ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ НАУКИ

ИНСТИТУТ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ РОССИЙСКОЙ

АКАДЕМИИ НАУК

На правах рукописи

Дмитриев Максим Эдуардович

Амино- и амидоалкилирование гидрофосфорильных

соединений

(02.00.03 – органическая химия) Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук

Научный руководитель:

кандидат химических наук, ведущий научный сотрудник В.В.Рагулин Черноголовка

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы

Научная новизна и практическая значимость результатов работы

Личный вклад автора

Публикация и апробация работы

Объем и структура работы

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

2.1. Реакция Кабачника-Филдса

2.2. Механизм реакции Кабачника-Филдса

2.3. Трехкомпонентная реакция Кабачника-Филдса

2.4. Двухкомпонентная реакция. Присоединение P-H и P-OSiMe3 эфиров (PIII) к шиффовым основаниям

2.5. Реакции гидроксифосфинатов с аминами

2.6. Комплексообразующие свойства фосфорорганических аминокислот

2.7. Физиологическая активность фосфорорганических аминокислот и псевдопептидов........... ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

3.1. Синтез -аминофосфиновых кислот из бис-триметилсилил гипофосфита

3.1.1. Стирол и шиффовы основания в качестве непредельной компоненты синтеза.................. 3.1.2. Акрилаты и основания Шиффа в качестве непредельной компоненты синтеза................. 3.2. Изучение трехкомпонентной карбаматной версии реакции Кабачника-Филдса................... 3.2.1. Разработка новой методологии синтеза псевдо-пептидов

3.2.2. Синтез фосфонистых кислот, содержащих структурный изостер аминокислоты.............. 3.2.3. Амидоалкилирование гидрофосфорильных соединений

3.3. Изучение двухкомпонентной реакции гидрофосфорильных соединений с бискарбаматами 3.4.1. Вероятный механизм трехкомпонентной реакции взаимодействия альдегида, алкилкарбамата и гидрофосфорильного соединения

3.4.2. Реакция по типу Арбузова N-алкоксикарбонилиминиевых ионов и ацилфосфонитов, генерированных in situ трифторуксусным ангидридом

3.5. Синтез N-защищенных аминофосфиновых кислот из ацеталей. Новый подход к синтезу труднодоступных фосфиновых кислых аналогов аминокислот и пептидов

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ВЫВОДЫ

СПИСОК РИСУНКОВ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы Одним из приоритетных направлений развития современной органической химии является синтез и изучение свойств веществ, являющихся структурными аналогами природных соединений. Замена карбоксильной функции (–С(О)ОН) в молекуле аминокислоты на дигидроксифосфорильный фрагмент (-P(O)(OH)2) является известным подходом к конструированию молекул аминофосфоновых кислот, обладающих широким спектром биологической активности. Другой подход заключается в замене одной пептидной связи (C(O)NH) в молекуле пептида на структурно изостерный негидролизуемый метиленфосфорильный фрагмент (P(O)(OH)CH2) и приводит к фосфиновым кислым псевдо-пептидам – структурным изостерам дипептидов. Эта процедура представляет собой имитацию переходного состояния гидролиза пептидной связи с тетракоординированным углеродным атомом, а также стабильную модель субстрата в переходном состоянии для некоторых биологических процессов с участием по крайней мере двух больших классов гидролитических ферментов, Zn – металлопротеиназ и аспарагиновых протеиназ. Разработка удобных методов синтеза фосфиновых кислотных изостеров пептидов - потенциальных ингибиторов ферментов, является актуальной проблемой в современной биохимии и органической химии.

Цель настоящей работы заключается в разработке новых методов введения в молекулу аминофосфорильной функции на основе модифицированной реакции Кабачника - Филдса.

Научная новизна и практическая значимость результатов работы аминоалкилирования гидрофосфорильных соединений с образованием двух несимметричных фосфор-углеродных связей, которая заключается в постадийном присоединении силиловых эфиров трехвалентного фосфора in situ к различным непредельным соединениям по типу реакции Михаэля-Пудовика.

Предложен новый «амидный» вариант реакции Кабачника-Филдса с участием алкилкарбаматов, альдегидов и гидрофосфорильных соединений различного строения в уксусном ангидриде при комнатной температуре.

При проведении амидного (карбаматного) варианта реакции КабачникаФилдса:

алкилиденбискарбаматы в качестве стабильных интермедиатов реакции, б) исследовано взаимодействие гидрофосфорильных соединений с предварительно синтезированными бискарбаматами в среде уксусного ангидрида и других растворителях, в) изучено влияние строения бискарбаматов и гидрофосфорильного компонента, а также кислотного катализа на протекание двухкомпонентной реакции.

Предложен новый механизм амидоалкилирования гидрофосфорильных соединений, включающий стадию образования бискарбамата. Показано, что формирование фосфор-углеродной связи соединения происходит по типу реакции (алкилоксикарбонил)иминиевого катиона и P-OAc производного трехвалентного фосфора из бискарбамата и гидрофосфорильного соединения соответственно.

Практическая значимость работы заключается в разработке удобных методов амино- и амидоалкилирования гидрофосфорильных соединений, которые позволяют значительно расширить структурный ряд синтезируемых аминофосфиновых псевдопептидов - потенциальных ингибиторов ферментов.

Предложена новая процедура амидоалкилирования гидрофосфорильных соединений в органических растворителях, приводящая к N-защищенным псевдодипептидам, труднодоступным с использованием других методов.

Личный вклад автора

Работа выполнена в Институте физиологически активных веществ РАН в рамках работ лаборатории фосфорорганических соединений и в дальнейшем в лаборатории элементоорганических биоизостеров. Все представленные в работе экспериментальные данные получены лично автором или при его непосредственном участии. Обсуждение полученных результатов проводилось совместно с научным руководителем.

Публикация и апробация работы Основное содержание работы

изложено в 6 статьях и 6 тезисах докладов конференций и симпозиумов. Отдельные результаты исследования были представлены и докладывались на Молодежной конференции по органической химии (Уфа, 2007), XV International Conference of Chemistry of Phosphorus Compounds (S.-Petersburg, 2008), International Conference of Organic Chemistry “Chemistry of Compounds with Multiple-Carbon Bonds” (S.-Petersburg, 2008), Медицинская химия для медицины (Черноголовка, 2008), Международная конференция по химии “Основные тенденции развития химии в начале XXI века” (Санкт-Петербург, 2009), “XIX Менделеевский съезд по общей и прикладной химии” (Волгоград, 2011).

Объем и структура работы Диссертация изложена на 121 странице машинописного текста и содержит рисунков. Работа состоит из введения, обзора литературных данных, обсуждения результатов собственного исследования, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы (124 наименования).

Автор глубоко признателен и благодарен своему научному руководителю – Рагулину Валерию Владимировичу за постоянное внимание, действенную помощь, дискуссии и стимулирующую критику. Автор выражает благодарность коллективу лаборатории прикладной спектроскопии и элементоорганических биоизостеров ИФАВ РАН.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

2.1. Реакция Кабачника-Филдса Основным методом синтеза -аминоалкилфосфоновых кислот является реакция Кабачника-Филдса. Реакция была открыта в 1952 году независимо друг от друга Кабачником, Медведь [1] и Филдсом [2]. Реакция является трехкомпонентной, взаимодействием гидрофосфорильного соединения с карбонильным соединением (альдегидом или кетоном) и амином получают аминоалкилфосфонаты.

Перспектива использования -аминоалкилфосфонатов в различных областях науки и техники стимулировала разработку новых способов синтеза этих соединений, в том числе полифункциональных. Однако реакция КабачникаФилдса для синтеза этих соединений является наиболее универсальной.

До открытия реакции Кабачника-Филдса простых и универсальных методов синтеза -аминофосфонатов (АФ) не существовало. Упомянутые в ранних публикациях [3, 4] отдельные попытки получения АФ не удовлетворяли исследователей по причине многостадийности и малой эффективности. Бурное развитие исследований химии и биологии АФ в последнее десятилетие было обусловлено разработкой целого ряда высокоэффективных однореакторных или двух-трехстадийных способов получения АФ. Реакция Кабачника-Филдса занимает в этом ряду ведущее место.

аминоалкилфосфонатного фрагмента P(O)-C-N. В этой связи наибольший интерес представляют пути синтеза АФ, приведенные на схеме 1.

Путь а - это реакция Кабачника-Филдса в трехкомпонентной системе фосфиткарбонильное соединение-амин и в различных ее вариантах.

Путь б - это реакция Пудовика, катализируемое или некатализируемое присоединение гидрофосфорильных соединений к иминам.

Путь в - это нуклеофильное аминирование гидроксифосфонатов, продуктов реакции Абрамова.

2.2. Механизм реакции Кабачника-Филдса Основная проблема в понимании механизма реакции Кабачника-Филдса сводится к установлению последовательности отдельных стадий этого процесса.

Изучение взаимодействия гидрофосфорильных соединений с альдегидами и кетонами позволило предположить схему аминоалкилирования кислых фосфитов соединения по связи C=O с последующим замещением гидроксильной группы гидроксифосфоната на аминогруппу [1].

диалкилфосфиты и карбонильные соединения, вместо аммиака первичные и вторичные амины [2]. Взаимодействие, например, диэтилфосфита, диэтиламина и формальдегида проходит экзотермично и приводит с выходом 94% к O,Oдиэтиламинометилфосфонату. Филдс полагал, что взаимодействие проходит по типу реакции Манниха. Сначала в результате взаимодействия амина с альдегидом соединением превращается в конечный АФ.

По мнению Филдса, реакция с первичными аминами может протекать и через промежуточное образование иминов. Возникающий на первой стадии имин – продукт дегидратации -аминоспирта – легко присоединяет гидрофосфорильное соединение.

Таким образом уже в первых работах было сделано предположение о возможном протекании аминоалкилирования гидрофосфорильных соединений через стадию образования имина и его последующего участия в реакции Пудовика.

В пользу иминного пути реакции Кабачника-Филдса послужил тот экспериментальный факт, что метоксигруппа в метоксиметилфосфонате не обменивается на аминогруппу при нагревании с аммиаком. Кроме того, карбонильным соединениям – в мягких условиях реакции, использованных Филдсом, с аммиаком не реагируют. Заместить гидроксильную группу на аминогруппу удается лишь в присутствии алкоголята натрия. Его роль, по мнению авторов работы [5], заключается в разложении гидроксифосфоната на исходные вещества – кислый фосфит и карбонильное соединение. Далее процесс идет через стадию образования имина, присоединяющего гидрофосфорильное соединение по схеме реакции Пудовика.

гидроксифосфонатов был доказан в работах Гансаржа с соавторами [6, 7, 8]. Было установлено, что гидроксифосфонаты, полученные из алифатических и ароматических альдегидов и кетонов в присутствии первичного (бутиламин) или третичного (триэтиламин) аминов, а также аминов в присутствии или в отсутствии доноров протонов (этанол) в определенных условиях разлагаются на исходные гидрофосфорильные и карбонильные соединения. Поэтому образование гидроксифосфонатов в условиях реакции Кабачника-Филдса не означает, что «гидроксифосфонатному» пути. Как было показано в результате распада гидроксифосфонатов фосфит и карбонильное соединение могут давать конечный АФ по «иминному» варианту – через стадию конденсации карбонильного соединения и амина в имин и его дальнейшее фосфорилирование.

Но такая точка зрения не объясняет участия в реакции Кабачника-Филдса вторичных аминов. В работе [5] было доказано, что в этом случае происходит присоединение гидрофосфорильных соединений к иминиевым солям, или взаимодействие проходит по типу реакции Манниха.

Было установлено в работах [6, 7], что гидроксифосфонаты могут не только обратимо образовываться из ароматических кетонов в условиях реакции Кабачника-Филдса, но и необратимо переходить в фосфаты по схеме хорошо известной фосфонат-фосфатной перегруппировки.

По механизму реакции в работах [9, 10, 11] было высказано предположение, что образование АФ через гидроксифосфонаты происходит с участием аминов,