«Дмитриева Татьяна Геннадьевна ХРОНИЧЕСКИЕ ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ В ГИПЕРЭНДЕМИЧНОМ РЕГИОНЕ. ПРОГРАММА СОВЕРШЕНСТВОВАНИЯ ОКАЗАНИЯ МЕДИКО-СОЦИАЛЬНОЙ ПОМОЩИ 14.01.08 – педиатрия Диссертация на соискание ...»

Положения, выносимые на защиту:

1. Эпидемический процесс вирусных гепатитов у детей и подростков в РС(Я) характеризуется преобладанием в структуре хронических гепатитов HBVинфекции. Преобладание представителей коренных национальностей среди пациентов с ХГ и ведущая роль семейного контакта в структуре путей передачи инфекции свидетельствуют о значении этнических и социальных факторов в возникновении заболевания. Хронические гепатиты относятся к заболеванием, риск развития которых прямо связан с социально опасными моделями поведения.

2. Для хронических моно-гепатитов у детей и подростков характерным мезенхимально-воспалительного и цитолитического синдромов, чаще слабовыраженный фиброз, объясняются как высоким регенераторным потенциалом детского организма, так и тем, что дети и подростки не могут иметь большого стажа заболевания.

Нарушение функции печени, цитолитический процесс, иммунологические сдвиги более выражены при ХГВ. Клинико-лаборатоные данные пациентов с ХГВ (HBsAg-) и ХГС с низкой репликативной активностью позволяет рассматривать их как ХГ с низкой и умеренной степенью активности.

Клиническая картина микст-гепатитов характеризуются значительным нарушение самочувствия больных, стойкими проявлениями нарушения белково-синтетической функции печени и более значимым цитолитическим синдромом. Максимальной выраженности эти изменения достигают при ХГВ+Д. У детей и подростков коренной национальности отмечается тенденция к более тяжелому течению ХГ, выявлена большая частота жалоб, болевого и цитолитического синдромов, снижения белково-синтетической функции печени и изменений паренхимы печени по данным УЗИ.

Противовирусная терапия ХГВ у детей и подростков на современном этапе с использованием коротких ИНФ и препарата ламивудин малоэффективна и должна проводиться по абсолютным показаниям. Противовирусная рибавирином. Положительными предикторами СВО при проведении противовирусной терапии, независимо от схемы лечения, в случае моногепатитов ХГВ и ХГС являются иммунологические показатели (ИРИ и CD8+), кроме того при ХГС – русская национальность. К положительным предикторам сохранения стойкой ремиссии у пациентов с ХГВ относятся женский пол и низкая вирусная нагрузка, у пациентов с ХГС – женский пол, высокая вирусная нагрузка и применение пегелированного ИНФ-2b.

5. Широкая распространенность ХГ, малосимптомное течение в детском возрасте и недостатки в организации помощи этой категории больных в совершенствования оказания медико-социальной помощи. Реализация этой направлений программы позволила осуществить системный подход к организации медико-социальной помощи детям и подросткам с ХГ, повысить качество оказания медицинской помощи данной категории больных на всех уровнях, обеспечить доступность специализированной и высококвалифицированной медицинской помощи, повысить уровень профилактики вирусных гепатитов у детей и подростков в условиях Республики Саха (Якутия).

Личный вклад автора. Автором непосредственно был произведен выбор направления исследования, формирование программы и план его проведения; осуществлен сбор информации; эпидемиологическое и клиническое обследование детей и подростков с хроническими формами вирусных гепатитов, проведен социологический опрос детей и родителей; статистическая обработка полученных данных и их интерпретация; разработана программа совершенствования медико-социальной помощи детям и подросткам с ХГ; разработан алгоритм рекомендаций по профилактике заболеваемости детей и анализе его эффективности.

Доля участия автора в накоплении материала – 100%, в статистической обработке данных – 80%, в анализе информации и формировании результатов – 100%.

1.1. Эпидемиология хронических гепатитов у детей и подростков Эпидемиологию вирусных гепатитов следует рассматривать в единстве всех форм клинических проявлений - острых и хронических, которые, в свою очередь, могут иметь манифестное и бессимптомное течение [224, 440].

Частота регистрируемой заболеваемости вирусными гепатитами варьрирует от нескольких десятков случаев в год в странах с высоким уровнем жизни до нескольких сотен на 100 000 жителей в Центральной Африке, ЮгоЗападной Азии. В странах Европы, в США, Австралии и Канаде частота носительства HBV составляет менее 1%. В Центральной Африке, Юго-Западной Азии, Тайване частота носительства достигает 20-50% [42, 116, 141, 204, 327, 381, 403, 258, 325, 344, HBV широко распространен в Азии, Африке и в западной части Тихого океана, (от 5-20% до 80% всех инфицированных людей в мире) [354, 336].

инфицированы вирусом гепатита С (HCV) [273, 360, 289]. Распространенность инфекции значительно различается в зависимости от географического региона и внутри отдельных популяций. Так, в Западной Европе частота выявления anti-НСV варьирует от 0,4 до 1%, в то время как самая высокая распространенность HCVинфекции зарегистрирована в Египте (9% по стране и до 50% в некоторых районах) [291, 365, 325].

Распространенность HCV-инфекции в детской популяции развитых стран составляет 0,1-0,4%, при этом отмечается зависимость частоты инфицирования от возраста: в возрастной категории 6-11 лет частота выявления anti-HCV составляет 0,1-0,2%, в 12-19 лет – 0,4%. [20, 253, 310, 318] В странах с низким социальноэкономическим уровнем частота HCV-инфекции в детской популяции достигает 1,8-5% [321, 368 318, 353].

В Росси эпидемиологическая ситуация с гепатитами В и С все еще остается напряженной. На смену резкому подъёму заболеваемости острыми вирусными гепатитами [142, 183, 227], наблюдавшуюся в 1996-1999 гг, пришла эпидемия хронических вирусных гепатитов, ежегодно регистрируется увеличение количества впервые выявленных случаев хронического поражения печени вирусной этиологии и числа носителей вирусов В и С [33, 59, 94, 164, 224].

Общая заболеваемость детей и подростков до 17 лет с хроническими вирусными гепатитами, в последние годы, в РФ имеет тенденцию к снижению: от 7,67 (на 100 тыс. детей данного возраста) в 2006 году до 4,34 (на 100 тыс. детей данного возраста) в 2010 году. Снижение идет за счет уменьшение числа вновь выявляемого ХГВ. Проведение массовой иммунизации населения против гепатита В в Российской Федерации позволило в 5 раз снизить заболеваемость острым гепатитом В: с 8,6 в 2005 году до 1,71 на 100 тыс. населения в 2011 году, и к началу 2012 года достигнуть самого низкого за все годы наблюдения уровня заболеваемости. Значительное увеличение иммунной прослойки за последние годы способствовало двукратному (в 2,3 раза) снижению в стране уровня носительства вируса гепатита, в том числе у детей до года - в 5,4 раза (с 42,5 в 2005 году до 7,9 на 100 тыс. детей данного возраста в 2011 году). В РФ продолжается регистрация заболеваемости хроническими формами гепатита В в целом по населению страны - на уровне достаточно высоком уровне, около 13- на 100 тыс. населения. При этом заболеваемость хроническими формами гепатита В детей до 14 лет снизилась в 2,95 раза (с 2,8 в 2006 году до 1,2 на 100 тыс. в году) [18, 141, 221].

Однако, регистрируемая заболеваемость составляет только часть истинной, так как количество не диагностируемых безжелтушных форм острого гепатита В как минимум в 5-6 раз превышает число манифестных случаев. Другим показателем широкого распространения гепатита В является носительство HBV.

«Здоровое» носительство, регистрируется значительно чаще, по данным на г. в РФ зафиксировано 74,6 (на 100 000 нас.) и в Дальневосточном Федеральном Округе (ДВФО) – 158,34 (на 100 000 нас.) [131, 144, 164, 272].

Уровень носительства вируса значительно колеблется для разных регионов.

Носительство 1-2% считается средним уровнем, более 5% — высоким. [116, Franco E, Kao JT] Соотношение острых случаев гепатита В к «носителям» в г. составил 1:11,6. В 29 субъектах РФ заболеваемость ОГС превышает среднюю по стране. Основной удельный вес в структуре заболевших ОГС составляют взрослые — 94,5%, на долю детей и подростков до 17 лет приходится 5,5% [42, 110, 94].

В некоторых регионах страны ВГВ до сих пор занимает у детей лидирующее место, наиболее высокие показатели заболеваемости детей и подростков хроническими вирусными гепатитами отмечались в ДВФО [баранов, 39]. Республика Саха (Якутия) относится к регионам с высокой эндемичностью.

Заболеваемость хроническими вирусными гепатитами у детей до 14 лет в Российской федерации и в Республике Саха (Якутия) составила в 2010 году: ХГВ 0,97 и 3,4(на 100 000 нас.); ХГС 2,1 и 0,5 (на 100 000 нас.) соответственно [71, 80, 131].

В последние годы появилось несколько работ посвященных изучению распространенности ХГ в разных этнических группах. При изучении частоты и факторов риска новых случаев HСV- инфекции среди аборигенов и не аборигенов в 6 регионах Канады определено, что среди аборигенов-пациентов преобладали женщины. Средний возраст пациентов-аборигенов был значительно меньше по сравнению с не аборигенами. У пациентов аборигенов чаще развивалась клиника острого гепатита С.подобные исследования проведены также в Австралии [442, 453]. На территории РФ такие исследования проводились в Тыве – 7,7% HBsAgпозитивных лиц среди «условно» здорового населения [100]. Ряд исследователей указываются на возможные генетические факторы, влияющие на течение HBVинфекции [390, 456].

В этиологической структуре парентеральных вирусных гепатитов резко увеличилось количество микст-гепатитов [94]. В Республике Саха (Якутия) HDV инфекция остается актуальной проблемой в связи с повышенной циркуляцией среди больных гепатитом В. Обнаружение маркеров HDV у «носителей» HbsAg среди больных HBV на территории республики наблюдалось в 17,2% случаях, тогда как этот показатель в РФ составляет 2-4% [28, 29, 71, 377].

В якутской популяции выявлена высокая частота HBsAg-негативных наблюдений (31,5%) при микст-инфекции HCV+HBV. Диагностика латентной HBV- инфекции у данных больных основывалась на патогистологическое исследование биоптатов печени и иммунодетекции антигенов HBV и HCV в нативной ткани печени [71, 85, 132].

В Российской Федерации долгое время превалировал 1 генотип HCV – 55,7% (в том числе 1b - 54,8%), реже встречается генотип 3а – 35,1 %, еще реже – генотип 2 (8,2%). В Европейской части чаще других выявляли генотип lb, а в Западной Сибири и на Дальнем Востоке — генотипы 2а и За, в РС(Я) превалирует генотип lb [144, 183, 187, 204].

Однако со временем картина может меняться, например в 2009 в ставропольском крае у инфицированных HCV детей определялись генотипы 1 b — у 35%, За — у 30%, 1 а — у 5%, 2Ь — у 5% [39]. В Республике Саха (Якутия) генотип lb был выявлен у 46 больных (63,1%), генотип 2а у 12 (16,4%), генотип 3а-у 15 (20,5%) [136].

В Омской области в 2005 г в детской популяции было обнаружено, что в 6,25% вирусы генотипа 1в выявляются в сочетании с вирусами других генотипов (1в+1а, 1в+2а, 1в+3а) [29].

Основным резервуаром инфекции являются: больные хронической бессимптомной формой инфекции, так называемые «носители»; больные хроническими, клинически выраженными формами гепатита; острые больные с безжелтушными и субклиническими формами болезни [52]. Установлено наличие скрытой ВГС-инфекции, когда в печени присутствует РНК ВГС, а в сыворотке отсутствуют анти-ВГС и РНК ВГС, у больных с тестами устойчивой аномальной функции печени неизвестной этиологии [366]. Больные ХГВ являются мощным источником заражения, особенно в закрытых детских коллективах и в семьях.

Частота обнаружения маркеров вируса гепатита у родителей, детей страдающих ХГВ составляет 80-90%, в том числе у матерей - 90, 9%, отцов – 78,4%, сибсов – 78,5% [52, 92, 204, 295,463].

В связи с иммунологической недостаточностью инфекционный процесс у детей, особенно первых лет жизни протекает в виде стертых, безжелтушных, субклинических форм, формируя «бессимптомных» носителей. Пораженность детей ХГ, связана с высоким хрониогенным потенциалом возбудителей, который обратно пропорционален возрасту: чем меньше возраст больного, тем выше риск формирования ХГ [46, 168, 204, 354, 396].

В настоящее время одним из частых вариантов инфицирования детей считается вертикальная передача вируса инфицированных матерей. Вертикальная передача вируса осуществляется преимущественно в регионах с высокой распространенностью вирусоносительства. Имеются данные о инфицировании беременных женщин от 0,05% до 5% [12, 48, 51, 80, 93, 108, 218, 350]. Особую группу риска представляют женщины, инфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), частота выявления HCV- и HBV-инфекции у которых значительно превышает частоту в популяции, а ВИЧ-инфекция повышает риск перинатального инфицирования вирусами гепатита [73, 75, 93, 108, 350, 450, 453]. Основной риск для ребенка связан с возможностью инфицирования и развития у него ХГ [56, 87, 378, 379]. Трансплацентарная передача вируса осуществляется, если женщина является носителем вируса или инфицирована в третьем триместре беременности. Доминирующее число детей с ХГ инфицируются интранатально путем материнско-плодовых инфузий через пупочную вену в результате разрыва мелких сосудов плаценты во время схваток и в связи с попаданием крови матери на поверхностные ссадины плода во время его прохождения через родовые пути [209, 280, 339, 402]. Доказательством интранатального механизма инфицирования является факт появления виремии у инфицированных новорожденных в 70% случаев через 1 месяц и в 90% наблюдений через 3 месяца после рождения [43].

Сведения о частоте передачи HBV через плаценту очень разные от 5-10% случаев до 53,6% [43, 46, 93, 108, 126, 204, 208, 295, 322, 463]. В настоящее время среди больных с врожденными вирусными гепатитами преобладают дети с ВГС [82, 283]. Считают что ведущим путем заражения детей 1-го года жизни НВ- и НС-вирусами является - перинатальный. У больных этого возраста он регистрируется в 75,0% случаев при ВГВ и в 90,0% - при ВГС. Инфицирование HCV детей в постнатальном периоде наблюдается редко. Так, известно, что РНК HCV определяется в низких титрах в грудном молоке больных ХГС [318, 362, 395, 396], что предположительно несет в себе риск инфицирования при грудном вскармливании [341, 424]. С другой стороны, в многочисленных исследованиях показано, что грудное вскармливание не увеличивает риска инфицирования новорожденных, в связи, с чем оно не запрещено при наличии HCV-инфекции у матерей (при условии отсутствия нарушения целостности сосков и слизистой оболочки рта новорожденного) [392]. Вероятность развития хронического носительства HBV значительно возрастает при инфицировании, происшедшим перинатально, а также в грудном и раннем возрасте [288, 424]. Ранний возраст один из наиболее важных факторов, предрасполагающих к хронизации гепатита:

при инфицировании на 1 году жизни ее частота достигает 70-90%, в 2-3 года - 40в 4-6 лет -10-40% и у детей старше 7 лет - 6-10%, т.е. совпадает с аналогичным показателем у взрослых. [199, 327, 424,445].

К наиболее вероятным путям инфицирования вирусом гепатита В детей младшего и школьного возраста (от 2-х до 15 лет) относятся: бытовые (контакты в семье) - 30%, перинатальный-14,2%, инъекции лечебных препаратов - 14,1%, оперативные вмешательства - 8,3%, трансфузии цельной крови и плазмы - 5,9% Преимущественна частота естественных путей в инфицировании вирусом гепатита В привела к преобладанию субклинических и иннапарантных форм ОГВ, который значительно чаще переходят в хроническую форму [26, 51, 93, 108, 204, 377, 390, 456].

По данным Минздрава России, в 1990 году 50-60% больных гепатитом В заражались в лечебно-профилактических учреждениях, в конце 90-х годов – только 5-10%. Уже в конце 90-х годов доля медицинских манипуляций в инфицировании HBV не превышает 10-15%, гемотрансфузий – 1 % [24, 43, 98, 168, 424]. Следует подчеркнуть, что риск заражения вирусом гепатита В при гемотрансфузиях на порядок превышает таковой при гепатите С [358].

Частота передачи HCV-инфекции в быту значительно ниже, чем при ВГВ, но в в определенных условиях такой путь передачи инфекции возможен [274]. В инфицировании вирусом гепатита С в подростковом возрасте, начинают играть роль такие факторы риска, как инвазивные медицинские/парамедицинские манипуляции и внутривенное введение психоактивных средств (последние факторы типичны для развивающихся стран) [94, 98, 168, 424]. В развитых странах до начала 1990-х годов XX века основной механизм инфицирования был связан с гемотрансфузиями при лечении гематологических (в том числе онкогематологических) заболеваний [283] или других заболеваний, требующих регулярных гемотрансфузий [444, 358]. С момента внедрения тестирования донорской крови и ее продуктов на маркеры вирусов гепатита, в том числе HCV, в том числе с помощью ПЦР-диагностики, с 1992-93 гг. в США и странах Европы случаи пострансфузионного гепатита наблюдаются казуистически редко, а основная часть детей с ХГС инфицирована перинатально.

1.2. Патогенез хронических гепатитов 1.2.1. Патогенез хронического гепатита В.

Патогенез хронического гепатита В представляют собой сложный и многоступенчатый процесс в основе которого лежит иммуноопосредованное действие вируса гепатита В на ткань печени [298, 303, 447].

При ХГВ поверхностный антиген вируса гепатита В синтезируется в печени в значительных количествах и, соответственно, в большой концентрации появляется в крови. Именно по выявлению HBsAg в сыворотке крови документируется HBV-этиология ХГВ [1, 84, 399]. В период интенсивной репликации HBV кровь больных ХГВ наводняется полными вирионами, что может быть идентифицировано путем обнаружения в сыворотке крови ДНК HBV.

При ХГВ отмечается прямая зависимость между наличием в сыворотке крови вирусспецифической ДНК и HBeAg [1, 88, 204]. Вирус гепатита В может длительное время находиться в латентном («скрытом») состоянии в ткани печени, а в некоторых случаях и в крови HBsAg-отрицательных пациентов.

Существование скрытой HBV-инфекции четко связано со специфическим циклом жизни вируса. В процессе жизненного цикла вируса формируется особая кольцевая ковалентнозамкнутая ДНК (ккзДНК), которая служит матрицей для синтеза ДНК HBV под действием обратной транскриптазы. Предполагается не только длительная персистенция ккзДНК в ядре гепатоцита, но и ее ресинтез внутри ядра клетки без активной репликации вируса. Во время фазы иммунного клиренса, репликация вируса идет очень активно и в этот момент у пациентов выявляется HBeAg. В фазе реактивации вирус под давлением иммунной системы мутирует, что приводит к исчезновению HBeAg. Таким образом, возникает HBeнегативный ХГВ [88, 78, 87, 339, 399, 424, 454].

Иммунный ответ при ГВ с одной стороны проявляется синтезом специфических антител, становлением клеточного иммунитета и др., с другой стороны иммунологическими сдвигами, поддерживающими и усугубляющими воспалительные изменения в печени и тормозящими эффективную элиминацию возбудителя [190, 250].

Параллельно с уменьшением уровня Т-лимфоцитов наблюдается снижение пролиферативного потенциала Т-клеток. Выявляется снижение уровня, как хелперов, так и супрессоров; в наибольшей степени происходит падение количества супрессоров при ХГ высокой активности. У больных с ХГВ слабовыраженной активности процент супрессии сохраняется близким к нормальному. Оборот циркулирующих Т-клеток в периоде ремиссии хронической HBV-вирусной инфекции выше, чем при обострении, что свидетельствует об активной иммунонадзорной роли Т-субпопуляций в поддержке низкого уровня вируса [4, 24, 77, 156, 159, 335,].

Гуморальный иммунитет при ХГВ определяется по состоянию В-системы, в том числе по наличию специфических противовирусных антител и аутоантител.

Количественное содержание В-клеток у детей с ХГВ, как правило, соответствует норме. При ХГВ минимальной и низкой активности уровень сывороточных иммуноглобулинов колеблется в границах нормы, а при ХГВ умеренной и высокой активности концентрация Ig классов М и G достоверно возрастает. HBVспецифичный иммунный ответ слишком слаб, чтобы элиминировать вирус из всех инфицированных гепатоцитов, но достаточно силен, чтобы продолжать их разрушать, поддерживая хроническое воспаление [87, 156, 159, 190, 227, 246, 267, 400].

Формирующиеся иммунные комплексы (ИК) играют свою роль в патогенезе ХГ. Однако следует учитывать, что ИК является естественным способом элиминации антигенов. В периоде обострения содержание ЦИК значительно повышается, в период ремиссии снижается, но не до нормы. Циркуляция в течение длительного времени и накопление ИК мелких и средних размеров при ХГВ не способствует их эффективной утилизации клетками мононуклеарной фагоцитирующей системы. Сохраняющиеся в циркуляции ИК оказывают влияние на Т-систему иммунитета и могут, в том числе ингибировать Т-супрессоры, снижение которых может определять активность процесса. Цитотоксические Тлимфоциты (CD 8+) являются активными и многочисленными при острой саморазрешающейся инфекции, тогда как при хроническом процессе они фактически не обнаруживаются. Цитотоксические Т-лимфоциты (CD 8+) продуцируют высокие титры противовирусных цитокинов и обладают способностью регулировать экспрессию и репликацию HBV [4, 24, 58,,каганов, 95, 153, 173, 183, 190, 212, 227]. В воспалительный ответ и ограничение репликации вовлечены многие цитокины, которые также участвуют в регенерации печени [4, 47, 284]. Особенности иммупопатогенеза ХГВ заключаются в том, что значительный подъем сывороточного уровня цитокинов ассоциирован с наличием выраженность цитолитического синдрома прямо коррелирует с интенсивностью продукции IL-1b и интерферона- [4, 24, 212, 227, 287]. При хронических гепатитах у детей наблюдаются более низкие уровни цитокинов ФНО, ИЛ-1b, ИЛ-4 и более высокие ИЛ-6, чем при острых гепатитах. Возможны различные варианты спектра и уровня цитокинов, зависящие от этиологии заболевания, биохимической и морфологической активности, стадии и длительности процесса [4, 29, 58, 77, 89, 227]. Существует корреляция между сроками инфицирования, вирусной нагрузкой, иммунным статусом больного и степенью фиброзирования паренхимы печени. При сроках болезни до 5 лет отсутствует прогрессирование фиброза печени, отмечаются F1 и F2 стадии, нормальные значения уровня хелперно-супрессорных субпопуляций CD4+, CD8+ и общего пула Т-клеток (CD3+); вирусная нагрузка (ВН) умеренная и стабильная. При длительности процесса более 10 лет отмечается тенденция к снижению основных показателей иммунного статуса (CD4+ ниже 600-500 кд/ мл), и превалировании стадии фиброза печени F2, F3 и у отдельных больных F4; вирусная негрузка чаще отличалась высокими значениями. [4, 15, 58, 89, 156, 158, 159, 173] Состояние макрофагального звена иммунитета у больных с ХГВ характеризуется значительным нарушением хемотаксиса макрофагов, снижением их ферментативной активности. В этих условиях макрофаги становятся пермиссивной средой для HBV и наряду с печенью служат дополнительным источником инфекции в организме больного ХГВ. Факт репликации вне печени (в многосистемность поражения при ХГВ и рассмотрению вирусного гепатита не только как инфекционного заболевания печени, но и как системной генерализованной вирусной инфекции. Репликация в иммунонеприкосновенных местах, каковыми являются клетки иммунной системы, в частности мононуклеарные клетки крови, а возможно, и эпителиальные клетки секреторных и экскреторных желез, которые защищены от контакта с Т-клетками базальными мембранами и эпителием, позволяет вирусам "избегать" иммунного надзора.

"ускользания" от иммунного надзора [23,183, 212].

Одним из условий, способствующих формированию хронической вирусной инфекции, в том числе и НВ-вирусной, признается нарушение в системе интерферона и снижение синтеза его в лимфоцитах и макрофагах. При ХГВ у детей снижены все показатели интерфероногенеза на протяжении всего заболевания. [4, 15, 159, 227, 253] ХГВ низкой активности возникает в условиях дефицита Т-лимфоцитов при наличии намечающейся диспропорции между Т-хелперами и Т-супрессорами без дефекта функциональной активности последних при умеренных нарушениях функции макрофагов и недостаточном синтезе интерферона. ХГВ высокой активности возникает в условиях резкого дисбаланса Т-клеточной иммунорегуляции, главным образом, за счет угнетения функции супрессоров, дефицита макрофагальной активности, что способствует массивной агрессии и распространенности цитолитических реакций в печени. Указанные механизмы могут дополняться высокой активностью гуморального иммунитета, участвующего в поддержании аутоиммунной агрессии и иммунокомплексного поражения других органов и систем. [15, 156] В патогенезе, развитии и течении вирусных гепатитов особое место занимает апоптоз (программированная смерть клетки) [4, 29, 55, 307, 310, 373].

При вирусных гепатитах изменения касаются не только клеток печени, главной мишени апоптоза, но и иммунокомпетентных клеток крови, в частности, лимфоцитов. [237, 337, 373]. При вирусных гепатитах у детей независимо от их этиологии, апоптоз лимфоцитов периферической крови значимо коррелирует с фазой и течением инфекции и имеет прогностическое значение: при остром циклическом течении апоптоз резко повышается в периоде разгара и существенно снижается в фазе реконвалесценции; при хроническом течении апоптоз иммунокомпетентных клеток крови остаётся постоянно повышенным. [55, 125, 166, 167, 337, 384, 439] 1.2.2. Патогенез хронического гепатита С.

При хроническом гепатите С имеет место перманентная циркуляция антиHCV и длительная активная репликация возбудителя, что маркируется выявлением в крови генома HCV в течение нескольких лет. Однако прямой зависимости частоты обнаружения РНК HCV от степени тяжести (активности) хронического гепатита нет. В зависимости от клинико-биохимической картины частота обнаружения РНК HCV значительно разнится. При выраженной активности ХГС виремия обнаруживается у 75-82% больных, тогда как при отсутствии активности — только у 18-20%.[79, 128, 183, 204, 264, 316] Основным местом размножения вируса являются гепатоциты, но репликация возможна и в мононуклеарных клетках периферической крови [104]. Главный механизм повреждения печени при ХГС - иммунологический, обусловленный сенсибилизированными цитотоксичных лимфоцитов [77, 109, 104].

Механизм персестирования HCV определяется реактивность макроорганизма на разных этапах процесса. Наиболее важен ответ организма в начальную стадию болезни, это определяет прогноз её течения [81, 120, 262, 364]. Считают, что вирус способен влиять на процесс активации CD4+ Тхелперов, нарушая взаимодействие антигенпрезентирующих клеток и Тлимфоцитов. CD8+ Т-лимфоциты (цитотоксичность, IFN-) обеспечивают сильный и мультиспецифичный ответ при острой инфекции [104]. У больных с полным контролем над вирусной репликацией первыми восстанавливаются пролиферативный ответ CD4+ на белки HCV, T1-xелперный ответ (IFN-) [337].

Одно из основных иммунных нарушений при ХГС, как и при ХГВ, - дисбаланс между Tl-хелперами и Т2-хелперами, ведущий к уменьшению секреции противовирусных цитокинов и усилению повреждения печени активированными цитотоксичными лимфоцитами [89, 410, 430]. У больных с хроническим течением гепатита преобладает влияние Т-хелперов 2 типа и их цитокинов, а у больных с самоизлеченным ХГС доминировали Т-хелперы 1 типа [104, 345, 401].

У детей с ХГС наблюдаются весьма стойкие изменения в количественном уровне Т-лимфоцитов и в соотношении иммунорегуляторных субпопуляций;

выявляется стойкий дефицит Т-лимфоцитов независимо от степени активности в фазе обострения заболевания [15, 77, 104, 171, 204].

Сывороточные иммуноглобулины мало изменяются при ХГС: в периоде обострения и ремиссии уровни IgM, IgA, IgG колеблются примерно в одних пределах и практически в границах нормы. Установлено, что у взрослых больных ХГС в 54% случаев выявляются аутоантитела в различных сочетаниях [8, 263]. У детей с ХГС лишь в единичных случаях и только при наличии цирроза выявлялись, указанные аутоантитела, в относительно высоких титрах [89, 81, 204].

Более существенными при ХГС бывают сдвиги в состоянии системы мононуклеарных фагоцитов. При данной патологии отмечается резкое угнетение миграционной активности (хемотаксиса) макрофагов и снижение активности клетки. Указанные нарушения носят стойкий характер и сохраняются у больных в течение многих лет, как в стадии обострения, так и в фазе ремиссии. [154, 204] У детей с ХГС подавлена активность системы интерфероногенеза и показатели - и -интерферонов значительно ниже нормы независимо от степени активности заболевания. Снижение выработки -интерферонов напрямую связано со снижением Т-хелперов 1 типа, которые являются стимуляторами клеточного ответа и секретируют провоспалительные цитокины. [15, 104,183, 204, 244].

В патогенезе ХГС большое значение имеет нарушение обмена железа Длительное сохранение повышенной концентрации железа в сыворотке крови при вирусном гепатите с высокой степенью вероятности предполагает развитие затяжных и хронических форм гепатита. Определение сохраняющейся повышенной концентрации железа в сыворотке крови (более 26,2 мкмоль/л) через месяц после выписки реконвалесцентов из стационара позволяет выявить «группу риска» хронизации вирусного гепатита [5, 30, 140, 155].

Взаимосвязи уровней АЛТ и ACT, с различными морфологическими характеристиками нет. Около 30% взрослых больных, и гораздо чаще дети, с ХГС имеют нормальное значение АЛТ, ещё у 40% - уровень менее чем в 2 раза выше верхней границы нормы. При этом нормальный уровень АЛТ при ХГС не исключает прогрессии процесса [67, 91, 208, 244, 245, 351, 422].

Установлено наличие скрытой HCV-инфекции, когда в печени присутствует РНК ВГС, а в сыворотке отсутствуют анти-ВГС и РНК ВГС, у больных с тестами устойчивой аномальной функции печени неизвестной этиологии. У этих пациентов клинико-биохимическая активность значительно ниже, чем у пациентов с диагностированных ХГС [387, 424, 460].

Все это дает основание полагать, что хронизация гепатита С индуцируется в условиях: 1) дефицита и дисбаланса клеточного иммунитета; 2) угнетения функциональной активности клеток мононуклеарной фагоцитирующей системы;

3) ослабленного синтеза интерферона и 4) неэффективности специфического антительного ответа по отношению к HCV.

Перечисленные выше иммунологические нарушения способствуют персистенции HCV и сохранению патологического процесса в печени.

1.2.3. Патогенез хронического гепатита D.

В связи с тем, что активная репликация HDV регламентируется присутствием HBV, формирования ХГD в исходе манифестной коинфекции вирусами гепатитов D и В не происходит. ХГD возникает в исходе латентно протекающей коинфекции, и особенно часто при суперинфекции HDV на хроническую HBV-инфекци [89, 204].

В патогенезе ХГD ведущее место занимают иммунные механизмы. [59, 204]. У лиц со сниженной иммунореактивностью HBV длительно остается в организме, что способствует активной репликации HDV. При суперинфекции в гепатоцитах больного в больших количествах образуется HBsAg, что является благоприятным условием для репликации вируса гепатита дельта [24].

Показано наличие дисбаланса иммунорегуляторных механизмов.

Достоверно снижен уровень интерлейкина-2. В то же время продукция интерлейкина-1, действующего как индуктор, простагландинов (ПГЕ2) как супрессоров синтеза интерлейкина-2 нарушена и повышение уровня ЦИК [59, 204].

Учитывая, что интерлейкину-2 отводится главная роль в регулировании клеточного и гуморального иммунитета, его снижение при хронической HBV- и HDV-инфекции следует расценивать, наряду с дисбалансом иммунорегуляторных субпопуляций, как показатель глубоких нарушений в системе иммунорегуляции при данном заболевании. Сдвиги в Т-системе иммунитета характеризуются значительным падением общего уровня Т-лимфоцитов. Функциональное состояние Т-клеток снижено у больных с агрессивными формами и практически сохранно у больных с ХГD низкой активности. При ХГD наблюдается преимущественно повышение CD4+, при выраженном снижении CD8+ [89].

Выявлено, что при суперинфекции вируса Д в результате вирусной интерференции подавляется репликация вируса В. Тяжесть течения HBeAgнегативного хронического гепатита в значительной степени зависит от суперинфекции Д-вируса, который подключает иммунопатологический механизм повреждения печени, количественное содержание Д-вируса в сыворотке крови и дельта-антигена в ткани печени, определяет активность хронических диффузных поражений печени [165, 408].

При ХГD выявляется отчетливый аутоиммунный компонент. Это подтверждается обнаружением у 98% пациентов, страдающих дельта-гепатитом, аутоантител, направленных против структур клеточного скелета, а также антител, направленных против базальных клеток. Антитела к микроструктурам клеточного скелета относятся к IgM, в то время как у больных с аутоиммунным хроническим гепатитом указанные антитела находятся во фракции IgG. Достоверно чаще появляются антитела против клеточного скелета при хронической дельтаинфекции по сравнению с таковой при ХГВ. [59, 204, 248] В гуморальном иммунитете не отмечено столь существенных изменений, как в клеточном. Повышается относительный уровень В-лимфоцитов и достоверное нарастает концентрация сывороточных Ig класса G при агрессивных вариантах болезни.

У больных с XГD имеется депрессия функционального состояния мононуклеарных фагоцитов. Хемотаксическая реакция макрофагов у больных с ХГD резко угнетена. Одновременно регистрировалась слабая выработки иммунного -интерферона — в 2 раза ниже уровня, определяемого у здоровых детей. Значения сывороточного интерферона у всех больных этой группы оказывались нулевыми. [89, 165, 204].

1.3. Патоморфология хронических гепатитов у детей и подростков.

Гистологическими критериями ХГ являются комбинация воспалительноклеточной инфильтрации, различных форм гепатоцеллюлярной дегенерации и некроза, а также фиброза [63, 101, 134, 388].

При поражении гепатоцитов вирусом, у больных ХГ, различают два типа структурных изменений клетки:

• тяжелая дистрофия вплоть до некробиоза гепатоцитов (при непрерывно рецидивирующем течение заболевания);

параллельное развитие в клетке процессов дистрофии и внутриклеточной регенерации (при чередовании клинико-лабораторных обострений и ремиссий).

1.3.1.Слабовыраженный хронический гепатит Морфологический субстрат слабовыраженного хронического гепатита характеризовался относительно небольшим объемом воспалительных изменений в пределах портальных трактов, сохранностью пограничной пластинки долек, большим числом непораженных гепатоцитов, малым объемом некротических изменений, доминированием легких форм дистрофии над тяжелыми, очаговой гиперплазией звездчатых ретикулоэндотелиоцитов. [204, 230].

1.3.2.Умеренный хронический гепатит хронический гепатит умеренной активности обладает следующими морфологическими особенностями: вовлечение и разрушение пограничной пластинки, увеличение объема инфильтратов и распространение таковых в периферические отделы долек, прирост некротических изменений и, соответственно, уменьшение числа неизмененных гепатоцитов. [204, 208, 215, 230] 1.3.3.Тяжелый хронический гепатит Этому варианту хронического гепатита присуща массивность поражения портальных и перипортальных зон и проникновение инфильтратов в центры долек. Среди инфильтратов преобладали лимфоидные элементы и плазматические клетки, которые диффузно распределялись как в портальных трактах, так и среди гепатоцитов. Характерным было наличие сплошных полей лимфоцитов в толще септ, с образованием микрофолликулярных структур. Как в краевых гепатоцитах, так и внутри долек часто отмечались некротические изменения, имевшие очаговый характер. Выраженным было спадение синусоидов. В итоге наиболее дифференцировать тяжелый хронический гепатит от умеренного, оказались:

прирост объема лизиса ядер, изменение их конфигурации, некроз гепатоцитов, преобладание баллонной и гиалиновой дистрофии, резкое сужение синусоидов, большая распространенность инфильтратов, главным образом из лимфоцитов и плазматических клеток [134, 204, 230].

Отмечаются различия в гистологической картине у детей и взрослых.

Легкие изменения в печени, классифицируемые как меньше или равно 4 баллов наблюдается у 80-90% детей, тогда как у взрослых - в среднем не более, чем у половины больных. Выраженность воспаления по гистологическому индексу Scheuer у детей составляет 0,6+0,7 против 3,2+1,1 у взрослых, степень фиброза 0,5±0,5 против 2,6+1,2 соответственно.

Исследования показали, что воспалительная активность процесса у детей, наиболее высокая в первые годы течения инфекции, в дальнейшем постепенно снижается [7, 10, 218, 219].

1.3.4. Хронический гепатит, цирроз.

постнекротическому циррозу. Морфологически он характеризуется:

• коллапсом стромы и фиброзом, фиброзная ткань разрастается в виде широких полос, в которых нередко заключено то, что осталось от печеночных триад;

гепатоцитов которые варьируют в размерах от микроскопических до нескольких сантиметров в диаметре.[7, 10, 23, 106].

Этот тип ХГ характеризовался разрастанием соединительной ткани, которая вместе с инфильтратами проникала в глубину паренхимы, формировала мосты между центральными венами, а также между венами и портальными трактами и тем самым вызывала дискомплексацию дольчатого строения печени [7, 10, 161, 204].

1.3.5. Патоморфология гепатита В.

Наличие и уровень маркеров HBV четко коррелирует с тяжестью гистологических воспалительных изменений в печени [85, 420], что связано с усилением экспрессии вирусных белков и большей активностью цитотоксических Тлимфоцитов. При обострении гепатита количество цитотоксических Т-лимфоцитов (CD8+) в паренхиме увеличивалось, ассоциируясь с зонами некрозов гепатоцитов.

В зонах сливных некрозов определяли повышенное содержание HBsAg в гепатоцитах [252, 329, 347, 379, 420]. Из сывороточных маркеров лучше отражают гистологическую активность IgM-антитела к HBcAg, содержание которых коррелирует с лобулярными и ступенчатыми некрозами [85, 399].

Полуколичественное изучение биоптатов печени у детей, страдающих ХГВ, выявило в 74% случаев минимальную и слабовыраженную степень, а в 26%умеренную степень гистологической активности (ГА). При оценке гистологического индекса стадии хронизации (ГИСХ) в 41% обнаружена минимальная, в 54% случаев - умеренная и лишь в 5% наблюдений - тяжёлая стадия [160, 399].

В последнее время появились сообщения о ХГВ с проявлениями стеатоза, ранее считалась, что для HBV-инфекции это состояние не характерно[462, 412].

1.3.6. Патоморфология гепатита С.

Наблюдаются в различных сочетаниях воспалительно-некротические изменения, дистрофия, фиброз, проявления регенерации, нарушения кровообращения, обмена железа. Воспаление проявляется мононуклеарной инфильтрацией портальных трактов со ступенчатыми некрозами или без них. [85, 63, 250, 255, 292]. Фиброзные изменения характерны для ХГС, и заключаются в различной степени выраженности фиброза портальных трактов и перипортальных зон. Кроме этих, в той или иной степени характерных для всех гепатитов изменений, большинство авторов описывают триаду признаков: повреждение агрегаты/фолликулы в портальных трактах и мелко/крупнокапельная жировая дистрофия гепатоцитов [85, 114, 135, 177, 236, 297, 342, 366]. Все компоненты этой триады редко одновременно встречаются при гепатите В, аутоиммунном гепатите и четко говорят в пользу ХГС. Наличие лимфоидных агрегатов обратно коррелирует со стадией фиброза [114, 185].

Второй элемент - жировая дистрофия гепатоцитов встречается в 40 - 70% случаев [296, 449]. Между уровнем стеатоза при ХГС и индексом гистологической активности наблюдали обратную корреляцию. Таким образом, стеатоз является маркером вирусного процесса, ассоциируясь со сниженной иммунореактивностью и неактивной фазой ХГС [148, 149, 150, 160, 191, 211, 281, 449].

Стеатоз при ХГС независимо ассоциирован с фиброзом, генотипом 3 вируса, индексом массы тела, продолжающимся злоупотреблением алкоголя, возрастом [228, 423, 424].

Третий элемент морфологической триады при ХГС - воспалительное повреждение желчных протоков в портальных трактах. В эпителии желчных протоков обнаруживают HCV. В то же время не отмечено никакой связи между повреждением желчных протоков и наличием аутоиммунного компонента при ХГС [426]. Для ХГС в целом характерна невысокая, но постоянная активность воспаления в печени, с периодическими обострениями, причем об активации свидетельствуют ступенчатые некрозы и плазмоцитарная инфильтрация портальных трактов, а о неактивной фазе - портальные лимфоидные агрегаты и стеатоз [160, 177, 429, 330, 366]. Несмотря на наличие или отсутствие клинических и биохимических проявлений, практически у всех больных находят гепатит при морфологическом исследовании [278]. Анализ морфометрических показателей биоптатов, взятых из печени у детей с хроническими гепатитами, выявил достоверное преобладание в воспалительных инфильтратах лимфоцитов при ХГВ склерозирующем потенциале у пациентов с HCV-инфекцией и возможности развитии у них фиброза в первые 10 лет заболевания. [177, 194, 330].

1.3.7.Морфология сочетанных вирусных гепатитов.

разнообразием результатов репликативной активности, иммуногистохимического выявления антигенов вирусов В и С, а также микроскопических данных, что не всегда совпадает с результатами молекулярно-биологического исследования. Это свидетельствует о различных вариантах активности каждого вируса [85, 109, 260].

морфологических проявлений болезни [346, 448]. Морфологические изменения также отражают эффекты реплицирующегося вируса. Так, в сочетанных инфекциях В+С у больных ДНК HBV(+) выше объем ступенчатых некрозов и фиброз, чем у ДНК HBV(-) [85]. Вирусы В и С, а также накопление железа, приводят к синергичному повреждению печени [85]. Сравнивая морфологию гепатитов В, С и В+С, В+D. обнаружили, что "матово-стекловидные" гепато-циты встречались только при ХГВ и ХГВ+С, а при ХГВ+С и ХГС - лимфоидные фолликулы и повреждение желчных протоков [97, 207, 208].

1.3.8. «Скрытая» инфекция.

Скрытую HBV-инфекцию (анти-HBcAg) нашли у половины больных с ХГС, при наличии рака печени маркеры HBV выявляли чаще [85, 132, 181]. Вирусную ДНК находят при исследовании печени, сыворотки, мононуклеаров крови через много лет после выздоровления от ОГВ. Реактивация инфекции также может наблюдаться, как спонтанно, так и при иммуносупрессии [387, 424, 460].

1.4.Клинические проявления хронических гепатитов у детей и подростков.

Хронические вирусные гепатиты, как правило, не имеют четко обозначенного начала, не сопровождаются желтухой, у 95% детей и подростков принимает первичнохроническое течение [130]. Несомненно, диагностическое значение имеет тщательно собранный эпидемиологический анамнез, который, помимо сведений о перенесенном в прошлом остром вирусном гепатите или о контактах с больным ОВГ, включает данные о факторах риска. По разным данным в 60-90% случаев отсутствуют данные об острой инфекции. [45, 43, 66] Маркеры HCV-инфекции среди детей с гемофилией определяются в 58,1%, гемобластозами - 53,8%, со злокачественными солидными опухолями - 24,4%, пациентов центра гемодиализа - 55,8% [188].

Кинические проявления при ХГ крайне скудные. Больные могут не предъявлять жалоб и говорить о хорошем самочувствии, но отвечать утвердительно на вопрос о наличии утомляемости, усиливающейся после физической и психоэмоциональной нагрузки [75, 76, 138, 168, 202, 217].

Клинико-лабораторные показатели у больных с хронической HBVинфекцией различаются в зависимости от фазы инфекционного процесса и периода инфекционного процесса [58, 454]. ХВГ в детском возрасте имеют вялое малосимптомное течение, особенно ХГС [116, 202, 225, 461].

моноинфекцией проявлениями активности инфекционного процесса [187, 428, 409].

1.4.1. Основные клинические синдромы интоксикации. Их совокупность обозначается как астеновегетативный синдром.

Дети обычно жалуются на повышенную утомляемость и слабость, более выраженную при ходьбе, в процессе школьных занятий, особенно после тяжелых физических нагрузок; становятся раздражительными, эмоционально лабильными, нередко агрессивными по отношению к близким и к другим детям. Особенностью интоксикации у детей при ХГВ является ее нерезкая выраженность. Частота астеновегетативных нарушений достигает 73% [43, 204].

Астеновегетативный синдром наблюдается почти у половины больных школьного возраста - у 48,78% детей с ХГВ, у 40% с ХГС и у 33% с ХГВ + ХГС [205]. Повышение температуры в пределах субфебрильных цифр отмечается только у 11,1% - 24,4% детей при разных формах гепатита [45].

функциональной неполноценностью печени, так и в связи с весьма частым поджелудочной железы. Диспепсические явления в большинстве случаев умеренно выражены, и встречаются у 65,8% детей с ХГВ, у 44,4% детей с ХГС и у 58,3% детей с микст-инфекцией [43, 44, 45, 204, 217].

Болевой синдром чаще отмечали у детей с сопутствующей патологией кишечного тракта (26,8% больных ХГВ, 24,4% больных ХГС и 45,8% больных ХГВ + ХГС). Боли были умеренной интенсивности, чаще после еды, с локализацией в эпигастрии и правом подреберье [43,45].

Желтуха. Желтуха не относится к числу характерных для ХВГ симптомов у детей. Имеющиеся данные очень разняться, и зависят не только от периода заболевания но и от стажа болезни и возраста больных (от 3,6% до 23,9% при ХГВ) [43,45]. Заболевание, как правило, протекает без нарушения билирубинового обмена. Лишь у отдельных больных может отмечаться субиктеричность или легкая иктеричность склер. Однако в особо тяжелых случаях ХГ высокой активности с переходом в цирроз желтуха становится постоянным симптомом, являясь проявлением печеночно-клеточной недостаточности. Желтуха, достоверно чаще наблюдалась у детей с микстинфекцией (66,6%) и у детей с ХГВ (23,9%), в то время как у детей с ХГС она отмечалась у 13,3% больных [43,45].

Синдром желтухи наблюдается также при редком варианте ХГ — хроническом холестатическом гепатите. Частота проявлений холестаза составляет 19,5%-23% от всех случаев желтухи случаев. При преобладании холестатического синдрома наиболее значимыми для тяжести состояния являются степень билирубинемии и уровень повышения маркеров холестаза: щелочной фосфатазы (ЩФ), -глютамилтранспептидазы (ГГТП) и 5-нуклеотидазы (5-НУК), а из клинических проявлений — кожный зуд. [43,45, 97, 163, 204].

Геморрагический синдром отмечается более чем у половины больных (66,6%). Он характеризуется кожными кровоизлияниями в виде «синячков», носовыми кровотечениями, петехиальными высыпаниями. Геморрагические проявления обусловлены снижением синтеза протромбина и других факторов свертывания крови и в части случаев — тромбоцитопенией [110, 205].

Геморрагический синдром отмечается у 24,0% больных с ХГВ, у 15,5%5 с ХГС и у 29,16% с ХГВ + ХГС [43,45, 163, 197].

Сосудистые проявления, или так называемые «внепеченочные знаки», в виде различных проявлений, встречаются у 70% больных. К ним относятся телеангиэктазии (сосудистые «звездочки») и пальмарная эритема.

Телеангиэктазии располагаются на лице, шее, плечах и кистях. Количество и величина их тем больше, чем тяжелее поражение печени. Сосудистые звездочки встречаются относительно редко (у 12,2% детей с ХГВ, у 11,1% с ХГС и у 25% с ХГВ + ХГС). [43, 168].

Пальмарная эритема («печеночные» ладони) наиболее характерна для больных с ХГ высокой активности. Появление пальмарной эритемы связано с микроциркуляторными нарушениями [110, 138, 205, 219] Внепеченочные знаки пальмарная эритема», капиллярная сеть на щеках и венозные коллатерали на груди и животе при микст-гепатитах отмечались в 72,1- 100%, тогда как при ХГВ в 16,7 - 30,0% наблюдений. [163, 199].

Гепатомегалия — главный симптом заболевания. Она может быть единственным клиническим признаком ХВГ. Гепатомегалия чаще встречается в детском возрасте. У взрослых с ХГВ в 71% случаев, у детей 95,9%, 83,7% и 91,2% соответственно у больных с ХГС и при микс-гепатитах (ХГВ+С) у взрослых в 76,9%, у детей в 100% случаев. Увеличение печени у доминирующего большинства детей было умеренным - на 2-3 см, и только у единиц – значительным [43,45, 107, 163, 183, 197, 199].

Увеличение селезенки типично для ХГ, однако не столь постоянно, как увеличение печени. Отчетливый гепатолиенальный синдром, наблюдаясь не у всех детей. Чаще этот синдром проявляется при ХГ высокой активности, нежели при ХГ минимальной и низкой активности. [45, 204, 217]. Спленомегалия выявляется приблизительно у одной трети детей (у 26,8% детей с ХГВ, у 33,3% с ХГС и у 33,3% с ХГВ + ХГС). Во взрослой группе больных с ХГВ увеличение селезенки отмечено у 50% при ХГВ, у 33,3% при ХГС и у 31,9% при ХГВ+С [43,45, 197, 204].

1.4.2. Биохимические синдромы.

Основными информативными биохимическими синдромами считаются;

цитолитический (повышение активности в крови аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартаминотрансферазы (АСТ), мезенхимально-воспалительный: (повышение содержания в крови общего белка; гамма-глобулиновой фракции, тимоловой пробы, фибриногена, СОЭ), гепатопривный (снижение содержания в сыворотке крови альбуминов, активности холинэстеразы, протромбинового индекса), холестатический (повышение в крови активности гаммаглютамилтранспептидазы (ГТП), щелочной фосфатазы (ЩФ), уровня общего и связанного билирубина [200, 229, 424, 462].

Для цитолитического варианта ХГ имеют значение синдром малой или выраженной печеночной недостаточности (энцефалопатии), активность АЛТ, степень снижения протромбинового индекса, альбумино--глобулинового коэффициента [17, 45]. В детской практике не представляется возможным использовать традиционное разделение на 1-2 нормы, 3-5 норм и т.д. как, ферментемию АЛТ выше нормы выявляется только у 1/3 больных. При этом, как правило, уровень АЛТ не превышает 5 норм. В целом отмечается слабая корреляционная зависимость между значением АЛТ и индексом гистологической активности (ИГА) [422, 443]. У взрослых пациентов гиперферментемия встречается гораздо чаще. При ХГВ в 79,3% случаев, при ХГС до 82,6% [45, 59, 183, 197, 269, 339, 431, 424].

У детей, как правило, наблюдается обратная зависимость выраженности цитолитического и мезенхимально-воспалительного синдромов и прямая зависимость синдрома печеночно-клеточной недостаточности от давности ХГ. С течением времени активность воспалительного процесса уменьшается и в то же время нарастает относительная и абсолютная недостаточность гепатоцитов [45, 462].

ХГВ у детей раннего и дошкольного возраста, а также подростков достоверно чаще протекает с выраженной и умеренной активностью, что не характерно для больных младшего школьного возраста. ХГС у детей до года и младшего возраста, чаще протекал с минимальной и низкой активностью (66,6% и 83,3% соответственно). В подростковом возрасте увеличивается частота высокой и умеренной активности. У больных с микст-инфекцией до 83,3% случаев протекает с высокой активностью [11, 17, 27, 107, 203, 312, 424, 428].

1.4.3. Внепеченочные проявления хронических гепатитов.

При инфекции вирусов гепатита В и С установлен широкий спектр патологии. Клинико-морфологические проявления этих инфекций касаются поражения печени и системных (внепеченочных) проявлений. Те и другие могут наблюдаться в сочетании или как самостоятельные заболевания. На основании клинико-морфологического исследования выделяют условно две основные группы патогенетических механизмов развития внепеченочных поражений при инфицировании HBV и HCV и, кроме того, группу патологии системы крови. [13, 50, 183].

Роль HCV доказана в качестве основного этиологического фактора:

смешанной криоглобулинемии, В-клеточной неходжкинской лимфомы, моноклональной гаммапатии, поздней кожной порфирии, красного плоского лишая. Предполагается роль НСV, как одного из этиологических факторов:

аутоиммунного тиреоидита, рака щитовидной железы, сахарного диабета, синдрома Шегрена, фиброзирующего альвеолита, некриоглобулинемических нефропатий, псориаза, поражения периферической и центральной нервной системы, хронического полиартрита, ревматоидного артрита, узелкового полиартериита, полимиозита/дерматомиозита, фибромиалгии, псевдосаркомы Капоши, кардиомиопатии, витилиго, роговичных язв Мурена, хронической уртикарной сыпи [91, 113, 119] У детей поражения других кроме печени органов при ХГВ довольно редки, и, как правило, сопутствуют тяжелым вариантам болезни [204]. У детей не описаны такие внепеченочные проявления как HCV-ассоциированная криоглобулинемия, криоглобулинемичексий васкулит, поздняя кожная порфирия [419]. В связи с редкостью внепеченочной патологии у детей, данные в литературных источниках немногочисленны.

Поражения кроветворной системы Особую роль при инфицировании НBV и HCV составляет третья группа заболеваний - патология системы крови. Она представлена аутоиммунной гемолитической анемией, аутоиммунной тромбоцитопенией, гипопластической анемией, моноклональной иммуноглобулинопатией, смешанной криоглобулинемией, злокачественной лимфопролиферацией, парциальной клеточной аплазией, периферической панцитопенией [13, 50, 113, 193, 305].

С течением времени у больных с ХГ умеренной и высокой активности, особенно цирротической направленности, возникают признаки угнетения кроветворной системы (анемия, лейкопения, тромбоцитопения), наибольшая выраженность, которых приходится на период обострения заболевания. При ХГ умеренной и высокой активности может быть увеличенная СОЭ. Имеются указания на нарушение окислительно-восстановительных процессов и ферментативной активности форменных элементов крови. Вместе с тем снижение уровня лейкоцитов, тромбоцитов и анемия при ХГ умеренной и высокой активности могут быть обусловлены нарушениями функциональной активности селезенки — явлениями вторичного гиперспленизма [50, 204, 283].

Кроме непосредственного супрессорного действия HBV на клетки крови и вторичного гиперспленизма, возможен синдром иммунной цитопении.

Клиническими проявлениями этих поражений являются повышенная кровоточивость и анемизация [50, 204,]. Тромбоцитопения у взрослых пациентов с ХГС встречается в 54,15 случаев, а анемия в 9,5% случаев [34].

Кроме того, у больных с ХГ нарушается микроциркуляторный гемостаз.

Наиболее выраженные сдвиги регистрируются в стадии обострения ХГ умеренной и высокой активности и коррелируют с такими симптомами, как экхимозы и петехиальные сыпи на туловище и конечностях. Это состояние можно расценить как хронически протекающий синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. Способствуют этому глубокие тромбопластической активностью и диспротеинемия преимущественно за счет возрастания у-глобулиновой фракции [13, 204].

Поражения эндокринных желез. Эндокринные нарушения при ХГ чаще всего проявляются запаздыванием и нерегулярностью менструаций у девочек, наличием акне, стрий на коже живота и бедер, гирсутизмом. Отмечаются поражения щитовидной железы с гипо- или гиперфункцией таковой у 10—13% больных ХГ умеренной и высокой активности, которые могут возникать значительно раньше, чем разовьется клинически выраженный хронический гепатит [13, 204, 217].

Указывается на возможность развития сахарного диабета у больных с ХГ умеренной и высокой активности [53, 204].

ассоциированного с HBV-инфекцией: от мембранозной нефропатии до мембранопролиферативного гломерулонефрита а также тубуло-интерстициального нефрита. Клиническая манифестация у одних детей представлена нефротическим синдромом (отеки, гиперхолестеринемия, резко выраженная протеинурия), а у других детей изменения со стороны почек проявляются бессимптомной протеинурией или гематурией [204, 265, 359].

У больных с ХГ в 10% случаев выявляется мочевой синдром, причем чаще при ХГ умеренной и высокой активности [203, 204, 459].

У больных ХГС частота встречаемости заболеваний почек достоверно возрастает с увеличением возраста пациентов, а также длительностью инфицирования. Все пациенты в терминальной стадии болезни имели признаки почечной недостаточности. У лиц с легким и среднетяжелым течением НСVинфекции заболевания почек регистрировались лишь в 4,5% случаев [13, 25, 222].

Профилактика ВГВ у пациентов с ХПН это серьезная проблема. Однако имеются сообщения об успешной вакцинации пациентов, получающих стероиды [459].

Поражения суставов. Преходящие артралгии, главным образом за счет вовлечения крупных суставов верхних и нижних конечностей, наблюдаются у больных с ХГВ высокой активности.

Клиника и рентгенологическая картина поражения суставов при ХГВ сходны с таковыми, при ревматоидном артрите. Однако для больных с ХВГ не характерно тяжелое прогрессирование с формированием стойких деформаций и анкилозов. Суставные проявления при ХГ, несмотря на их длительность и выраженность, со временем исчезают. В синовиальной жидкости и ткани у больных ХГВ с суставным синдромом находят HBsAg и анти-HBs. [13, 50, 115, 203, 204].

Поражения кожи. На коже при ХВГ отмечаются эритематозные пятна, крапивница, узловатая эритема. Отмечается большая частота (43,2%) кожных поражений при ХГ высокой активности, среди которых чаще всего отмечается рецидивирующая пурпура, не связанная с нарушением свертывающей системы крови. Результаты морфологических исследований свидетельствуют о том, что для тяжелого ХГ характерно поражение сосудов кожи в виде продуктивных и продуктивно-деструктивных артериолитов и венулитов [13, 204].

1.4.4. Течение и исходы хронических гепатитов у детей и подростков.

ХГ у детей обычно имеет доброкачественное течение. При HBV-инфекции исходом заболевания может быть выздоровление с элиминацией возбудителя, или длительная ремиссия с остаточной HBs-антигенемией; в редких случаях процесс заканчивается формированием портальной гипертензии и циррозом печени.

Критериями выздоровления являются: стойкая клинико-биохимическая ремиссия длительностью более 1 года и сероконверсия HBsAg на анти-HBs. При ХГВ в течение 3—9 лет выздоровление составляет 9,68%. [105, 204, 315].

Важной особенностью течения HCV-инфекции у детей является, достаточно высокий процент спонтанного клиренса при остром гепатите С. Он особенно высок (до 35-45%) в случаях острого посттрансфузионного гепатита [79, 228, 348, 393, 429, 444, 450].

Имеются разные данные об особенностях течения HBV-инфекции, в зависимости от генотипа вируса. Ряд авторов указывают на более тяжелое, прогностически неблагоприятное течение заболевания установлено при генотипе С HBV, в других исследованиях статистически значимых различий в частоте цирроза у пациентов с генотипами С и В не выявлено[24, 311]. Латентное течение ХГВ у подростков отмечается в 77,6% случаев [280]. Прогрессирующее течение ХГВ приводит к циррозу печени у 12%-15% больных детей и до 30% у взрослых больных с хронической инфекцией HBV. При наличии умеренной активности печеночного процесса, по результатам биопсии, развитие цирроза печени происходит в течение 13 лет у 30% больных. Особенно высок риск формирования цирроза печени у больных тяжелым ХГ с активной репликацией HBV. Показано неблагоприятное течение ХГВ, обусловленного НВеAg-негативным мутантом HBV. Значительно чаще, чем при заболевании, вызванном "диким" типом вируса, наблюдается длительное субклиническое течение болезни. В результате у большинства больных к моменту первых проявлений болезни обнаруживают выраженные морфологические изменения печени [16, 24, 183, 195, 298] Картина обострения ХГВ, вплоть до фульминантного течения, может наблюдаться при суперинфекции вирусом гепатита D (HDV), о которой свидетельствует появление в сыворотке крови HDV RNA, а-HDV, а-HDV IgM; в ткани печени можно обнаружить HDV RNA и HDV Ag. Клинические проявления хронического гепатита D (ХГD), формирующегося у 70-90% больных, перенесших ОГD, в значительной степени определяются характером течения предшествующей HBV-инфекции: возможен диапазон от бессимптомного носительства вируса В до ХГВ высокой степени активности. [27, 59, 90, 183].

ХГВ+D - преимущественно тяжелое, неуклонно прогрессирующее заболевание печени. В группе из: 95 больных ХГD цирроз печени обнаружен в 82% случаев. Сочетанные инфекции отличаются от моноинфекций более высокими клинико-лабораторными и морфологическими показателями активности гепатита [27, 59, 90, 298]. Установлено, что при наличии сочетанной инфекции тремя вирусами гепатитов (В, С и D) репликация HDV чаще преобладает над репликацией HBV и HCV [183].

Естественное течение хронической HCV-инфекции имеет широкий спектр вариантов течения и исходов. Темпы прогрессирования ХГС могут быть различными: наряду с редко встречающимся быстрым прогрессированием возможно очень медленное, в течение десятилетий течение, при котором цирроз печени не успевает развиться. Темпы прогрессирования фиброза значительно ниже у больных ХГС, протекающем со стойко нормальными сывороточными аминотрансферазами, чем у больных с повышенным уровнем аминотрансфераз, на основании чего считают клинически важным для сценки прогноза выделять эти две подгруппы больных [90, 179, 203, 256, 319, 348, 421] Разнообразие темпов прогрессирования ХГС связывают с наличием множества влияющих на его течение факторов. К факторам вируса относят его генотип, степень гетерогенности популяции вируса (квазивиды), объем инфицировавшего материала. Более тяжелое течение ХГС, вызванного генотипом lb, может быть обусловлено влиянием дополнительных факторов - инфицированием при гемотрансфузиях (больший объем инфицировавшего материала) и в более пожилом возрасте, большей длительностью инфекции. В последние годы, более выраженные прямые цитопатические эффекты вируса с развитием более значимого стеатоза печени (и более быстрым прогрессированием фиброза) связывают с 3 генотипом. Среди факторов хозяина убедительно доказано влияние на течение ХГС возраста в момент инфицирования. При одинаковой длительности течения инфекции, показано более медленное прогрессирование заболевания при инфицировании HCV в детском возрасте. [97, 179, 186, 214, 319].

Считается, что в некоторых этнических группах (в Японии, Италии, Испании, Индии, Мексики) ХГ-С протекает тяжелее, с большей частотой развития ГЦК, чем в Америке и на севере Европы [59, 183, 240, 328].

1.4.5. Особенности течения хронического гепатита у детей первого года жизни.

Установлено, что ведущим путем заражения детей 1-го года жизни НВ - и НС-вирусами является - перинатальный. У больных этого возраста он регистрируется в 75,0% случаев при ГВ и в 90,0% - при ГС [46, 48, 82, 445].

Изучение генотипирования HCV инфекции в системе «мать-дитя» показало доминирование 1в генотипа у 62,5% женщин и 70% детей раннего возраста с совпадением генотипов у 80%, что доказывает значимость риска вертикальной передачи инфекции [174, 198].

Без проведения специфической профилактики риск инфицирования от матерей, имеющих в сыворотке крови HBsAg и HBeAg, составляет 80-90%, а риск развития хронической HBV-инфекции у инфицированных при рождении детей — около 90% [445]. В отсутствие HBeAg риск инфицирования значительно ниже — 2-15%, а хроническая HBV-инфекция у инфицированных детей развивается редко, однако может наблюдаться развитие острого гепатита у новорожденных. От женщин, инфицированных HBV и HDV, инфицирование HDV в перинатальном периоде возможно вместе с HBV, однако роль перинатального пути передачи для HDV крайне мала. При HCV-инфекции HCV RNA в крови обнаруживается примерно у 70% инфицированных новорожденных через 1 месяц и у 90% — через 3 месяца после рождения, что также свидетельствует о преимущественном инфицировании в период родов. При HCV-инфекции показана корреляция риска инфицирования ребенка с наличием и уровнем виремии HCV у матери [74, 80].

При малосимптомном течении болезни длительное время инфекция проявляется лишь стойким выделением серологических маркеров ВГ;

клинические симптомы обычно возникают в первые дни жизни ребенка (но могут появляться и в более поздние сроки) в виде слабовыраженного гепатолиенального синдрома и незначительной печеночно-клеточной гиперферментемии. При морфологическом исследовании ткани печени, полученной методом слабовыраженного хронического гепатита, реже — умеренного хронического гепатита. При манифестном врожденном гепатите В у 50% пациентов выявляется цитолитическая форма; цитолитическая форма с холестазом - у 28,8%;

хроническая форма - у 21,2% детей. [14, 204] Вирусный гепатит С у HCV-позитивных новорожденных проявляется гепатомегалией (92%), желтухой (85,4%) синдромом холестаза (42,8%), цитолитическим синдромом с увеличением активности АЛТ и ACT [198].

Заболевание у детей, инфицированных ГВ и ГС на 1-ом году жизни, в большинстве случаев (в 57,5% и 76,7%) принимает хроническое течение, характеризующееся скудной симптоматикой и высокой концентрацией вируса в крови, особенно при HCV-инфекцией.

Особенностью ХГВ является более выраженные клинико-биохимические проявления в первые 3 года заболевания, а ХГС - более выраженная вирусная активность процесса (высокая частота выявления PHK-HCV и высокий уровень виремии).

ХГВ и С у детей, инфицированных на 1-ом году жизни, характеризуется наиболее благоприятным течением с медленным прогрессированием фиброза [46, 47, 48, 83, 139].

1.4.6. Особенности течения ХГ на фоне сопутствующей патологии.

Клиническая картина ХГ зависит от фазы заболевания, степени активности патологического процесса, выраженности морфологических изменений в печени, наличия или отсутствия сопутствующей патологии, различных преморбидных состояний. [172, 199] соматическими заболеваниями, относящихся к группе риска инфицирования, приводит к ухудшению их состояния, сужает терапевтические возможности в отношении основной патологии и в целом ухудшает прогноз этих пациентов [189] Сопутствующая патология со стороны других органов пищеварения отмечалась у значительного большинства детей с ХГ - в 81,5 % случаев. Наличие одногодвух заболеваний определялось у 53,8%, трех и более - у 27,7% наблюдаемых больных. Наиболее частыми были сочетания ХВГ с заболеваниями органов эзофагогастродуоденальной зоны (эзофагит, гастрит, гастродуоденит, язвенная болезнь) - 89,5%; билиарной системы (дисфункциональные расстройства, хронический холецистит, аномалии желчного пузыря, наследственные нарушения обмена билирубина)- 63%. В структуре сочетанных заболеваний преобладали:

хронический гастродуоденит - у 36,6%детей, патология билиарной системы - у 35,6%, болезни пищевода - в 13,9%случаев [24, 56, 199].

Сопутствующая патология у детей с ХГ встречалась у 72,7% пациентов.

Наличие одного-двух заболеваний встречается в 51,5% случаев, трех и более - у 21,2% детей. Наиболее часто встречаются нарушения нервной и сердечно сосудистой системы (у 83,6% и 30,0% больных соответственно), заболевания ЛОР органов (17,0%), различные аллергические проявления (19,0%). Среди неврологических нарушений и заболеваний у детей с ХВГ регистрировались:

вегетативная дисфункция, выраженная в той или иной степени - у 63,5% детей;

астенические проявления - у 41,0%; невротические расстройства - у 24,5%;

неврозоподобные синдромы - у 2,6%; патология дыхательной системы в среднем составила 8,4% [24, 199].

При лечении злокачественных заболеваний инфицируются вирусом гепатита С (HCV) от 7 до 55% детей [68]. У детей, со злокачественными опухолями, не получавших полихимиотерапию цитостатиками ГВ протекал легче, чем у детей, получавших ПХТ. Так, у больных с ХПН минимальная злокачественными новообразованиями. При этом у всех пациентов соматического стационара ХГ протекал с постоянно сохраняющейся клиниколабораторной и вирусологической активностью процесса [188]. У детей со злокачественными новобразованиями поражение печени часто носит многофакторный характер, что может быть обусловлено как вирусной инфекцией, так и длительным гепатотоксическим воздействием химиопрепаратов и других медикаментозных средств, используемых в качестве адъювантной терапии [68].

1.4.7. Диагностика хронических гепатитов у детей и подростков.

При постановке диагноза "хронический гепатит" необходимо учитывать следующие наиболее важные факторы:

Клинические проявления хронического гепатита, в частности ХГС, чаще всего минимальны. Именно поэтому, как правило, определяется случайно, при обследовании, например перед операцией, проведением эндоскопии и т. д. [168] Последующее клинико-лабораторное и морфологическое исследование (биопсия печени) позволяет диагностировать хронический гепатит; обнаружение сывороточных маркеров вирусов гепатита идентифицирует его вирусную этиологию.

Серологические методы.

Диагноз хронического вирусного гепатита устанавливают на основании данных эпидемиологического анамнеза, результатов клинико-лабораторного и морфологического исследований. При постановке диагноза ХВГ необходимо определить этиологический агент, степень активности и стадию печеночного процесса, а также обозначить спектр внепеченочных проявлений заболевания.

Предположить ХГ можно на основании выявления в анамнезе желтушной формы ОВГ или факторов риска заражения вирусами гепатита: внутривенного введения наркотиков и других парентеральных манипуляций, гемотрансфузий, оперативных вмешательств, контактов с больными ОВГ, у детей до 1 года особенно контакт с матерью [183] Специфическая лабораторная диагностика вирусных гепатитов основывается на определении маркеров этих инфекций в апологических субстратах с помощью серологических методов или выявления фрагментов вирусного генома. Наиболее широко распространен иммуноферментный анализ (ИФА) [270].

Отличить обострение ХГВ и ХГD от ОГВ и ОГD, ориентируясь на спектры маркеров вирусов, не представляется возможным. Иная ситуация складывается при разграничении обострения ХГС и ОГС. В обоих случаях определяется HCV RNA, но а-HCV при ОГС появляются в сыворотке крови гораздо позже. Сроки первичного выявления а-HCV — от 5 до 50 нед (в среднем 15-20 нед) после заражения. Следовательно, наличие HCV RNA в отсутствие HCV Аb свидетельствует в пользу ОГС. Спектр а-HCV может различаться в зависимости от периода острого гепатита. Считается, что первыми удается определить антитела, кодированные сore и NS5 зоной РНК HCV. а-HCV к белкам, кодированным NS4 зоной, в острую фазу гепатита С отсутствуют [27, 128].

Следует отметить, что в идентификации этиологического агента ХГ имеются значительные трудности, в частности, обусловленные низким уровнем виремии и наличием мутантных форм вирусов [1].

При химиотерапии злокачественных опухолей и при иммуносупрессии после пересадки органов HBs Ag-отрицательные больные могут стать HBs Agположительными. Предполагают, что в этих наблюдениях источником вирусной реактивации служит HBV-инфекция низкого уровня, которая демаскируется под влиянием иммуносупрессии [2, 331].

Среди других атипичных профилей сывороточных маркеров HBV рассматриваются "изолированные" положительные а-НВс, которые могут выявляться при длительно существующем ХГВ и наличии HBs-Ab в низком титре, не определяемом стандартными методами. Подтверждение инфекции можно получить при использовании полимеразной цепной реакции (выявление низких уровней HBV ДНК в сыворотке) или при вакцинации против гепатита В, после которой в течение 2 мес. а-HBs не появляются. Это рассматривается как неспособность возникновения иммунного ответа из-за HBV-инфекции очень низкого уровня. Таким образом, всех больных с "изолированными" а-НВс необходимо обследовать на наличие HBV ДНК в сыворотке крови [1, 2, 78, 183, 385, 386].

У больных с ХГС имеется аналогичная проблема. Термин "мягкий" ХГС широко используется в литературе для описания двух категорий больных:

больных ХГС с постоянно нормальным или почти нормальным (< 1,5-кратного превышения верхней границы нормы) уровнем АЛТ и больных ХГС, у которых при гистологическом исследовании ткани печени наблюдается минимальная или низкая активность воспаления (А0-А1 по системе METAVIR) [91, 179, 184].