WWW.DISS.SELUK.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА
(Авторефераты, диссертации, методички, учебные программы, монографии)

 

Pages:     || 2 |

«Дмитриева Татьяна Геннадьевна ХРОНИЧЕСКИЕ ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ В ГИПЕРЭНДЕМИЧНОМ РЕГИОНЕ. ПРОГРАММА СОВЕРШЕНСТВОВАНИЯ ОКАЗАНИЯ МЕДИКО-СОЦИАЛЬНОЙ ПОМОЩИ 14.01.08 – педиатрия Диссертация на соискание ...»

-- [ Страница 1 ] --

1

ФГАОУ ВПО «Северо-Восточный государственный университет имени М.К.

Аммосова» Министерства образования и наук

и Российской Федерации.

Медицинский институт

На правах рукописи

Дмитриева

Татьяна Геннадьевна

ХРОНИЧЕСКИЕ ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ В

ГИПЕРЭНДЕМИЧНОМ РЕГИОНЕ. ПРОГРАММА СОВЕРШЕНСТВОВАНИЯ

ОКАЗАНИЯ МЕДИКО-СОЦИАЛЬНОЙ ПОМОЩИ

14.01.08 – педиатрия Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук Научные консультанты:

Саввина Надежда Валерьевна доктор медицинских наук, профессор Горелов Александр Васильевич доктор медицинских наук, профессор Москва 2014 г.

ВВЕДЕНИЕ…………………………………………………………………………… Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ…………………………………………………….. 1.1. Эпидемиология хронических гепатитов у детей и подростков……………. 1.2. Патогенез хронических гепатитов……………………………………………. 1.3. Патоморфология хронических гепатитов у детей и подростков…………… 1.4. Клинические проявления хронических гепатитов у детей и подростков….. 1.5. Общие принципы противовирусной терапии хронических гепатитов у детей и подростков…………………………………………………………………… Медико-социальные проблемы хронических гепатитов у детей и 1.6.

подростков……………………………………………………………………... Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ………………………… 2.1 Материал исследования………………………………………………………. 2.2 Методы исследования………………………………………………………… 2.2.1. Эпидемиологические методы исследование……………………………….. 2.2.2. Лабораторные методы исследования………………………………………… 2.2.3. Инструментальные методы исследование…………………………………… 2.2.4. Исследование качества жизни детей и подростков с ХГ……………………. 2.2.5. Социологическое исследование GSHS……………………………………….. 2.2.6. Статистические методы исследование ……………………………………….

Глава 3 ОСОБЕННОСТИ ЭПИДЕМИОЛОГИИ ХРОНИЧЕСКИХ ВИРУСНЫХ

ГЕПАТИТОВ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ В РЕСПУБЛИКЕ (САХА) ЯКУТИИ

…………………………………………………………………………………………. 3.1. Распространенность хронических вирусных гепатитов у детей и подростков в РС(Я)…………………………………………………………………………………... 3.2. Анализ работы кабинета врача-гепатолога…………………………………….. 3.3. Анализ эпидемиологических данных больных ХГ…………………………...

Глава 4. КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ ХАРКТЕРИСТИКА ХРОНИЧЕСКИХ

ГЕПАТИТОВ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ………………………………………. 4.1.Клинико-лаборатоная характеристика хронического гепатита В у детей и подростков…………………………………………………………………………… 4.2. Клинико-лаборатоная характеристика хронического гепатита С у детей и подростков…………………

4.3. Клинико-лаборатоная характеристика хронических микст-гепатитов у детей и подростков…………………………………………………………………………… 4.4. Качество жизни детей и подростков с хроническими гепатитами…………

Глава 5. ИССЛЕДОВАНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРОТИВОВИРУСНОЙ

ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКИХ ГЕПАТИТОВ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ ……..

5.1 Исследование эффективности противовирусной терапии ХГВ у детей и подростков……………………………………

5.2 Исследование эффективности противовирусной терапии ХГС у детей и подростков………………………………

5.3 Прогнозирование вероятности эффективной противовирусной терапии при ХГ методом логистического регрессионного анализа……………………………. 5.4. Прогнозирование вероятности сохранения эффекта противовирусной терапии при ХГ методом анализа выживаемости…………………………………………..

Глава 6. ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ И СОЦИАЛЬНЫЕ ФАКТОРЫ РИСКА ПО

ЗАРАЖЕНИЮ ВИРУСНЫМИ ГЕПАТИТАМИ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ

г. ЯКУТСКА …………………………………………………………………………

Глава 7. КОНЦЕПЦИЯ ПРОГРАММЫ «ХРОНИЧЕСКИЕ ГЕПАТИТЫ У ДЕТЕЙ

И ПОДРОСТКОВ»……..…………………………………………………………… Глава 8. ЗАКЛЮЧЕНИЕ……………………………………………………………. ВЫВОДЫ……………………………………………………………………………. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ……………………………………………. СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ…………………………………………………………. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ…………………………………………………………... ПРИЛОЖЕНИЯ ……………………………………………………………………..

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность.

Снижение инфекционной заболеваемости является важнейшей составной государственной политики. Вирусные гепатиты (ВГ) являются социально значимым заболеваниям человека и служат одной из главных причин здравоохранения (ВОЗ) в мире насчитывается более 500 млн. человек инфицированных вирусом гепатита В и около 150 млн. – вирусом гепатита С (Инф. Бюл. № 164, ВОЗ, 2012). В Российской Федерации число пациентов с хроническим гепатитом В и носителей HBsAg составляет около 5 млн., число больных хроническим гепатитом С и носителей вируса гепатита С – не менее млн. человек (Жданов К.В с совт. 2011; Рахманова А.Г.с соавт. 2011; Ющук Н.Д. с соавт. 2012).

Благодаря введению в национальный календарь прививок вакцинации против ВГВ существенно снизилось число случаев ОГВ и неуклонно снижается, число новых случаев ХГВ (Баранов А.А. с соавт. 2012, Покровский В.И. 2013).

Достигнуты несомненные успехи в лечении хронических гепатитов, особенно профилактике гепатотропной вирусной инфекции эта проблема далека от своего решения (М.И. Михайлов, 2004; Elisofon S.A., Jonas M.M. 2006; Sokal E.M., Paganelli M., Wirth S. et al. 2013).

гепатитам остается крайне неблагополучной (Пономаренко Т.Н.,2009). Гепатиты по своей социальной значимости занимают особое место в инфектологии.

Актуальность ВГ в педиатрии связана с неуклонным ростом инфицирования лиц детородного возраста и риском перинатальной передачи вирусов с потенциальной возможностью возникновения особо тяжелых фульминантных или первичнохронических форм (Байда К.Ю. 2005, Slowik M.K. 2005, Игнатова Т.М., 2009, Илунина Л.М. 2011, Onakewhor J.U. et al. 2013, Prasad M.R. 2013) неблагоприятное течение и исходы, также неуклонный рост числа больных с гепатитами смешанной этиологии, обуславливают необходимость дальнейшего изучения, особенно хронических форм этих инфекций у детей (Рейзис Р.Р. 2006, Учайкин В.Ф. 2008, Каганов А.П. 2013). В последние годы отмечено неуклонное увеличение количества больных, у которых гепатит имеет смешанную этиологию.

Микст – гепатиты отличаются от моно–инфекции затяжным течением, длительным периодом выздоровления и большей частотой хронизации процесса (Шахгильдян В.И. 2002, Строкова Т.В. с соавт. 2013). К настоящему времени накоплен большой клинический и экспериментальный материал, указывающий на способность ассоциации патогенов кардинально изменять форму и структуру инфекционного процесса: приводить к его манифестации или, наоборот, латентному состоянию, менять клиническую картину заболевания. При этом закономерности течения микст-инфекции вирусных гепатитов во многом еще остаются неясными.

Особую тревогу вызывают данные о ранней фибротической трансформации и развитии цирроза печени в детском возрасте, и то, что имеющиеся схемы лечения ВГ, в том числе у детей, недостаточно совершенны. Формирование среди родившихся детей хронических носителей определяет возможность дальнейшей передачи инфекции следующему поколению. Установлено, что 42% взрослых больных ХГ имеют истоки заболевания в детском возрасте (Учайкин В.Ф. 2008, Чуелов С.Б. 2010). Серьезную озабоченность вызывают показатели заболеваемости вирусными гепатитами у подростков. Самое большое увеличение числа случаев отмечается именно в возрасте от 10 до 14 лет. Подростки являются наиболее уязвимой группой населения в отношении риска инфицирования парентеральными вирусными инфекциями вследствие физиологических и психологических особенностей этого возраста (Жевнерова Н.С. 2005, Усанова Е.П. 2009).

Распространенность вирусов гепатитов В и С на территории Российской Федерации характеризуется выраженной мозаичностью, варьируя в широких пределах. Показатели заболеваемости ХГВ и ХГС общем в популяции на 2011 в РФ составили 13 и 39,9 на 100000 населения. У детей до 14 лет этот показатель составил 1,35 и 2,1 на 100000 населения соответственно. Наиболее высокий показатель заболеваемости детей и подростков ХГ отмечался в Дальне-восточном федеральном округе (ДВФО) - 7,03 на 100000 детей в 2011 году. Якутия относится к регионам гиперэндемичным по распространенности парентеральных вирусных В, С и D (Семенов И.С. 2007, Федосеева Л.Р. 2008, Саввин Р.В. 2008, Слепцова С.С. 2012). В РС(Я) показатель заболеваемости детей и подростков ХГ составил 4,75 на 100000 детей в 20011году (Баранов А.А. с соавт. 2012г). В арктических районах РС(Я) частота обнаружения HBsAg у детей от 0 до 14 лет составляет 4,2% (в центральной зоне РФ – 2,7%) (Яковлев А.А. 2002; Семенов С.Н. 2007).

Такая негативная эпидемиологическая ситуация связана, с климатическими и медико-социальными условиями жизни на Крайнем Севере. Проблеме распространенности и факторов хронизации вирусных гепатитов среди коренного и пришлого населения Республики Саха (Якутия) посвящены лишь единичные исследования (Алексеева М.Н. 2008, Семенов С.Н. 2007, Слепцова С.С. 2013) в которых показано, что уровень распространенности вирусов гепатитов В, С и Д на территории Республики Саха (Якутия) высок и требует серьезных дополнительных клинико-эпидемиологических исследований.

Приведенные выше данные свидетельствуют о том, что в настоящее время проблема парентеральных вирусных гепатитов из медицинской трансформировалась в социальную. Таким образом, в связи с широкой распространенностью ХГ во всех возрастных группах, имеющихся региональных, этнических и социальных особенностей, проблема изучения ХГ у детей подростков в РС(Я) является актуальной.

Цель исследования: разработать программу медико-социальной помощи детям и подросткам с хроническими вирусными гепатитами на основе исследования эпидемиологических, клинико-лабораторных данных пациентов с ХГ, проживающих в гиперэндемичном регионе с учетом этнического и социальных факторов.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности эпидемиологического процесса ХГ у детей и подростков, проживающих в гиперэндемичном регионе, на примере Республики Саха (Якутия).

2. Оценить социальные факторы риска заражения вирусными гепатитами у подростков г. Якутска.

3. Изучить клинико-лабораторные проявления ХГВ, ХГС и микст-гепатитов у детей и подростков коренной и некоренной национальности, проживающих в гиперэндемичном регионе, на примере Республики Саха (Якутия).

4. Оценить эффективность различных схем противовирусной терапии при ХГВ и ХГС у детей и подростков.

5. Оценить качество жизни детей и подростков с ХГ в Республике Саха Разработать и научно обосновать программу совершенствования оказания медико-социальной помощи детям с вирусным гепатитами.

Научная новизна.

Впервые на территории Республики Саха (Якутия) проведено комплексное исследование хронических вирусных гепатитов у детей и подростков, по результатам которого разработана программа совершенствования оказания медико-социальной помощи.

Впервые проведено изучение этиологической структуры ХГ у детей и подростков в РС(Я). Определена ведущая роль HBV-инфекции (67,1%).

Выявлено влияние этнического фактора на эпидемический процесс ХГ у детей и подростков в РС(Я). Среди пациентов с ХГВ и микст-гепатитами преобладали дети коренной национальности, они составили 77,7% и 68,5% соответственно. Тогда как статистически значимых различий по национальному признаку в группе больных с ХГС выявлено. Впервые установлено различия в путях передачи инфекции у детей и подростков с ХГ, в зависимости от национальности. У пациентов, относящихся к малым коренным народам севера, ведущим явился семейный контакт (63,3%) Впервые изучены клинико-лабораторная картина моно- и микст-гепатитов у детей и подростков в РС(Я). Выявлены статистически значимые различия. У пациентов с микст-гепатитами клинико-лабораторные проявления соответствуют более тяжелому течению заболевания. Наиболее часто отмечались клинические проявления, которые связаны с хронической интоксикацией, что в свою очередь влияло на физическом развитии детей и подростков. У всех пациентов с ХГ выявлена высокая частота анемии: при ХГВ в 43,8% случаев, ХГС - 42,2%, микстгепатиты – 45,7%.

Впервые выявлено отсутствие значимых различий в клинической картине ХГВ у пациентов с HBsAg(+) и HBsAg(-).

Установлено, что у детей и подростков коренной национальности отмечается тенденция к более тяжелому течению ХГ, вне зависимости от этиологии процесса. У представителей коренной национальности чаще выявлялись жалобы интоксикационного характера и болевой синдром. Более значимы были проявления цитолитического синдрома, снижение белковосинтетической функции печени и изменений паренхимы печени по данным УЗИ.

Впервые в РС(Я) проведена оценка качества жизни детей и подростков с ХГ. Выявлено, что по сравнению со здоровыми детьми в возрасте в целом качество жизни снижено, при чем в младшей возрастной группе в большей степени, чем у старших детей (на 20,9%, на 5,8%). Преимущественно страдает ролевое функционирование.

Установлено, что эффективность противовирусной терапии интерферонами короткого действия у детей и подростков с ХГВ не зависит, статистически значимо, от кратности введения препарата и колеблется в пределах от 45,5% до 57,1%.

Максимально эффективная схема лечения ХГС предполагает применение пегелированных ИНФ в комбинации с рибавирином (эффективность 88,9%).

Определены положительные предикторы эффективности ПВТ ХГ с помощью метода логистического регрессионного анализа: в случае ХГВ и ХГС ими стали ИРИ и Т-лимфоциты (CD8) и русская национальность при ХГС.

Впервые проведен анализ катамнеза детей и подростков после ПВТ. С помощью метода анализа выживаемости выявлены факторы, влияющие на сохранение стойкой ремиссии после ПВТ. Общим фактором для ХГВ и ХГС является женский пол, для ХГВ - низкая вирусная нагрузка, для ХГС – высокая вирусная нагрузка и применение пегелированных ИНФ.

На основании широкого социологического исследования выявлены социальные и эпидемиологические риски заражения ВГ у подростков в РС(Я), которым относятся раннее начало половой жизни, употребление алкоголя, табакокурение и низкая информированность о вирусных гепатитах.

Выявлены проблемы в оказании качественной медико-социальной помощи детям, в системе учета таких больных, недостатки действующей системы диспансеризации и разработана республиканская программа с учетом выявленных эпидемиологических, клинико-лабораторных и социальных особенностей ХГ у детей и подростков в РС(Я).

Практическая значимость работы.

Полученные в ходе исследования данные об особенностях течения хронических гепатитов у детей и подростков РС (Я) указывают на необходимость создания программы совершенствования оказания медико-социальной помощи.

Внедрение этой программы позволит реализовать системный подход к организации медико-социальной помощи детям и подросткам с ХГ.

Внедрение в практику скрининга a-HBcor и а-HBs позволило выявить группу больных детей и подростков с ХГВ, у которых не определялся HBsAg.

Внедрение в практику стандарта лечения ХГС, включающего комбинацию пегелированного ИНФ-2b и рибавирина, позволило достичь максимальной эффективности противовирусной терапии.

Учет предикторов достижения СВО и сохранения стойкой ремиссии позволило более точно прогнозировать эффективности ПВТ у детей и подростков с ХГВ и ХГС.

Создание Республиканского центра медико-социальной помощи детям и подросткам с ХГ позволит повысить уровень первичной, вторичной и третичной профилактики вирусных гепатитов; преемственность в цепочке структурных подразделений (женская консультация, роддом, детская поликлиника, взрослая поликлиника), качество медицинской помощи этим пациентам, сделает максимально доступной специализированную медицинскую помощь детям и подросткам с хроническими гепатитами в Республики Саха (Якутия).

Внедрение в практику алгоритма ведения беременных, рожениц и новорожденных позволит снизить риск перинатальной передачи HBV- и HСVинфекции.

Внедрение в работу КИЗов протокола диспансерного наблюдения за больными ХГ, позволит максимально эффективно осуществлять наблюдение за детьми и подростками с данной патологией.

Использование результатов диссертационного исследования в создании программ непрерывного профессионального образования, даст возможность повысить уровня знаний педиатров, врачей-инфекционистов, врачей общеврачебной практики, медицинских работников учреждений образования и Внедрение полученных результатов в практику Результаты исследования использованы при разработке следующих законодательных и нормативно-методических документов:

- приказа Министерства здравоохранения РС(Я): «О диспансерном наблюдении больных с хроническими вирусными гепатитами В, С и D» № 01-8/4от 12.12.2012 г. (акт внедрения № 4-01-20/78 от 10.12. 2013).

- приказа Министерства здравоохранения РС(Я): «О проведении III республиканской научно-практической конференции «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей» № 01-8/4-1764 от 10.09.2008. (акт внедрения №4-01-20/78 от 10.12. 2013).

- приказа Министерства здравоохранения РС(Я): «О проведении IV республиканской научно-практической конференции «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей» № 01-8/4-2056 от 1.10.2010. (акт внедрения №4-01-20/78 от 10.12. 2013).

- приказа Министерства здравоохранения РС(Я): «О проведении V республиканской научно-практической конференции «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей» № 01-8/4-1953 от 22.09.2012. (акт внедрения №4-01-20/78 от 10.12. 2013).

- методических рекомендаций Министерства здравоохранения РС(Я) «Пассивно-активная профилактика перинатальной передачи вирусного ГВ» № 01от 25.04.2013 г. (акт внедрения № 4-01-20/78 от 10.02. 2014).

- информационного отчета Управления здравоохранения г. Якутска при МЗ РС(Я) «Анализ инфекционной заболеваемости детского населения г. Якутска»;

«Анализ заболеваемости внутрибольничными инфекциями в детских стационарах г. Якутска» (акт внедрения № 01-821 от 18.12.2013).

- информационного отчета Управления здравоохранения г. Якутска при МЗ РС(Я) «Анализ инфекционной заболеваемости детского населения г. Якутска»;

«Анализ заболеваемости внутрибольничными инфекциями в детских стационарах г. Якутска» (акт внедрения № 01-821 от 18.12.2013).

Разработаны и внедрены в учебный процесс медицинских ВУЗов учебные пособия «Пропедевтика инфекционных болезней детского возраста» и «Диагностика вирусных гепатитов у детей», получившие гриф УМО по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России, результаты диссертационного исследования использованы в создании руководства для врачей «Диагностика и лечение хронического гепатита С у детей и подростков» под ред.

Акад. РАН А.А. Баранова.

Материалы работы используются в учебном процессе медицинского института ФГАОУ ВПО «Северо-Восточный федеральный университет им. М.К.

Аммосова - раздел «Вирусные гепатиты у детей» в рамках основной образовательной программы дисциплины (модуля) С3 Б31 «Инфекционные болезни у детей» базовой части программы по специальности «Педиатрия» на основании ФГОЗ 3; образовательная программа «Вирусные гепатиты в педиатрической практике» программы ординатуры по специальности 060103 «Педиатрия» на основе ФГТ.

Материалы исследования внедрены в практическую деятельность инфекционно-диагностического отделения ГБУ РС (Я) «Детская городская клиническая больница №2» (акт внедрения № 04-05/10-1007 от 10.12. 2013 года), Детской консультационной поликлиники ГБУ РС(Я) «Республиканская больница №1-Национальный центр медицины» (акт внедрения № 04-02/154 от 13.01. года).

По теме диссертации опубликованы печатных работ 74, включая 12 статей в журналах из списка, рекомендованного ВАК.

Основные результаты диссертации были доложены и обсуждены на заседании Президиума Академии наук Республики Саха (Якутия) и на республиканских российских и международных семинарах, конгрессах и конференциях: Японо-Российских симпозиумах по медицинскому обмену (Якутск, август, 2003, Ниигата (Япония), август, 2004), международный симпозиум «Актуальные проблемы педиатрии в свете доказательной медицины»

(Далянь (КНР), август, 2010); Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Современные технологии диагностики, лечения и профилактики в педиатрии» (Якутск, март, 2012); Всероссийская научнопрактическая конференция с международным участием «Современные проблемы педиатрии» (Якутск, март, 2011); I Педиатрический форум «Инновационные технологии в педиатрии: достижения и перспективы» (Якутск, декабрь, 2011);

Конгресс с международным участием «Экология и здоровье человека на севере»

(Якутск, 2007, 2013); межрегиональная научно-практическая конференция «Медицинская Ассамблея Союза городов Заполярья и Крайнего Севера» (Якутск, сентябрь, 2002), межрегиональная научно-практическая конференция «Состояние и перспективы развития педиатрической службы в системе муниципального здравоохранения: проблемы и пути решения» (Якутск, апрель, 2010); I съезд детских врачей РС (Я) «Организация медико-социальной помощи детям и подросткам Республики Саха (Якутия): проблемы, перспективы развития»

(Якутск, апрель, 2010); республиканская научно-практическая конференция «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей» (2003, 2005, 2006, 2008, 2010, 2012); V Региональная научно-практическая конференция с международным участием «Актуальные вопросы инфекционной патологии на Дальнем Востоке Российской Федерации» (Хабаровск) (2012г.), VIII ежегодная научнопрактическая конференция «Совершенствование педиатрической практики. От простого к сложному» (Москва) (2013г.), на заседаниях Общества педиатров Республики Саха (Якутия) (2000-2013 гг.).

Положения, выносимые на защиту:

1. Эпидемический процесс вирусных гепатитов у детей и подростков в РС(Я) характеризуется преобладанием в структуре хронических гепатитов HBVинфекции. Преобладание представителей коренных национальностей среди пациентов с ХГ и ведущая роль семейного контакта в структуре путей передачи инфекции свидетельствуют о значении этнических и социальных факторов в возникновении заболевания. Хронические гепатиты относятся к заболеванием, риск развития которых прямо связан с социально опасными моделями поведения.

2. Для хронических моно-гепатитов у детей и подростков характерным мезенхимально-воспалительного и цитолитического синдромов, чаще слабовыраженный фиброз, объясняются как высоким регенераторным потенциалом детского организма, так и тем, что дети и подростки не могут иметь большого стажа заболевания.

Нарушение функции печени, цитолитический процесс, иммунологические сдвиги более выражены при ХГВ. Клинико-лаборатоные данные пациентов с ХГВ (HBsAg-) и ХГС с низкой репликативной активностью позволяет рассматривать их как ХГ с низкой и умеренной степенью активности.

Клиническая картина микст-гепатитов характеризуются значительным нарушение самочувствия больных, стойкими проявлениями нарушения белково-синтетической функции печени и более значимым цитолитическим синдромом. Максимальной выраженности эти изменения достигают при ХГВ+Д. У детей и подростков коренной национальности отмечается тенденция к более тяжелому течению ХГ, выявлена большая частота жалоб, болевого и цитолитического синдромов, снижения белково-синтетической функции печени и изменений паренхимы печени по данным УЗИ.

Противовирусная терапия ХГВ у детей и подростков на современном этапе с использованием коротких ИНФ и препарата ламивудин малоэффективна и должна проводиться по абсолютным показаниям. Противовирусная рибавирином. Положительными предикторами СВО при проведении противовирусной терапии, независимо от схемы лечения, в случае моногепатитов ХГВ и ХГС являются иммунологические показатели (ИРИ и CD8+), кроме того при ХГС – русская национальность. К положительным предикторам сохранения стойкой ремиссии у пациентов с ХГВ относятся женский пол и низкая вирусная нагрузка, у пациентов с ХГС – женский пол, высокая вирусная нагрузка и применение пегелированного ИНФ-2b.

5. Широкая распространенность ХГ, малосимптомное течение в детском возрасте и недостатки в организации помощи этой категории больных в совершенствования оказания медико-социальной помощи. Реализация этой направлений программы позволила осуществить системный подход к организации медико-социальной помощи детям и подросткам с ХГ, повысить качество оказания медицинской помощи данной категории больных на всех уровнях, обеспечить доступность специализированной и высококвалифицированной медицинской помощи, повысить уровень профилактики вирусных гепатитов у детей и подростков в условиях Республики Саха (Якутия).

Личный вклад автора. Автором непосредственно был произведен выбор направления исследования, формирование программы и план его проведения; осуществлен сбор информации; эпидемиологическое и клиническое обследование детей и подростков с хроническими формами вирусных гепатитов, проведен социологический опрос детей и родителей; статистическая обработка полученных данных и их интерпретация; разработана программа совершенствования медико-социальной помощи детям и подросткам с ХГ; разработан алгоритм рекомендаций по профилактике заболеваемости детей и анализе его эффективности.

Доля участия автора в накоплении материала – 100%, в статистической обработке данных – 80%, в анализе информации и формировании результатов – 100%.

1.1. Эпидемиология хронических гепатитов у детей и подростков Эпидемиологию вирусных гепатитов следует рассматривать в единстве всех форм клинических проявлений - острых и хронических, которые, в свою очередь, могут иметь манифестное и бессимптомное течение [224, 440].

Частота регистрируемой заболеваемости вирусными гепатитами варьрирует от нескольких десятков случаев в год в странах с высоким уровнем жизни до нескольких сотен на 100 000 жителей в Центральной Африке, ЮгоЗападной Азии. В странах Европы, в США, Австралии и Канаде частота носительства HBV составляет менее 1%. В Центральной Африке, Юго-Западной Азии, Тайване частота носительства достигает 20-50% [42, 116, 141, 204, 327, 381, 403, 258, 325, 344, HBV широко распространен в Азии, Африке и в западной части Тихого океана, (от 5-20% до 80% всех инфицированных людей в мире) [354, 336].

инфицированы вирусом гепатита С (HCV) [273, 360, 289]. Распространенность инфекции значительно различается в зависимости от географического региона и внутри отдельных популяций. Так, в Западной Европе частота выявления anti-НСV варьирует от 0,4 до 1%, в то время как самая высокая распространенность HCVинфекции зарегистрирована в Египте (9% по стране и до 50% в некоторых районах) [291, 365, 325].

Распространенность HCV-инфекции в детской популяции развитых стран составляет 0,1-0,4%, при этом отмечается зависимость частоты инфицирования от возраста: в возрастной категории 6-11 лет частота выявления anti-HCV составляет 0,1-0,2%, в 12-19 лет – 0,4%. [20, 253, 310, 318] В странах с низким социальноэкономическим уровнем частота HCV-инфекции в детской популяции достигает 1,8-5% [321, 368 318, 353].

В Росси эпидемиологическая ситуация с гепатитами В и С все еще остается напряженной. На смену резкому подъёму заболеваемости острыми вирусными гепатитами [142, 183, 227], наблюдавшуюся в 1996-1999 гг, пришла эпидемия хронических вирусных гепатитов, ежегодно регистрируется увеличение количества впервые выявленных случаев хронического поражения печени вирусной этиологии и числа носителей вирусов В и С [33, 59, 94, 164, 224].

Общая заболеваемость детей и подростков до 17 лет с хроническими вирусными гепатитами, в последние годы, в РФ имеет тенденцию к снижению: от 7,67 (на 100 тыс. детей данного возраста) в 2006 году до 4,34 (на 100 тыс. детей данного возраста) в 2010 году. Снижение идет за счет уменьшение числа вновь выявляемого ХГВ. Проведение массовой иммунизации населения против гепатита В в Российской Федерации позволило в 5 раз снизить заболеваемость острым гепатитом В: с 8,6 в 2005 году до 1,71 на 100 тыс. населения в 2011 году, и к началу 2012 года достигнуть самого низкого за все годы наблюдения уровня заболеваемости. Значительное увеличение иммунной прослойки за последние годы способствовало двукратному (в 2,3 раза) снижению в стране уровня носительства вируса гепатита, в том числе у детей до года - в 5,4 раза (с 42,5 в 2005 году до 7,9 на 100 тыс. детей данного возраста в 2011 году). В РФ продолжается регистрация заболеваемости хроническими формами гепатита В в целом по населению страны - на уровне достаточно высоком уровне, около 13- на 100 тыс. населения. При этом заболеваемость хроническими формами гепатита В детей до 14 лет снизилась в 2,95 раза (с 2,8 в 2006 году до 1,2 на 100 тыс. в году) [18, 141, 221].

Однако, регистрируемая заболеваемость составляет только часть истинной, так как количество не диагностируемых безжелтушных форм острого гепатита В как минимум в 5-6 раз превышает число манифестных случаев. Другим показателем широкого распространения гепатита В является носительство HBV.

«Здоровое» носительство, регистрируется значительно чаще, по данным на г. в РФ зафиксировано 74,6 (на 100 000 нас.) и в Дальневосточном Федеральном Округе (ДВФО) – 158,34 (на 100 000 нас.) [131, 144, 164, 272].

Уровень носительства вируса значительно колеблется для разных регионов.

Носительство 1-2% считается средним уровнем, более 5% — высоким. [116, Franco E, Kao JT] Соотношение острых случаев гепатита В к «носителям» в г. составил 1:11,6. В 29 субъектах РФ заболеваемость ОГС превышает среднюю по стране. Основной удельный вес в структуре заболевших ОГС составляют взрослые — 94,5%, на долю детей и подростков до 17 лет приходится 5,5% [42, 110, 94].

В некоторых регионах страны ВГВ до сих пор занимает у детей лидирующее место, наиболее высокие показатели заболеваемости детей и подростков хроническими вирусными гепатитами отмечались в ДВФО [баранов, 39]. Республика Саха (Якутия) относится к регионам с высокой эндемичностью.

Заболеваемость хроническими вирусными гепатитами у детей до 14 лет в Российской федерации и в Республике Саха (Якутия) составила в 2010 году: ХГВ 0,97 и 3,4(на 100 000 нас.); ХГС 2,1 и 0,5 (на 100 000 нас.) соответственно [71, 80, 131].

В последние годы появилось несколько работ посвященных изучению распространенности ХГ в разных этнических группах. При изучении частоты и факторов риска новых случаев HСV- инфекции среди аборигенов и не аборигенов в 6 регионах Канады определено, что среди аборигенов-пациентов преобладали женщины. Средний возраст пациентов-аборигенов был значительно меньше по сравнению с не аборигенами. У пациентов аборигенов чаще развивалась клиника острого гепатита С.подобные исследования проведены также в Австралии [442, 453]. На территории РФ такие исследования проводились в Тыве – 7,7% HBsAgпозитивных лиц среди «условно» здорового населения [100]. Ряд исследователей указываются на возможные генетические факторы, влияющие на течение HBVинфекции [390, 456].

В этиологической структуре парентеральных вирусных гепатитов резко увеличилось количество микст-гепатитов [94]. В Республике Саха (Якутия) HDV инфекция остается актуальной проблемой в связи с повышенной циркуляцией среди больных гепатитом В. Обнаружение маркеров HDV у «носителей» HbsAg среди больных HBV на территории республики наблюдалось в 17,2% случаях, тогда как этот показатель в РФ составляет 2-4% [28, 29, 71, 377].

В якутской популяции выявлена высокая частота HBsAg-негативных наблюдений (31,5%) при микст-инфекции HCV+HBV. Диагностика латентной HBV- инфекции у данных больных основывалась на патогистологическое исследование биоптатов печени и иммунодетекции антигенов HBV и HCV в нативной ткани печени [71, 85, 132].

В Российской Федерации долгое время превалировал 1 генотип HCV – 55,7% (в том числе 1b - 54,8%), реже встречается генотип 3а – 35,1 %, еще реже – генотип 2 (8,2%). В Европейской части чаще других выявляли генотип lb, а в Западной Сибири и на Дальнем Востоке — генотипы 2а и За, в РС(Я) превалирует генотип lb [144, 183, 187, 204].

Однако со временем картина может меняться, например в 2009 в ставропольском крае у инфицированных HCV детей определялись генотипы 1 b — у 35%, За — у 30%, 1 а — у 5%, 2Ь — у 5% [39]. В Республике Саха (Якутия) генотип lb был выявлен у 46 больных (63,1%), генотип 2а у 12 (16,4%), генотип 3а-у 15 (20,5%) [136].

В Омской области в 2005 г в детской популяции было обнаружено, что в 6,25% вирусы генотипа 1в выявляются в сочетании с вирусами других генотипов (1в+1а, 1в+2а, 1в+3а) [29].

Основным резервуаром инфекции являются: больные хронической бессимптомной формой инфекции, так называемые «носители»; больные хроническими, клинически выраженными формами гепатита; острые больные с безжелтушными и субклиническими формами болезни [52]. Установлено наличие скрытой ВГС-инфекции, когда в печени присутствует РНК ВГС, а в сыворотке отсутствуют анти-ВГС и РНК ВГС, у больных с тестами устойчивой аномальной функции печени неизвестной этиологии [366]. Больные ХГВ являются мощным источником заражения, особенно в закрытых детских коллективах и в семьях.

Частота обнаружения маркеров вируса гепатита у родителей, детей страдающих ХГВ составляет 80-90%, в том числе у матерей - 90, 9%, отцов – 78,4%, сибсов – 78,5% [52, 92, 204, 295,463].

В связи с иммунологической недостаточностью инфекционный процесс у детей, особенно первых лет жизни протекает в виде стертых, безжелтушных, субклинических форм, формируя «бессимптомных» носителей. Пораженность детей ХГ, связана с высоким хрониогенным потенциалом возбудителей, который обратно пропорционален возрасту: чем меньше возраст больного, тем выше риск формирования ХГ [46, 168, 204, 354, 396].

В настоящее время одним из частых вариантов инфицирования детей считается вертикальная передача вируса инфицированных матерей. Вертикальная передача вируса осуществляется преимущественно в регионах с высокой распространенностью вирусоносительства. Имеются данные о инфицировании беременных женщин от 0,05% до 5% [12, 48, 51, 80, 93, 108, 218, 350]. Особую группу риска представляют женщины, инфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), частота выявления HCV- и HBV-инфекции у которых значительно превышает частоту в популяции, а ВИЧ-инфекция повышает риск перинатального инфицирования вирусами гепатита [73, 75, 93, 108, 350, 450, 453]. Основной риск для ребенка связан с возможностью инфицирования и развития у него ХГ [56, 87, 378, 379]. Трансплацентарная передача вируса осуществляется, если женщина является носителем вируса или инфицирована в третьем триместре беременности. Доминирующее число детей с ХГ инфицируются интранатально путем материнско-плодовых инфузий через пупочную вену в результате разрыва мелких сосудов плаценты во время схваток и в связи с попаданием крови матери на поверхностные ссадины плода во время его прохождения через родовые пути [209, 280, 339, 402]. Доказательством интранатального механизма инфицирования является факт появления виремии у инфицированных новорожденных в 70% случаев через 1 месяц и в 90% наблюдений через 3 месяца после рождения [43].

Сведения о частоте передачи HBV через плаценту очень разные от 5-10% случаев до 53,6% [43, 46, 93, 108, 126, 204, 208, 295, 322, 463]. В настоящее время среди больных с врожденными вирусными гепатитами преобладают дети с ВГС [82, 283]. Считают что ведущим путем заражения детей 1-го года жизни НВ- и НС-вирусами является - перинатальный. У больных этого возраста он регистрируется в 75,0% случаев при ВГВ и в 90,0% - при ВГС. Инфицирование HCV детей в постнатальном периоде наблюдается редко. Так, известно, что РНК HCV определяется в низких титрах в грудном молоке больных ХГС [318, 362, 395, 396], что предположительно несет в себе риск инфицирования при грудном вскармливании [341, 424]. С другой стороны, в многочисленных исследованиях показано, что грудное вскармливание не увеличивает риска инфицирования новорожденных, в связи, с чем оно не запрещено при наличии HCV-инфекции у матерей (при условии отсутствия нарушения целостности сосков и слизистой оболочки рта новорожденного) [392]. Вероятность развития хронического носительства HBV значительно возрастает при инфицировании, происшедшим перинатально, а также в грудном и раннем возрасте [288, 424]. Ранний возраст один из наиболее важных факторов, предрасполагающих к хронизации гепатита:

при инфицировании на 1 году жизни ее частота достигает 70-90%, в 2-3 года - 40в 4-6 лет -10-40% и у детей старше 7 лет - 6-10%, т.е. совпадает с аналогичным показателем у взрослых. [199, 327, 424,445].

К наиболее вероятным путям инфицирования вирусом гепатита В детей младшего и школьного возраста (от 2-х до 15 лет) относятся: бытовые (контакты в семье) - 30%, перинатальный-14,2%, инъекции лечебных препаратов - 14,1%, оперативные вмешательства - 8,3%, трансфузии цельной крови и плазмы - 5,9% Преимущественна частота естественных путей в инфицировании вирусом гепатита В привела к преобладанию субклинических и иннапарантных форм ОГВ, который значительно чаще переходят в хроническую форму [26, 51, 93, 108, 204, 377, 390, 456].

По данным Минздрава России, в 1990 году 50-60% больных гепатитом В заражались в лечебно-профилактических учреждениях, в конце 90-х годов – только 5-10%. Уже в конце 90-х годов доля медицинских манипуляций в инфицировании HBV не превышает 10-15%, гемотрансфузий – 1 % [24, 43, 98, 168, 424]. Следует подчеркнуть, что риск заражения вирусом гепатита В при гемотрансфузиях на порядок превышает таковой при гепатите С [358].

Частота передачи HCV-инфекции в быту значительно ниже, чем при ВГВ, но в в определенных условиях такой путь передачи инфекции возможен [274]. В инфицировании вирусом гепатита С в подростковом возрасте, начинают играть роль такие факторы риска, как инвазивные медицинские/парамедицинские манипуляции и внутривенное введение психоактивных средств (последние факторы типичны для развивающихся стран) [94, 98, 168, 424]. В развитых странах до начала 1990-х годов XX века основной механизм инфицирования был связан с гемотрансфузиями при лечении гематологических (в том числе онкогематологических) заболеваний [283] или других заболеваний, требующих регулярных гемотрансфузий [444, 358]. С момента внедрения тестирования донорской крови и ее продуктов на маркеры вирусов гепатита, в том числе HCV, в том числе с помощью ПЦР-диагностики, с 1992-93 гг. в США и странах Европы случаи пострансфузионного гепатита наблюдаются казуистически редко, а основная часть детей с ХГС инфицирована перинатально.

1.2. Патогенез хронических гепатитов 1.2.1. Патогенез хронического гепатита В.

Патогенез хронического гепатита В представляют собой сложный и многоступенчатый процесс в основе которого лежит иммуноопосредованное действие вируса гепатита В на ткань печени [298, 303, 447].

При ХГВ поверхностный антиген вируса гепатита В синтезируется в печени в значительных количествах и, соответственно, в большой концентрации появляется в крови. Именно по выявлению HBsAg в сыворотке крови документируется HBV-этиология ХГВ [1, 84, 399]. В период интенсивной репликации HBV кровь больных ХГВ наводняется полными вирионами, что может быть идентифицировано путем обнаружения в сыворотке крови ДНК HBV.

При ХГВ отмечается прямая зависимость между наличием в сыворотке крови вирусспецифической ДНК и HBeAg [1, 88, 204]. Вирус гепатита В может длительное время находиться в латентном («скрытом») состоянии в ткани печени, а в некоторых случаях и в крови HBsAg-отрицательных пациентов.

Существование скрытой HBV-инфекции четко связано со специфическим циклом жизни вируса. В процессе жизненного цикла вируса формируется особая кольцевая ковалентнозамкнутая ДНК (ккзДНК), которая служит матрицей для синтеза ДНК HBV под действием обратной транскриптазы. Предполагается не только длительная персистенция ккзДНК в ядре гепатоцита, но и ее ресинтез внутри ядра клетки без активной репликации вируса. Во время фазы иммунного клиренса, репликация вируса идет очень активно и в этот момент у пациентов выявляется HBeAg. В фазе реактивации вирус под давлением иммунной системы мутирует, что приводит к исчезновению HBeAg. Таким образом, возникает HBeнегативный ХГВ [88, 78, 87, 339, 399, 424, 454].

Иммунный ответ при ГВ с одной стороны проявляется синтезом специфических антител, становлением клеточного иммунитета и др., с другой стороны иммунологическими сдвигами, поддерживающими и усугубляющими воспалительные изменения в печени и тормозящими эффективную элиминацию возбудителя [190, 250].

Параллельно с уменьшением уровня Т-лимфоцитов наблюдается снижение пролиферативного потенциала Т-клеток. Выявляется снижение уровня, как хелперов, так и супрессоров; в наибольшей степени происходит падение количества супрессоров при ХГ высокой активности. У больных с ХГВ слабовыраженной активности процент супрессии сохраняется близким к нормальному. Оборот циркулирующих Т-клеток в периоде ремиссии хронической HBV-вирусной инфекции выше, чем при обострении, что свидетельствует об активной иммунонадзорной роли Т-субпопуляций в поддержке низкого уровня вируса [4, 24, 77, 156, 159, 335,].

Гуморальный иммунитет при ХГВ определяется по состоянию В-системы, в том числе по наличию специфических противовирусных антител и аутоантител.

Количественное содержание В-клеток у детей с ХГВ, как правило, соответствует норме. При ХГВ минимальной и низкой активности уровень сывороточных иммуноглобулинов колеблется в границах нормы, а при ХГВ умеренной и высокой активности концентрация Ig классов М и G достоверно возрастает. HBVспецифичный иммунный ответ слишком слаб, чтобы элиминировать вирус из всех инфицированных гепатоцитов, но достаточно силен, чтобы продолжать их разрушать, поддерживая хроническое воспаление [87, 156, 159, 190, 227, 246, 267, 400].

Формирующиеся иммунные комплексы (ИК) играют свою роль в патогенезе ХГ. Однако следует учитывать, что ИК является естественным способом элиминации антигенов. В периоде обострения содержание ЦИК значительно повышается, в период ремиссии снижается, но не до нормы. Циркуляция в течение длительного времени и накопление ИК мелких и средних размеров при ХГВ не способствует их эффективной утилизации клетками мононуклеарной фагоцитирующей системы. Сохраняющиеся в циркуляции ИК оказывают влияние на Т-систему иммунитета и могут, в том числе ингибировать Т-супрессоры, снижение которых может определять активность процесса. Цитотоксические Тлимфоциты (CD 8+) являются активными и многочисленными при острой саморазрешающейся инфекции, тогда как при хроническом процессе они фактически не обнаруживаются. Цитотоксические Т-лимфоциты (CD 8+) продуцируют высокие титры противовирусных цитокинов и обладают способностью регулировать экспрессию и репликацию HBV [4, 24, 58,,каганов, 95, 153, 173, 183, 190, 212, 227]. В воспалительный ответ и ограничение репликации вовлечены многие цитокины, которые также участвуют в регенерации печени [4, 47, 284]. Особенности иммупопатогенеза ХГВ заключаются в том, что значительный подъем сывороточного уровня цитокинов ассоциирован с наличием выраженность цитолитического синдрома прямо коррелирует с интенсивностью продукции IL-1b и интерферона- [4, 24, 212, 227, 287]. При хронических гепатитах у детей наблюдаются более низкие уровни цитокинов ФНО, ИЛ-1b, ИЛ-4 и более высокие ИЛ-6, чем при острых гепатитах. Возможны различные варианты спектра и уровня цитокинов, зависящие от этиологии заболевания, биохимической и морфологической активности, стадии и длительности процесса [4, 29, 58, 77, 89, 227]. Существует корреляция между сроками инфицирования, вирусной нагрузкой, иммунным статусом больного и степенью фиброзирования паренхимы печени. При сроках болезни до 5 лет отсутствует прогрессирование фиброза печени, отмечаются F1 и F2 стадии, нормальные значения уровня хелперно-супрессорных субпопуляций CD4+, CD8+ и общего пула Т-клеток (CD3+); вирусная нагрузка (ВН) умеренная и стабильная. При длительности процесса более 10 лет отмечается тенденция к снижению основных показателей иммунного статуса (CD4+ ниже 600-500 кд/ мл), и превалировании стадии фиброза печени F2, F3 и у отдельных больных F4; вирусная негрузка чаще отличалась высокими значениями. [4, 15, 58, 89, 156, 158, 159, 173] Состояние макрофагального звена иммунитета у больных с ХГВ характеризуется значительным нарушением хемотаксиса макрофагов, снижением их ферментативной активности. В этих условиях макрофаги становятся пермиссивной средой для HBV и наряду с печенью служат дополнительным источником инфекции в организме больного ХГВ. Факт репликации вне печени (в многосистемность поражения при ХГВ и рассмотрению вирусного гепатита не только как инфекционного заболевания печени, но и как системной генерализованной вирусной инфекции. Репликация в иммунонеприкосновенных местах, каковыми являются клетки иммунной системы, в частности мононуклеарные клетки крови, а возможно, и эпителиальные клетки секреторных и экскреторных желез, которые защищены от контакта с Т-клетками базальными мембранами и эпителием, позволяет вирусам "избегать" иммунного надзора.

"ускользания" от иммунного надзора [23,183, 212].

Одним из условий, способствующих формированию хронической вирусной инфекции, в том числе и НВ-вирусной, признается нарушение в системе интерферона и снижение синтеза его в лимфоцитах и макрофагах. При ХГВ у детей снижены все показатели интерфероногенеза на протяжении всего заболевания. [4, 15, 159, 227, 253] ХГВ низкой активности возникает в условиях дефицита Т-лимфоцитов при наличии намечающейся диспропорции между Т-хелперами и Т-супрессорами без дефекта функциональной активности последних при умеренных нарушениях функции макрофагов и недостаточном синтезе интерферона. ХГВ высокой активности возникает в условиях резкого дисбаланса Т-клеточной иммунорегуляции, главным образом, за счет угнетения функции супрессоров, дефицита макрофагальной активности, что способствует массивной агрессии и распространенности цитолитических реакций в печени. Указанные механизмы могут дополняться высокой активностью гуморального иммунитета, участвующего в поддержании аутоиммунной агрессии и иммунокомплексного поражения других органов и систем. [15, 156] В патогенезе, развитии и течении вирусных гепатитов особое место занимает апоптоз (программированная смерть клетки) [4, 29, 55, 307, 310, 373].

При вирусных гепатитах изменения касаются не только клеток печени, главной мишени апоптоза, но и иммунокомпетентных клеток крови, в частности, лимфоцитов. [237, 337, 373]. При вирусных гепатитах у детей независимо от их этиологии, апоптоз лимфоцитов периферической крови значимо коррелирует с фазой и течением инфекции и имеет прогностическое значение: при остром циклическом течении апоптоз резко повышается в периоде разгара и существенно снижается в фазе реконвалесценции; при хроническом течении апоптоз иммунокомпетентных клеток крови остаётся постоянно повышенным. [55, 125, 166, 167, 337, 384, 439] 1.2.2. Патогенез хронического гепатита С.

При хроническом гепатите С имеет место перманентная циркуляция антиHCV и длительная активная репликация возбудителя, что маркируется выявлением в крови генома HCV в течение нескольких лет. Однако прямой зависимости частоты обнаружения РНК HCV от степени тяжести (активности) хронического гепатита нет. В зависимости от клинико-биохимической картины частота обнаружения РНК HCV значительно разнится. При выраженной активности ХГС виремия обнаруживается у 75-82% больных, тогда как при отсутствии активности — только у 18-20%.[79, 128, 183, 204, 264, 316] Основным местом размножения вируса являются гепатоциты, но репликация возможна и в мононуклеарных клетках периферической крови [104]. Главный механизм повреждения печени при ХГС - иммунологический, обусловленный сенсибилизированными цитотоксичных лимфоцитов [77, 109, 104].

Механизм персестирования HCV определяется реактивность макроорганизма на разных этапах процесса. Наиболее важен ответ организма в начальную стадию болезни, это определяет прогноз её течения [81, 120, 262, 364]. Считают, что вирус способен влиять на процесс активации CD4+ Тхелперов, нарушая взаимодействие антигенпрезентирующих клеток и Тлимфоцитов. CD8+ Т-лимфоциты (цитотоксичность, IFN-) обеспечивают сильный и мультиспецифичный ответ при острой инфекции [104]. У больных с полным контролем над вирусной репликацией первыми восстанавливаются пролиферативный ответ CD4+ на белки HCV, T1-xелперный ответ (IFN-) [337].

Одно из основных иммунных нарушений при ХГС, как и при ХГВ, - дисбаланс между Tl-хелперами и Т2-хелперами, ведущий к уменьшению секреции противовирусных цитокинов и усилению повреждения печени активированными цитотоксичными лимфоцитами [89, 410, 430]. У больных с хроническим течением гепатита преобладает влияние Т-хелперов 2 типа и их цитокинов, а у больных с самоизлеченным ХГС доминировали Т-хелперы 1 типа [104, 345, 401].

У детей с ХГС наблюдаются весьма стойкие изменения в количественном уровне Т-лимфоцитов и в соотношении иммунорегуляторных субпопуляций;

выявляется стойкий дефицит Т-лимфоцитов независимо от степени активности в фазе обострения заболевания [15, 77, 104, 171, 204].

Сывороточные иммуноглобулины мало изменяются при ХГС: в периоде обострения и ремиссии уровни IgM, IgA, IgG колеблются примерно в одних пределах и практически в границах нормы. Установлено, что у взрослых больных ХГС в 54% случаев выявляются аутоантитела в различных сочетаниях [8, 263]. У детей с ХГС лишь в единичных случаях и только при наличии цирроза выявлялись, указанные аутоантитела, в относительно высоких титрах [89, 81, 204].

Более существенными при ХГС бывают сдвиги в состоянии системы мононуклеарных фагоцитов. При данной патологии отмечается резкое угнетение миграционной активности (хемотаксиса) макрофагов и снижение активности клетки. Указанные нарушения носят стойкий характер и сохраняются у больных в течение многих лет, как в стадии обострения, так и в фазе ремиссии. [154, 204] У детей с ХГС подавлена активность системы интерфероногенеза и показатели - и -интерферонов значительно ниже нормы независимо от степени активности заболевания. Снижение выработки -интерферонов напрямую связано со снижением Т-хелперов 1 типа, которые являются стимуляторами клеточного ответа и секретируют провоспалительные цитокины. [15, 104,183, 204, 244].

В патогенезе ХГС большое значение имеет нарушение обмена железа Длительное сохранение повышенной концентрации железа в сыворотке крови при вирусном гепатите с высокой степенью вероятности предполагает развитие затяжных и хронических форм гепатита. Определение сохраняющейся повышенной концентрации железа в сыворотке крови (более 26,2 мкмоль/л) через месяц после выписки реконвалесцентов из стационара позволяет выявить «группу риска» хронизации вирусного гепатита [5, 30, 140, 155].

Взаимосвязи уровней АЛТ и ACT, с различными морфологическими характеристиками нет. Около 30% взрослых больных, и гораздо чаще дети, с ХГС имеют нормальное значение АЛТ, ещё у 40% - уровень менее чем в 2 раза выше верхней границы нормы. При этом нормальный уровень АЛТ при ХГС не исключает прогрессии процесса [67, 91, 208, 244, 245, 351, 422].

Установлено наличие скрытой HCV-инфекции, когда в печени присутствует РНК ВГС, а в сыворотке отсутствуют анти-ВГС и РНК ВГС, у больных с тестами устойчивой аномальной функции печени неизвестной этиологии. У этих пациентов клинико-биохимическая активность значительно ниже, чем у пациентов с диагностированных ХГС [387, 424, 460].

Все это дает основание полагать, что хронизация гепатита С индуцируется в условиях: 1) дефицита и дисбаланса клеточного иммунитета; 2) угнетения функциональной активности клеток мононуклеарной фагоцитирующей системы;

3) ослабленного синтеза интерферона и 4) неэффективности специфического антительного ответа по отношению к HCV.

Перечисленные выше иммунологические нарушения способствуют персистенции HCV и сохранению патологического процесса в печени.

1.2.3. Патогенез хронического гепатита D.

В связи с тем, что активная репликация HDV регламентируется присутствием HBV, формирования ХГD в исходе манифестной коинфекции вирусами гепатитов D и В не происходит. ХГD возникает в исходе латентно протекающей коинфекции, и особенно часто при суперинфекции HDV на хроническую HBV-инфекци [89, 204].

В патогенезе ХГD ведущее место занимают иммунные механизмы. [59, 204]. У лиц со сниженной иммунореактивностью HBV длительно остается в организме, что способствует активной репликации HDV. При суперинфекции в гепатоцитах больного в больших количествах образуется HBsAg, что является благоприятным условием для репликации вируса гепатита дельта [24].

Показано наличие дисбаланса иммунорегуляторных механизмов.

Достоверно снижен уровень интерлейкина-2. В то же время продукция интерлейкина-1, действующего как индуктор, простагландинов (ПГЕ2) как супрессоров синтеза интерлейкина-2 нарушена и повышение уровня ЦИК [59, 204].

Учитывая, что интерлейкину-2 отводится главная роль в регулировании клеточного и гуморального иммунитета, его снижение при хронической HBV- и HDV-инфекции следует расценивать, наряду с дисбалансом иммунорегуляторных субпопуляций, как показатель глубоких нарушений в системе иммунорегуляции при данном заболевании. Сдвиги в Т-системе иммунитета характеризуются значительным падением общего уровня Т-лимфоцитов. Функциональное состояние Т-клеток снижено у больных с агрессивными формами и практически сохранно у больных с ХГD низкой активности. При ХГD наблюдается преимущественно повышение CD4+, при выраженном снижении CD8+ [89].

Выявлено, что при суперинфекции вируса Д в результате вирусной интерференции подавляется репликация вируса В. Тяжесть течения HBeAgнегативного хронического гепатита в значительной степени зависит от суперинфекции Д-вируса, который подключает иммунопатологический механизм повреждения печени, количественное содержание Д-вируса в сыворотке крови и дельта-антигена в ткани печени, определяет активность хронических диффузных поражений печени [165, 408].

При ХГD выявляется отчетливый аутоиммунный компонент. Это подтверждается обнаружением у 98% пациентов, страдающих дельта-гепатитом, аутоантител, направленных против структур клеточного скелета, а также антител, направленных против базальных клеток. Антитела к микроструктурам клеточного скелета относятся к IgM, в то время как у больных с аутоиммунным хроническим гепатитом указанные антитела находятся во фракции IgG. Достоверно чаще появляются антитела против клеточного скелета при хронической дельтаинфекции по сравнению с таковой при ХГВ. [59, 204, 248] В гуморальном иммунитете не отмечено столь существенных изменений, как в клеточном. Повышается относительный уровень В-лимфоцитов и достоверное нарастает концентрация сывороточных Ig класса G при агрессивных вариантах болезни.

У больных с XГD имеется депрессия функционального состояния мононуклеарных фагоцитов. Хемотаксическая реакция макрофагов у больных с ХГD резко угнетена. Одновременно регистрировалась слабая выработки иммунного -интерферона — в 2 раза ниже уровня, определяемого у здоровых детей. Значения сывороточного интерферона у всех больных этой группы оказывались нулевыми. [89, 165, 204].

1.3. Патоморфология хронических гепатитов у детей и подростков.

Гистологическими критериями ХГ являются комбинация воспалительноклеточной инфильтрации, различных форм гепатоцеллюлярной дегенерации и некроза, а также фиброза [63, 101, 134, 388].

При поражении гепатоцитов вирусом, у больных ХГ, различают два типа структурных изменений клетки:

• тяжелая дистрофия вплоть до некробиоза гепатоцитов (при непрерывно рецидивирующем течение заболевания);

параллельное развитие в клетке процессов дистрофии и внутриклеточной регенерации (при чередовании клинико-лабораторных обострений и ремиссий).

1.3.1.Слабовыраженный хронический гепатит Морфологический субстрат слабовыраженного хронического гепатита характеризовался относительно небольшим объемом воспалительных изменений в пределах портальных трактов, сохранностью пограничной пластинки долек, большим числом непораженных гепатоцитов, малым объемом некротических изменений, доминированием легких форм дистрофии над тяжелыми, очаговой гиперплазией звездчатых ретикулоэндотелиоцитов. [204, 230].

1.3.2.Умеренный хронический гепатит хронический гепатит умеренной активности обладает следующими морфологическими особенностями: вовлечение и разрушение пограничной пластинки, увеличение объема инфильтратов и распространение таковых в периферические отделы долек, прирост некротических изменений и, соответственно, уменьшение числа неизмененных гепатоцитов. [204, 208, 215, 230] 1.3.3.Тяжелый хронический гепатит Этому варианту хронического гепатита присуща массивность поражения портальных и перипортальных зон и проникновение инфильтратов в центры долек. Среди инфильтратов преобладали лимфоидные элементы и плазматические клетки, которые диффузно распределялись как в портальных трактах, так и среди гепатоцитов. Характерным было наличие сплошных полей лимфоцитов в толще септ, с образованием микрофолликулярных структур. Как в краевых гепатоцитах, так и внутри долек часто отмечались некротические изменения, имевшие очаговый характер. Выраженным было спадение синусоидов. В итоге наиболее дифференцировать тяжелый хронический гепатит от умеренного, оказались:

прирост объема лизиса ядер, изменение их конфигурации, некроз гепатоцитов, преобладание баллонной и гиалиновой дистрофии, резкое сужение синусоидов, большая распространенность инфильтратов, главным образом из лимфоцитов и плазматических клеток [134, 204, 230].

Отмечаются различия в гистологической картине у детей и взрослых.

Легкие изменения в печени, классифицируемые как меньше или равно 4 баллов наблюдается у 80-90% детей, тогда как у взрослых - в среднем не более, чем у половины больных. Выраженность воспаления по гистологическому индексу Scheuer у детей составляет 0,6+0,7 против 3,2+1,1 у взрослых, степень фиброза 0,5±0,5 против 2,6+1,2 соответственно.

Исследования показали, что воспалительная активность процесса у детей, наиболее высокая в первые годы течения инфекции, в дальнейшем постепенно снижается [7, 10, 218, 219].

1.3.4. Хронический гепатит, цирроз.

постнекротическому циррозу. Морфологически он характеризуется:

• коллапсом стромы и фиброзом, фиброзная ткань разрастается в виде широких полос, в которых нередко заключено то, что осталось от печеночных триад;

гепатоцитов которые варьируют в размерах от микроскопических до нескольких сантиметров в диаметре.[7, 10, 23, 106].

Этот тип ХГ характеризовался разрастанием соединительной ткани, которая вместе с инфильтратами проникала в глубину паренхимы, формировала мосты между центральными венами, а также между венами и портальными трактами и тем самым вызывала дискомплексацию дольчатого строения печени [7, 10, 161, 204].

1.3.5. Патоморфология гепатита В.

Наличие и уровень маркеров HBV четко коррелирует с тяжестью гистологических воспалительных изменений в печени [85, 420], что связано с усилением экспрессии вирусных белков и большей активностью цитотоксических Тлимфоцитов. При обострении гепатита количество цитотоксических Т-лимфоцитов (CD8+) в паренхиме увеличивалось, ассоциируясь с зонами некрозов гепатоцитов.

В зонах сливных некрозов определяли повышенное содержание HBsAg в гепатоцитах [252, 329, 347, 379, 420]. Из сывороточных маркеров лучше отражают гистологическую активность IgM-антитела к HBcAg, содержание которых коррелирует с лобулярными и ступенчатыми некрозами [85, 399].

Полуколичественное изучение биоптатов печени у детей, страдающих ХГВ, выявило в 74% случаев минимальную и слабовыраженную степень, а в 26%умеренную степень гистологической активности (ГА). При оценке гистологического индекса стадии хронизации (ГИСХ) в 41% обнаружена минимальная, в 54% случаев - умеренная и лишь в 5% наблюдений - тяжёлая стадия [160, 399].

В последнее время появились сообщения о ХГВ с проявлениями стеатоза, ранее считалась, что для HBV-инфекции это состояние не характерно[462, 412].

1.3.6. Патоморфология гепатита С.

Наблюдаются в различных сочетаниях воспалительно-некротические изменения, дистрофия, фиброз, проявления регенерации, нарушения кровообращения, обмена железа. Воспаление проявляется мононуклеарной инфильтрацией портальных трактов со ступенчатыми некрозами или без них. [85, 63, 250, 255, 292]. Фиброзные изменения характерны для ХГС, и заключаются в различной степени выраженности фиброза портальных трактов и перипортальных зон. Кроме этих, в той или иной степени характерных для всех гепатитов изменений, большинство авторов описывают триаду признаков: повреждение агрегаты/фолликулы в портальных трактах и мелко/крупнокапельная жировая дистрофия гепатоцитов [85, 114, 135, 177, 236, 297, 342, 366]. Все компоненты этой триады редко одновременно встречаются при гепатите В, аутоиммунном гепатите и четко говорят в пользу ХГС. Наличие лимфоидных агрегатов обратно коррелирует со стадией фиброза [114, 185].

Второй элемент - жировая дистрофия гепатоцитов встречается в 40 - 70% случаев [296, 449]. Между уровнем стеатоза при ХГС и индексом гистологической активности наблюдали обратную корреляцию. Таким образом, стеатоз является маркером вирусного процесса, ассоциируясь со сниженной иммунореактивностью и неактивной фазой ХГС [148, 149, 150, 160, 191, 211, 281, 449].

Стеатоз при ХГС независимо ассоциирован с фиброзом, генотипом 3 вируса, индексом массы тела, продолжающимся злоупотреблением алкоголя, возрастом [228, 423, 424].

Третий элемент морфологической триады при ХГС - воспалительное повреждение желчных протоков в портальных трактах. В эпителии желчных протоков обнаруживают HCV. В то же время не отмечено никакой связи между повреждением желчных протоков и наличием аутоиммунного компонента при ХГС [426]. Для ХГС в целом характерна невысокая, но постоянная активность воспаления в печени, с периодическими обострениями, причем об активации свидетельствуют ступенчатые некрозы и плазмоцитарная инфильтрация портальных трактов, а о неактивной фазе - портальные лимфоидные агрегаты и стеатоз [160, 177, 429, 330, 366]. Несмотря на наличие или отсутствие клинических и биохимических проявлений, практически у всех больных находят гепатит при морфологическом исследовании [278]. Анализ морфометрических показателей биоптатов, взятых из печени у детей с хроническими гепатитами, выявил достоверное преобладание в воспалительных инфильтратах лимфоцитов при ХГВ склерозирующем потенциале у пациентов с HCV-инфекцией и возможности развитии у них фиброза в первые 10 лет заболевания. [177, 194, 330].

1.3.7.Морфология сочетанных вирусных гепатитов.

разнообразием результатов репликативной активности, иммуногистохимического выявления антигенов вирусов В и С, а также микроскопических данных, что не всегда совпадает с результатами молекулярно-биологического исследования. Это свидетельствует о различных вариантах активности каждого вируса [85, 109, 260].

морфологических проявлений болезни [346, 448]. Морфологические изменения также отражают эффекты реплицирующегося вируса. Так, в сочетанных инфекциях В+С у больных ДНК HBV(+) выше объем ступенчатых некрозов и фиброз, чем у ДНК HBV(-) [85]. Вирусы В и С, а также накопление железа, приводят к синергичному повреждению печени [85]. Сравнивая морфологию гепатитов В, С и В+С, В+D. обнаружили, что "матово-стекловидные" гепато-циты встречались только при ХГВ и ХГВ+С, а при ХГВ+С и ХГС - лимфоидные фолликулы и повреждение желчных протоков [97, 207, 208].

1.3.8. «Скрытая» инфекция.

Скрытую HBV-инфекцию (анти-HBcAg) нашли у половины больных с ХГС, при наличии рака печени маркеры HBV выявляли чаще [85, 132, 181]. Вирусную ДНК находят при исследовании печени, сыворотки, мононуклеаров крови через много лет после выздоровления от ОГВ. Реактивация инфекции также может наблюдаться, как спонтанно, так и при иммуносупрессии [387, 424, 460].

1.4.Клинические проявления хронических гепатитов у детей и подростков.

Хронические вирусные гепатиты, как правило, не имеют четко обозначенного начала, не сопровождаются желтухой, у 95% детей и подростков принимает первичнохроническое течение [130]. Несомненно, диагностическое значение имеет тщательно собранный эпидемиологический анамнез, который, помимо сведений о перенесенном в прошлом остром вирусном гепатите или о контактах с больным ОВГ, включает данные о факторах риска. По разным данным в 60-90% случаев отсутствуют данные об острой инфекции. [45, 43, 66] Маркеры HCV-инфекции среди детей с гемофилией определяются в 58,1%, гемобластозами - 53,8%, со злокачественными солидными опухолями - 24,4%, пациентов центра гемодиализа - 55,8% [188].

Кинические проявления при ХГ крайне скудные. Больные могут не предъявлять жалоб и говорить о хорошем самочувствии, но отвечать утвердительно на вопрос о наличии утомляемости, усиливающейся после физической и психоэмоциональной нагрузки [75, 76, 138, 168, 202, 217].

Клинико-лабораторные показатели у больных с хронической HBVинфекцией различаются в зависимости от фазы инфекционного процесса и периода инфекционного процесса [58, 454]. ХВГ в детском возрасте имеют вялое малосимптомное течение, особенно ХГС [116, 202, 225, 461].

моноинфекцией проявлениями активности инфекционного процесса [187, 428, 409].

1.4.1. Основные клинические синдромы интоксикации. Их совокупность обозначается как астеновегетативный синдром.

Дети обычно жалуются на повышенную утомляемость и слабость, более выраженную при ходьбе, в процессе школьных занятий, особенно после тяжелых физических нагрузок; становятся раздражительными, эмоционально лабильными, нередко агрессивными по отношению к близким и к другим детям. Особенностью интоксикации у детей при ХГВ является ее нерезкая выраженность. Частота астеновегетативных нарушений достигает 73% [43, 204].

Астеновегетативный синдром наблюдается почти у половины больных школьного возраста - у 48,78% детей с ХГВ, у 40% с ХГС и у 33% с ХГВ + ХГС [205]. Повышение температуры в пределах субфебрильных цифр отмечается только у 11,1% - 24,4% детей при разных формах гепатита [45].

функциональной неполноценностью печени, так и в связи с весьма частым поджелудочной железы. Диспепсические явления в большинстве случаев умеренно выражены, и встречаются у 65,8% детей с ХГВ, у 44,4% детей с ХГС и у 58,3% детей с микст-инфекцией [43, 44, 45, 204, 217].

Болевой синдром чаще отмечали у детей с сопутствующей патологией кишечного тракта (26,8% больных ХГВ, 24,4% больных ХГС и 45,8% больных ХГВ + ХГС). Боли были умеренной интенсивности, чаще после еды, с локализацией в эпигастрии и правом подреберье [43,45].

Желтуха. Желтуха не относится к числу характерных для ХВГ симптомов у детей. Имеющиеся данные очень разняться, и зависят не только от периода заболевания но и от стажа болезни и возраста больных (от 3,6% до 23,9% при ХГВ) [43,45]. Заболевание, как правило, протекает без нарушения билирубинового обмена. Лишь у отдельных больных может отмечаться субиктеричность или легкая иктеричность склер. Однако в особо тяжелых случаях ХГ высокой активности с переходом в цирроз желтуха становится постоянным симптомом, являясь проявлением печеночно-клеточной недостаточности. Желтуха, достоверно чаще наблюдалась у детей с микстинфекцией (66,6%) и у детей с ХГВ (23,9%), в то время как у детей с ХГС она отмечалась у 13,3% больных [43,45].

Синдром желтухи наблюдается также при редком варианте ХГ — хроническом холестатическом гепатите. Частота проявлений холестаза составляет 19,5%-23% от всех случаев желтухи случаев. При преобладании холестатического синдрома наиболее значимыми для тяжести состояния являются степень билирубинемии и уровень повышения маркеров холестаза: щелочной фосфатазы (ЩФ), -глютамилтранспептидазы (ГГТП) и 5-нуклеотидазы (5-НУК), а из клинических проявлений — кожный зуд. [43,45, 97, 163, 204].

Геморрагический синдром отмечается более чем у половины больных (66,6%). Он характеризуется кожными кровоизлияниями в виде «синячков», носовыми кровотечениями, петехиальными высыпаниями. Геморрагические проявления обусловлены снижением синтеза протромбина и других факторов свертывания крови и в части случаев — тромбоцитопенией [110, 205].

Геморрагический синдром отмечается у 24,0% больных с ХГВ, у 15,5%5 с ХГС и у 29,16% с ХГВ + ХГС [43,45, 163, 197].

Сосудистые проявления, или так называемые «внепеченочные знаки», в виде различных проявлений, встречаются у 70% больных. К ним относятся телеангиэктазии (сосудистые «звездочки») и пальмарная эритема.

Телеангиэктазии располагаются на лице, шее, плечах и кистях. Количество и величина их тем больше, чем тяжелее поражение печени. Сосудистые звездочки встречаются относительно редко (у 12,2% детей с ХГВ, у 11,1% с ХГС и у 25% с ХГВ + ХГС). [43, 168].

Пальмарная эритема («печеночные» ладони) наиболее характерна для больных с ХГ высокой активности. Появление пальмарной эритемы связано с микроциркуляторными нарушениями [110, 138, 205, 219] Внепеченочные знаки пальмарная эритема», капиллярная сеть на щеках и венозные коллатерали на груди и животе при микст-гепатитах отмечались в 72,1- 100%, тогда как при ХГВ в 16,7 - 30,0% наблюдений. [163, 199].

Гепатомегалия — главный симптом заболевания. Она может быть единственным клиническим признаком ХВГ. Гепатомегалия чаще встречается в детском возрасте. У взрослых с ХГВ в 71% случаев, у детей 95,9%, 83,7% и 91,2% соответственно у больных с ХГС и при микс-гепатитах (ХГВ+С) у взрослых в 76,9%, у детей в 100% случаев. Увеличение печени у доминирующего большинства детей было умеренным - на 2-3 см, и только у единиц – значительным [43,45, 107, 163, 183, 197, 199].

Увеличение селезенки типично для ХГ, однако не столь постоянно, как увеличение печени. Отчетливый гепатолиенальный синдром, наблюдаясь не у всех детей. Чаще этот синдром проявляется при ХГ высокой активности, нежели при ХГ минимальной и низкой активности. [45, 204, 217]. Спленомегалия выявляется приблизительно у одной трети детей (у 26,8% детей с ХГВ, у 33,3% с ХГС и у 33,3% с ХГВ + ХГС). Во взрослой группе больных с ХГВ увеличение селезенки отмечено у 50% при ХГВ, у 33,3% при ХГС и у 31,9% при ХГВ+С [43,45, 197, 204].

1.4.2. Биохимические синдромы.

Основными информативными биохимическими синдромами считаются;

цитолитический (повышение активности в крови аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартаминотрансферазы (АСТ), мезенхимально-воспалительный: (повышение содержания в крови общего белка; гамма-глобулиновой фракции, тимоловой пробы, фибриногена, СОЭ), гепатопривный (снижение содержания в сыворотке крови альбуминов, активности холинэстеразы, протромбинового индекса), холестатический (повышение в крови активности гаммаглютамилтранспептидазы (ГТП), щелочной фосфатазы (ЩФ), уровня общего и связанного билирубина [200, 229, 424, 462].

Для цитолитического варианта ХГ имеют значение синдром малой или выраженной печеночной недостаточности (энцефалопатии), активность АЛТ, степень снижения протромбинового индекса, альбумино--глобулинового коэффициента [17, 45]. В детской практике не представляется возможным использовать традиционное разделение на 1-2 нормы, 3-5 норм и т.д. как, ферментемию АЛТ выше нормы выявляется только у 1/3 больных. При этом, как правило, уровень АЛТ не превышает 5 норм. В целом отмечается слабая корреляционная зависимость между значением АЛТ и индексом гистологической активности (ИГА) [422, 443]. У взрослых пациентов гиперферментемия встречается гораздо чаще. При ХГВ в 79,3% случаев, при ХГС до 82,6% [45, 59, 183, 197, 269, 339, 431, 424].

У детей, как правило, наблюдается обратная зависимость выраженности цитолитического и мезенхимально-воспалительного синдромов и прямая зависимость синдрома печеночно-клеточной недостаточности от давности ХГ. С течением времени активность воспалительного процесса уменьшается и в то же время нарастает относительная и абсолютная недостаточность гепатоцитов [45, 462].

ХГВ у детей раннего и дошкольного возраста, а также подростков достоверно чаще протекает с выраженной и умеренной активностью, что не характерно для больных младшего школьного возраста. ХГС у детей до года и младшего возраста, чаще протекал с минимальной и низкой активностью (66,6% и 83,3% соответственно). В подростковом возрасте увеличивается частота высокой и умеренной активности. У больных с микст-инфекцией до 83,3% случаев протекает с высокой активностью [11, 17, 27, 107, 203, 312, 424, 428].

1.4.3. Внепеченочные проявления хронических гепатитов.

При инфекции вирусов гепатита В и С установлен широкий спектр патологии. Клинико-морфологические проявления этих инфекций касаются поражения печени и системных (внепеченочных) проявлений. Те и другие могут наблюдаться в сочетании или как самостоятельные заболевания. На основании клинико-морфологического исследования выделяют условно две основные группы патогенетических механизмов развития внепеченочных поражений при инфицировании HBV и HCV и, кроме того, группу патологии системы крови. [13, 50, 183].

Роль HCV доказана в качестве основного этиологического фактора:

смешанной криоглобулинемии, В-клеточной неходжкинской лимфомы, моноклональной гаммапатии, поздней кожной порфирии, красного плоского лишая. Предполагается роль НСV, как одного из этиологических факторов:

аутоиммунного тиреоидита, рака щитовидной железы, сахарного диабета, синдрома Шегрена, фиброзирующего альвеолита, некриоглобулинемических нефропатий, псориаза, поражения периферической и центральной нервной системы, хронического полиартрита, ревматоидного артрита, узелкового полиартериита, полимиозита/дерматомиозита, фибромиалгии, псевдосаркомы Капоши, кардиомиопатии, витилиго, роговичных язв Мурена, хронической уртикарной сыпи [91, 113, 119] У детей поражения других кроме печени органов при ХГВ довольно редки, и, как правило, сопутствуют тяжелым вариантам болезни [204]. У детей не описаны такие внепеченочные проявления как HCV-ассоциированная криоглобулинемия, криоглобулинемичексий васкулит, поздняя кожная порфирия [419]. В связи с редкостью внепеченочной патологии у детей, данные в литературных источниках немногочисленны.

Поражения кроветворной системы Особую роль при инфицировании НBV и HCV составляет третья группа заболеваний - патология системы крови. Она представлена аутоиммунной гемолитической анемией, аутоиммунной тромбоцитопенией, гипопластической анемией, моноклональной иммуноглобулинопатией, смешанной криоглобулинемией, злокачественной лимфопролиферацией, парциальной клеточной аплазией, периферической панцитопенией [13, 50, 113, 193, 305].

С течением времени у больных с ХГ умеренной и высокой активности, особенно цирротической направленности, возникают признаки угнетения кроветворной системы (анемия, лейкопения, тромбоцитопения), наибольшая выраженность, которых приходится на период обострения заболевания. При ХГ умеренной и высокой активности может быть увеличенная СОЭ. Имеются указания на нарушение окислительно-восстановительных процессов и ферментативной активности форменных элементов крови. Вместе с тем снижение уровня лейкоцитов, тромбоцитов и анемия при ХГ умеренной и высокой активности могут быть обусловлены нарушениями функциональной активности селезенки — явлениями вторичного гиперспленизма [50, 204, 283].

Кроме непосредственного супрессорного действия HBV на клетки крови и вторичного гиперспленизма, возможен синдром иммунной цитопении.

Клиническими проявлениями этих поражений являются повышенная кровоточивость и анемизация [50, 204,]. Тромбоцитопения у взрослых пациентов с ХГС встречается в 54,15 случаев, а анемия в 9,5% случаев [34].

Кроме того, у больных с ХГ нарушается микроциркуляторный гемостаз.

Наиболее выраженные сдвиги регистрируются в стадии обострения ХГ умеренной и высокой активности и коррелируют с такими симптомами, как экхимозы и петехиальные сыпи на туловище и конечностях. Это состояние можно расценить как хронически протекающий синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. Способствуют этому глубокие тромбопластической активностью и диспротеинемия преимущественно за счет возрастания у-глобулиновой фракции [13, 204].

Поражения эндокринных желез. Эндокринные нарушения при ХГ чаще всего проявляются запаздыванием и нерегулярностью менструаций у девочек, наличием акне, стрий на коже живота и бедер, гирсутизмом. Отмечаются поражения щитовидной железы с гипо- или гиперфункцией таковой у 10—13% больных ХГ умеренной и высокой активности, которые могут возникать значительно раньше, чем разовьется клинически выраженный хронический гепатит [13, 204, 217].

Указывается на возможность развития сахарного диабета у больных с ХГ умеренной и высокой активности [53, 204].

ассоциированного с HBV-инфекцией: от мембранозной нефропатии до мембранопролиферативного гломерулонефрита а также тубуло-интерстициального нефрита. Клиническая манифестация у одних детей представлена нефротическим синдромом (отеки, гиперхолестеринемия, резко выраженная протеинурия), а у других детей изменения со стороны почек проявляются бессимптомной протеинурией или гематурией [204, 265, 359].

У больных с ХГ в 10% случаев выявляется мочевой синдром, причем чаще при ХГ умеренной и высокой активности [203, 204, 459].

У больных ХГС частота встречаемости заболеваний почек достоверно возрастает с увеличением возраста пациентов, а также длительностью инфицирования. Все пациенты в терминальной стадии болезни имели признаки почечной недостаточности. У лиц с легким и среднетяжелым течением НСVинфекции заболевания почек регистрировались лишь в 4,5% случаев [13, 25, 222].

Профилактика ВГВ у пациентов с ХПН это серьезная проблема. Однако имеются сообщения об успешной вакцинации пациентов, получающих стероиды [459].

Поражения суставов. Преходящие артралгии, главным образом за счет вовлечения крупных суставов верхних и нижних конечностей, наблюдаются у больных с ХГВ высокой активности.

Клиника и рентгенологическая картина поражения суставов при ХГВ сходны с таковыми, при ревматоидном артрите. Однако для больных с ХВГ не характерно тяжелое прогрессирование с формированием стойких деформаций и анкилозов. Суставные проявления при ХГ, несмотря на их длительность и выраженность, со временем исчезают. В синовиальной жидкости и ткани у больных ХГВ с суставным синдромом находят HBsAg и анти-HBs. [13, 50, 115, 203, 204].

Поражения кожи. На коже при ХВГ отмечаются эритематозные пятна, крапивница, узловатая эритема. Отмечается большая частота (43,2%) кожных поражений при ХГ высокой активности, среди которых чаще всего отмечается рецидивирующая пурпура, не связанная с нарушением свертывающей системы крови. Результаты морфологических исследований свидетельствуют о том, что для тяжелого ХГ характерно поражение сосудов кожи в виде продуктивных и продуктивно-деструктивных артериолитов и венулитов [13, 204].

1.4.4. Течение и исходы хронических гепатитов у детей и подростков.

ХГ у детей обычно имеет доброкачественное течение. При HBV-инфекции исходом заболевания может быть выздоровление с элиминацией возбудителя, или длительная ремиссия с остаточной HBs-антигенемией; в редких случаях процесс заканчивается формированием портальной гипертензии и циррозом печени.

Критериями выздоровления являются: стойкая клинико-биохимическая ремиссия длительностью более 1 года и сероконверсия HBsAg на анти-HBs. При ХГВ в течение 3—9 лет выздоровление составляет 9,68%. [105, 204, 315].

Важной особенностью течения HCV-инфекции у детей является, достаточно высокий процент спонтанного клиренса при остром гепатите С. Он особенно высок (до 35-45%) в случаях острого посттрансфузионного гепатита [79, 228, 348, 393, 429, 444, 450].

Имеются разные данные об особенностях течения HBV-инфекции, в зависимости от генотипа вируса. Ряд авторов указывают на более тяжелое, прогностически неблагоприятное течение заболевания установлено при генотипе С HBV, в других исследованиях статистически значимых различий в частоте цирроза у пациентов с генотипами С и В не выявлено[24, 311]. Латентное течение ХГВ у подростков отмечается в 77,6% случаев [280]. Прогрессирующее течение ХГВ приводит к циррозу печени у 12%-15% больных детей и до 30% у взрослых больных с хронической инфекцией HBV. При наличии умеренной активности печеночного процесса, по результатам биопсии, развитие цирроза печени происходит в течение 13 лет у 30% больных. Особенно высок риск формирования цирроза печени у больных тяжелым ХГ с активной репликацией HBV. Показано неблагоприятное течение ХГВ, обусловленного НВеAg-негативным мутантом HBV. Значительно чаще, чем при заболевании, вызванном "диким" типом вируса, наблюдается длительное субклиническое течение болезни. В результате у большинства больных к моменту первых проявлений болезни обнаруживают выраженные морфологические изменения печени [16, 24, 183, 195, 298] Картина обострения ХГВ, вплоть до фульминантного течения, может наблюдаться при суперинфекции вирусом гепатита D (HDV), о которой свидетельствует появление в сыворотке крови HDV RNA, а-HDV, а-HDV IgM; в ткани печени можно обнаружить HDV RNA и HDV Ag. Клинические проявления хронического гепатита D (ХГD), формирующегося у 70-90% больных, перенесших ОГD, в значительной степени определяются характером течения предшествующей HBV-инфекции: возможен диапазон от бессимптомного носительства вируса В до ХГВ высокой степени активности. [27, 59, 90, 183].

ХГВ+D - преимущественно тяжелое, неуклонно прогрессирующее заболевание печени. В группе из: 95 больных ХГD цирроз печени обнаружен в 82% случаев. Сочетанные инфекции отличаются от моноинфекций более высокими клинико-лабораторными и морфологическими показателями активности гепатита [27, 59, 90, 298]. Установлено, что при наличии сочетанной инфекции тремя вирусами гепатитов (В, С и D) репликация HDV чаще преобладает над репликацией HBV и HCV [183].

Естественное течение хронической HCV-инфекции имеет широкий спектр вариантов течения и исходов. Темпы прогрессирования ХГС могут быть различными: наряду с редко встречающимся быстрым прогрессированием возможно очень медленное, в течение десятилетий течение, при котором цирроз печени не успевает развиться. Темпы прогрессирования фиброза значительно ниже у больных ХГС, протекающем со стойко нормальными сывороточными аминотрансферазами, чем у больных с повышенным уровнем аминотрансфераз, на основании чего считают клинически важным для сценки прогноза выделять эти две подгруппы больных [90, 179, 203, 256, 319, 348, 421] Разнообразие темпов прогрессирования ХГС связывают с наличием множества влияющих на его течение факторов. К факторам вируса относят его генотип, степень гетерогенности популяции вируса (квазивиды), объем инфицировавшего материала. Более тяжелое течение ХГС, вызванного генотипом lb, может быть обусловлено влиянием дополнительных факторов - инфицированием при гемотрансфузиях (больший объем инфицировавшего материала) и в более пожилом возрасте, большей длительностью инфекции. В последние годы, более выраженные прямые цитопатические эффекты вируса с развитием более значимого стеатоза печени (и более быстрым прогрессированием фиброза) связывают с 3 генотипом. Среди факторов хозяина убедительно доказано влияние на течение ХГС возраста в момент инфицирования. При одинаковой длительности течения инфекции, показано более медленное прогрессирование заболевания при инфицировании HCV в детском возрасте. [97, 179, 186, 214, 319].

Считается, что в некоторых этнических группах (в Японии, Италии, Испании, Индии, Мексики) ХГ-С протекает тяжелее, с большей частотой развития ГЦК, чем в Америке и на севере Европы [59, 183, 240, 328].

1.4.5. Особенности течения хронического гепатита у детей первого года жизни.

Установлено, что ведущим путем заражения детей 1-го года жизни НВ - и НС-вирусами является - перинатальный. У больных этого возраста он регистрируется в 75,0% случаев при ГВ и в 90,0% - при ГС [46, 48, 82, 445].

Изучение генотипирования HCV инфекции в системе «мать-дитя» показало доминирование 1в генотипа у 62,5% женщин и 70% детей раннего возраста с совпадением генотипов у 80%, что доказывает значимость риска вертикальной передачи инфекции [174, 198].

Без проведения специфической профилактики риск инфицирования от матерей, имеющих в сыворотке крови HBsAg и HBeAg, составляет 80-90%, а риск развития хронической HBV-инфекции у инфицированных при рождении детей — около 90% [445]. В отсутствие HBeAg риск инфицирования значительно ниже — 2-15%, а хроническая HBV-инфекция у инфицированных детей развивается редко, однако может наблюдаться развитие острого гепатита у новорожденных. От женщин, инфицированных HBV и HDV, инфицирование HDV в перинатальном периоде возможно вместе с HBV, однако роль перинатального пути передачи для HDV крайне мала. При HCV-инфекции HCV RNA в крови обнаруживается примерно у 70% инфицированных новорожденных через 1 месяц и у 90% — через 3 месяца после рождения, что также свидетельствует о преимущественном инфицировании в период родов. При HCV-инфекции показана корреляция риска инфицирования ребенка с наличием и уровнем виремии HCV у матери [74, 80].

При малосимптомном течении болезни длительное время инфекция проявляется лишь стойким выделением серологических маркеров ВГ;

клинические симптомы обычно возникают в первые дни жизни ребенка (но могут появляться и в более поздние сроки) в виде слабовыраженного гепатолиенального синдрома и незначительной печеночно-клеточной гиперферментемии. При морфологическом исследовании ткани печени, полученной методом слабовыраженного хронического гепатита, реже — умеренного хронического гепатита. При манифестном врожденном гепатите В у 50% пациентов выявляется цитолитическая форма; цитолитическая форма с холестазом - у 28,8%;

хроническая форма - у 21,2% детей. [14, 204] Вирусный гепатит С у HCV-позитивных новорожденных проявляется гепатомегалией (92%), желтухой (85,4%) синдромом холестаза (42,8%), цитолитическим синдромом с увеличением активности АЛТ и ACT [198].

Заболевание у детей, инфицированных ГВ и ГС на 1-ом году жизни, в большинстве случаев (в 57,5% и 76,7%) принимает хроническое течение, характеризующееся скудной симптоматикой и высокой концентрацией вируса в крови, особенно при HCV-инфекцией.

Особенностью ХГВ является более выраженные клинико-биохимические проявления в первые 3 года заболевания, а ХГС - более выраженная вирусная активность процесса (высокая частота выявления PHK-HCV и высокий уровень виремии).

ХГВ и С у детей, инфицированных на 1-ом году жизни, характеризуется наиболее благоприятным течением с медленным прогрессированием фиброза [46, 47, 48, 83, 139].

1.4.6. Особенности течения ХГ на фоне сопутствующей патологии.

Клиническая картина ХГ зависит от фазы заболевания, степени активности патологического процесса, выраженности морфологических изменений в печени, наличия или отсутствия сопутствующей патологии, различных преморбидных состояний. [172, 199] соматическими заболеваниями, относящихся к группе риска инфицирования, приводит к ухудшению их состояния, сужает терапевтические возможности в отношении основной патологии и в целом ухудшает прогноз этих пациентов [189] Сопутствующая патология со стороны других органов пищеварения отмечалась у значительного большинства детей с ХГ - в 81,5 % случаев. Наличие одногодвух заболеваний определялось у 53,8%, трех и более - у 27,7% наблюдаемых больных. Наиболее частыми были сочетания ХВГ с заболеваниями органов эзофагогастродуоденальной зоны (эзофагит, гастрит, гастродуоденит, язвенная болезнь) - 89,5%; билиарной системы (дисфункциональные расстройства, хронический холецистит, аномалии желчного пузыря, наследственные нарушения обмена билирубина)- 63%. В структуре сочетанных заболеваний преобладали:

хронический гастродуоденит - у 36,6%детей, патология билиарной системы - у 35,6%, болезни пищевода - в 13,9%случаев [24, 56, 199].

Сопутствующая патология у детей с ХГ встречалась у 72,7% пациентов.

Наличие одного-двух заболеваний встречается в 51,5% случаев, трех и более - у 21,2% детей. Наиболее часто встречаются нарушения нервной и сердечно сосудистой системы (у 83,6% и 30,0% больных соответственно), заболевания ЛОР органов (17,0%), различные аллергические проявления (19,0%). Среди неврологических нарушений и заболеваний у детей с ХВГ регистрировались:

вегетативная дисфункция, выраженная в той или иной степени - у 63,5% детей;

астенические проявления - у 41,0%; невротические расстройства - у 24,5%;

неврозоподобные синдромы - у 2,6%; патология дыхательной системы в среднем составила 8,4% [24, 199].

При лечении злокачественных заболеваний инфицируются вирусом гепатита С (HCV) от 7 до 55% детей [68]. У детей, со злокачественными опухолями, не получавших полихимиотерапию цитостатиками ГВ протекал легче, чем у детей, получавших ПХТ. Так, у больных с ХПН минимальная злокачественными новообразованиями. При этом у всех пациентов соматического стационара ХГ протекал с постоянно сохраняющейся клиниколабораторной и вирусологической активностью процесса [188]. У детей со злокачественными новобразованиями поражение печени часто носит многофакторный характер, что может быть обусловлено как вирусной инфекцией, так и длительным гепатотоксическим воздействием химиопрепаратов и других медикаментозных средств, используемых в качестве адъювантной терапии [68].

1.4.7. Диагностика хронических гепатитов у детей и подростков.

При постановке диагноза "хронический гепатит" необходимо учитывать следующие наиболее важные факторы:

Клинические проявления хронического гепатита, в частности ХГС, чаще всего минимальны. Именно поэтому, как правило, определяется случайно, при обследовании, например перед операцией, проведением эндоскопии и т. д. [168] Последующее клинико-лабораторное и морфологическое исследование (биопсия печени) позволяет диагностировать хронический гепатит; обнаружение сывороточных маркеров вирусов гепатита идентифицирует его вирусную этиологию.

Серологические методы.

Диагноз хронического вирусного гепатита устанавливают на основании данных эпидемиологического анамнеза, результатов клинико-лабораторного и морфологического исследований. При постановке диагноза ХВГ необходимо определить этиологический агент, степень активности и стадию печеночного процесса, а также обозначить спектр внепеченочных проявлений заболевания.

Предположить ХГ можно на основании выявления в анамнезе желтушной формы ОВГ или факторов риска заражения вирусами гепатита: внутривенного введения наркотиков и других парентеральных манипуляций, гемотрансфузий, оперативных вмешательств, контактов с больными ОВГ, у детей до 1 года особенно контакт с матерью [183] Специфическая лабораторная диагностика вирусных гепатитов основывается на определении маркеров этих инфекций в апологических субстратах с помощью серологических методов или выявления фрагментов вирусного генома. Наиболее широко распространен иммуноферментный анализ (ИФА) [270].

Отличить обострение ХГВ и ХГD от ОГВ и ОГD, ориентируясь на спектры маркеров вирусов, не представляется возможным. Иная ситуация складывается при разграничении обострения ХГС и ОГС. В обоих случаях определяется HCV RNA, но а-HCV при ОГС появляются в сыворотке крови гораздо позже. Сроки первичного выявления а-HCV — от 5 до 50 нед (в среднем 15-20 нед) после заражения. Следовательно, наличие HCV RNA в отсутствие HCV Аb свидетельствует в пользу ОГС. Спектр а-HCV может различаться в зависимости от периода острого гепатита. Считается, что первыми удается определить антитела, кодированные сore и NS5 зоной РНК HCV. а-HCV к белкам, кодированным NS4 зоной, в острую фазу гепатита С отсутствуют [27, 128].

Следует отметить, что в идентификации этиологического агента ХГ имеются значительные трудности, в частности, обусловленные низким уровнем виремии и наличием мутантных форм вирусов [1].

При химиотерапии злокачественных опухолей и при иммуносупрессии после пересадки органов HBs Ag-отрицательные больные могут стать HBs Agположительными. Предполагают, что в этих наблюдениях источником вирусной реактивации служит HBV-инфекция низкого уровня, которая демаскируется под влиянием иммуносупрессии [2, 331].

Среди других атипичных профилей сывороточных маркеров HBV рассматриваются "изолированные" положительные а-НВс, которые могут выявляться при длительно существующем ХГВ и наличии HBs-Ab в низком титре, не определяемом стандартными методами. Подтверждение инфекции можно получить при использовании полимеразной цепной реакции (выявление низких уровней HBV ДНК в сыворотке) или при вакцинации против гепатита В, после которой в течение 2 мес. а-HBs не появляются. Это рассматривается как неспособность возникновения иммунного ответа из-за HBV-инфекции очень низкого уровня. Таким образом, всех больных с "изолированными" а-НВс необходимо обследовать на наличие HBV ДНК в сыворотке крови [1, 2, 78, 183, 385, 386].

У больных с ХГС имеется аналогичная проблема. Термин "мягкий" ХГС широко используется в литературе для описания двух категорий больных:

больных ХГС с постоянно нормальным или почти нормальным (< 1,5-кратного превышения верхней границы нормы) уровнем АЛТ и больных ХГС, у которых при гистологическом исследовании ткани печени наблюдается минимальная или низкая активность воспаления (А0-А1 по системе METAVIR) [91, 179, 184].



Pages:     || 2 |
Похожие работы:

«Гурр Ирина Эргардовна СТРАТЕГИЧЕСКИЙ УПРАВЛЕНЧЕСКИЙ УЧЕТ НА ПРЕДПРИЯТИЯХ ВОДНОГО ТРАНСПОРТА Специальность 08.00.12 – Бухгалтерский учет, статистика Диссертация на соискание ученой степени кандидата экономических наук Научный руководитель Доктор экономических наук, профессор Абрамов Александр Алексеевич Нижний Новгород - 2014...»

«Ульянова Марина Олеговна УГЛЕВОДОРОДНЫЕ ГАЗЫ В ПОВЕРХНОСТНЫХ ДОННЫХ ОСАДКАХ ЮГО-ВОСТОЧНОЙ ЧАСТИ БАЛТИЙСКОГО МОРЯ Специальность 25.00.28 – океанология Диссертация на соискание ученой степени кандидата географических наук Научный руководитель : кандидат геолого-минералогических наук Сивков Вадим Валерьевич Научный консультант : доктор...»

«Воробьёв Анатолий Евгеньевич РАЗРАБОТКА И ИССЛЕДОВАНИЕ СИСТЕМ МОНИТОРИНГА РАСПРЕДЕЛЕННЫХ ОБЪЕКТОВ ТЕЛЕКОММУНИКАЦИЙ Специальность 05.12.13 - Системы, сети и устройства телекоммуникаций Диссертация на соискание ученой степени кандидата технических наук Научный руководитель :...»

«Николаичева Светлана Сергеевна Дневниковый фрагмент в структуре художественного произведения (на материале русской литературы 30 – 70 гг. XIX века) 10.01.01 – русская литература Диссертация на соискание ученой степени кандидата филологических наук Научный руководитель : доктор филологических наук, доцент Юхнова Ирина Сергеевна Нижний Новгород – 2014 Содержание Введение Глава I. Дневник как социокультурный и...»

«Рубцова Татьяна Юрьевна Формирование жизненных перспектив будущих абитуриентов вуза Специальность 13.00.01 – Общая педагогика, история педагогики и образования Диссертация на соискание ученой степени кандидата педагогических наук Научный руководитель :...»

«ТОЛМАЧЕВ Сергей Игоревич СУДЕБНО-МЕДИЦИНСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПОРАЖЕНИЙ, ПРИЧИНЕННЫХ ИЗ СРЕДСТВ САМООБОРОНЫ, СНАРЯЖЕННЫХ ИРРИТАНТОМ ДИБЕНЗОКСАЗЕПИНОМ (ВЕЩЕСТВОМ CR) Специальности: 14.03.05 – судебная медицина 14.03.04 – токсикология ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научные руководители: доктор...»

«МУХА (DIPTERA MUSCIDAE) КАК ПРОДУЦЕНТ КОРМОВОГО БЕЛКА ДЛЯ ПТИЦ НА ВОСТОКЕ КАЗАХСТАНА 16.02.02 – кормление сельскохозяйственных животных и технология кормов Диссертация на соискание ученой степени кандидата сельскохозяйственных наук КОЖЕБАЕВ БОЛАТПЕК ЖАНАХМЕТОВИЧ Научный руководитель – доктор биологических наук профессор Ж.М. Исимбеков...»

«ТЮТРИНА Лариса Николаевна АНАЛИЗ И СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ ИМПУЛЬСНЫХ РЫЧАЖНОРЕЕЧНЫХ МЕХАНИЗМОВ ДЛЯ МУСКУЛЬНЫХ ПРИВОДОВ Специальность 05.02.02. - Машиноведение, системы приводов и детали машин Диссертация на соискание ученой степени кандидата технических наук Научный руководитель кандидат...»

«КОЖЕВНИКОВА Мария Владимировна ВЛИЯНИЕ РЕГУЛЯТОРОВ РЕНИН-АНГИОТЕНЗИН-АЛЬДОСТЕРОНОВОЙ СИСТЕМЫ И СИСТЕМЫ МАТРИКСНЫХ МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗ НА ФОРМИРОВАНИЕ КЛИНИЧЕСКИХ ВАРИАНТОВ ТЕЧЕНИЯ ГИПЕРТРОФИЧЕСКОЙ КАРДИОМИОПАТИИ 14.01.05 – Кардиология ДИССЕРТАЦИЯ на соискание...»

«Тополянский Алексей Викторович МОСКОВСКИЕ НАУЧНЫЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ ШКОЛЫ (20-е – 40-е годы 20 века) И ИХ РОЛЬ В СТАНОВЛЕНИИ КАФЕДР ВНУТРЕННИХ БОЛЕЗНЕЙ В МСИ – МГМСУ 07.00.10...»

«ТРУСОВА ВАЛЕНТИНА ВАЛЕРЬЕВНА ОЧИСТКА ОБОРОТНЫХ И СТОЧНЫХ ВОД ПРЕДПРИЯТИЙ ОТ НЕФТЕПРОДУКТОВ СОРБЕНТОМ НА ОСНОВЕ БУРЫХ УГЛЕЙ Специальность 05.23.04 – Водоснабжение, канализация, строительные системы охраны водных ресурсов ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата технических наук Научный руководитель : доктор технических наук В.А. Домрачева ИРКУТСК ОГЛАВЛЕНИЕ...»

«КИРИЛЛОВА Альбина Александровна ОСНОВЫ КРИМИНАЛИСТИЧЕСКОЙ МЕТОДИКИ СУДЕБНОГО РАЗБИРАТЕЛЬСТВА ПО УГОЛОВНЫМ ДЕЛАМ ОБ УБИЙСТВАХ (ч. 1 ст. 105 УК РФ) Специальность 12.00.12 – криминалистика; судебно-экспертная деятельность; оперативно-розыскная деятельность ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата юридических наук Научный руководитель : доктор юридических наук, профессор Ю.П. Гармаев Улан-Удэ – Оглавление Введение Глава 1....»

«МАКАРЕВИЧ Ольга Владимировна ИНТЕРПРЕТАЦИЯ РЕЛИГИОЗНЫХ ТЕКСТОВ В ТВОРЧЕСТВЕ Н.С. ЛЕСКОВА ВТОРОЙ ПОЛОВИНЫ 1870-х – 1890-х гг.: ВОПРОСЫ ПРОБЛЕМАТИКИ И ПОЭТИКИ Специальность 10.01.01 – Русская литература Диссертация на соискание ученой степени кандидата...»

«Зайцев Владислав Вячеславович РАЗРАБОТКА И ИССЛЕДОВАНИЕ МЕТОДИКИ ПРОЕКТИРОВАНИЯ БАЗЫ МЕТАДАННЫХ ХРАНИЛИЩА ГЕОДАННЫХ Специальность 25.00.35 – Геоинформатика ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата технических наук Научный руководитель д-р техн. наук, проф. А.А. Майоров Москва ОГЛАВЛЕНИЕ...»

« Ткаченко Лия Викторовна Морфо – функциональная характеристика лимфатической системы легких и их регионарных лимфатических узлов кроликов в норме и эксперименте 06.02.01 – диагностика болезней и терапия животных, онкология, патология и морфология животных Диссертация на соискание ученой степени доктора биологических наук...»

«РУССКИХ СВЕТЛАНА НИКОЛАЕВНА КНИЖНАЯ КУЛЬТУРА ВЯТСКОГО РЕГИОНА В 1917-1945 ГГ. В 2 томах. Том 1 Специальность 05.25.03 — Библиотековедение, библиографоведение, книговедение Диссертация на соискание ученой степени кандидата исторических наук Научный руководитель...»

«ХОМУТОВ Роман Владимирович ОТВЕТСТВЕННОСТЬ ЗА РЕГИСТРАЦИЮ НЕЗАКОННЫХ СДЕЛОК С ЗЕМЛЕЙ (ст. 170 УК РФ) Специальность 12.00.08 – Уголовное право и криминология; уголовно- исполнительное право Диссертация на соискание ученой степени кандидата юридических наук Научный руководитель доктор юридических наук, профессор Ревин В.П. Кисловодск 2014 Содержание Введение.. 3 Глава 1. Исторический и зарубежный опыт регламентации уголовной...»

«Василенко Светлана Владимировна СТАТУСНО-РОЛЕВАЯ ДЕТЕРМИНАЦИЯ КАЧЕСТВА ПРИНЯТИЯ РЕШЕНИЙ СПОРТСМЕНАМИ ГРУППОВЫХ ВИДОВ СПОРТА Специальность 19.00.05 – Социальная психология ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата психологических наук Научный руководитель : доктор психологических наук, профессор В. Б. Никишина Курск – Содержание ВВЕДЕНИЕ.. ГЛАВA 1. ТЕОРЕТИКО-МЕТОДОЛОГИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ПРОБЛЕМЫ СТАТУСНО-РОЛЕВОЙ ДЕТЕРМИНАЦИИ И...»

«НИКОЛОВА ВЯРА ВАСИЛЕВА РУССКАЯ ДРАМАТУРГИЯ В БОЛГАРСКОМ КНИГОИЗДАНИИ 1890-1940-Х ГОДОВ Специальность 05.25.03 – Библиотековедение, библиографоведение и книговедение Диссертация на соискание ученой степени кандидата филологических наук Научный руководитель : кандидат филологических наук, профессор И.К....»

«Мироненко Светлана Николаевна Интеграция педагогического и технического знания как условие подготовки педагога профессионального обучения к диагностической деятельности Специальность 13.00.08 Теория и методика профессионального образования Диссертация на соискание ученой степени кандидата педагогических наук научный руководитель:...»




























 
2014 www.av.disus.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты, Диссертации, Монографии, Программы»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.