«МАЛЬЦЕВ ДМИТРИЙ БОРИСОВИЧ КИНЕТИКА И МЕХАНИЗМ РЕАКЦИЙ ОБРАЗОВАНИЯ ФОСФАБЕТАИНОВ И РЕАКЦИЙ С ИХ УЧАСТИЕМ Диссертация на соискание учёной степени кандидата химических наук 02.00.08 – химия элементоорганических соединений ...»

КАЗАНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

Химический институт им. А.М.Бутлерова

Кафедра высокомолекулярных и элементоорганических соединений

На правах рукописи

УДК. 547.26` 118

МАЛЬЦЕВ ДМИТРИЙ БОРИСОВИЧ

КИНЕТИКА И МЕХАНИЗМ РЕАКЦИЙ ОБРАЗОВАНИЯ ФОСФАБЕТАИНОВ И РЕАКЦИЙ С ИХ УЧАСТИЕМ

Диссертация на соискание учёной степени кандидата химических наук

02.00.08 – химия элементоорганических соединений

Научный руководитель:

д.х.н., профессор Галкин В.И.

Научный консультант:

к.х.н., с.н.с. Бахтиярова Ю.В.

Казань-2007 г.

СОДЕРЖАНИЕ

Введение

Глава 1. СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ОРГАНИЧЕСКИХ И ЭЛЕМЕНТООРГАНИЧЕСКИХ БЕТАИНОВ

(Литературный обзор) 1.1. Органические и элементоорганические карбоксилатные бетаины 1.1.1. Азотсодержащие карбоксилатные бетаины 1.1.1.1. Карбоксилатные азотсодержащие бетаины в природных объектах 1.1.1.2. Синтез и строение азотсодержащих карбоксилатных бетаинов 1.1.1.3. Реакционная способность азотсодержащих карбоксилатных бетаинов 1.1.2. Карбоксилатные арсенобетаины 1.1.2.1. Карбоксилатные мышьяксодержащие бетаинов в природных объектах 1.1.2.2. Методы синтеза мышьяксодержащих карбоксилатных бетаинов 1.1.3. Серосодержащие карбоксилатные бетаины 1.1.4. Иодониевые карбоксилатные бетаины 1.2. Синтез, строение и реакционная способность фосфабетаиновых структур 1.2.1. Реакции третичных фосфинов с гетерокумуленами 1.2.2. Синтез, строение и реакционная способность карбоксилатных фосфабетаинов 1.2.3. Фосфабетаины на основе цианакрилатов Реакции элементоорганических бетаинов с изо- и изотиоцианатами Глава 2. КИНЕТИКА И МЕХАНИЗМ ОБРАЗОВАНИЯ ФОСФАБЕТАИНОВ И РЕАКЦИЙ С ИХ УЧАСТИЕМ (Обсуждение результатов) 2.1. Кинетика и механизм образования карбоксилатных фосфабетаинов в реакции третичных фосфинов с непредельными карбоновыми кислотами 2.2. CN Миграция оксогрупп в реакциях арил- и фосфоний – замещенных карбанионов с арилизоцианатами. Кинетика и механизм реакций Глава 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ 3.1. Используемые реагенты 3.2. Очистка растворителей 3.3. Кинетические исследования 3.3.1. Кинетика реакций третичных фосфинов с акриловой кислотой 3.3.2. Кинетические исследования реакций карбанионов с арилизоцианатами 3.3.3. Кинетическое исследование реакции методом «остановленной струи» 3.4. Дополнительные спектральные исследования. Основные результаты и выводы Список литературы

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы Химия элементоорганических бетаинов – это относительно молодая и быстро развивающаяся область химии элементоорганических соединений.

Большой интерес к этой области знаний обусловлен, прежде всего, широким разнообразием практически полезных свойств бетаинов и их удивительно широким спектром биологической активности. От мышьяксодержащего бетаина (арсенобетаин уксусной кислоты), выступающего в качестве детоксиканта морской биоты с очень низкой токсичностью (LD50 10 г/кг), до курареподобных ядов в случае, казалось бы, безобидного бутиробетаина (бетаин аминомасляной кислоты).

Эти уникальные соединения представляют собой внутренние ониевые соли, в которых катионный ониевый и анионный центры соединены между собой не только ионной, но и системой ковалентных связей.

Элементоорганические бетаины широко используются в медицине в качестве лекарственных препаратов – например, ацидол (хлорид глицинбетаина) как заменитель соляной кислоты для повышения кислотности желудочного сока. Аддукты бетаинов и различных карбоновых кислот предложено использовать для лечения заболеваний печени, дерматозов, ревматизма, диспепсии и других недугов человека. Среди бетаиновых производных найдены эффективные антидиабетические, гиполипидемические, гепато- и кардиопротекторные лекарственные средства, а также большое число косметических препаратов.

Необходимо отметить большое будущее за элементоорганическими (и, в частности, фосфорорганическими) бетаиновыми структурами в качестве межфазных катализаторов. В большинстве случаев каталитическая активность изученных бетаинов превосходит таковую у обычных межфазных катализаторов - аммониевых солей.

Среди производных элементоорганических бетаинов найдены соединения, обладающие бактерицидными и дезинфицирующими свойствами.

Таким образом, области применения элементоорганических бетаинов и их производных весьма различны – это: моющие средства, косметика, получение текстильных и химических волокон, отделка и переработка кожи и меха, лаки, краски, флотация, добыча нефти, металлообрабатывающая промышленность, строительство, защита растений, катализ, пестициды и многое другое.

В то же время, приходится констатировать, что на сегодняшний день химические свойства элементоорганических бетаинов – и, в частности, механизмы их образования и механизмы реакций с их участием, изучены явно недостаточно.

Особенно это касается фосфорорганических бетаинов, интерес к которым в последние годы проявляется во многих ведущих фосфорорганических лабораториях мира. Это обусловлено, прежде всего, тем, что очень часто подобные структуры возникают в качестве интермедиатов во многих важнейших фосфорорганических реакциях, хотя известно относительно небольшое число и стабильных фосфабетаинов. Если же учесть, что фосфабетаины кроме всего прочего являются и своеобразными аналогами органических аминокислот с широким спектром потенциальных химических и биологических свойств, то резко возрастающий в последнее время теоретический и практический интерес к этому классу соединений становится вполне понятным.

Настоящая диссертационная работа является продолжением проводимых в Казанском государственном университете систематических исследований в области синтеза, изучения строения и реакционной способности карбоксилатных фосфабетаинов, получаемых в реакциях третичных фосфинов с непредельными карбоновыми кислотами. Следует отметить, что к началу данного исследования в нашей исследовательской группе уже были достигнуты определенные успехи в области химии карбоксилатных фосфабетаинов и сформулированы некоторые основополагающие принципы их стабильности и реакционной способности. В то же время, механизмы реакций их образования и реакций с их участием (подчас, принципиально новые и совершенно неожиданные) до настоящего времени практически не изучены вовсе. Хотя совершенно очевидно, что только через установление механизма подобных реакций можно эффективно управлять направленным синтезом и реакционной способностью этих своеобразных и в чем-то совершенно уникальных соединений.

Установлению основных кинетических закономерностей и механизма образования карбоксилатных фосфабетаинов в реакции третичных фосфинов с непредельными карбоновыми кислотами (в частности, акриловой кислотой) и новой необычной реакции цианоакрилатных фосфабетаинов с арилизоцианатами и посвящена настоящая диссертационная работа.

Цель работы Целью настоящей диссертационной работы являлось систематическое исследование основных кинетических закономерностей и механизма реакций образования карбоксилатных фосфабетаинов на основе третичных фосфинов и непредельных карбоновых кислот, а также принципиально новых, не известных ранее, реакций фосфабетаинов акрилатного ряда и их органических аналогов с арилизоцианатами.

Научная новизна работы и выносимые на защиту положения состоят в следующем:

Впервые проведено систематическое теоретическое (квантовохимическое) и экспериментальное (кинетическое) исследование механизма образования карбоксилатных фосфабетаинов в реакции третичных фосфинов (трифенилфосфин и метилдифенилфосфин) с непредельными карбоновыми кислотами (на примере акриловой кислоты).

Показано, что реакция протекает через промежуточное образование комплекса между третичным фосфином и С=С связью непредельной карбоновой кислоты. Проведенный в рамках уравнения Коппеля-Пальма анализ влияния растворителей позволил сделать выводы о структуре переходного состояния и предложить механизм реакции, хорошо согласующийся со всей совокупностью полученных экспериментальных и расчетных данных.

Спектрофотометрическим методом изучены кинетика и механизм нового типа CN миграции сложноэфирной и ацетильной групп в реакциях карбометокси(фенил)цианометил-натрия и 1-фенил-1-трибутилфосфоний-2,2диацетилэтана с арилизоцианатами.

Установлено, что реакции протекают с образованием предреакционного комплекса по согласованному механизму, в рамках которого нуклеофильная атака карбанионного центра на углерод изоцианатной группы и нуклеофильная атака атома азота на атом углерода сложноэфирной или ацетильной группы, приводящая к разрыву связи С-С, протекают относительно синхронно в рамках одного переходного состояния.

Практическая значимость исследования состоит в установлении количественных закономерностей и механизмов реакций образования фосфабетаинов и реакций с их участием, открывающих путь к разработке новых эффективных методов направленного синтеза фосфабетаинов и их производных с потенциально широким спектром биологической активности и других практически полезных свойств.

Кроме того, полученные в результате исследования новые данные включены в читаемый в Казанском университете лекционный курс «Химия фосфорорганических соединений».

Апробация работы и публикации Основные результаты диссертационной работы докладывались и обсуждались на следующих конференциях: республиканском конкурсе научных работ среди студентов и аспирантов на соискание премии им. Н.И. Лобачевского (Казань, 2002 г., 2003 г.), на студенческих научных конференциях химического факультета Казанского университета (2002 г., 2003 г.), на XVII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Казань, 2003 г.), на XIV Международной конференции по химии соединений фосфора (ICCPCXIV, Казань, Россия, 2005 г.), на ежегодных научных конференциях НОЦ КГУ (Казань, 2003-2006 гг.), на международной конференции «От Бутлерова и Бельштейна до современности» (Санкт-Петербург, 2006 г.) По материалам диссертации опубликованы 2 статьи: в журнале «Известия Российской Академии Наук. Серия химическая» (включен в перечень ВАК) и журнале «Ученые записки Казанского государственного университета. Естественные науки», а также тезисы 8 докладов на международных, всероссийских и региональных конференциях.

Опубликованные работы написаны в соавторстве с научным руководителем д.х.н. профессором В.И. Галкиным и научным консультантом к.х.н.

с.н.с. Ю.В. Бахтияровой, а также профессором Р.А.Черкасовым, доцентом И.В.Галкиной и доцентом А.А.Собановым, принимавшими участие в обсуждении результатов исследования. Член-корр. НАН Украины, д.х.н. проф.

Ю.Г.Гололобов и к.х.н. О.А.Линченко (ИНЭОС РАН, г. Москва) принимали участие в постановке задачи и обсуждении результатов совместной работы по изучению кинетики и механизма нового типа CN миграции сложноэфирной и ацетильной групп в реакциях карбометокси(фенил)цианометил-натрия и 1фенил-1-трибутилфосфоний-2,2-диацетилэтана с арилизоцианатами.

Вся экспериментальная работа и основные выводы сделаны самим автором.

Автор выражает глубокую признательность всем принимавшим участие в настоящем исследовании за плодотворное сотрудничество.

Объем и структура работы Диссертация изложена на 116 страницах, содержит 9 таблиц, 14 рисунков и библиографию, включающую 117 ссылок. Диссертационная работа состоит из введения, трех глав, выводов и списка цитированной литературы.

В первой главе представлен обзор литературных данных по синтезу, строению и химическим свойствам элементоорганических бетаинов. Основное внимание уделялось фосфорорганическим бетаинам и имеющимся в литературе данным по кинетическому изучению их реакций.

Во второй главе обсуждаются наши собственные результаты по изучению кинетики и механизма реакций образования фосфабетаинов и необычных реакций с их участием.

Третья глава содержит краткое описание проведенных синтетических и кинетических экспериментов.

Работа выполнена на кафедре высокомолекулярных и элементоорганических соединений Химического Института им. А.М. Бутлерова Казанского государственного университета.

Работа входит в планы РАН и Минобразования и науки РФ, выполнена при финансовой поддержке НТП “Университеты России” (грант № УР.

05.01.005), Научно-образовательного центра Казанского государственного университета «Материалы и технологии XXI века» (грант REC-007 совместной российско-американской программы «Фундаментальные исследования и высшее образование» (BRHE)) и Академии наук Татарстана (гранты 07-7.1- /2006 (Г) и 07-7.2-276 (ПЛ)/2006 (Г)).

ГЛАВА 1. СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ОРГАНИЧЕСКИХ И ЭЛЕМЕНТООРГАНИЧЕСКИХ БЕТАИНОВ

Классические бетаины - внутрисолевая форма органических аминокислот, содержащих карбоксилатную группу и четвертичный аммониевый атом азота.

Однако в последнее время к бетаинам относят все аналогичные структуры с ковалентно-связанными анионным (не обязательно карбоксилатным) и катионным (ониевым) центрами. В качестве последних часто выступают ониевые атомы Р, As, S, O, Si, I и др., образующие большой класс элементоорганических бетаинов. В этом смысле понятие «бетаин» в настоящее время стало практически тождественным понятию «цвиттер-ион», хотя ранее составляло лишь один из его частных случаев.

Первые природные бетаины растительного и животного происхождения были выделены в середине 19 века, а интенсивное их изучение и установление структуры началось с середины 20 века. Одним из первых биохимиков России, работавших в данном направлении, был известный советский учёный, академик В.С. Гулевич. Его основные работы [1] посвящены азотистому обмену у животных, химии аминокислот и белков. Им впервые были выделены из мышечной ткани и изучены карнозин, карнитин (витамин ВТ) и ансерин.

В данном литературном обзоре мы кратко рассмотрим основные классы известных на сегодняшний день органических и элементоорганических бетаинов, сосредоточившись, в основном, на синтезе, строении и химических свойствах карбоксилатных бетаинов. При этом особое внимание будет уделено вопросам синтеза, строения и реакционной способности карбоксилатных фосфабетаиновых структур и их ближайших аналогов, поскольку именно они являются основными объектами настоящего иследования.

1.1. Органические и элементоорганические карбоксилатные бетаины 1.1.1. Азотсодержащие карбоксилатные бетаины Именно азотсодержащие бетаины являются родоначальниками и наиболее изученными представителями всего класса органических и элементоорганических бетаинов [2], поскольку они уже давно стали классикой и истоком удивительной химии этих соединений.

1.1.1.1. Карбоксилатные азотсодержащие бетаины в природных объектах Интересно отметить, что в природе превращение аминокислот в бетаины путём их полного метилирования является важным процессом азотистого обмена у многих растений и животных. Бетаины широко распространены в растительном мире и содержатся в организмах беспозвоночных животных, в меньшей степени они представлены у высших животных.

В растениях, а также в животных организмах обнаружены [2] бетаины глицина (глицинбетаин), масляной кислоты (бутиробетаин), -оксимасляной кислоты (карнитин), пролина (стахидрин), триптофана (гипафорин), никотиновой кислоты (тригонеллин), бетаин гистидина (герцинин), который найден в раличных грибах, и многие другие.

Наиболее распространен в природе родоначальник всех бетаинов как класса соединений - бетаин глицина (гликокола) (производное триметиламиноуксусной кислоты), с молекулярным весом 117.15, Т пл. 293 оС, бесцветное кристаллическое вещество, хорошо растворимое в воде и плохо - в диэтиловом эфире:

Глицинбетаин содержится в большом количестве в сахарной свёкле, в мышцах беспозвоночных животных, в тканях и моче млекопитающих. Данный бетаин принимает участие в процессе переметилирования в животном организме и может служить донором метильных групп. В качестве донора метильных групп он принимает участие в метилировании гуанидинуксусной кислоты и в обновлении метильных групп холина и метионина, как это было установлено при использовании дейтерированного по метилу глицинбетаина.

Замечательными свойствами обладает бетаин -аминомасляной кислоты, выделенный из сгнившего (трупного) мяса - бутиробетаин. Это вещество образуется в результате бактериального декарбоксилирования бетаина глутаминовой кислоты [3]:

Бутиробетаин, подобно многим другим четвертичным аммониевым основаниям, является сильным ядом, который при попадании в кровь вызывает моментальное расслабление мышц – паралич двигательных нервов.

Целая серия интересных работ [4] появилась с выделением бетаина карнитина в 1905 году российскими биохимиками Гулевичем и Кримбергом:

Впервые карнитин был выделен из мышц млекопитающих, где содержание его составляет 0.02 – 0.05 %. Долгое время функция карнитина в организме была неясной. Но в 1948 году для личинки мучного червя Tenebrio molitor был найден ростовой фактор, названный витамином ВТ, который оказался карнитином. В 1955 году была опубликована первая работа [3], в которой говорится, что карнитин участвует в липидном обмене в качестве переносчика ацетильных групп.

На сегодняшний день установлено, что карнитин – витаминоподобное вещество (витамин ВТ), участвует в переносе ацетильных групп через мембраны митохондрий [5]. Таким образом, основная его функция в организме это транспорт длинноцепочечных жирных кислот, в процессе окисления которых выделяется энергия. Это один из основных источников энергии для мышечной ткани.

Карнитин также усиливает антиоксидантное действие витаминов С (аскорбиновая кислота) и Е (ацетат токоферола). Он может синтезироваться в организме при наличии железа, тиамина, пиридоксина и аминокислот - лизина и метионина. Синтез карнитина осуществляется также в присутствии достаточного количества витамина С.

Простейшим пирролидиновым алкалоидом является широко распространенный в растительном мире бетаин стахидрин [3] - Nметилированная аминокислота пролин:

Тригонеллин, найденный, например, в Божьей траве Trigonella foenum graecum L., горохе, злаках, а также в моче человека, является бетаином Nметилникотиновой кислоты, то есть производным широко распространенной в растительном и животном мире никотиновой кислоты (N-метилпиридин-карбоновой кислоты) [3]:

Весьма интересны работы японских авторов [6], изучавших природные бетаиновые алкалоиды. Из водного экстракта морской губки Dysidea herbacea, обитающей в акватории штата Ян Микронезии, были выделены три новых бетаина, структура и реакционная способность которых изучены физическими и химическими методами:

В последнее время большой интерес ученых всего мира обращен к изучению строения, устойчивости, химической и биологической активности природных алкалоидов бетаиновой структуры. Химиков-органиков привлекает природная химия растений и животных суши и океанов. Необыкновенная биологическая активность структурных аналогов бетаиновых алкалоидов нигеллицина явилась основным мотивом для синтеза их немецкими учеными [7].

В 4 стадии из -дикетосоединений циклизацией с замещенными гидразинами ими были получены изомерные пиразоловые эфиры:

Полученные эфиры затем были разделены на силикагеле и далее под действием диметилсульфата в присутствии нитробензола были обращены в соответствующие эфиры. Омыление лучше всего протекает в разбавленной серной кислоте и приводит к образованию псевдо-кросс-коньюгированных мезомерных бетаинов:

1.1.1.2. Синтез и строение азотсодержащих карбоксилатных бетаинов Бетаины, метилированные по атому N, получают действием на аминокислоты (CH3)2SO4 или CH3Cl c последующей реакцией образующегося гидрохлорида триметиламинокарбоновой кислоты с ВаСО3 [8]:

Другой способ синтеза - взаимодействие триалкиламинов с галогенкарбоновыми кислотами и -лактонами [8]:

Бетаины с пиридиновым циклом получают взаимодействием пиридина с малеиновым ангидридом [8]:

Синтез бетаинов, содержащих длинноцепочечные алкильные радикалы при атоме азота, осуществляют по схеме [8]:

Весьма интересные данные опубликованы О.А. Казанцевым с сотрудниками [9]. В них описываются методы синтеза карбокси- и сульфобетаинов на основе третичных аминов и непредельных кислот:

R1 = CMe2CH2, CMe2CH

CH2 CHCONHR COOH R3N CH2CH2CONHR COO

Следует отметить, что в некоторых случаях (например, при использовании N,N – диэтил – N – метиламина, N,N – дибутил – N – метиламина) выделенные из раствора продукты представляют собой не индивидуальные бетаины, а их соли с примесью исходных реагентов. Получить бетаины из солей не удалось. На основе диамина и акриловой кислоты в зависимости от условий синтеза (растворитель, соотношение реагентов) были получены монобетаин, соль бетаина и дибетаин. Структура продуктов доказана современными спектральными методами:

В этой же работе проведено подробное исследование влияния строения третичных аминов на скорость их взаимодействия с акриловой кислотой:

Полученные данные оказались неожиданными, поскольку в соответствии с ними реакция ускоряется не донорными, а акцепторными заместителями в амине. Поскольку акцепторные заместители ослабляют нуклеофильные свойства аминов, то ускоряющее действие таких заместителей было трудно предсказуемым. Его можно объяснить, по мнению авторов, с учетом влияния побочного процесса солеобразования между амином и акриловой кислотой, в результате которого молекула акриловой кислоты в образующейся аммониевой соли превращается в анион СН2=СНСОО-, уже не способный присоединять амин по С=С связи. Поэтому, чем более основным является амин, тем большая доля кислоты дезактивируется, связываясь в соль. Одновременно связывание в соль приводит к потере амином нуклеофильных свойств, выводя и его из сферы целевой реакции.

В работе [10] немецкими учеными рассмотрены синтез и свойства необычных кросс-сопряженных мезомерных бетаиновых структур - бензо[b][1,4]диазепинийкарбоксилатов.

азотсодержащих карбоксилатных бетаинов В зависимости от положения атома N (Р, S, О и др.) относительно карбоксильной группы различают -, -, -, -, - и другие бетаины. Они имеют высокие температуры плавления, обычно хорошо растворимы в воде, иногда в спирте, плохо растворимы в эфире. При нагревании до 300 оС бетаины Nметилированных -аминокислот превращаются в метиловые эфиры аминокарбоновых кислот [8]:

Бетаины N-метилированных -аминокислот при перегонке дают непредельную кислоту и третичный амин [8]:

Бетаины -аминокислот при нагревании образуют третичный амин и лактон [8]:

С солями тяжелых металлов - такими как Pb, Au, Pt и многими другими, бетаины образуют нерастворимые в органических растворителях комплексы, с сильными кислотами – соответствующие аммониевые соли [8].

Несмотря на то, что бетаин (CH3)3N+CH2COO- в концентрированной серной кислоте даже при 140 0С остается неизменным, он оказался весьма реакционноспособным соединением [11]. Так, уже при 20 0С бетаин вступает в бурную реакцию с трифторуксусным ангидридом, идущую с отщеплением СО2. При этом образуется стабильный триметиламмоний-дитрифторацетилметилид [12-14]. Реакция идет через образование моноацетилметилида:

В такую реакцию вступают только те бетаины, у которых атом азота оказывается в -положении к карбонильной группе и содержат подвижный кислый протон у -углеродного атома. Вполне вероятно, что в данном случае имеет место равновесие бетаин-илид, и поэтому возможен нуклеофильный захват илидным углеродом ангидрида с одновременным отщеплением СО2 от бетаина [11].

Бетаин вступает в реакции с активными галогенидами, такими как фенацилбромид и этиловый эфир бромуксусной кислоты [15,16]; продуктом реакции является аммониевая соль.

Соединение 2 уже при 20 0С мгновенно гидролизуется водным раствором гидрокарбоната натрия, при этом образуются фенацилметанол (51%) и исходный бетаин. Интересно, что сам бетаин 1 также может играть роль основания в этой реакции: он катализирует превращение эфира 2 в этанольном растворе, при этом продуктом реакции являются карбоксиметилентриметиламмонийбромид, а также фенацилметанол [17]. Таким образом, возможен прямой синтез фенацилметанола из бетаина и фенацилбромида в мольном отношении 2:1. Аналогичным образом можно омылять аддукт бетаина и этилового эфира бромуксусной кислоты в этиловый эфир гликолевой кислоты НОСН2СООС2Н5, причем последний получается в очень чистом виде [18].

Бетаин в состоянии катализировать в мягких условиях ряд реакций гидролиза: например, бетаин с этиловым эфиром бром- и диброммалоновой кислоты дает соответственно эфиры оксималоновой и лизоксаловой кислоты [16]:

Таким образом, благодаря реакции бетаина с активными галоидными соединениями открываются новые возможности превращать галоидные соединения в эфиры гидроксикарбоновых кислот, так как гидролиз или переэтерификация промежуточного продукта протекает только по атомам галогена, не затрагивая сложноэфирную группу гидролизуемо госубстрата[17].

Синтез бетаиновых полимеров рассматривается в работе группы казахстанских ученых [19]. Линейные и слабосшитые полимерные бетаины, содержащие кислотные и основные функциональные группы, представляют большой интерес, так как они наиболее близки по свойствам к природным полимерам. Новые синтетические полиамфолиты бетаиновой структуры синтезированы по реакции Михаэля с последующей радикальной полимеризацией.

Авторы установили, что введение электрофильных мономеров, таких как акриловая или метакриловая кислоты, приводит к разрыву внутримолекулярных водородных связей, в результате которых образуется бетаиновый мономер, вступающий в реакцию полимеризации. Таким образом, был получен ряд новых полибетаинов на основе 3-аминокротонатов и акриловой кислоты. Полученные бетаины образуют хелатные структуры с ионами переходных металлов, в частности с ионами меди.

Методами ИК-спектроскопии показана возможность связывания данными полиамфолитами ионов переходных металлов, что может быть использовано при водоподготовке, концентрировании редких и благородных металлов, создании высокоэффективных катализаторов. Данные полимеры вовлекались в образование интерполимерных комплексов, которые в свою очередь, могут быть использованы в качестве антидефляционных реагентов, улучшая структуру почвы и ее физико-химические характеристики (капиллярную влагоемкость и водопрочность), и способствуя аккумуляции радиоактивного стронция в обработанном раствором слое почвы.

1.1.2.1. Карбоксилатные мышьяксодержащие бетаинов в природных В последнее время в литературе [20] довольно часто встречаются сообщения о выделении органических соединений мышьяка и в частности арсенобетаинов из различных биологических объектов. Установлено, что в морских организмах мышьяк присутствует как в неорганических формах (арсенаты и арсениты), так и в виде жирорастворимых и водорастворимых органических соединений - бетаинов (первоначально названных «креветочным мышьяком»).

Дж. С. Эдмондс и К. А. Францескони [21] первыми показали, что водорастворимое органическое соединение мышьяка, выделенное из хвостовых мышц лангуста Panulirus longies cygnes, является арсенобетаином:

На сегодняшний день, данный арсенобетаин, выделен из множества морских организмов (водорослей, беспозвоночных, рыб), а также из некоторых пресноводных рыб и даже из некоторых видов грибов. В литературе отмечается, что арсенобетаин является основным органическим мышьяксодержащим компонентом в различных биологических объектах, на его долю приходится до 95% от общего содержания органического мышьяка.

В экспериментальном плане достаточно хорошо разработаны методы выделения арсенобетаина из различных биологических объектов. Выделение включает в себя стадию экстракции водорастворимых соединений мышьяка водно-метанольным раствором; экстракты затем пропускают через ионообменные смолы и хроматографируют на колонках с цеолитом. В связи с необходимостью определения содержания мышьяка в различных коммерчески ценных морских продуктах разработаны и с успехом применяются для определения концентраций арсенобетаина, арсенохолина и катиона тетраметиларсония различные методы жидкостной и газожидкостной хроматографии [22].

Многие исследователи отмечают, что выделенный арсенобетаин является нетоксичным соединением. Изучение же острой токсичности на мышах (внутрижелудочный путь введения водного раствора арсенобетаина) показало, что величина LD50 составляет более 10 г/кг. Животные, получавшие эту дозу, по сравнению с контрольными были менее подвижны, у них отмечалось учащенное дыхание, однако через час эти симптомы полностью проходили [23].

Исследование генотоксичности арсенобетаина показало отсутствие у него мутагенной способности [24]. Выращивание бактерий (специальные штаммы Salmonella typhimurium) на среде арсенобетаина с добавлением и без добавления активаторов генных мутаций не приводит к появлению ревертантов.

Арсенобетаин является одним из продуктов метаболических превращений мышьяка морскими водорослями. Метаболизм мышьяка в клетках водорослей был подробно изучен американскими и канадскими учеными [25-26].

В их работах описана цепочка превращений неорганического мышьяка в сложные органические производные.

Водоросли сорбируют неорганический мышьяк из воды. Арсенат, попавший внутрь клетки, восстанавливается в арсенит и далее подвергается биометилированию. В результате неорганические соединения мышьяка превращаются в органические, которые в дальнейшем включаются в более сложные органические производные.

При низкой концентрации арсената в окружающей среде клетки водоросли могут направить весь арсенат на окислительно-восстановительное метилирование с последующим замещением атома азота на мышьяк. Продуктами метаболических превращений мышьяка в клетках водорослей при этом будут малотоксичные триметиларсонийлактат, арсенофосфолипиды, арсенобетаин и дезоксирибоарсеносахара.

Таким образом, указанные превращения соединений мышьяка представляют собой процессы детоксикации мышьяка в клетках водорослей, и обезвреженный мышьяк в малотоксичных органических формах откладывается в клеточных мембранах.

В ткани рыб мышьяк попадает, скорее всего, через пищеварительный тракт. Это означает, что начальные стадии метаболизма мышьяка могут выполнять кишечные микроорганизмы. Основным мышьякоорганическим соединением, обнаруженным в рыбах, является арсенобетаин [27]. Он был обнаружен в мясе камбалы, в темной акуле Carcarhinus obscurus, в мясе серой акулы Isurus oxirhicus и акулы мако Carcarhinus longimanus. Так как акулы - это последнее звено трофической цепи, предполагается, что арсенобетаин - конечный продукт превращения мышьяка, поглощаемого из воды организмами низших трофических уровней.

Подытоживая вышесказанное, необходимо отметить, что проведенные исследования метаболизма мышьяка в морских пищевых цепях показали, что, хотя обычно содержание As в морских организмах выше, чем в наземных, однако он превращается в этих организмах в нетоксические формы - в частности, в арсенобетаин.

1.1.2.2. Методы синтеза мышьяксодержащих карбоксилатных бетаинов Первые сообщения о синтезе бетаинов мышьяка были сделаны в конце XIX – начале XX века. В 1894 году Михаэлис и Гимборн сообщили о синтезе «фасфабетаина» обработкой хлористого карбэтоксиэтилентрифенилфосфония влажным Ag2O [28]. Полученный «фосфабетаин» хорошо растворялся в эфире и плохо в воде и был довольно нестабильным соединением. Позже было установлено, что в данных условиях получаются не бетаины, а илиды [29-31].

Чуть позже, в 1902 году по аналогии с «фосфабетаином» Михаэлис синтезировал «трифенилметиларсенокетобетаин» и «тетрафениларсенокетобетаин» обработкой соответствующих «кетосолей» водным раствором бикарбоната натрия [32].

O OH O OH

Однако, другим ученым [29-31] не удалось повторить опыты Михаэлиса. При действии щелочей на растворы солей арсония не выпадает осадка.

Пропускание сухого аммиака в растворы этих солей в хлороформе не приводит ни к бетаинам, ни к илидам.

В том же 1902 году Михаэлису удалось синтезировать первый карбоксилатный арсенобетаин Ph3As+CH2COO- обработкой соответствующей галоидоводородной соли спиртовым раствором едкого кали. Полученный арсенобетаин оказался стабильным соединением в отличие от упомянутых ранее «арсенокетобетаинов», он хорошо растворялся в спирте и воде и не растворялся в диэтиловом эфире. Тогда арсенобетаину была приписана структура, в которой атом мышьяка является пентакоординированным (арсорановым) [33]. Истинная бетаиновая структура данного соединения была установлена позднее в 1967 году методом рентгеноструктурного анализа [34].

В 1981 году Эдмондсом и Францескони [21] были изучены строение и физико-химические свойства триметиларсенобетаина. Эти авторы провели также встречный синтез данного бетаина.

Синтетический триметиларсонийметилкарбоксилат и арсенобетаины, выделенные из лангустов, мяса темной акулы и мочи человека, оказались идентичными, что подтверждено спектральными данными.

Арсенобетаин представляет собой бесцветное кристаллическое вещество, безводное соединение плавится при 202-210 оС с разложением. По данным рентгеноструктурного анализа арсенобетаин, выделенный из смеси метанола и ацетона в виде бесцветных игольчатых кристаллов, представляет собой моногидрат:

Интересно отметить, что две молекулы арсенобетаина связаны водородными связями через две молекулы воды (по данным рентгеноструктурного анализа).

Таким образом, из изложенного материала следует, что триметиларсенобетаин является хорошо изученным соединением с точки зрения его структуры, метаболизма и токсикологии. В то же время, приходится констатировать, что в литературе представлено очень ограниченное число экспериментальных работ по синтезу и свойствам других арсенобетаинов и их производных. Вполне очевидно, что среди них могут быть обнаружены соединения с высокой биологической активностью и низкой токсичностью.

Интересный цикл работ по синтезу, изучению структуры и химических свойств новых арсенобетаинов проводится казанскими химиками [20, 22, 35] под руководством В.С. Гамаюровой. В частности, были разработаны уникальные методы синтеза арсенобетаинов и их галоидоводородных солей – в том числе с использованием ионообменных смол; изучена их структура, исследованы некоторые физические и химические свойства:

Очень интересно отметить, что в ряду арсенобетаинов более стабильными являются бетаины c – расположением карбоксилатной группы относительно атома мышьяка [22]. В то же время, аналогичные соединения фосфора, наоборот, являются нестабильными и распадаются с декарбоксилированием [36]. – Трифениларсенобетаин оказался гидролитически нестабильным соединением; в процессе выделения он быстро распадается в выделением трифениларсина. Однако авторам все же удалось выделить незначительное количество -бетаина при обработке карбоксиметилентрифениларсоний бромида (соответствующий хлорид неустойчив) спиртовым раствором едкого кали в атмосфере инертного газа. – Триалкиларсенобетаины, в отличие от фенильного аналога, являются устойчивыми соединениями. Арсенобетаины хорошо растворимы в воде и спиртах, плохо – в ацетоне и не растворимы в неполярных растворителях – эфире, бензоле, гексане.

Примечательным в плане нашего дальнейшего обсуждения является обнаруженный авторами факт, что согласно данным рентгеноструктурного анализа (РСА) арсенобетаиновые структуры, впрочем как и простейший азотистый бетаин (глицинбетаин), стабилизируются сольватными молекулами воды. Это свойство, по-видимому, является общим для элементоорганических карбоксилатных бетаинов.

Серосодержащие карбоксилатные бетаины практически не изучены. В связи с этим следует особо отметить серию работ Витмана и Зидлера с бетаином, содержащим серу [37]. Тетин (СН3)2S+СН2СОО- является более реакционноспособным соединением, чем его азотсодержащий аналог [38]. Большая реакционная способность тетина обусловлена повышенным резонансным взаимодействием иона сульфония с илидным карбанионом, в результате чего бетаин-илидное равновесие смещается в сторону образования более устойчивого илида:

В противоположность азабетаину тетин не вступает в реакции гидролиза и этерификации [39], и это подтверждает тот факт, что равновесие смещено в сторону илидной формы. Следует также заметить, что тетин вследствие тенденции к образованию стабильного илида реагирует не только с трифторуксусным ангидридом, но также с трихлор- и даже с монохлоруксусным ангидридами, давая стабильные диацидилиды [40].

Совсем недавно появилась интересная работа [41] американских ученых из университета Южной Алабамы. Ими описан новый способ получения серосодержащих илидов при термическом декарбоксилировании карбоксиметилсульфониевых бетаинов в апротонных средах. Полученные таким образом илиды в присутствии альдегидов образуют соответствующие эпоксиды.

Ключевой бетаиновый реагент в приведенной ниже полной схеме химических превращений легко получается из соответствующего тетинбромида по методу Раттса и Яо [42]:

1.1.4. Иодониевые карбоксилатные бетаины Интересный арилиодониевый карбоксилатный бетаин был получен американскими учеными [43]. Моногидрат дифенилиодоний-2-карбоксилата был получен из о-йодбензойной кислоты:

COOH COO

В другой работе [44] этот бетаин используется авторами для синтеза соответствующего замещенного нафталина – 1.4-бис(метоксифенил)-2.3дифенилнафталина по следующей схеме:

1.2. Синтез, строение и реакционная способность фосфабетаиновых На сегодняшний день известно относительно небольшое число реакций, приводящих к образованию достаточно стабильных фосфабетаиновых структур [45]. Мы рассмотрим самые основные (классические) реакции, такие как:

реакции третичных фосфинов с гетерокумуленами, с соединениями содержащими активированные кратные связи и реакции получения фосфабетаинов на основе илидов фосфора.

1.2.1. Реакции третичных фосфинов с гетерокумуленами Первые представители стабильных фосфабетаинов были получены еще в прошлом веке Гофманом [45] и Михаэлисом [46] в реакциях соответственно триалкил- и триарилфосфинов с сероуглеродом:

Впоследствии эти реакции неоднократно воспроизводились другими авторами, [47,48] причем было показано, что в реакцию удается вовлечь даже фосфины с акцепторными трифторметильными группами у атома фосфора [47]. Реакции протекают очень гладко в среде бензола или другого органического растворителя с образованием окрашенных в красный цвет веществ, структура которых, однако, долгое время оставалась неясной. Впервые достаточно серьезные доводы в пользу бетаинового (амфионного) строения аддуктов фосфинов с сероуглеродом привел Йенсен [48], показавший, что при обработке этих аддуктов галоидоводородными кислотами или галоидными алкилами получаются соответствующие соли четвертичного фосфония:

Однако аргументы Йенсена не всеми были восприняты как достаточно убедительные, и еще долгое время существовало мнение [45], согласно которому между атомом фосфора и атомом углерода группы C(S)S якобы не возникает химической связи в обычном смысле этого слова.

Конец этой дискуссии был положен только в 1961 году, когда Маргулис и Темплетон выполнили рентгеноструктурный анализ аддукта триэтилфосфина с сероуглеродом [49], показав, что валентные углы у атома фосфора полностью соответствуют тетраэдрической структуре (108-111 о), а у атома углерода - sp2 - гибридному состоянию. Эти и другие данные, приведенные в упомянутой работе, подтверждают бетаиновую структуру рассматриваемого соединения, наличие которой и предполагал первоначально Йенсен [48].

Следует отметить, что в последние годы интерес к этой, ставшей уже классической, реакции вновь увеличивается. Установлено, что она имеет равновесный характер, причем в настоящее время подробно изучаются ее тонкие механистические, термодинамические и кинетические аспекты, включая влияние на положение равновесия заместителей у атома фосфора, растворителя и других факторов [50-52]. В частности, в работах [50, 51] определены кинетические и термодинамические параметры реакции образования трибутилфосфонийдитиокарбоксилата в серии растворителей и в растворах перхлората лития в диэтиловом эфире и ацетоне. При этом показано, что переходное состояние ближе к исходным малополярным реагентам, чем к цвиттерионному аддукту. Сопоставление солевых и сольватационных эффектов в индуцировании химических сдвигов ЯМР Р трибутилфосфонийдитиокарбоксилата позволило сделать вывод, что изменение химических сдвигов данного фосфабетаина вызвано преимущественно его донорно-акцепторными взаимодействиями с растворителем.

Аналогично сероуглероду реагируют с третичными фосфинами и изотиоцианаты [45, 53, 54]:

Однако, образующиеся фосфабетаины этого типа при нагревании разлагаются на сульфиды третичных фосфинов и изонитрилы:

Весьма своеобразно протекает реакция с другим изотиоцианатом.

1,2,2,2-Тетрахлорэтилизотиоцианат взаимодействует с трифенилфосфином с образованием фосфониевой соли, которая далее перегруппировывается с отщеплением HCl и замыканием гетероцикла [55].

CCl3CHN=C=S PPh В случае обычных изоцианатов, в которых атом кислорода в отличие от серы не способен эффективно делокализовать отрицательный заряд, подобные реакции протекают только при наличии сильных акцепторов у атома азота, стабилизирующих образующуюся бетаиновую структуру [56].

Интересные дитиокарбоксилатные фосфабетаины были получены украинскими ученными [57] на основе реакции 1,3,2,4оксаазафосфатитанетидинов с сероуглеродом:

Структура продуктов обсуждается на основе спектров ЯМР 1Н, 13С, 31Р.

Поскольку настоящая диссертационная работа посвящена, в основном, экспериментальному и теоретическому изучению механизма образования карбоксилатных фосфабетаинов в реакциях третичных фосфинов с непредельными карбоновыми кислотами, то настоящий обзор целесообразно ограничить анализом имеющихся литературных данных по синтезу, строению и реакционной способности фосфорорганических цвиттер-ионов на основе третичных фосфинов и непредельных карбоновых кислот, а также их ближайших производных – нитрилов, эфиров и ацилатов.

1.2.2. Синтез, строение и реакционная способность карбоксилатных фосфабетаинов Приведенные в данном литературном обзоре сведения о различных бетаиновых структурах подтверждают актуальность их подробного изучения как в плане их получения, так и химического поведения. Большой интерес при этом представляют вопросы, связанные с особенностями строения, стабильности и реакционной способности подобных соединений, а также, конечно, с их уникальной биологической активностью.

До начала систематических исследований карбоксилатных фосфабетаинов, проводимых на протяжении последних 10 лет в нашей исследовательской группе, в литературе имелись лишь эпизодические и, зачастую, весьма противоречивые сведения на эту тему.

Так, Рюйтер в 1959 г. показал [45], что трис(оксиметил)фосфин в отсутствие минеральных кислот может вступать во взаимодействие с акриловой кислотой по следующей схеме:

Данная работа имела сугубо прикладной характер и никаких специальных доказательств приведенной автором структуры не содержала.

В 1961 году Акснес [58] предпринял попытку получить подобные карбоксилат-содержащие бетаины на основе фосфониевых солей 3-5, которые он получал нагреванием трифенилфосфина с соответствующими галоидными производными карбоновых кислот и спиртов:

Обработка данных солей раствором щелочи не привела к ожидаемому образованию бетаинов. В случае фосфохолинхлорида 3 получены Ph2POCH2OH и бензол, а в случае соли 4 образуется трифенилфосфин и CH2=CHOCH3. Обработка же 5 концентрированным раствором щелочи или влажным Ag2O приводит к илиду Ph3P=CHCOOC2H5.

В 1962 г. - Денни и Смит опубликовали свою работу [36], которую, пожалуй, можно считать наиболее полным и серьезным исследованием тех лет, посвященным синтезу и свойствам карбоксилат-содержащих бетаинов на основе производных карбоновых кислот.

Отметив крайне скудную информацию в литературе, касающуюся получения карбоксилат-содержащих бетаинов, данные авторы предприняли глубокое синтетическое исследование по получению таких соединений на основе реакций -хлорзамещенных карбоновых кислот с трифенилфосфином:

Реакция протекает через промежуточное образование достаточно стабильных солей карбоксилфосфония, обработка которых водным раствором бикарбоната натрия приводит к получению соответствующих бетаинов. Интересно, что последняя реакция может протекать в обоих направлениях и реализуется только для производных с n > 1. Фосфониевая же соль, полученная на основе хлоруксусной кислоты (n = 1), ведет себя иначе. При попытке элиминирования от нее HCl действием основания или термическим воздействием она отщепляет молекулу углекислого газа с образованием хлористого трифенилметилфосфония:

В этой связи следует отметить работу [59], в которой получены аналогичные фосфабетаины с n = 5,10,11, путем обработки соответствующих солей карбоксилфосфония гидридом натрия в среде диметилсульфоксида. К сожалению, авторы не приводят никаких констант полученных соединений, говоря об их образовании в предположительной форме, что вызывает определенные сомнения в достоверности приведенных структур [59]. Тем более что ранее Кори и Маккормик [44], проведя полностью аналогичную реакцию (NaH в ДМСО) приписали продукту строение илида. Такой вывод они обосновали тем, что данный продукт легко вступает в реакцию Виттига с образованием соответствующих алкенов. Скорее всего, в данном случае более правомерно предположить существование прототропного равновесия между илидной и бетаиновой формой, которому должна способствовать высокая ионизирующая способность ДМСО.

Бетаины же, полученные на основе хлорпропионовой и хлормасляной кислот [36], представляют собой достаточно стабильные в обычных условиях кристаллические соединения, хорошо растворимые в спирте и воде и легко образующие кристаллогидраты, где на одну молекулу бетаина приходится одна молекула воды. Состав и строение их подтверждены данными элементного анализа, ИК и ЯМР спектроскопии. Химический сдвиг ядра фосфора находится в области 24-25 м.д., характерной для фосфониевых солей, что никак не поддерживает возможного образования альтернативной фосфорановой структуры:

Пиролиз бетаинов при 200оС приводит к разрыву Р-С связи с образованием трифенилфосфина и соответственно - акриловой кислоты или бутиролактона:

К сожалению, авторы не изучили возможность протекания обратных реакций.

Интересно, что бромуксусная кислота в отличие от хлоруксусной ведет себя в реакции с трифенилфосфином иначе и не образует карбоксилфосфониевой соли. В качестве продуктов реакции в этом случае выделяются трифенилфосфиноксид и ацетилбромид, для объяснения образования которых авторы предлагают галогенофильный механизм реакции:

В последние годы на кафедре ВМ и ЭОС Казанского государственного университета были проведены систематические исследования в области синтеза, изучения строения и реакционной способности карбоксилатных фосфабетаинов [60-70] на основе третичных фосфинов (трифенил-, трибутил- и метилдифенилфосфины) и непредельных моно- и дикарбоновых кислот.

Методами ЯМР-спектроскопии, рентгеноструктурного анализа и квантовой химии подтверждено строение полученных фосфонийэтилкарбоксилатов. Установлена существенная роль протонодонорных реагентов и растворителей в стабилизации фосфабетаиновых структур, призванная стабилизировать сильно разделенные заряды. Так, например, в кристаллической решетке трифенилфосфонийэтилкарбоксилата (рис.1.) на одну молекулу фосфабетаина приходится одна молекула воды [60-62].

Рис.1. Молекулярная структура трифенилфосфонийэтилкарбоксилата Как отмечалось выше, авторами были изучены также реакции с непредельными дикарбоновыми кислотами [65,66,69,70], вторая карбоксильная группа которых могла бы выполнять роль внутреннего протонодонорного центра, и, таким образом, способствовала бы увеличению стабильности образующихся бетаинов. Были изучены реакции трифенил-, трибутил- и метилдифенилфосфинов с малеиновой, фумаровой и итаконовой кислотами. Показано, что в реакции малеиновой кислоты с трифенилфосфином образуется дикарбоксилатный бетаин, нерастворимый в органических растворителях, который, является нестабильным и при нагревании, либо при хранении легко отщепляет CO2 с образованием фосфониевой соли 7, представляющей собой ранее изученный бетаин, стабилизированный молекулой малеиновой кислоты.

Структура продукта 7 подтверждена методом РСА (рис.2.).

Рис.2. Молекулярная структура карбоксиэтилтрифенилфофсфониймалеината Реакция трибутил- и метилдифенилфосфина с малеиновой кислотой протекает также с первоначальным образованием дикарбоксилатного бетаина, который уже в условиях реакции легко декарбоксилируется, приводя к соответствующему монокарбоксилатному фосфабетаину. Анализируя устойчивость дикарбоксилатных аддуктов, можно заметить, что фосфабетаины с расположением фосфониевого и карбоксилатного центров являются нестабильными и подвергаются декарбоксилированию с возникновением более термодинамически выгодного цвиттер-иона с -расположением его анионной и катионной частей. Это заключение, кстати, хорошо согласуется с литературными данными, касающимися безуспешных попыток получения трифенилфосфонийметилкарбоксилата [36]. В этом случае также имел место процесс декарбоксилирования c образованием трифенилметилфосфонийхлорида.

И совсем другая картина наблюдается у арсабетаинов, где более термодинамически устойчивыми являются как раз – арсонийкарбоксилаты [22].

Для подтверждения этих предположений в реакции с третичными фосфинами вовлекли итаконовую кислоту в надежде, что продукты этих реакций должны быть более стабильными, так как ближайшая карбоксилатная группа в образующихся бетаинах будет находиться не в -, а в -положении по отношению к фосфониевому центру.

Реакция трифенилфосфина с итаконовой кислотой протекает с образованием единственного кристаллического продукта 8 с Т.пл. 58-60 оС (с разл.).

Однако и в этом случае биполярный аддукт 8, хотя и является более стабильным по сравнению с бетаином на основе малеиновой кислоты, тем не менее, также не отличается высокой устойчивостью. При его плавлении или кипячении в среде хлороформа наблюдаются признаки разложения с выделением СО2. Авторы осуществили процесс декарбоксилирования и выделили продукт термического разложения – фосфабетаин 9, который легко гидратируется влагой воздуха с образованием соответствующей фосфониевой соли.

Метилдифенилфосфин взаимодействует с итаконовой кислотой с образованием единственного кристаллического продукта – бетаина 10 Т.пл. 132 0С (с разл.).

COOH O C O

Согласно данным элементного анализа продукт 10 представляет собой устойчивый дикарбоксилатный фосфониевый бетаин. В аналогичной реакции трибутилфосфина с итаконовой кислотой также образуется дикарбоксилатный фосфабетаин 11 (Р 34.0 м.д.), который представляет собой масло желтоватого цвета.

Взаимодействие трифенилфосфина с диметиловым эфиром фумаровой кислоты (ДМЭФК) протекает очень интересно в соответствии со следующей схемой [67,68,70]:

В среде хлороформа по данным ЯМР и ИК-спектроскопии реакция протекает гладко с образованием единственного продукта с Р 29.35 м.д., который представляет собой масло интенсивно желтого цвета. При этом сигнал исходного трифенилфосфина практически полностью исчезает, а в ЯМР-1Н спектре отчетливо фиксируются как протоны фенильных заместителей у фосфора, так и сигналы соответствующих метильных и метиновых протонов.

При этом удивительно, что и метильные и метиновые протоны проявляются в ПМР спектре в виде синглетов, смещенных по сравнению с соответствующими протонами ДМЭФК в сторону слабых полей приблизительно на 0.2 м.д. Эквивалентность метильных и метиновых протонов в продукте реакции однозначно указывает на наличие быстрой в шкале времени ЯМР миграции трифенилфосфониевой группы между двумя эквивалентными углеродными центрами с образованием таутомерных форм, полностью идентичных по своей химической природе. Наблюдаемая «вырожденная» фосфонотропия является первым примером такого рода и по своей природе, вероятно, полностью аналогична хорошо известным в литературе явлениям «вырожденных»

ацило- силило- и прототропных процессов. Обнаруженное явление не противоречит химической теории и не вызывает каких-либо сомнений, поскольку сам факт образования продукта (причем, единственного) в этой реакции отчетливо фиксируется спектральными методами.

В связи с вышеизложенным интересно отметить результаты, полученные авторами работы [71] при исследовании взаимодействия трифенилфосфина с ацетилендикарбоновым эфиром.

На первом этапе синтеза, по мнению авторов, образуется цвиттер-ион, обладающий большей нуклеофильностью, чем исходный фосфин. Далее он присоединяет вторую молекулу ацетилендикарбонового эфира, что приводит к более сложному цвиттер-иону, который в связи со структурными особенностями не промотирует полимеризации, а циклизуется. Продукт циклизации, имеющий пентаковалентный атом фосфора, является неустойчивым соединением и поэтому вступает в последующие перегруппировки.

При проведении реакции в присутствии двуокиси углерода димеризация непредельного соединения не происходит. По-видимому, в этом случае первичный продукт присоединения превращается в стабильный бетаин, что подтверждается результатами гидролиза:

На кафедре ВМ и ЭОС КГУ были изучены также реакции третичных фосфинов с ближайшими производными непредельных карбоновых кислот – амидами [70]. Было показано, что амид акриловой кислоты взаимодействует с трифенилфосфином с образованием соответствующего бетаина.

Однако получить пригодные для РСА кристаллы удалось только в присутствии фумаровой кислоты. В кристаллической решетке бетаина 12 (рис.3.) также присутствует молекула воды.

Рис.3. Молекулярная структура бетаина 12 (без атомов водорода) Карбоксилатные фосфабетаины легко вступают в реакции алкилирования и ацилирования галоидными алкилами и ацилами с образованием соответствующих фосфониевых солей [62-64]:

Ph3P CH2CH2COO + RHlg R = Me, Et, Pr, i-Pr, Bu, i-Bu, i-Am, CH2Br ; Hlg = Cl, Br, I Состав и строение фосфониевых солей подтверждены данными элементного анализа, ИК и ЯМР 1Н и 31Р спектроскопии, а для двух соединений и прямым методом рентгеноструктурного анализа. Примечательно, что фосфониевые соли в отличие от самого бетаина уже не склонны включать в кристаллическую решетку молекулы протонодонорных реагентов, что отчетливо видно, например, из рис. 4.

Рис. 4. Молекулярная структура карбэтоксиэтилтрифенилфосфонийиодида.

Изучена также реакционная способность бетаина в реакции с дигексилкарбодиимидом [62]. В этой реакции карбодиимид выступает в роли основания, способствуя отщеплению от фосфабетаина акриловой кислоты и образуя с ней соль:

1.2.3. Фосфабетаины на основе цианакрилатов Рассматривая реакции третичных фосфинов с производными непредельных карбоновых кислот, отметим образование фосфабетаиновых структур в реакциях фосфинов с 1,2-дибензоилэтиленом и пнитробензальмалонодинитрилом [45], где возникающий карбанионный центр эффективно стабилизируется электроноакцепторными карбонильными или нитрильными группами:

Особенно полные исследования в этом направлении провел в 1955 г.

Хорнер [54,72], получивший широкую серию подобных структур с самыми различными заместителями в ароматическом кольце.

В 1960 году Форд и Уилсон [73] повторили данную реакцию с другим фосфином, а именно с трибутилфосфином.

R = p-Cl; p-NO2; 2,4-di-Cl; 3,4-di-CH3O;

Надо сказать, что интерес к подобным карбанионным бетаинам, стабилизированным акцепторными сложноэфирными и нитрильными группировками, особенно возрос в последнее время. В этой связи следует отметить чрезвычайно интересную серию работ группы Ю.Г.Гололобова [74-76], в которых был разработан способ получения стабильных фосфабетаинов взаимодействием триалкил- и триаминофосфинов с эфирами 2-цианакриловой кислоты:

Устойчивые фосфабетаины 16 получаются при использовании сильных Р-нуклеофилов 14 – триалкил-, триамино-, алкиламинофосфинов, и медленном прибавлении разбавленного раствора акрилата 15 к третичному фосфину.

Подобного рода нуклеофилы образуют прочную Р-С связь с цианоакрилатами и в условиях недостатка последних активно выводят их из сферы реакции, смещая равновесие в сторону образования фосфабетаина 16.

Слабые же Р-нуклеофилы, такие как Ph3P, (EtO)3P, вызывают полимеризацию 2-цианакрилата 15 как в условиях избытка, так и недостатка нуклеофила. Очевидно, в этих случаях равновесие настолько сдвинуто влево, что в любой момент времени в реакционной массе присутствует избыток мономера 15, который быстро полимеризуется.

Вследствие обратимости реакции, нагревание внутренней соли 16 при 800С приводит к исходным фосфинам 14 и полимеру 2-цианакрилата.

Следует отметить, что бетаины полученные на основе третичных фосфинов и 2-цианакрилатов, являются относительно слабыми ингибиторами холинэстераз [77].

При этом наиболее интересной в контексте нашего обсуждения является реакция алкилиденфосфорана с динитрилом малоновой кислоты, приводящая к образованию стабильного фосфабетаина, карбанионный центр которого стабилизирован двумя электроноакцепторными нитрильными группами [45,54, 72,73] аналогично тому, как это имело место в рассмотренных выше бетаиновых структурах, полученных в группе Гололобова:

Фосфабетаины цианоакрилатного ряда интересны тем, что с алкилирующими реагентами они вступают в реакцию С-алкилирования с образованием новой связи С-С [75]:

Однако в некоторых случаях, за счет наличия равновесия между фосфабетаином 13 и исходными соединениями, при взаимодействии цвиттер-ионов 13 с электрофилами они реагируют не только как карбанионы, но и как фосфины, из которых были получены [78,79]. Результат взаимодействия определяется сродством электрофила к карбанионному центру или трехвалентному фосфору и устойчивостью образующихся при этом продуктов. Под устойчивостью последних подразумевается возможность их превращения в более стабильные новые производные, либо распад с регенерацией фосфабетаина 13 и электрофила Е.

Так, MeI имеет достаточно высокую реакционную способность как в отношении цвиттер-иона 13, так и в отношении третичных фосфинов. Поэтому взаимодействие 17 с избытком MeI приводит к двум фосфониевым солям.

Основным продуктом является производное 18, а минорным – тризопропил(метил)фосфонийиодид 19.

Другим примером может служить реакция фосфабетаина 17 с сулемой, образующей прочные комплексы с фосфинами. При этом происходит смещение равновесия в сторону образования триизопропилфосфина с последующей реакцией с HgCl2. смешивание растворов 17 и HgCl2 в МеСN приводит к быстрому выпадению кристаллического аддукта Pri3P HgCl2 (20); образование аддукта с цвиттер-ионом 17 не наблюдается.

Очень интересная 1,3- С – С –миграция фтора в -комплексе, образованном 2,4,6-тринитрофторбензолом и Р-цвиттер-ионом изучена также в группе профессора Ю.Г.Гололобова [80]. Все известные превращения комплексов типа 21 включают элиминирование фторид-иона и образование новых ароматических соединений 22.

В данном же случае реакция протекает при 3 0С в растворе СН2Сl2 количественно с образованием единственного фосфорфторсодержащего кристаллического соединения темно-красного цвета. По данным РСА образовавшееся соединение представляет собой цвиттер-ион 24. По-видимому, в данном случае цвиттер-ион 17 реагирует с 2,4,6-тринитрофторбензолом не как Снуклеофил, а как мезомермый ему N-нуклеофил. В образовавшемся комплексе 23 ион фтора мигрирует к электрофильному атому С кетениминной группы, что приводит к цвиттер-иону 24. Формирование сложной сопряженной системы по-видимому, является главной движущей силой столь необычного превращения.

Таким образом, авторами обнаружен первый случай превращения комплексов, образующихся при нуклеофильном ароматическом замещении атома фтора, при котором атом фтора не выделяется в виде фторид-аниона, а мигрирует внутримолекулярно с образованием высоко-сопряженной структуры.

1.3. Реакции элементоорганических бетаинов с изо- и изотиоцианатами Поскольку значительная часть настоящей диссертационной работы посвящена изучению кинетики и механизма уникальной реакции фосфабетаинов цианакрилатного ряда с арилизоцианатами, мы сочли целесообразным выделить рассмотрение реакций элементоорганических бетаинов с органическими изоцианатами и их тиопроизводными в отдельный раздел данного литературного обзора.

Следует отметить, что сведения о реакционной способности элементоорганических бетаинов в реакциях с изоцианатами носят весьма ограниченный характер. Наиболее интересные и подробные исследования в этой области на протяжении почти трех десятилетий проводились в группе австрийских ученых Хелен Уитманн и Эриха Зиглера [11-17, 37-40, 81-94]. Большинство работ этих авторов посвящено взаимодействию элементоорганических бетаинов с изо- и изотиоцианатами. В данном разделе нашего литературного обзора мы рассмотрим большинство изученных к этому моменту реакций с участием бетаинов и изо- и изотиоцианатов.

Большой интерес вызывают реакции бетаинов с изоцианатами и их производными. Все эти реакции начинаются с нуклеофильной атаки анионного центра бетаина на углерод изоцианатной группы, причем дальнейшая стабилизация образующегося интермедиата для разных бетаинов может протекать по-разному, часто сопровождаясь элиминированием углекислого газа и приводя к образованию гетероциклов.

Так, в реакции азобетаина с фенилизоцианатом образуется 1,3дифенилимидазол-2,4-дион, строение которого подтверждено данными ИКспектроскопии [81,87]. Реакция идет при 140-160 0С, и протекает через промежуточный аддукт, который стабилизируется путем элиминирования СО2 и последующего присоединения второй молекулы фенилизоцианата.

Аналогичным образом начинается и реакция с хлорсульфонилизоцианатом [84].

Однако основным продуктом реакции в этом случае является амидил-Nсульфохлоридбетаин, выделенный в виде этилпроизводного.

B oтличие от азотсодержащего бетаина, реакция серосодержащего, он же тетин, с фенилизоцианатом протекает без отщепления СО2 [37]. Тетин (СН3)2S+CH2COO- является более реакционноспособным соединением, чем его азотсодержащий аналог [38]. Большая реакционная способность тетина обусловлена повышенным резонансным взаимодействием иона сульфония с илидным карбанионом, в результате чего бетаин-илидное равновесие смещается в сторону образования более устойчивого илида:

Последущая реакция тетина с фенилизоцианатом начинается с нуклеофильной атаки карбанионного центра образовавшегося илида на углерод изоцианатной группы, образующийся при этом аддукт вступает в реакцию со второй молекулой фенилизоцианата. Барбитуровое кольцо замыкается при элиминировании молекулы воды [37,38].

OC C OH H2O OC CO

В противоположность азобетаину, тетин не вступает в реакции гидролиза и этерификации [39], это подтверждает тот факт, что равновесие смещено в сторону илидной формы. Тиолан- и тиоперанбетаины дают с фенацилбромидом в незначительных количествах сульфониевые соли, которые к тому же не разлагаются при гидролизе [39].

Следует также отметить, что тетин вследствие тенденции к образованию стабильного илида реагирует не только с трифторуксусным ангидридом, но также с трихлор- и даже с монохлоруксусными ангидридами, давая стабильные диацидилиды [40].

Весьма интересно протекает реакция карбоксилатного фосфабетаина с фенилизоцианатом [62,67]. Реакцию проводили при температуре 70-90 оС в смеси хлороформа и толуола. Вначале авторами была предложена схема реакции фосфабетаина с фенилизоцианатом с образованием фосфониевой соли, представляющей собой молекулу исходного бетаина, стабилизированную молекулой карбаминовой кислоты.

Ph3P CH2CH2COO + PhN=C=O Выполненный позднее рентгеноструктурный анализ (рис.5) показал, что конечным продуктом реакции бетаина 25 с фенилизоцианатом действительно является комплекс этого бетаина - однако, не с карбаминовой кислотой, а с дифенилмочевиной 26.

Отсюда следует, что реакция протекает дальше: карбаминовая кислота, будучи достаточно сильной, присоединяется по C=N связи фенилизоцианата с последующим элиминированием молекулы СО2 и образованием дифенилмочевины.

Для исключения альтернативного механизма реакции, в соответствии с которым дифенилмочевина могла бы образовываться и без непосредственного участия бетаина 25 в хорошо известной реакции фенилизоцианата с водой [62], авторы провели сопоставительное кинетическое исследование скорости реакций фенилизоцианата с гидратированным бетаином 25 и с водой в той же концентрации, но в отсутствии бетаина. Полученные кинетические данные показали, что в одних и тех же условиях скорость первой реакции не менее чем в 50 раз превышает скорость второй, что однозначно указывает на участие фосфабетаина в реакции.

Однако, наиболее интересные, на наш взгляд, результаты в реакциях бетаинов с изоцианатами были достигнуты в группе Ю.Г.Гололобова в ряду фосфабетаинов, полученных на основе триалкилфосфинов и 2цианоалкилакрилатов [95-97]. В этом случае реакция протекает не по обычной схеме взаимодействия цвиттер-ионов с электрофилами, а приводит к продуктам внедрения последних в анионную часть молекулы цвиттерионов с разрывом С-С связи:

Эта принципиально новая реакция изоцианатов, не имеющая каких-либо аналогий в литературе, приводит к образованию нового бетаина, строение которого было надежно доказано авторами методом рентгеноструктурного анализа [95-97]. Интересно при этом, что метод РСА обнаружил в кристаллической решетке одну сольватную молекулу толуола на две молекулы бетаина.

В рамках тематики данной диссертационной работы остановимся подробнее на реакции фосфабетаинов типа 13 с алкил- и арилизоцианатами, которая, как уже было отмечено выше, протекает не по обычной схеме взаимодействия цвиттер-ионов с электрофилами (направление а), а приводит к продуктам внедрения 27 последних в анионную часть молекулы цвиттер-ионов с разрывом С-С связи (направление б) [21,22].

В качестве наиболее вероятного авторами был предложен следующий механизм реакции:

Реакция начинается с атаки центрального атома углерода пентадного аниона фосфабетаина 13 на углерод изоцианатной группы с образованием интермедиата А. Атом азота этого интермедиата (как более нуклеофильный) способен атаковать углерод карбоксильной группы, приводя к неустойчивому фосфорану В (участие фосфониевого атома фосфора в данном процессе авторы назвали «электрофильным содействием»), который распадается с разрывом С-С связи, давая продукт внедрения 27.

В рамках совместной работы с группой профессора Гололобова в Казанском университете спектрофотометрическим методом были изучены кинетика и механизм этой необычной реакции в ряду замещенных арилизоцианатов [98-100].

Установлено, что реакция протекает по общему второму порядку - первому по каждому из реагентов. Константы скорости и активационные параметры представлены в таблице 1.

Таблица 1. Константы скорости и активационные параметры реакции Полученные кинетические результаты - и, в частности, высокое отрицательное значение энтропии активации - свидетельствуют о высокой упорядоченности активированного комплекса, характерной для циклических структур, что, в целом, хорошо согласуется с предложенным ранее механизмом.

Вероятнее всего, нуклеофильная атака анионного центра фосфабетаина на углерод изоцианатной группы и нуклеофильная атака атома азота на карбэтоксильную группу, приводящая к разрыву С-С связи, протекают относительно синхронно в пределах одного переходного состояния по согласованному механизму.

Отличием данного механизма от предложенного Гололобовым [95-97] с сотрудниками является отсутствие предполагаемого этими авторами непосредственного участия атома фосфора - так называемого «электрофильного содействия» через образование фосфорана В. Движущей силой миграции карбэтоксильной группы к атому азота может служить стерическая перегруженность активированного комплекса, а также энергетический выигрыш от более эффективной делокализации анионного заряда в образующемся продукте.

Полученные на нашей кафедре результаты, и в частности вывод об отсутствии непосредственного участия атома фосфора в этой реакции, побудили московских коллег экспериментально проверить этот факт. С этой целью ими была изучена реакция арилизоцианатов с бесфосфорным карбанионом [101которая дала точно такой же синтетический результат с миграцией сложноэфирной группы к атому азота, что полностью подтвердило сделанные на нашей кафедре выводы:

Изучая химические свойства карбаниона 30, его вовлекли в реакцию с пара- нитробензилбромидом, в результате реакции образуется соответствующий продукт С-алкилирования 31 [78].

В работах [107,108] Гололобов с сотр. описал еще одну подобную перегруппировку: C-N миграцию ацетильной группы, протекающую аналогично описанной выше миграции сложноэфирной группы:

Позже авторы показали, что рассматриваемые перегруппировки имеют достаточно общий характер [105]. По такой же схеме внедрения изоцианатов по С - С-связи взаимодействуют не только фосфорсодержащие 1,3-цвиттерионы, но и свободные моно- и бис-карбанионы, а также азотистые илиды. В качестве гетерокумуленов в рассматриваемые превращения успешно вводили метилизоцианат, фенилизотиоцианат, 1-нафтилизоцианат, мета- или паразамещенные фенилизоцианаты, а также диизоцианаты.

R = Ph, Py, изохинолил, Pr3PCH2, Bu3PCHPh, (Et2N)3PCH R2 = Me, Ph, m Tol, 1 нафтил, 4-ClC6H4, 3,4-Cl2C6H3, 4- O2NC6H образованием аддуктов 33, очевидно, вследствие того, что два орто- расположенных атома хлора препятствуют образованию ожидаемых карбаматов типа 32[105].

В этой же работе авторы приводят результаты систематического изучения превращений фосфорсодержащего цвиттер-иона 17 при взаимодействии с различными арилизоцианатами, в том числе с соединениями, в орто- положении фенильного кольца которых присутствуют атомы или группы, проявляющие различные электронные и стерические эффекты.

В работе [107] описана аналогичная по сути 1,3-миграция сложноэфирной группы, протекающая при взаимодействии илида пиридиния с фенилизоцианатом.

Реакционная способность илидов иодония 37 в отношении арилизоцианатов сопоставима с активностью илида пиридиния [107].

внедрения молекулы изоцианата по С-С связи, а к оксазолин-2-онам 38. Кроме того, в результате реакции образуются небольшие количества «димеров» 39а и 39б.Строение образующихся продуктов установлено методом РСА.

Приведенные в литературном обзоре сведения подтверждают актуальность исследования как методов получения, так и химических, физических и других свойств бетаиновых структур. Интригующей остается проблема биологической активности обсуждаемых химических систем, а также изыскание новых областей их практического использования. При этом наибольший интерес вызывают вопросы, связанные с особенностями строения и стабильности фосфабетаинов, роли внешних и внутренних факторов, определяющих их образование и последующую реакционную способность.

ГЛАВА 2. КИНЕТИКА И МЕХАНИЗМ ОБРАЗОВАНИЯ ФОСФАБЕТАИНОВ И РЕАКЦИЙ С ИХ УЧАСТИЕМ

Как следует из литературного обзора, фосфабетаины представляют собой один из интереснейших классов фосфорорганических соединений, являясь интермедиатами важнейших фосфорорганических реакций, а также своеобразными аналогами органических аминокислот с потенциально широким спектром биологической активности и других практически полезных свойств.

При этом приходится констатировать, что если синтетические аспекты получения различных фосфабетаинов и их реакционнная способность на экспериментальном уровне представлены в современной литературе достаточно широко, то механизмы реакций их образования и реакций с их участием (подчас, принципиально новые и совершенно неожиданные) до настоящего времени практически не изучены вовсе. Хотя совершенно очевидно, что только через установление механизма подобных реакций можно эфективно управлять направленным синтезом и реакционной способностью этих своеобразных и в чем-то совершенно уникальных соединений.

Установлению основных кинетических закономерностей и механизма образования карбоксилатных фосфабетаинов в реакции третичных фосфинов с непредельными карбоновыми кислотами (в частности, акриловой кислотой) и новой необычной реакции цианоакрилатных фосфабетаинов с арилизоцианатами и посвящена настоящая диссертационная работа.

2.1. Кинетика и механизм образования карбоксилатных фосфабетаинов в реакции третичных фосфинов с непредельными карбоновыми кислотами Одним из интереснейших классов фосфорорганических соединений, интерес к которым резко возрос в последнее время, являются так называемые фосфабетаины, представляющие собой внутренние фосфониевые соли, в которых катионный фосфониевый и анионный центры соединены не только ионной, но и системой ковалентных связей:

Интерес к подобным структурам обусловлен, прежде всего, тем, что очень часто они возникают в качестве интермедиатов во многих важнейших фосфорорганических реакциях, хотя известно относительно небольшое число и стабильных фосфабетаинов, некоторые из которых представлены ниже:

Если же учесть, что фосфабетаины кроме всего прочего являются прямыми элементоорганическими аналогами органических аминокислот с широким спектром потенциальных химических и биологических свойств, то резко возрастающий в последнее время интерес к этому классу соединений становится вполне понятным.

В последние годы в нашей исследовательской группе начаты и проводятся систематические исследования в области синтеза, строения и реакционной способности карбоксилатных фосфабетаинов типа 1, получаемых в реакциях третичных фосфинов с непредельными карбоновыми кислотами - например:

R3P + R'CH C COOH R' = H, Ph, p CH3OC6H4 ; R'' = H, CH R = Ph, Bu;

Была получена широкая серия карбоксилатных фосфабетаинов, изучены их строение и реакционная спорсобность в реакциях с различными электрофильными реагентами – галоидными алкилами, ацилами, арилизоцианатами, карбодиимидами [60-70]. Строение большинства ключевых стуктур было доказано наиболее информативным структурным методом - методом рентгеноструктурного анализа.

В то же время, кинетические закономерности и механизм образования самих карбоксилатных фосфабетаинов в указанной выше реакции до настоящего времени вообще не исследовались, хотя эти данные являются исключительно важными для понимания особенностей их строения, термодинамической стабильности и реакционной способности.

Изучение кинетики и механизма образования карбоксилатных фосфабетаинов типа 1 и составили предмет настоящего исследования.

В настоящем разделе диссертационной работы нами проведено [108] кинетическое исследование реакции третичных фосфинов с непредельными карбоновыми кислотами на примере взаимодействия трифенил- и метилдифенилфосфина с акриловой кислотой в серии различных растворителей (хлороформе, дихлорэтане, метаноле, изопропаноле, бутаноле и ацетонитриле).

Исследования проводились спектрофотометрическим методом на спектрофотометре Lambda35 с термостатируемой кюветой (точность термостатирования ±0.1 С) в среде указанных растворителей на длине волны 290 нм, где наблюдалось наибольшее изменение оптической плотности (рис. 6), в условиях псевдопервого порядка по отношению к третичным фосфинам с большой избыточной концентрацией акриловой кислоты, которая варьировалась в пределах от 0.005 до 0.2М. Кинетические измерения проводили в интервале температур от 10С до 40С. Константы скорости определяли по уменьшению оптической плотности полос поглощения трифенилфосфина и метилдифенилфосфина в реакционных смесях.. Константы скорости псевдопервого порядка рассчитывали методом наименьших квадратов по тангенсу угла наклона анаморфозы кинетической кривой в координатах ln (Dx-D) - t, где Dx - текущая оптическая плотность, D- конечная оптическая плотность по завершении реакции, t - время. Ошибка в определении констант скорости не превышает ±5%. Константы скорости более высоких порядков определяли делением констант скорости псевдопервого порядка на концентрацию (в случае второго порядка) или квадрат концентрации (в случае третьего порядка) избыточного реагента – акриловой кислоты. Активационные параметры определяли из температурной зависимости соответствующих констант скорости.

Предварительно методами ЯМР и УФ спектроскопии было показано, что изучаемые реакции не являются равновесными и протекают до конца. Кроме того, их продукты были ранее выделены и охарактеризованы [60-70]. При этом была отмечена важная особенность карбоксилатных фосфабетаинов, состоящая в стабилизации их молекул в растворе и кристаллическом состоянии молекулами протонодоноров: воды, растворителей, либо – при проведении реакции в тщательно осушенных апротонных растворителях - молекулами исходных карбоновых кислот.

Рис.6. УФ-спектры исходных веществ и продукта реакции (ацетонитрил, 20°) Приведенные на рис.6 УФ-спектры исходных веществ и продукта реакции аргументированно обусловливают выбор длины волны для кинетических иследований, проводимых, как было отмечено выше, в условиях псевдопервого порядка по фосфину (недостаточному реагенту, концентрация которого в кинетическом эксперименте намного ниже концентрации акриловой кислоты), т.е. спектрофотометрического контроля именно за его концентрацией. Как следует из приведенных спектров, именно на длине волны 290 нм и исходная акриловая кислота и продукт реакции (фосфабетаин) абсолютно прозрачны, что убирает потенциальное мешающее влияние этих реагентов на обработку экспериментальных кинетических зависимостей и определение константы скорости.

Проведенное кинетическое исследование неожиданно продемонстрировало достаточно сложный характер реакции.

Во-первых, при анализе изменений УФ-спектра во времени вначале наблюдается быстрый и весьма существенный рост оптической плотности исследуемой реакционной смеси, после чего происходит резкий спад оптической плотности, а затем она начинает медленно снижаться (на выбранной длине волны практически до 0) с образованием конечного продукта (рис.7).

0, 0, 0, 0, 0, 0, A 0, 0, 0, 0, 0, 0, Рис.7. Динамика изменения оптической плотности реакционной смеси Поскольку первоначальный кратковременный «всплеск» оптической плотности на спектрофотометре Perkin-Elmer Lambda 35 удавалось зафиксировать не во всех экспериментах и не во всех растворителях, для более надежного подтверждения быстрых процессов в начальной стадии реакции и их количественной оценки было проведено исследование данной реакции методом «остановленной струи» на приборе Varian «Carry 50». В результате проведенных экспериментов быстрая стадия процесса была зафиксирована надежно и многократно. Как видно, например, из рис.8, в первый момент реакции сразу после смешения реагентов наблюдается отчетливый рост оптической плотности, свидетельствующий об образовании интермедиата (комплекса) с более высоким коэффициентом экстинкции.

Рис. 8. Изучение быстрой стадии реакции методом «остановленной струи»

Таким образом, в данной реакции отчетливо фиксируется быстрое образование некоего интермедиата, который затеми медленно переходит в продукт реакции. Удалось оценить кинетические и активационные параметры данной быстрой стадии процесса. Они приведены в табл. 2.

Таблица 2. Кинетические и активационные параметры быстрой стадии реакции Полученные данные однозначно свидетельствуют о предварительном образовании предреакционного комплекса с несколько большим коэффициентом экстинкции, чем у исходных соединений, который в последующей лимитирующей стадии переходит в продукт реакции – фосфабетаин. Судя по высокой скорости образования данного интермедиата и небольшой энтальпии активации, а также общего характера реакции и строения его продукта, можно с большой степенью вероятности предположить, что, скорее всего, это комплекс с переносом заряда с неподеленной электронной пары атома трехвалентного фосфора на электрофильную кратную связь акриловой кислоты.

Во-вторых, для всех изученных растворителей, кроме ацетонитрила, установлен общий второй порядок реакции - первый по каждому из реагентов. В то же время, в апротонном ацетонитриле установлен общий третий порядок – первый по третичному фосфину и второй по акриловой кислоте. Это отчетливо видно из рисунков 9 и 10.

Рис. 9. Определение порядка по акриловой кислоте в ее реакции с трифенилфосфином в дихлорэтане (20С).

Рис.10. Определение порядка по акриловой кислоте в ее реакции с трифенилфосфином в ацетонитриле (20С).

Кинетические и активационные параметры изученных реакций трифенил- и метилдифенилфосфина с акриловой кислотой в среде ацетонитрила, протекающие по общему третьему порядку, представлены в таблице 3. Соответствующие параметры для реакций трифенилфосфина с акриловой кислотой в других изученных растворителях, протекающие по общему второму порядку, приведены в таблице 4.

Таблица 3. Константы скорости и активационные параметры реакции трифенилфосфина с акриловой кислотой в ацетонитриле (20оС) параметры реакции трифенилфосфина с акриловой кислотой Наиболее существенные моменты, вытекающие из полученных кинетических данных, состоят в следующем:

- Как следует из табл.3, более нуклеофильный метилдифенилфосфин обладает и заметно большей ( более, чем на порядок) реакционной способностью в данной реакции, что свидетельствует о ее общем нуклеофильном характере.

- Реакции предшествует образование предреакционного комплекса. Установленный выше общий нуклеофильный характер реакции лишний раз подтверждает, что предреакционным комплексом, наиболее вероятно, является комплекс с переносом заряда.

- Во всех растворителях, кроме ацетонитрила, порядок реакции по акриловой кислоте близок к первому. В ацетонитриле имеет место отчетливый и многократно проверенный второй порядок по кислоте, что, очевидно, связано с участием в реакции второй молекулы акриловой кислоты в данном растворителе. Это, кстати, хорошо согласуется с полученными ранее синтетическими экспериментальными данными, согласно которым фосфабетаин, полученный в среде ацетонитрила, стабилизирован дополнительной молекулой акриловой кислоты [60-64].

- Реакции в протонодонорных растворителях (спиртах) протекают существенно медленнее, чем в апротонных. Вероятно, это связано с сильной специфической сольватацией акриловой кислоты в спиртах, препятствующей ее вовлечению в реакцию.

При этом следует отметить (как видно из табл.4.), что скорость реакции весьма существенно зависит от природы растворителя, меняясь в ряду исследованных растворителей почти на два порядка.

Совокупность полученных экспериментальных данных вкупе с имеющимися представлениями о механизмах подобных нуклеофильных реакций на качественном уровне их интерпретации позволяет предложить следующий самый общий вариант механизма данной реакции:

Реакция начинается с взаимной ориентации трифенилфосфина и акриловой кислоты с образованием некоего комплекса А, не установленной пока природы (хотя предположительно это, скорее всего, может быть комплекс с переносом заряда), который затем по мономолекулярному механизму переходит в продукт реакции через некое переходное состояние – например, типа В.

Поскольку строение продукта реакции установлено однозначно, для детализации механизма реакции требовалось обоснованно установить строение комплекса А и переходного состояния В. С этой целью мы провели детальный количественный анализ полученных кинетических данных, а также ряд дополнительных экспериментальных исследований.

Что касается комплекса А, то имелись две наиболее реальные версии его строения: либо это предреакционный комплекс трифенилфосфина (ТФФ) с С=С связью (что наиболее реально, исходя из строения образующегося продукта), либо имеет место предварительное протонирование ТФФ акриловой кислотой с образованием или Н-комплекса «ТФФ-акриловая кислота», или (в случае полного переноса протона) соответствующей трифенилфосфониевой соли акриловой кислоты. Последнее, правда, представлялось маловероятным, исходя из относительно слабой основности ТФФ и его способности образовывать соли только с сильными и концентрированными минеральными кислотами типа HCl.

Для проверки этих гипотез, мы провели экспериментальное исследование взаимодействия ТФФ с уксусной кислотой, примерно равной по силе акриловой, но не содержащей С=С связи, и метилметакрилатом, который, напротив, имеет С=С связь, но не содержит кислого протона карбоксильной группы. УФ-спектральные исследования показали, что, как и ожидалось, в смеси «ТФФ–уксусная кислота» никаких взаимодействий не происходит, тогда как в системе «ТФФ-метилметакрилат» наблюдается увеличение оптической плотности, полностью аналогичное таковому в ситеме «ТФФ-акриловая кислота» - правда, без последующего ее уменьшения, поскольку дальнейшая реакция в этой системе по причине отсутствия карбоксильного протона просто невозможна. Отсюда следует однозначный вывод, что ТФФ образует комплекс именно с С=С связью акриловой кислоты и, скорее всего, это комплекс с переносом заряда от НЭП фосфина на электрофильную С=С связь акриловой кислоты.

Рис.11. Предреакционный -комплекс трифенилфосфина с акриловой кислотой (А) Что касается структуры переходного состояния В, для ее более корректной и аргументированной оценки мы провели количественный анализ влияния растворителей (таблица 4) в рамках четырехпараметрового уравнения Коппеля-Пальма, учитывающего влияние на константу скорости основных параметров растворителей - полярности (Y), поляризуемости (Р), характеризующих способность растворителя к неспецифической сольватации, а также электрофильности (или общей кислотности)(Е) и нуклеофильности (или общей основности)(В), которые характеризуют способность растворителя уже к специфической сольватации. Для изученных растворителей указанные параметры представлены в таблице 5.

Таблица 5. Параметры растворителей, используемые в уравнении КоппеляПальма Растворитель При этом также были получены весьма интересные результаты. Вопреки ожиданиям, оказалось, что полярность растворителя никак не влияет на скорость реакции – ее вклад незначим, что, кстати хорошо согласуется с литературными данными по близкой реакции образования дитиокарбоксилатного фосфабетаина в реакции трифенилфосфина с сероуглеродом [50, 51]. В то же время, вклад всех трех остальных параметров оказался значимым и весьма существенным. Получена превосходная зависимость очень высокого качества (уравнение 1):

lgk = -(6.636±0.280) + (13.801±0.760)P + (0.159±0.006)E – (0.00936 ± Из полученного уравнения (1) согласно интерпретации авторов подхода Коппеля и Пальма [109] можно сделать следующие основные выводы:

1. Переходное состояние является неполярным (отсутствие вклада полярности растворителя) и более поляризуемым (положительный коэффициент перед параметром Р), чем исходные реагенты, что позволяет исключить из рассмотрения предложенную выше первоначальную структуру переходного состояния В с существенным разделением зарядов. Таким образом, это раннее переходное состояние, структура которого ближе к исходным реагентам (точнее, к комплексу А), нежели к конечному бетаину.

2. Значимый вклад обоих параметров специфической сольватации указывает на то, что в переходном состоянии одновременно с развитием нуклеофильной атаки атома фосфора на терминальную р-орбиталь С=С кратной связи начинается перенос карбоксильного протона к углеродному атому акриловой кислоты, т.е. завязывание связей Р-С и СН происходит синхронно в рамках согласованного переходного состояния (рис.12). Это хорошо согласуется как с экспериментальными достаточно отрицательными значениями энтропии активации (около –40 э.е.), так и со знаками параметров специфической сольватации: положительный коэффициент перед параметром Е и отрицательный у параметра В.

Рис.12. Переходное состояние реакции трифенилфосфина с акриловой кислотой Действительно, электрофильная сольватация зарождающегося карбоксилатного центра способствует большей стабилизации активированного комплекса, что ускоряет реакцию. Нуклеофильная же сольватация водорода карбоксильной группы, напротив, стабилизирует исходное состояние, препятствуя переносу этого протона и содействуя, таким образом, уменьшению константы скорости реакции.

Отсюда понятно, почему в растворителях, способных к образованию прочных водородных связей с карбоксильным протоном (спирты, ацетонитрил), реакция протекает намного медленнее, чем в растворителях, не обладающих такой способностью (хлороформ, дихлорэтан). Протоноакцепторные растворители не только лучше стабилизируют исходное состояние за счет специфической сольватации акриловой кислоты, но и дестабилизируют активированный комплекс, препятствуя переносу протона на карбанионный центр в переходном состоянии В. При этом в самом ряду протоноактивных растворителей наблюдается существенная разница между протонными и апротонными. Так, спирты, замедляя перенос протона в переходном состоянии В, не блокируют его вовсе, поскольку способны передать этот протон опосредованно через разветвленную сетку водородных связей. Апротонные же растворители (ацетонитрил, диоксан) способны полностью подавить внутримолекулярный перенос протона в активированном комплексе. Скорее всего, именно поэтому в ацетонитриле для протонирования карбанионного центра требуется вторая молекула акриловой кислоты, что и приводит к экспериментальному второму порядку по последней. В среде же диоксана в выбранном диапазоне температур реакция не протекает вовсе.

Кстати, различное сольватное состояние акриловой кислоты в различных растворителях – и в частности, в ацетонитриле и хлороформе – хорошо известно в литературе [110]. Мы также подтвердили это в специально проведенных ИК спектральных экспериментах.

Исходя из полученных экспериментальных и теоретических данных, окончательный механизм исследованной реакции можно представить в виде следующей схемы, хорошо отвечающей всему комплексу полученных экспериментальных и теоретических данных:

Скорость такой реакции будет описываться кинетическим уравнением (2):

которое, полностью согласуется с наблюдаемыми порядками реакции в большинстве растворителей, кроме ацетонитрила. В последнем по описанным выше причинам переходное состояние типа В не может реализоваться, и для протонирования возникающего карбанионного центра требуется вторая молекула акриловой кислоты.

Эффективная константа скорости kII в данном случае представляет собой произведение элементарных констант KPkI, т.е. сама не является элементарной константой. Этот факт требует известной осторожности при интерпретации кинетических данных и, в частности, активационных параметров, которые определяются из температурной зависимости эффективной константы скорости kII и, следовательно, также являются лишь «эффективными» величинами. В то же время, для подобных кинетических схем эти «издержки» сводятся к минимуму, поскольку константы равновесия существенно менее чувствительны к температуре, чем константы скорости. Высокое отрицательное значение энтропии активации в данном случае выглядит вполне логичным и характерным для реакций, протекающих через упорядоченные согласованные переходные состояния Достоверность и единство предложенного механизма реакции для изученной реакционной серии в различных растворителях подтверждается также наличием изокинетической зависимости хорошего качества в координатах H - S (критерий Лефлера) (уравнение 3):

Определяемая из этой зависимости изокинетическая температура, равная 436.5К (163.5 оС), лежит заметно выше области экспериментальных температур и предполагает «обычную» (а не «перевернутую») интерпретацию полученных количественных кинетических данных, что и сделано в настоящей работе.

Таким образом, в результате проведенного в настоящем разделе работы исследования впервые изучены кинетика и механизм образования карбоксилатных фосфабетаинов в реакции третичных фосфинов с непредельными карбоновыми кислотами. Показано, что реакция протекает через промежуточное образование комплекса с переносом заряда с участием неподеленной электронной пары третичного фосфина и электрофильной С=С связи непредельной карбоновой кислоты. Это подтверждается специально проведенными модельными экспериментами. Проведенный в рамках уравнения КоппеляПальма анализ влияния растворителей позволил сделать выводы о структуре переходного состояния и предложить механизм реакции, хорошо согласующийся со всей совокупностью полученных экспериментальных и расчетных данных.

2.2. CN Миграция оксогрупп в реакциях арил- и фосфоний – замещенных карбанионов с арилизоцианатами.

Как уже отмечалось в литературном обзоре, в группе профессора Гололобова (ИНЭОС РАН) была открыта новая интересная реакция цианоакрилатных фосфабетаинов типа 2 с фенилизоцианатом, которая протекает не по обычной схеме взаимодействия цвиттер-ионов с электрофилами, а приводит к продуктам внедрения последних в анионную часть молекулы цвиттер-ионов с разрывом С-С связи [95-97].

Это принципиально новая реакция фенилизоцианата, не имеющая аналогий в литературе. Строение вновь образующихся бетаинов 3 доказано методом рентгеноструктурного анализа. Впоследствии данная реакция была распространена и на другие арилизоцианаты.

В качестве наиболее вероятного механизма была предложена [95-97] следующая схема реакции:

Отличительной чертой этой схемы является постулированное в работах [95-97] промежуточное образование неустойчивого фосфорана В, за счет которого обеспечивалось так называемое «электрофильное содействие» протеканию реакции.