Такая патология наблюдается главным образом при устойчиво к аритмогенным факторам, чем сердце in vivo, где оно подвергается нейрогуморальным воздействиям, усугубляющим течение экспериментальной коронароокклюзии или реперфузии [149,367,368]. Например, экспериментальная коронароокклюзия in vivo приводит к возникновению всего возникновению желудочковых экстрасистол [149,368, 369].

электрофизиологических процессов, которые способствуют возникновению аритмий на уровне изолированного миокарда.

Тем более, что эти процессы не являются предметом наших аритмогенеза.

Известно, что аритмогенное действие ишемии миокарда Важную роль в аритмогенезе играет фронтальная кора [867].

Децеребрация и декортикация животных, напротив, приводили связан с блокадой -адренорецепторов в головном мозге, а не в миокарде. Так, по данным этого автора, пропранолол интрацеребровентрикулярном введении, в то время как его оказывает подобного эффекта [828].

ограничены или предотвращены с помощью хирургической или фармакологической десимпатизации миокарда [305, 327, 722, 760].

этих дополнительных воздействий ишемия миокарда in vitro сама по себе редко приводит к нарушениям сердечного ритма [369].

ключевую, роль в аритмогенезе. Особо следует отметить, нейрогуморальных воздействий на миокард [117,324,421,456, 458, 536, 779].

адреноблокаторов [229,327,722,969,974]. Следует сказать несколько слов о самих адренорецепторах (АР) в миокарде.

Бета-адренорецепторы представлены в основном 1-АР, 2-АР предсердиях, а в желудочках количество последних и вовсе незначительно [239,328].

в синусном узле [239,328,501]. С активацией 1-АР связан инотропный эффект катехоламинов, а с 2-АР -хронотропный адренорецепторами сердца" [239,312]. Стимуляция и к увеличению скорости сокращения и скорости релаксации пресинаптически на симпатических терминалях [239,319].

Активация пресинаптических -АР приводит к освобождению [319], в то время как, на симпатических постганглионарных волокнах [290,319].

сокращений, но не влияет на скорость процесса сокращениерасслабление [290,291]. Активация пресинаптических 2-АР ингибирует освобождение норадреналина из адренергических влияние на сердце [376].Альфа1-адренорецепторы сопряжены увеличение сродства миофибрил к ионам кальция [319,405].

отметить, кардиомиоциты [862,865].Ниже мы попытались схематически представить механизм аритмогенного эффекта избыточной стимуляции 1-АР :

Гиперактивация 1-адренорецепторов внеклеточного Сa Открытие неспецифических потенциалзависимых Задержанная следовая деполяризация исследователей сходится во мнении о важной роли 1-АР в ритма, индуцированных катехоламинами [292], тем не менее эта точка зрения разделяется не всеми исследователями.

антагонист yohimbine более эффективно предупреждает неспецифической мембраностабилизирующей активности [921].

деполяризации кардиомиоцитов (0-фаза потенциала действия) было установлено, внутривенное введение интактным крысам результаты), а по данным R.Verrier и соавт. [906] этот препарат даже увеличивает порог желудочковой фибрилляции.

Результаты исследований M.B. Waxman и соавт. [960,961] барорефлекторной стимуляцией n.vagus.

Таким образом, хотя 1-адренорецепторы, несомненно, малую, а возможно и большую роль в патогенезе нарушений связанных через G-белки с аденилатциклазой. Установлено, что увеличение содержания цАМФ предшествует возникновению ЖФ при экспериментальной коронароокклюзии [653, 654, 655, 758, 759]. Кроме того, факторы, способствующие повышению возникновения ЖФ при ОИМ [529, 648, 653, 655, 758, 759].

сердца также индуцировало фибрилляцию [653, 654, 655, желудочковой фибрилляции [653,654, 655].

увеличение содержание цАМФ в сердце может быть основным ее важнейшим пусковым фактором [653, 655, 758, 759, 729].

клеток [ 567, 568, 931] и может служить пусковым фактором возникновения фибрилляции. Эту точку зрения разделяют ионизированного кальция в клетку является тем триггерным механизмом, который обеспечивает нарушение электрической миоплазму? Известно, что циклический АМФ является важным модулятором каналов кальция в сердце, который действует ассоциирующего с этим каналом регуляторного белка [36].

этой цепи событий является увеличение во время систолы миоплазмы во внутриклеточное депо во время диастолы [574, сердца под действием агонистов -АР. Однако избыточная продукция цАМФ, по-видимому, приводит к нарушению баланса адренергического влияния на миокард (как это имеет место коронароокклюзии) неизбежно будет приводить к увеличению аритмий:

Фосфорилирование белков каналов поступления Са Открытие неспецифических потенциалзависимых пропранолола связан с ингибированием -АР во фронтальной сообщают, что антиаритмический эффект антагонистов -АР неспецифического мембраностабилизирующего эффекта, [284,327,562]. Однако общепринятой является точка зрения, что антиаритмический эффект бета-адреноблокаторов связан поступления в кардиомиоциты Ca.

Повышение уровня ионизированного кальция в миоплазме кардиомиоцитов приводит к появлению ранней и задержанной 634, 567, 568, 569, 977]. Однако в дальнейшем подобное эмбриона цыпленка после воздействия гиперполяризующего тока [211]. Затем - для изолированных из сердца собаки строфантидином [567,569].

потенциала действия). Задержанные последеполяризации (ЗПД) - это потенциалы действия, появляющиеся в конце [634].

Причинами ранних последеполяризаций (РПД) являются:

гипоксия, низкое рН, цезий, аконитин, антиаритмические препараты, увеличивающие длительность потенциала действия (соталол, N-acetylprocainamide, хинидин), агонист каналов кальция Bay K-8644, избыточное количество катехоламинов [380, 457, 547, 548, 977]. РПД появляются при замедлении ритма сердца и только при уменьшении потенциала покоя блокаторами каналов кальция [548, 977], поэтому полагают, через медленные потенциалзависимые каналы (каналы L-типа) [548, 977].

Задержанные последеполяризации (ЗПД) появляются в условиях увеличения внутриклеточного кальция [Ca ]i, гликозидами, катехоламинами, при увеличении концентрации предварительной обработки миокарда кофеином для истощения Пуркинье, выделенных из зоны ишемии через 24 часа после воздействий на клетки проводящей системы in vitro [433].

следовые потенциалы. Эти следовые потенциалы обусловлены сердечные гликозиды или катехоламины - усиливают следовые блокаторам натриевых каналов [153,62].

генезе нарушений сердечного ритма мнения авторов часто не совпадают. Повышение тонуса n.vagus при ишемии миокарда эктопическую активность и re-entry в изолированном правом "злокачественных" аритмий, как желудочковая фибрилляция вагуса способствует увеличению электрической стабильности сердца, что находит свое выражение в увеличении порога существующие в литературе противоречия относительно роли связаны с тем, что вагосимпатический ствол содержит не (неопубликованные результаты) этот препарат не влияет на P.B.Corr и R.A. Gillis [357] существующие в литературе противоречия относительно парасимпатической регуляции миокарда связаны исключительно со временем, прошедшим от начала коронароокклюзии. В раннем периоде (первые 90 мин от момента прекращения коронарной циркуляции) нарушения сердечного ритма возникают главным образом по механизму тахиаритмий [357]. В позднем периоде инфаркта миокарда (24 часа от момента начала коронароокклюзии) в генезе стимуляция n.vagus в этот период способствует увеличению частоты возникновения желудочковой экстрасистолии [357].

Каков же механизм вагусного увеличения электрической основной холинергический нейротрансмиттер ацетилхолин на периферии выполняет роль антагониста катехоламинов.

расположенных на симпатических терминалях, приводит к аденилатциклазой на постсинаптической мембране [402,462].

Стимуляция этих холинорецепторов приводит к ингибированию аденилатциклазы и снижению продукции цАМФ, а, значит, и к уменьшению адренергического влияния на миокард [402,462].

Важно отметить наличие в миокарде М-холинорецепторов, сопряженных с гуанилциклазой. Активация этих рецепторов приводит к увеличению внутриклеточной концентрации цГМФ [300,951,952]. Предполагают, что цГМФ ингибирует Саканалы путем стимуляции G-киназы, которая фосфорилирует других исследователей, цГМФ активирует фосфодиэстеразу, что приводит к снижению уровня внутриклеточного цАМФ и, [424]. По мнению этих авторов, цГМФ ингибирует Са-каналы только в условиях активации синтеза цАМФ [424]. Таким образом, несмотря на некоторое расхождение во взглядах, ингибирует Са-каналы.

[210,171,538,80,36]. Активация этих рецепторов приводит проводящей системы сердца [210]. Предполагают, что именно автоматизм клеток Пуркинье [634,210]. Потенциал действия автоматизма [210,36]. Заметим, однако, что адреномиметики оказывают неоднозначный эффект на калиевую проницаемость клеток рабочего миокарда и специализированной проводящей возникновения потенциалов действия в узловых клетках и частоту сердечных сокращений и, по-видимому, увеличивает вероятность появления фокусов эктопического автоматизма в волокнах Пуркинье [80]. Ацетилхолин увеличивает пассивную калиевую проницаемость в проводящих сердечных миоцитах и противоположные действию катехоламинов [80].

Таким образом, все эти эффекты вагуса, суммированнные стабильности сердца, а так как действие вагуса на сердце антиаритмический эффект стимуляции n.vagus наиболее ярко проявляется но фоне гиперактивации САС.

отметить, что большая группа исследователей сходится во исследователей отрицает ключевую роль симпатической и парасимпатической нервной системы в аритмогенезе, отдавая подразумевают не только те вещества, которые циркулируют образующиеся в самом миокарде [369, 4, 267, 266, 876, 877]. Имеются клинические наблюдения и экспериментальные [369,266,267,876,877]. Например, господствует мнение, что существенно превосходят антагонисты кальция или блокаторы что антиаритмический эффект антагонистов -АР показали, мембраностабилизирующим эффектом, который проявляется в способности этих препаратов блокировать быстрые Na-каналы [327,357,865,284,562]. Антиаритмической активностью среди нарушения сердечного ритма одинаково часто возникают при именно ненаркотизированных животных [360,632], что лишний показано, что у пациентов с желудочковой экстрасистолией различные воздействия, вызывающие рефлекторную стимуляцию САС или вагуса, не провоцируют желудочковые аритмии у этих пациентов. Следует также упомянуть о тех работах, в ишемии миокарда [368,369].

явное противоречие. Так, с одной стороны многочисленные работы свидетельствуют, что стресс и центральная нервная система играют важную роль в аритмогенезе, а с другой нарушений сердечного ритма.

феноменов явилось предположение о важной роли гуморальных факторов в аритмогенезе, уровень которых изменяется при вещества, которые током крови доставляются в сердце,но и соединений, роль которых в аритмогенезе еще недостаточно ангиотензин II и недавно открытый эндотелин. Остановимся факторах.

Электролитный баланс. Прежде всего необходимо сказать несколько слов о роли нарушений электролитного баланса в аритмогенезе. В 1994 году A.S.Harris и соавт. [492] во время коронароокклюзии у собак наблюдал снижение калия в спонтанную желудочковую фибрилляцию можно вызвать путем пониженным содержанием калия. Такая перфузия вызывает фактор, как аконитин, вызывает утечку калия из миокарда [891,313], (ЖТ) или фибрилляция (ЖФ) также снижают миокардиальный необратимой фибрилляции желудочков [618,891].

Эти экспериментальные исследования были подтверждены клиническими наблюдениями у пациентов с острым инфарктом миокарда. В этих работах было убедительно показано, что сыворотке крови ионов калия и вероятностью возникновения инфарктом миокарда также удалось обнаружить взаимосвязь зависимость существует между уровнем K+ в сывортке крови и частотой преждевременных сокращений сердца у пациентов стенокардией или сердечной недостаточностью [561].

гипокалиемии.

вследствии высокоэффективной работы Na+,K+-насоса, а как результат снижения [K+]i. Нехватка ионов калия приводит к снижению эффективности работы Na+,K+-АТФ-азы, задержке Na+ скорости спонтанной деполяризации в узловых клетках [449] и, по-видимому, появлению этого процесса в волокнах процессов реполяризации), увеличивается поступление Са в миоплазму кардиомиоцитов (что негативно сказывается на эктопического автоматизма [423,449].

стабильность сердца. В некоторых исследованиях у больных острым инфарктом миокарда установлена обратная корреляция [252,253]. При этом непосредственный аритмогенный эффект Представления о важной роли ионов магния в аритмогенезе антиаритмическая активность экзогенного Mg, особенно в отношении желудочковых аритмий [525].

В рамках настоящей диссертации невозможно обобщить и проанализировать роль всех обнаруженных в настоящее время аритмогенезу. В данном обзоре мы сознательно исключили из обсуждения те биологически активные соединения, роль тромбоцитов, ангиотензин II, эндотелин, лейкотриены.

профессора Ф.З.Меерсона, которая сводится к реализации стрессорное повреждение липидного слоя клеточных мембран электрической стабильности сердца наблюдается уже через 1-5 минут от начала стимуляции адренорецепторов, поэтому требует дальнейшего более критического анализа.

активация синтеза простагландинов (ПГ) в миокарде при ОИМ [354,900]. Обычно этот процесс лимитирован доступностью предшественник ПГ появляется в избытке.

предупреждает возникновение ЖФ, увеличивает выживаемость животных [271,673,880]. Тромбоксан А2, напротив, вызывает нарушение желудочкового ритма при ОИМ [922]. Исходя из этого считается, что нарушение нормальных пропорций между [208,354,900].

соотношение ТхВ2/6-кето-ПГF1 существенно увеличивается, при ОИМ существенно уменьшается после введения ингибитора синтеза ТхВ2.

перекисного окисления липидов (ПОЛ) в сердце при стрессе адренергическая активация ПОЛ реализуется через систему -адренорецептор - цАМФ [149].

Увеличение проницаемости клеточных мембран для ионов кальция и увеличение содержания Снижение порога возбудимости и возникновение очагов эктопической активности, замедление проведения в очагах повреждения и возникновение аритмий нестабильности сердца, но и патогенетическим субстратом стрессорного повреждения сердца [149].

повреждение сердца (СПС) является наименее исследованной патологией сердечно-сосудистой системы. Впервые вопрос о стрессорном повреждении сердца поставил H.Selye [831], позднее это повреждение получило название стрессорной стрессорного повреждения сердца с повреждением миокарда адренергической природе стрессорного повреждения сердца.

К сожалению, до 1977г не существовало объективных методов количественной оценки СПС. После публикации D.G.Miller и S.Mallov [689] наука получила простой и надежный метод В работе В.В.Малышева и соавторов [124] было установлено, полностью, поэтому следует согласиться с мнением H.Selye [831]. Следует остановиться и на ряде других недостатков вводили в виде раствора подсолнечного масла за 5 дней до однозначно судить о механизме защитного действия ионола эксперименты с пропранололом [124], но и здесь не все ясно, так как авторы использовали этот препарат в дозе мг/кг, в которой, как известно из литературы, он помимо блокады -АР оказывает выраженный мембраностабилизирующий эффект [405,327].

механизмы защиты сердца от стрессорных повреждений. Между подвергавшиеся предварительному воздействию стрессора, Ф.З.Меерсоном "адаптационной защитой сердца", мы посвятим следующий раздел нашего обзора.

1.2. Понятие об адаптационной защите сердца и стресслимитирующих системах Адаптационная защита сердца - это профилактика или процессов.

В нашей стране учение Г.Селье об адаптационной защите сердца получило развитие, благодаря работам профессора адениннуклеотидов [149]. Повышение активности центральных СЛС тормозит формирование инертно-возбужденных центров, стимуляция периферических СЛС ограничивает аритмогенные желудочковых аритмий [149].

охарактеризовать все аспекты физиологии и патофизиологии предупреждении аритмий.

Серотонинергическая система - относится к центральным головного мозга [652]. Совместное введение в организм энзиморезистентного аналога серотонина [149].

достоверно снижала частоту возникновения вентрикулярных аритмий и повышала порог ЖФ при ОИМ [148,149,150,212].

предупреждать возникновение желудочковая фибрилляция (ЖФ) при ОИМ. Действительно, введение активатора синтеза (ПФЖ) [148,149].

Таким образом, от состояния центральных СЛС во многом сердца и других аритмий при ОИМ.

система простагландинов. Роль этой системы весьма велика в предупреждении стрессорных аритмий, осложняющих острую ишемию сердца [631]. Так, в условиях бодрствования ОИМ находившихся на специальной диете с высоким содержанием частота и длительность аритмий. При этом защитный эффект антиаритмической активностью обладают: простациклин (ПЦ) и ПГЕ. Оба эти ПГ интенсивно синтезируются в сердечной мышце [84,271,673,880]. Простациклин, синтезирующийся в экспериментальной коронарооклюзии [271,673,880]. При этом частоту и длительность ЖФ, пароксизмальной желудочковой тахикардии (ЖТ) при ОИМ [271,673,880]. В исследованиях обеспечивает уменьшение зоны некроза и снижение уровня креатинкиназы под действием ПГ группы Е [84, 272,496].

Механизм антиаритмического действия ПГ в настоящее время освобождение норадреналина из симпатических терминалей, уменьшать содержание цАМФ в миокарде [41].

снижением порога ЖФ и увеличением частоты желудочковых продемонстрировано, что умеренный авитаминоз Е приводит активации перекисного окисления липидов (ПОЛ) [14,149].

Об аритмогенном действии продуктов ПОЛ свидетельствуют и другие многочисленные исследования, выполненные в той же лаборатории. Так, установлено, что внесение перекиси индуцированные коронароокклюзией и реперфузией, а так же ингибирует стресс-индуцированое снижение ПФЖ [146,149].

Таким образом, анализ литературных данных позволяет острой ишемии миокарда, а также наличие или отстуствие стрессорных повреждений сердца.

таким бесспорным аргументом в пользу наличия в организме СЛС могли послужить только эксперименты с использованием устранить кардиопротекторный эффект адаптации, только в этом случае последние сомнения в существовании СЛС отпали бы. К сожалению, подобные исследования Ф.З.Меерсоном не были выполнены.

За пределами внимания исследоваетелей остался вопрос не позволяют сказать с определенностью, какая из СЛС играет ключевую роль и определяет согласованную работу всех СЛС.

По нашему мнению на роль такого "дирижера оркестра", опиоидергичекая система. Какие у нас есть основания для этого предположения? Необходимо выделить четыре момента.

Во-первых, известно что уровень опиоидных пептидов (ОП) обладают антистрессорной и кардопротекторной активностью [99, 103,104,105]. В-третьих, лиганды опиатных рецепторов (ОР) проявляют высокую кардиоваскулярную активность [303, нейромодуляторами и регулируют секрецию практически всех [2,103,104,105,728,912,937,].

эффектах опиоидных пептидов.

опиатных рецепторах опиатных рецепторов Открытие эндогенной системы опиоидных нейропептидов [22,659], а также с работами, в которых была показана возможность уменьшать боль с помощью некоторых опиоидных пептидов [240,706].

фармакологических эффектов.

Особенно активно начали прогнозировать существование в организме опиатоподобных субстанций после открытия в всех позвоночных, начиная с примитивной рыбы-ведьмы до человека [749], в том числе и у животных, никогда не всем признакам, в организме должен был иметься эндогенный означать - "эндогенный морфин".

добавлении экстрагированных термостабильных фракций мозга с молекулярной массой 1000 дальтон.

В чистом виде опиоидные нейропептиды были выделены и одной С-концевой аминокислоте: Tyr-Gli-Gli-Phe-Met, TyrGli-Gli-Phe-Met-Leu. Эти соединения не только проявляли электростимуляции. Поскольку выделены это вещества были из ткани мозга, им дали название "энкефалины".

свою очередь, эндорфин - пептид 61-77 [483]. В 1979 году А.Goldstein и совт. выделил еще один эндогенный опиоидный пептид (ОП) динорфин А(1-13), являющийся, по мнению авторов, эндогенным лигандом -опиатных рецепторов (ОР).

распределения опиоидных пептидов в органах и тканях, а выводов:

1. Распределение опиоидных пептидов в основных чертах высокий уровень иммунореактивных опиоидов определяется в лимбической системе [541, 852], стриопаллидарной области [393, 760]. Указанные совпадения подтверждают гипотезы о функционировании соответствующих отделов мозга.

2. Существуют определенные вариации в распределнии перегородке в 4-5 раз выше, чем энкефалинов [797]. В коре головного мозга, полосатом теле, гиппокампе энкефалины, нейропептидов.

экспериментах с иммунофлюоресцентным выявлением опиоидных интенсивно флюоресцировать после их обработки колхицином исследователей в мысли, что эндогенные опиатоподобные затем транспортируются по аксонам к эффекторам. Указанные предпосылки обусловили и название этой группы соединений - "опиоидные нейропептиды".

энкефалин и еще ряд фрагментов с опиоидной активностью предшественников до физиологически активных компонентов и начать интенсивно изучать эту сторону вопроса.

опиоидных нейропептидов в гипофизе [682,799], называемым образно "эндокринным мозгом", равно как и наличие их в других железах внутренней секреции [321,472,539,845,869], регуляции гомеостаза. Позднее это было доказано в целом ряде публикаций, которым мы уделим внимание ниже.

опиоидных нейропептидов, проводимая в ряде лабораторий, функций организма.

В настоящее время уже созданы пептиды с усиленной анальгетической активностью [17,74,792], антиульцерозными повышенной резистентностью к энзиматической деградации за счет замещения глицина на D-аланин, или другие Dаминокислоты [364] во втором звене олигопептидной цепи.

для связывания лиганда с опиатным рецептором необходимо присутствие в молекуле пептида левовращающего тирозина в побочного действия, присущего известным обезболивающим средствам. Развитие этой линии исследований привело к созданию пептидов, которые были во много раз активнее морфина по своим анальгетическим свойствам при экзогенном важных физиологических эффектов, основными из которых [139,832,990], дыхание [702], желудочно-кишечный тракт [205], эндокринную систему [246, 321, 680, 870], процессы высшей нервной деятельности [587,674,968] и проч.

остановиться на тех сложностях и противоречивых пунктах медицинскую практику.

поначалу низкий показатель их проникновения через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Однако, некоторые данные подобного заявления могли послужить сведения о достаточно высокой проницаемости ГЭБ для некоторых пептидов [870], об эффективности ничтожно малых доз пептидных регуляторов центральных эффектов при периферическом введении опиоидов [447,792,932] и о возможности проникновения циркулирующих желудочков, так называемых циркумвентрикулярных органов [738]. Наиболее изученными из этих органов являются :

postrema, расположенная в районе четвертого желудочка рецепторов этих пептидов в циркумвентрикулярных органах проникновения энкефалинов с периферии в мозг лишь при проницаемостью гематоэнцефалического барьера [739].

человека связана и с относительно быстрым их распадом под биэкспоненциально с начальной быстрой фазой распределения (Т1/2 = 2,6 0,5 мин) и последующей относительно медленной клиренса 2,1 0,9 мл/мин/кг [385].

прикладных целях более поздних или отсроченных эффектов пептидных лигандов опиатных рецепторов [4].

этом смысле заслуживает внимания концепция о модуляторном изменения функционального состояния клеточных популяций обусловливая дальнейшее длительное детерминирование уровней нейрональной возбудимости [22].

Достаточно сложным для интерпретации представляются и исходного состояния организма.

препарата [151,179,465,535]: после достижения наиболее амплитуды физиологического ответа.

В рамки традиционных взглядов на механизмы действия уложить зависимость эффектов, вызываемых регуляторными также мог измениться вплоть до полярного значения [3,23].

неоднозначность результатов фармакологического действия состояния исследуемой биологической системы.

динамично, что сложно подводить какие-либо итоги.

преимущественно на цитоплазматических мембранах клетокмишеней, сопряженные с G-белками и обладающие способностью обратимо связывать опиаты, опиоидные пептиды физиологические эффекты [145].

трипсина и химотрипсина, а наличие липидного фрагмента доказывается кальцийзависимой инактивацией лиганднорецепторного взаимодействия при добавлении фосфолипазы А [547].

отметить что ОР разных тканей не отличались друг от друга по физико-химической структуре и биохимическим свойствам, исследований, составляет около 1 пмоль/г растворимого белка. Заметим, однако, что концентрация активных ОР на поверхности мембран может значительно изменяться под влиянием самых различных воздействий [170]. Например, в геморрагического шока снижается количество ОР в миокарде [603].

Непременным компонентом липопротеидного комплекса в [92], который обеспечивает контакт опиоидных пептидов с мембраной.

пептидов [498].

связывания опиатов в спинном мозге [269, 611], особенно в системе [611, 747] указывало на возможное вовлечение эндогенных опиоидов в формирование и внешнее выражение только реализацией болевых рефлексов. Так, общеизвестно, что гипоталамус является важнейшим центром вегетативных функций, а в стволовой части мозга локализованы основные жизненно важные центры (дыхания, гемодинамики и др.). В рефлексам [512,855]. Достаточно основательно сведения по которого следует, что большая плотность ОР отмечается в восприятие болевых ощущений. Важно отметить наличие ОР в железах внутренней секреции [321,473,539,682,799,847,869] и миокарде [603, 972]. Более того, по данным J. Burnie et al (1981) плотность опиатных рецепторов в ткани сердца приближается к плотности ОР в мозговой ткани.

нейронов [503], а также внутриклеточно в микросомальной внутренней поверхности мембран периферических аксонов элементов кишечной стенки [459].

на внутреннй поверхности клеточной мембраны, более того, сродство "внутренних" ОР к ОП в 100-1000 раз выше, чем у "наружных" рецепторов.

[197,536,972]. Большая группа исследователей сходится во мнении о том, что активация этих рецепторов приводит к ограничению освобождения нейротрансмиттеров из окончаний аксонов [197,536].

Пресинаптические ОР через G-белки связаны с ионными мембран. Логическим следствием этих процессов является [197,341,660].

обеспечивает нейромодуляторную активность опиоидов.

характеристик никотинчувствительных холинорецепторов при введении опиатных агонистов [608] и факты взаимодействия моноаминергических и опиатергических нейрональных систем [25,556] подтверждают мнение о функциональной взаимосвязи этих регуляторных комплексов.

К настоящему времени для опиоидов продемонстрировано по меньшей мере 5 основных субпопуляций ОР [337,339]:

морфин и -эндорфин,DAGO,DALDA.

энкефалины, особенно DSLET, DTLET, DPDPE.

динорфином, нео-эндорфином и кетоциклазоцином, U-50,488H, спирадолином эндорфину, д) -ОР, акцептирующие аллил-норметазоцин, DuP 734. В ткани головного мозга представлены все вышеперечисленные Weitzell et al.(1984) показано существование в сердечной мембране кардиомиоцитов и их активация с помощью D-Ala Leu-enkephaline (DALE) приводит к увеличению амплитуды сокращений спонтанно сокращающихся кардиомицитов эмбриона цыпленка. Амплитуда сокращения увеличивается паралельно усиление Na - Ca обмена и активацию медленных Са-каналов.

кардиомиоцитах в 4 раза. Эффекты DALE и лей-энкефалин блокировал все вышеперечисленные эффекты энкефалинов.

ограничению освобождения из нервных окончаний в миокарде пресинаптическим расположением ОР объясняется тот факт, симпатических нервов и n.vagus и в то же время не влияют изолированном сердце только при стимуляции симпатических миокарда. Эти рецепторы функционально и физиологически работе S.А.Krumius et al (1985) показано, что содержание ОР в миокарде существенно уменьшается после геморрагии.

выступать в качестве агониста µ-, - и -ОР.

данные о том, эффекты опиатных лигандов, проявлений [875].

а -ОР принимают участие в генезе центральных кишечника, помимо того, седативный эффект, а через -ОР - мидриаз и тахикардия [670].

этом для µ-ОР более характерным было нахождение в зонах мозга, регулирующих сенсорные функции, в том числе и структурах согласуется с данными об участии их в генезе и [52,93,935].

аллостерически связанными, но различными по аффинности участками одной и той же рецепторной молекулы [401,752].

Pasternak (1981). Этим исследователям удалось показать, что существует две субпопуляции ОР :

способности ОП, например, рецепторами, тем не менее обладает высокой биологической активностью [713].

уровень цАМФ в культуре клеток нейробластомы [340,861].

активность АЦ. Авторы считают, что этот эффект опиоидов внутриклеточного цАМФ [442]. В экспериментах на животных предварительное введение синтетического аналога лейэнкефалина даларгина предупреждает индуцированное острой ишемией миокарда увеличение уровня цАМФ и вызывает подъем содержания цГМФ [134,676].

Высказывается и точка зрения о том, что сигнал с ОР вначале индуцирует повышение уровня цГМФ и ионов кальция показано, что мет-энкефалин и лей-энкефалин увеличивают выходящий К -ток посредством G-белков.

активности нейронов, которое связано с гиперполяризацией результатом увеличения К -проницаемости мембран нейронов, Связь ОР с К -каналами опосредуется через G-белки [660].

В процессе исследования эффекта опиоидов на потенциалы действия в телах нейронов и освобождение ацетилхолина в гиперполяризовали мембрану и тормозили выход ацетилхолина мембраны и блокада выброса ацетилхолина, опосредованные кальция в терминаль [341].

непептидные агонисты и антагонисты ОР.

(морфин и его производные, бензоморфин и др.) существует время созданы агонисты -ОР (кетоциклазоцин, бремазоцин, U-50,488,спирадолин и др.) [670], селективный антагонист µ1-ОР- налоксазон [741].

животных, включая моллюсков [883] и земноводных [626]. В настоящее время раcшифрована первичная структура -, - и -эндорфинов [483,642], -нео-эндорфина [565], динорфина содержащихся в организме энкефалинов и энкефалиноподобных пептидов приведена в обзоре J.Miller [691].

проопиомеланокортин (основные представители этой группы эндорфин), проэнкефалин В (динорфин 1-17) и -нео-эндорфин.

Содержание опиоидных пептидов в тканях определяется присутствуют в ликворе [497], в сосудистой стенке [738], считают связь "Tyr -Gly -" [293]. Этим во многом можно объяснить относительно высокую стабильность синтетических аналогов, в которых Gly - замещен на Ala - [748] или Pro Нейромодуляторные функции опиоидных пептидов что в механизме действия опиоидных пептидов на функцию эндорфина в перегородку мозга уменьшало скорость оборота ацетилхолином усиление частоты разрядов в нейронах синего ацетилхолина из пресинаптических симпатических терминалей которые выделяются при электростимуляции нерва [775,957].

Отмечено свойство энкефалинов подавлять высвобождение норадреналина из нервных окончаний в затылочной области больше половины норадренергических терминалей в головном расположены в locus coeruleus ствола мозга. Поэтому, на coeruleus. Установлено, что это ядро содержит не только гиперполяризацию нейронов locus coeruleus в экспериментах in vitro.

энкефалинов и эндорфинов на высвобождение норадреналина и изменений спонтанного выхода норадреналина и ацетилхолина в присутствии опиоидов обнаружить не удалось [504].

пресинаптического торможения дофаминергических процессов.

Локализация ОР в мозге в значительной мере совпадает с же отмечена высокая концентрация энкефалинов [541,760].

ингибировали связывание дофамина [445] и налоксонзависимо ускоряли оборот последнего [386].

противоположного свойства, то есть о тормозном влиянии опиоидов на выброс дофамина из терминалей [882].

серотонинсодержащих нейронов в околоводопроводном сером серотонина и опиатергической систем. На это же указывают захвата 5-окситриптамина (5-ОТ) in vitro при внесении в культуру нейробластов лей-энкефалина.

внутримозговое или периферическое введение блокатора 5-ОТ брадикардии вызывали тахикардию.

только ОП влияют на серотонинсодержащие нейроны, но и эффект на уровень ОП в плазме крови. Через 150 мин после внутривенного введения добровольцам предшественника 5-ОТ содержания в плазме крови -эндорфина и -липотропного реаптейка 5-ОT, тоже приводил к увеличению концентрации этих пептидов в крови. Введение methysergide (блокатора рецепторов 5-ОT) предупреждало подъем уровня -эндорфина и -ЛТГ.

W.D.M.Paton в 1951 г [415a]. Эти исследователи показали, увеличивает концентрацию гистамина в плазме крови после внутривенного введения. Освобождение гистамина из тучных клеток может вносить определенный вклад в гипотензивный введения.

энкефалинов - DAGO увеличивал у крыс секрецию гормона роста. Этот эффект DAGO полностью блокировался не только пикротоксином [572]. В работе H.N.Sapru et al. [817a], доказательства роли центральных ГАМК-ергических нейронов в кардиоваскулярных эффектах ОП.

системы с рядом других регуляторных пептидов и, прежде всего, с ангиотензином II и субстанцией Р.

Однократная инъекция налоксона предупреждает повышение АД налоксона, по-видимому, не связан с блокадой µэффект ОР, так как морфин не влиял на подъем АД и увеличение активности ренина после констрикции почечной артерии.

Роль субстанции Р в нейротронасмиccии ноцицептивной ноцицептивной информации и анальгезию.

Наконец, в недавно опубликованной работе Scoto G.M.

синтетический аналог энкефалинов FK33-824 предотвращали развитие повреждений желудка, вызванных иммобилизационнохолодовым стрессом. Антиульцерозная активность морфина и FK33-824 связана с активацией биосинтеза простагландинов, так как предварительное введение индометацина полностью блокирует эащитный эффект опиоидов.

функций организма представляется взаимодействие опиоидных нейропептидов не только с медиаторными, но и с основными Обнаружение пептидных регуляторов как в нервной ткани, так и в железистых клетках инкретных органов говорит в пользу концепции о наличии единой нейроэндокринной взаимодействие нервной и эндокринной систем происходит не только по общеизвестным нервнопроводниковым путям, но и опиоидов и других пептидов.

традиционно считаются стрессорными.

1.3.3. Нейроэндокринные эффекты опиоидных пептидов.

Как известно, инициирующим механизмом стресс-реакции является активация симпатико-адреналовой системы (САС).

ткань адреналовых желез, где отмечно высокое содержание наличие опиоидов выявлялось в адреноцитах [645] или в сети нервных волокон, инервирующих адреналинсодержащие локализации ОР непосредственно на мембранах хромаффинных везикул [869]. Эти факты указывают на весьма вероятное связаны с возникновением тревоги.

мет-энкефалина. Установлено, что резерпин увеличивал сродство карбокcипептидазы к субстрату, но не влиял на как специфический активатор аденилатциклазы - форсколин увеличивал содержание мет-энкефалина in vitro в клетках энкефалиназ, так как форсколин не влияет на активность карбоксипептидазы.

энкефалинов и катехоламинов из НП стимулирует ацетилхолин [947]. Установлено, что в культуре хромаффинных клеток НП предшественников энкефалинов [799].

холинергическом чревном нерве, иннервирующем надпочечники [509], позволяет думать, что этот нерв может модулировать секрецию катехоламинов (КА) через ОР, локализованные на хромаффинных клетках. В экспериментах на изолированных клетках мозгового вещества надпочечников было показано, высвобождение КА [301,812].

Энкефалины подавляют секрецию НА из периферических нервных окончаний, а также освобождение ацетилхолина в симпатических ганглиях. Бета-эндорфин при внутривенном увеличение уровня адреналина в крови и в значительной степени супрессировало увеличение норадреналина в ответ эффект. Приведенные данные делают достаточно убедительной эндогенных ОП ограничивать освобождение норадреналина.

стимулирующем действии опиоидных пептидов на активность крови [314,751].

[937]. Однако чрезвычайно высокая лабильность секреции и работы, посвященные влиянию опиоидов на активность САС, связанный со способностью КА стимулировать освобождение энзиматическую деградацию последних [323].

выступать в качестве механизма, лимитирующего активность уровнем секреции адреналовых соединений.

было показано, что опиоидные пептиды подавляют биосинтез кортизола в крови наблюдалось после внутривенных инфузий -эндорфина [780,912] или энкефалинов [377,382,478,892].

добровольцев [446]. Ингибирующий эффект физиологических минералкортикоидов был отмечен и в экспериментах in vitro [63,896].

С приведенными данными согласуются и результаты работ стероидогенеза. Введение налоксона здоровым добровольцам установлено, что введение в среду инкубации налоксона секрецию кортикостерона НП in vitro.

ингибирующие эффекты от введения природных энкефалинов и кортикостерона [63,82,165].

В свою очередь, кортикостероиды могут специфически тормозить образование опиоидных нейропептидов [251,494].

глюкокортикоидов в ответ на блокаду ОР налоксоном.

опиоидные нейропептиды обладают стимулирующим действием [202,780], как при введении в организм [201,202,419,491], было установлено, что реакция эндокринных желез во многом животных. Так, например, синтетический аналог лейэнкефалина даларгин стимулирует секрецию АКТГ и кортизола у интактных животных, но ингибирует секрецию гормонов животных. Обычно мет-энкефалин и лей-энкефалин, согласно глюкокортикоидов идентично, однако Gibson A.,et al. [451] показал, что при эфирном стрессе у мышей мет-энкефалин увеличивает уровень кортикостерона в сыворотке крови, а лей-энкефалин, напротив, снижает.

Встречаются также публикации об отсутствии заметных того же пептида и о разнонаправленности опиатергических эффектов в отношении секреции глюко- и минералкортикоидов стрессорных гормонов [104].

основных гормонов коры надпочечников не представляются на должным образом результаты изучения указанных явлений в также при адаптации.

[399,476], АКТГ при действии кортикотропин-рилизинг-фактора [791] и концентрацию энкефалинов в воротной вене гипофиза [330], эндокринную регуляцию гомеостаза.

Большая группа исследователей сходится во мнении о давало внутривенное введени мет-энкефалина и -эндорфина высокими дозами налоксона растормаживала секрецию этого гормона [478,560,850].

селективных агонистов µ- и -ОР приводит к увеличению экзогенные и эндогенные агонисты µ- и -ОР стимулируют усилению секреции АКТГ.

нейропептидов и гормонов гипофизарно-адреналовой системы, физиологическом антагонизме между опиоидами и гормонами [452], одновременное же введение лей-энкефалина и метэнкефалина не влияло в данных опытах на стимулирующие энкефалина подавлял базальную секрецию АКТГ в культурах последнего [616].

существовании реципрокного антагонизма между компонентами предложено.

что энкефалины и эндорфины обладают активирующим влиянием на синтез и секрецию СТГ и ПРЛ. [201, 202, 224, 333, 377, отношении ФСГ не всегда ярко выражен.

С приведенными данными согласуются и результаты работ уровень СТГ и ПРЛ [320], содержание ФСГ и ЛГ, напротив, увеличивалось [320].

что секрекция пролактина и СТГ угнеталась под действием этом не менялся, но усиливалось его выделение в ответ на считают, что опиоиды не влияют на синтез ПРЛ и ФСГ.

Несколько затрудненным остается понимание механизмов обнаружили стимулирующее действие -эндорфина на секрецию думать, что опиоиды способны модулировать освобождение агонистов соответствующих рецепторов и тем самым менять характер секреции гормонов гипофиза. По некоторым данным секреция СТГ увеличивается при активации центральных µ1ОР, а секреция пролактина - при активации µ2-ОР [746].

В свою очередь, секреция -эндорфина и энкефалинов, дофаминергического ингибирования [414,446].

В процессе анализа литературы создается впечатление, выраженно, на секрецию ТТГ в гипофизе [378, 417, 518, 939,992]. Однако имеются данные об ингибирующем действии железы [156,320].

изолированном аденогипофизе, и этот эффект не устранялся усиленного выхода ТТГ в кровь после инфузии дерморфина опосредовании влияний разных лигандов различными типами ОР.

регуляции гормонального гомеостаза проявляется и в их пользу такого утверждения служит обнаружение энкефалинов клетках нейрогипофиза [682,799]. Некоторые исследователи что окситоцин или вазопрессин сосуществуют в одной клетке с опиоидными пептидами в целях регуляции избирательного освобождения одного из них в зависимости от требований, предъявляемых организму [895].

Данные о физиологическом действии опиоидов на синтез и секрецию вазопрессина (ВП) и определяемые им эффекты многочислены и в то же время достаточно противоречивы.

Известно, что лиганды ОР индуцировали торможение диуреза у добровольцев и экспериментальных животных [342, 532, 932], а также повышение уровня вазопрессина [422,542].

влияния эндорфинов и энкефалинов на выброс вазопрессина и синтетических аналогов энкефалинов связано с активацией -ОР [592]. Во многом изменение уровня вазопрессина в ответ на введение агонистов ОР, по-видимому, зависит от животных с экспериментальным инфарктом миокарда или при вазопрессина [99].

Считают, что эффект энкефалина на секрецию вазопрессина in vitro опосредован через ОР и связан с их способностью базального уровня вазопрессина в крови, но увеличивало его содержание в случае катехоламиновой стимуляции [591].

модулирующую, ("усредняющую") функцию опиоидных пептидов в отношении гормонов гипофиза.

Важную роль в регуляции сердечно-сосудистой системы системы в патогенезе почечной гипертензии общеизвестна.

В последние годы появились работы, в которых показано модулирующее влияние опиоидов на состояние системы "ренин возникновению почечной гипертензии и блокирует усиление гипертензии у линейных крыс со спонтанной гипертензией.

ренин-ангиотензин II представляет несомненный интерес для теоретической и клинической кардиологии.

ренина плазмы крови [780]. Аналогичный эффект оказывает -эндорфин [780]. Авторы последней работы [780] считают, опосредованы через вегетативную нервную систему, так как налоксон не влияет на секрецию ренина у экспериментальных животных с денервированными почками.

регуляции секреции функционального антагониста ренина предсердного натрий уретического пептида (ПНУП).

Установлено, морфин увеличивают содержание ПНУП в плазме крови в проникающий через ГЭБ, не оказывает подобного эффекта.

введении его здоровым лицам содержание -эндорфина у них свою очередь, опиоидные пептиды стимулировали выделение [205,471,506,787]. Считают, что эндогенные опиоидные инсулиннезависимой формой сахарного диабета [678].

[321, 471]. Относительно модулирующего действия опиоидов, биологически активных веществ, но при этом - способность изменять характер действия возбуждающих стимулов.

Активное влияние опиоидных нейропептидов на процессы гемодинамика, дыхание, пищеварение и др. Все эти системы повреждаться в ходе развития патологического стресссиндрома. Ниже мы и постараемся кратко охарактеризовать влияние опиоидов на сердечно-сосудистую систему.

1.3.4. Влияние опиоидных нейропептидов на сердечнососудистую систему.

подробно остановиться на эффектах ОП в отношении серечнососудистой системы.

являются : а) существование нескольких типов опиатных рецепторов (ОР), б) наличие ОР как в центральной нервной различная проницаемость гематоэнцефалического барьера для котором находилось экспериментальное животное, например:

наркоз или бодрствование, г) видоспецифичность. Во многом сходную с нами позицию в этом вопросе занимает другие исследователи [770,919,923].

конкретных примерах.

существования нескольких типов опиатных рецепторов. При этом селективность эндогенных лигандов ОР весьма низка [197,205,727].

Сказанное позволяет предполагать, что в зависимости от дозы ОП могут оказывать различное воздействие на ССС, поскольку один и тот же пептид в различных дозах будет двухфазное действие. Например, при введении в ствол мозга анестезированных крыс вызывают инъекции в передний вентральный гипоталамус увеличивают частоту сердечных сокращений (ЧСС), а высокие дозы метэнкефалина не оказывают подобного эффекта.

Один и тот же аналог энкефалинов в зависимости от дозы может снижать ЧСС и АД, или, наоборот, вызывать при системном введении тахикардию и гипертензию [727].

неоднозначными : у бодрствующих крыс мет-энкефалин и введении у кошек, наркотизированных хлоралозой, в дозе брадикардию и снижал АД [416].

В один ряд с этими данными можно поставить работы Sapru H.N., et al (1987), Pfeiffer A., et al., (1983), в которых было обнаружено, что агонисты,, µ и -ОР при существенное влияние на ССС, в то же время селективные агонисты при внутримозговом введении не изменяют ни ЧСС, ни АД. При введении в третий мозговой желудочек сердечноагонисты, селективные -агонисты [753].

налоксоном, что указывает на вовлечение различных ОР, так как эти антагонисты обладают разной селективностью к опиатным рецепторам [990].

эффекты ОП на ССС зависят от сродства различных лигандов это положение некоторыми примерами.

По мнению Caffrey J.L. et al. (1985), опиоиды при внутривенном введении увеличивают ЧСС и АД у бодрствующих наркотизированных крыс. Такую же точку зрения в своих обзорных статьях высказывает Olson G.A., et al, [727].

Действительно, у ненаркотизированных кошек и собак морфин при внутривенном введении вызывает увеличение ЧСС через 2-5 мин, увеличивает сократимость сердца в 2 раза собак и крыс лей-энкефалин увеличивает АД, но этот эффект обращается в гипотензию после наркоза пентобарбиталом.

введении вызывают снижение АД, брадикардию и уменьшение кошках и собаках.

напротив, те же дозы DAME вызывали гипотензию. В одной из работ [684] были представлены аналогичные данные.

момент доминирует. По мнению этого исследователя, ОП нервной системы, так и возбуждения парасимпатической.

Например, опиаты оказывают депрессорное действие на ССС при шоке у анестезированных животных, т.е. в условиях, высокоактивными, если после тяжелых, осложненных процедур повышается тонус симпатической нервной системы. Считают, что при внутривенном введении ОП действуют опосредованно через изменение адренергического тонуса [325].

Общеизвестно, что любой стресс приводит к активации в случае ее возбуждения, представляется вполне логичным стресса, ОП должны снижать ЧСС и АД.

Действительно, в одной из публикаций показано [801], что морфин в дозе 1мг/кг предупреждал увеличение ЧСС и отмечали выше, у ненаркотизированных животных опиоиды обычно вызывают гипертензию и тахикардию.

Справедливости ради необходимо отметить, что имеются отдельные работы, результаты которых не укладываются в оказывают исключительно кардиодепрессорное действие, а у бодрствующих животных - только стимулирующее влияние на ССС.

опиоидных пептидов при системном введении не достигают ОР, расположенных на нейронах головного мозга [738,739].

гемато-энцефалического барьера (ГЭБ) для этих пептидов, гексапептид даларгин связывается с ОР мозга крыс только эффект на ССС связан с активацией периферических ОР, а способны взаимодействовать с центральными ОР.

На наш взгляд, именно низкой проницаемостью ГЭБ для Holaday J.W.,et al.,(1982), Sitzen J.M.A.,et al. (1982).

-эндорфин при внутривенном введении в дозе 30- [816], (1982) у бодрствующих крыс -эндорфин только в дозе al., 3 -10 мг/кг при системном введении вызывал гипотензию и брадикардию. Учитывая низкую проницаемость ГЭБ для ОП предположить, что в первом случае эффект -эндорфина мог быть связан с активацией периферических ОР, а во втором центральных ОР.

кардиотропных эффектов ОП.

маленькие концентрации морфина, чего нельзя было сказать о сердцах кроликов. У крыс аналоги лей-энкефалина при инъекции в n. tractus solitarius увеличивают АД и ЧСС, а у кошки вызывали гипотензию.

внутривенном введении наркотизированным пентобарбиталом и [881].

данные, полученные на одном экспериментальном животном и на одной модели, не могут автоматически переноситься на другую модель, другого животного или человека даже при использовании одного и того же опиоида.

периферическом и центральном введении могут существенно отличаться.

Выше мы уже достаточно подробно останавливались на кардиотропных эффектах опиоидных пептидов при системном введении.

Вместе с тем, имеются сведения о высокой плотности влияние на функцию сердца и сосудов.

животные использовались в эксперименте. Так, по данным ряда авторов [617,872], ОП и их синтетические аналоги при введениии бодрствующим животным обычно увеличивали АД и кардиодепрессорный эффект [139,304,416,727,990].

собакам наблюдается брадикардия.

Эффект опиоидов при внутримозговом введении во многом кардиодепрессорный эффект.

что морфин при введении в боковой или третий желудочек как при введении в 4-й желудочек - брадикардию. Сходные результаты были получены другими исследователями [764], (VLPA) и ventrolateral depressor area (VLDA). Активация вызывает увеличение ЧСС и АД. Таким образом, на каждый из состояния ССС. Аналогичные два центра, состояние котoрых регулируется агонистами ОР, обнаружены в гипоталамусе.

регуляции ССС играют эндогенные ОП.

существенной роли в регуляции ССС.

правило, использовались небольшие дозировки налоксона, оказывать эффекты на ССС только в дозах, достаточных для блокады - и -ОР.

экспериментах, выполненных на наркотизированных собаках, сердца на 38%, оказывает гипертензивный эффект, в 1, стимулирует потребление кислорода, но не влияет на ЧСС [325].

В условиях стресса налоксон оказывал более выраженное вызванное введением бактериального эндотоксина. Налоксон эффективно увеличивал артериальное давление у животных с гипертонической болезни [727]. Налоксон увеличивал АД при эмоционально-болевом стрессе у обезьян.

происходит освобождение из депо ОП. Это, в свою очередь, ведет к усилению конкуренции за ОР между ОП и налоксоном и, в конечном итоге, приводит к выраженным кардиотропным эффектам именно у стрессируемых животных.

факты, изложенные в оригинальной работе Laubie M., и Schmitt H. [621]. Авторами показано, что микроинъинекция брадикардия, устраняемая налоксоном [621].

нейропептидов.

эффекты ОП на ССС связаны с активацией ОР, так как они касается локализации этих ОР,то этот вопрос до настоящего времени окончательно не решен.

[514,966] и высокой плотности ОР в сердце [603].

сокращений клеток увеличивалась дозозависимым образом с увеличивался входящий ток кальция (Са -inflax) на 39% через усиление Na -Ca обмена и активацию медленных Са - каналов. Эффекты DALE осуществлялись через ОР, так как содержания цАМФ под действием DALE, пропранолол подобным действием не обладал.

изолированных кардиомиоцитах крысы лей-энкефалина (50мкМ) инозитолтрифосфата в кардиомиоцитах.

опиоиды не оказывают прямого действия на кардиомиоциты, а сердце [323, 324, 325, 536,727,965,973].

работы, авторы которых обнаружили ОР непосрдственно на афферентных и эфферентных волокнах [324,519,536].

изолированного сердца или предсердия кролика морфин не расположенные пресинаптически на симпатических терминалях в предсердии морской свинки, относятся главным образом к -ОР [536].

исследований Weitzell R.,et al. (1984) морфин ингибирует освобождение ацетилхолина из терминалей постганглионарных ацетилхолина на сердце. Эти данные свидетельствуют о локализации µ-ОР на постганглионарных нейронах.

миокарде физиологически активных -ОР [325,603].

В экспериментах на изолированном перфузируемом сердце а селективный антагонист -ОР ICI 174864 антагонизирует с ингибироваться посредством активации µ- и -ОР, причем локализованы на постганглионарных нейронах.

По мнению Caffrey J.L. et al [325], опиаты ингибируют симпатических и парасимпатических терминалей в миокарде и артериях через активацию -ОР и -ОР [325].

В один ряд с этими данными можно поставить работы [535,536]. Cимпатические терминали в артериях существенно jejunal arteria содержит нервные терминали только с -ОР, ileocealic arteria - -ОР и -ОР [535].

Таким образом, важная роль в реализации кардиотропных терминалях, иннервирующих сердце и сосуды.

многочисленные работы, в которых убедительно показано, полностью или частично устраняют вышеназванные эффекты опиоидов [536,727,965].

(бремазоцина, тифлуадом и U-50,488H) вызывают гипотензию веществе надпочечников. В заключение следует отметить, кардиоваскулярных эффектов лигандов -ОР.

интерес вызывают работы, посвященные роли ОП в модуляции например, Feldberg W. и Wei E. (1978) установлено, что брадикардия, индуцированная DADLE, существенно ослабевает эффекты морфина. В верхнем шейном ганглии крысы морфин блокрует ганглионарную трансмиссию при концентрации как налоксон его не устраняет. Таким образом, сродство селективного агониста µ-рецепторов к ОР в симпатических авторы [536] считают, что энкефалины на пресинаптическом может вносить свой вклад в реализацию гемодинамических эффектов ОП.

органов (субфорникальный орган, антериовентральный отдел характерна высокая проницаемость гемато-энцефалического барьера (ГЭБ) для пептидов и высокая плотность пептидных рецепторов, в том числе и опиатных рецепторов.

инъекция в каротидные артерии - только в дозах 0.5 - мкг/кг. Это указывает на то, что ОР, ответственные за полностью блокируется действие мет-энкефалина на ССС как при системном, так и при интравертебральном введении, энкефалинергической регуляции гемодинамики при системном введении.

Представленные авторами данные не позволяют ответить на вопрос о том, к возбуждению каких структур головного мозга приводит активация ОР в area postrema.

В подтверждение высказанной мысли о ведущей роли VLPA и VLDPA в реализации кардиоваскулярных эффектов ОП при центральном введении и при инфузии в позвоночные артерии показано, что наиболее выражены гемодинамические эффекты ОП при введениии в четвертый и третий мозговой желудочки, но не при инфузии в боковые желудочки : Медведев О.С., и др. 1981, Bolme P. et al., 1978, Feldberg W. и Wei E., 1978, Schaz K. et al. 1980, Pfeiffer A. et al., 1983, Laubie M. и Schmitt H. 1987.

При введении в третий желудочек обычно наблюдается соответственно, тахикадия и гипертензия [416,621,753].

416,621].

свидетельствующих, что наиболее выраженные сердечнососудистые реакции отмечаются после микроинъекции ОП в но в не другие структуры ЦНС [304,621].

гипоталамусе.

механизму действия являются тормозными нейромодуляторами.

В качестве примера можно сослаться на известный обзор вопрос, через какие нейроны или системы осуществляются данные по этому вопросу носят весьма скупой характер.

Так, в одном экспериментальном исследовании [723] синтетических аналогов вызывает брадикардию и гипотензию.

Деструкция центральных адренергических нейронов с помощью 6-оксидопамина почти полностью устраняла эффект DAMEA на Считают, что центральные эффекты DAMEA на ССС связаны с серотонинергическими, холинергическими и адренергическими нейронами. Сходные данные приводят в своем обзоре Olson G.A., et al [727].

Sander G. E., et al., [815] были получены убедительные ответы на мет-энкефалин.

нормотензивным собакам приводила к снижению уровня ренина в плазме. Немедленно после прекращения инфузии налоксона тоже время налоксон не влиял на уровень вазопрессина и влиял на подъем АД и увеличение активности ренина после показано, что ЛЭ влияет на биосинтез ангиотензина-II.

исключительно важную роль центрального и периферического звеньев опиоидергической системы в регуляции ССС как в норме, так и при патологии. Нам представляется важным еще раз подчеркнуть, что многие аспекты кардиоваскулярных понятными. Например, неясна роль мозгового вещества надпочечников в реализации кардиоваскулярных эффектов ОП, нейромедиаторных систем в реализации кардиотропного действия опиоидных пептидов. Изучение роли опиоидных пептидов в патогенезе различных сердечно-сосудистых нарушений и адаптации организма к действию экстремальных факторов, на наш взгляд, только начинается. Анализу этой проблемы посвящен следующий раздел данного обзора.

Представление о стресс-лимитирующих свойствах опиоидных пептидов.

подтверждены [28,34,215,450], но биологический смысл этой стимуляции оставался неясным.

Мы провели анализ изменений активности эндогенной стрессе, вызванном острой окклюзией коронарной артерии.

в себе возможность воспроизведения и анализа последствий коронароокклюзии на кардиомиоциты было исключено.

вызывало уменьшение концентрации -эндорфина по сравнению сохранялось достоверное увеличение его содержания в крови начиналась вторая волна повышения иммунореактивности эндорфина, которая сохранялась до конца эксперимента ( часа) [107,100,135].

достаточно известный и является, по-видимому, результатом (проопиомеланокортина), что и ключевой гормон стресса АКТГ [399,476], а изменения уровня опиоидных пептидов при [484,817]. Кроме того, опиоиды и АКТГ удалось обнаружить [384,643].

Эти данные позволяют считать, что активация системы синхронно с усилением секреции АКТГ и быть частью общей проведена оценка динамики эндогенных опиоидных пептидов гипофизарно-надпочечниковой системы.

В течение 1 ч стрессирования уровень АКТГ в плазме [104,107,100,135].

значениями, полученными у интактных животных [104, 107, воздействия содержание лей-энкефалина оставалось высоким, Через 6 ч эксперимента данный показатель хотя и оставался стрессирования этот параметр не отличался от контрольного последующих этапах наблюдения содержание мет-энкефалина не отличалось от контроля [100,104,107,135].

эндорфина, лей-энкефалина и мет-энкефалина в процессе повышенным до конца наблюдения (24 ч). В свою очередь, пептидов, содержащих последовательность мет-энкефалина, к действию эндопептидаз [508].

эндогенной опиоидной системы в наших опытах явилась, повидимому, частью общей неспецифической реакции организма в ответ на действие эмоционально-болевого раздражителя.

Кроме отмеченной выше синхронности колебаний количества правомерности высказанного мнения убеждает также динамика Однако через 4 ч опыта концентрация кортизола достигала стрессе. В создавшейся ситуации снижение уровня АКТГ на (короткая обратная связь) [40].

Согласно существующим представлениям об эндокринной являются более инертными, чем ответ глюкокортикоидов.

Наблюдаемые в наших опытах изменения уровня альдостерона начиная с 6-часового срока непрерывного стрессирования, возвращалось к нормальным значениям.

В дальнейшем увеличение концентрации альдостерона в всей видимости, переход стресс-реакции от стадии тревоги к стадии резистентности.

сроком опыта соответствует представлениям о цикличности секреторных процессов в гипофизарно-надпочечниковой системе [184] и также может служить одним из гормональных критериев наступления фазы резистентности стресса.

продолжительности стресса.

лигированной коронарной артерией [117] выявили изменения уровней опиоидных нейропептидов, принципиально сходные с через 15 мин после воспроизведения острой ишемии миокарда содержание иммунореактивного -эндорфина в плазме крови подопытных крыс возросло в 10 раз и оставалось на высоких цифрах до последнего срока наблюдения (24 ч).

эндорфина в крови крыс с лигированной коронарной артерией эндорфина было также отмечено и при использовании других моделей стресса (острый геморрагический и компрессионный повышения уровня -эндорфина при коронароокклюзии.

как известно, происходит посттрансляционный процессинг эндорфинов достаточно высока.

мы зарегистрировали достоверное увеличение абсолютного количества иммунореаактивного -эндорфина в гипоталамусе.

биосинтетических процессов в подбугорном отделе головного мозга.

стимуляцию нервных клеток подбугорья, импульс с которых последнего. Усиленный выброс гипофизарных агентов (в том числе АКТГ и -эндорфин) в кровь обуславливает уменьшение поступает в гипоталамус и индуцирует активацию синтеза уровня -эндорфина в гипоталамусе у крыс в наших опытах через 24 ч после перевязки коронарной артерии.

предположить стресс-индуцированную активацию центральных опиоидные пептиды являются основными агентами стрессорной анальгезии [22,199,346].

Доказательствами стрессорного характера изменений в принципиальную их однотипность как при ишемии миокарда, активности.

Уже через 15 мин после перевязки коронарной артерии в плазме крови подопытных крыс выявлялся резкий подъем миокарда повышенный уровень АКТГ в крови крыс сохранялся, кортикотропина в плазме крови ниже значений, полученных претерпевая изменений первые 15 мин повреждения миокарда, Означенное повышение концентрации кортизола в крови эндорфина.

сформировалось довольно устойчивое мнение о синхронности и однонаправленности количественных изменений -эндорфина экстраординарными.

АКТГ синтезируется только в передней доле гипофиза крыс, названных структурах гипофиза в корне отличаются друг от продукцию АКТГ и -эндорфина в передней доле гипофиза, но не влияет на освобождение -эндорфина из промежуточной общеизвестное торможение секреции АКТГ и -эндорфина в передней доли гипофиза по принципу отрицательной обратной связи, а синтез и секреция -эндорфина в промежуточной повышенный уровень его в крови.

параллелизма в реакции АКТГ и -эндорфина при ОИМ, можно стимулировать секрецию -эндорфина в гипофизе только из вероятным, что известная гиперсекреция катехоламинов при уровня -эндорфина в крови.

острой коронароокклюзии также повышалась [117], что можно расценивать как признак стресс-индуцированной стимуляции надпочечниках. По-видимому, повышение уровня названного [117].

постепенно приводило к преобладанию процессов образования пептида и обуславливало достоверный подъем содержания лей-энкефалина в ткани адреналовых желез через 6 ч на 118% и через 24 ч в 5 раз по сравнению с контрольными данными [117].

убедительно, если принять во внимание, что надпочечники играют чрезвычайно важную роль в гормональной регуляции гомеостаза при стрессе и одновременно являются основным местом образования циркулирующих энкефалинов [908].

уменьшения лей-энкефалина в плазме крови через 24 ч после лигирования венечной артерии. Данное снижение могло быть адреналовых желез в это время ставило под сомнение тезис логичным выглядело бы предположение о нарушении процессов поступления лей-энкефалина из надпочечников в системный кровоток.

Картина изменений другого опиоидного пентапептида мет-энкефалина в надпочечниках крыс с ишемией миокарда лигирования коронарной артерии уровень мет-энкефалина был в 3, через 6 ч - в 4, а через 24 ч - в 8 раз меньше, чем у интактных животных.

Представленную динамику количества мет-энкефалина предположительно объяснить различиями путей биосинтеза и функционального предназначения природных энкефалинов. В Сказанное можно дополнительно аргументировать сведениями процессинга для лей-энкефалина и мет-энкефалина [619].

высоком содержании энкефалинов в миокарде [617,966] и об миокарде сравнительно невелико [514].

индуцировало достоверное уменьшение уровня лей-энкефалина ишемии. У животных без желудочковой фибрилляции изменений содержания этого пептида в сердечной мышце не выявлялось [117,677].

миокарде животных с фибрилляцией остается невыясненной.

Можно предположить, что у этих крыс происходило более депонированного в симпатических нервных окончаниях и хромаффинных клетках сердца [617]. Следствием этого могло энкефалиназ с последующим активным расщеплением свободной формы пептида.

длительностью фибрилляции : для ишемизированной зоны r =