«КЛИНИКО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И ФАКТОРЫ РИСКА РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА В УЛЬЯНОВСКОЙ ОБЛАСТИ ...»

Методологически правильно построенная анкета содержит только «закрытые» вопросы, то есть, отвечающий имеет возможность ответить только «да» или «нет», или выбрать наиболее соответствующий для него вариант ответа из уже предложенных. Это позволяет максимально унифицировать ответы и проводить их адекватную статистическую обработку. Как правило, анкеты состоят из трех разделов: 1) демографические данные (включают национальность, пол, возраст, место рождения, данные о натуральном цвете глаз и волос, национальность отца и матери, образование и профессия опрашиваемого, место жительства, семейное положение, наличие и количество детей и др.); 2) вопросы, касающиеся типов, возраста, продолжительности воздействия экзогенных факторов в анамнезе (обобщенно их можно объединить по группам: работа с вредными факторами, проживание в промышленных районах, инфекционные заболевания, семейный анамнез (болезни родственников), травмы, вакцинации, операции, контакты с животными, в том числе домашними, особенности повседневной жизни, включая вредные привычки, стрессы, особенности питания; 3) клиническая часть, которая заполняется не опрашиваемым, а врачом или тем медицинским работником, который проводит интервью. По основной массе вопросов обязательно вводиться возрастное разделение времени воздействия того или иного фактора, то есть, периоды жизни делятся по возрасту, например, от момента рождения до школы (от 0 до 7 лет), школьный возраст (от 7 до 15 лет), от 15 лет до начала заболевания, можно отдельно выделить периоды развития заболевания. Очень важно, чтобы анкеты были абсолютно одинаковы для больных РС и группы сравнения, что позволяет уменьшить вероятность ошибки классификации результатов. Частота воздействий внешнего фактора анализируется как в целом, так и отдельно в каждом из этих временных промежутков. Для ряда вопросов, например, из раздела «питание», вводят градацию по частоте употребления тех или иных групп продуктов в каждый возрастной период и период болезни.

Клиническая часть вопросника предлагается только пациентам из группы случаев РС и содержит вопросы по особенностям дебюта и течения заболевания, описание неврологического статуса и дополнительных методов обследования для последующего анализа ассоциаций между тем или иными клиническими характеристиками и частотой внешних воздействий или событий в анамнезе. Для усиления рандомизации, в вопросах не следует упоминать диагноз РС (за исключением семейного медицинского анамнеза), а используется термин «заболевание». Часто для заполнения вопросников привлекаются родные больных РС (чаще матери) и, по возможности, группы сравнения, для того, чтобы ответы на вопросы, касающиеся младшего возраста, были максимально точными.

Тем не менее, во многих случаях часть собранных анкет в анализ не включается. Наиболее частые причины их исключения: 1) неполное заполнение анкеты; 2) мать или отец из другой этнической группы; 3) не найдено соответствующей пары по критериям рандомизации (пол, возраст и др.) в группе сравнения; 4) исключаются анкеты тяжелых больных, которые даже с помощью родных не смогли ответить на все вопросы из-за когнитивных расстройств. В ряде исследований для уменьшения ошибки вспоминания и неправильной классификации демографическая часть анкеты собирается повторно через несколько месяцев, и анкеты могут быть исключены, если при повторном опросе отмечены разногласия в ответах на ключевые вопросы (например, принципиальная демографическая информация). Допустимы некоторые различия между первым и вторым заполнением в отношении точных указаний возраста развития детских инфекций и деталей семейного медицинского анамнеза. Поэтому в анкетах обязательно указываются возрастные интервалы, в которые могут укладываться наиболее вероятные ответы по частоте.

При несущественных различиях чаще учитываются данные второго заполнения, расцениваемые как более точные. Если беседа (интервью) или анкетирование проводятся разными людьми, важно, чтобы они были одинаково обучены и вели опрос унифицировано, не навязывая свое мнение. При самостоятельном заполнении анкеты всегда надо предусматривать возможность исследователю лично ответить на возможные вопросы участников исследования, если что-то не понятно. Часто в дизайне исследования по методу случай-контроль уточняется, что сбор анкет проводился по «слепому» методу, то есть, те, кто собирали информацию, не имели представления о научных задачах данного исследования и потенциальных факторах риска РС (чаще это студенты или молодые врачи).

Основные вопросы, которые включаются в анкеты по аналитической Демографические данные. 2. Детальная информация о местах проживания и профессиональной деятельности. 3. Медицинский анамнез (детские и другие инфекции, неинфекционные заболевания, операции, травмы, вакцинации и др.).

4. Семейный медицинский анамнез. 5. Наличие в анамнезе контактов с токсическими субстанциями, острых или хронических интоксикаций, в том числе потенциальная возможность отравлений. 6. Особенности питания. 7.

Контакт с животными. 8. Другие особенности, характеризующие стиль жизни (курение, потребление алкоголя, социальная активность, образование, хобби, острые и хронические стрессовые ситуации и др.).

Особое внимание уделяется конструкции вопросов, призванных ответить на вопросы, поставленные в гипотезе исследования (Методические рекомендации МЗ РФ, 2003). Как правило, все анкеты, в том числе и анкета, разработанная Международной рабочей группой по изучению данных аналитической эпидемиологии РС при Норвежской Академии Наук и Письменности в Осло (Boiko А. et а1., 1997), начинаются с вопросов о наличии в анамнезе вирусных инфекций.

В настоящее время в нескольких регионах России под патронажем Российского научно-методического центра рассеянного склероза МЗ РФ совместно с кафедрой неврологии и нейрохирургии РГМУ проводятся эпидемиологические исследования с использованием единых современных алгоритмов. Первое исследование было проведено в 1994-1997 годах в Москве и включало 250 пар «больной-контроль», подобранных по полу, возрасту и месту рождения. В этом исследовании было выявлено повышение частоты хронического тонзиллита и преобладание мяса в диете в возрасте до 15 лет.

Затем в ряде регионов страны были начаты исследования с использованием переведенной и валидизированной aнкеты, разработанной членами Oslo lnternational Think-Tank оn МS Epidemiology (Методические рекомендации МЗ РФ, 2003). В данной работе впервые для изучения РС в Ульяновской области использован метод аналитического эпидемиологического исследования «случай – контроль» в соответствии с едиными международными методологическими критериями, разработанными сотрудниками кафедры неврологии и нейрохирургии РГМУ совместно с Всероссийским научно-методическим центром РС на базе НИИ неврологии РАМН на основе рекомендаций Международной рабочей группы по изучению данных аналитической эпидемиологии РС при Норвежской Академии наук и Письменности в Осло (Oslo International Think-Tank on MS Epidemiology) и рекомендаций рабочей группы по проблемам РС Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ). С помощью специально разработанной анкеты (вопросника) оценено влияние сразу нескольких факторов и их взаимодействия у больных рассеянным склерозом и больных из группы сравнения, подобранных по полу, возрасту, принадлежности к определенной этнической группе, месту рождения и проживанию в возрасте до и после 15 лет.

Подобные анкеты уже были использованы для проведения региональных эффективность в выявлении факторов, связанных с риском развития заболевания. Использованная нами анкета состояла из нескольких разделов: 1) демографические данные; 2) вопросы, характеризующие тип, возраст воздействия, продолжительность влияния экзогенных факторов в анамнезе (проживание в промышленных районах, работа с вредными факторами, инфекционные и соматические заболевания, болезни кровных родственников, данные об операциях, травмах, вакцинациях, контактах с животными, вредных привычках, стрессовых воздействиях, особенностях питания); 3) клиническая часть, заполняемая врачом–неврологом. Образец анкеты приведен в Приложении 1.

Так как методология подбора случаев и контролей при анкетировании может существенно влиять на результаты исследования (Бойко А.Н., 2003), подбор пациентов (случаев) и контролей (группа сравнения) был произведен попарно. Пары «случай–контроль» соответствовали по: 1) полу, 2) возрасту (совпадение года рождения), 3) принадлежности к определенной этнической группе (по данным семейного анамнеза), 4) месту рождения (г. Ульяновск либо, при проживании в Ульяновской области, совпадение района проживания).

Таким образом было подобрано 127 пар. При подборе группы сравнения использовано два источника: 1) «госпитальные контроли» - лица, имеющие какое-либо неврологическое заболевание, исключая РС и заболевания с аутоиммунным компонентом; 2) группа «здоровых добровольцев» - лица, не имеющие неврологического заболевания. В группу больных включены имеющие подтвержденный достоверный диагноз РС согласно диагностическим критериям I. MacDonald et al. (2001).

2.2.3. Модель клинико-эпидемиологического регистра больных рассеянным склерозом.

Для систематизации, упорядочения и сохранения данных о больных рассеянным склерозом, проживающих в г. Ульяновске и Ульяновской области, была создана электронная база — «Клинико-эпидемиологический регистр больных рассеянным склерозом» Ульяновской области, получено свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ №2012618355 от 17.09.2012 г. «Клинико-эпидемиологический регистр больных рассеянным склерозом» (правообладатель и автор Грешнова И.В.). Дата создания программы 07.01.2012 г. Компилятор: Borland Developer Studio (Delphi Explorer 2006 for Win32), серийный номер 6F3R-J7378B-KNS42VKRFB, тип ЭВМ: IBM PC — совместимый, язык: Delphi (Object Pascal), ОС:

Windows 2000/XP/Vista/7; объем программы: 851 КБ. Данная база служит для накопления, динамического наблюдения и статистической обработки информации о пациентах и содержит определенный перечень полей (Приложение 2).

На момент проведения настоящего исследования в программе «Клиникоэпидемиологический регистр больных рассеянным склерозом» содержалась информация о 230 пациентах, база продолжает пополняться и на 01.06.2013 г. в ней насчитывается 317 больных.

2.2.4. Магнитно-резонансная томография.

Самым большим достижением в диагностике PC стала магнитнорезонансная томография (МРТ). Характерными изменениями, выявляемыми на МРТ у больных PC, являются, во-первых, атрофические изменения головного мозга, выявляемые уже на ранних стадиях заболевания, а во-вторых – очаговые изменения в головном и спинном мозге (Корниенко В.Н., Пронин И.Н., 2006;

Butzkueven H. et al., 2008). Присутствие атрофии головного мозга является важным маркером прогрессирования PC и, вероятно, отражает необратимые патологические процессы, обусловленные заболеванием (Simon J.H. et al., 1999). Высокая чувствительность и информативность МРТ для выявления очагов демиелинизации и атрофии головного мозга при PC была доказана в многочисленных исследованиях (Ахадов Т.А., Панов В.О., Кравцов А.К., 1995;

Тотолян Н.А. и соавт.. 2002; Пронин И.Н. и соавт., 2003; Paty D.W., Moore G.R., 1998; Butzkueven H. et al., 2008).

L. Fisniku et al. (2008) в ходе исследования длительностью более 20 лет, установили, что на МРТ в Т2-режиме уже в начальной стадии заболевания у пациентов отмечаются признаки поражения головного мозга, являющиеся прогностическими для определенного типа течения PC. Объем поражения головного мозга в первые годы заболевания в дальнейшем коррелирует со степенью инвалидизации по шкале EDSS (Бойко А.Н., Сиверцева С.А., 2010).

Однако, данные МРТ слабо коррелируют с клиникой: частота появления новых очагов при МРТ не совпадает с частотой обострений – новые очаги в мозге возникают значительно чаще, чем клинические обострения, а распространенность очагов не отражает степени инвалидизации (Корниенко В.Н., Пронин И.Н., 2006).

Магнитно-резонансную томографию (МРТ) производили с помощью аппарата Philips INTERA с напряженностью магнитного поля 1,5 Тесла.

Толщина срезов составляла 3-5 мм. Выполняли следующий набор стандартных программ: FSE в Т2-режиме (аксиальная плоскость), SE в Т1-режиме (фронтальная плоскость), Т2/PD - протонная плотность (в сагиттальной плоскости). Для уточнения полученных данных выполняли дополнительные программы (Fast FLAIR, IR и др.) для каждого пациента. Исследование проводили с введением МР-контрастного вещества на основе гадотеровой кислоты (дотарем 15 мл в/в). У большинства пациентов проводили МРТисследования в динамике.

При необходимости визуализации сосудов головного мозга исследование выполняли в режимах 3D-TOF и PC с последующей визуальной оценкой размеров, формы сосудов в планарных изображениях и 3D-реформатах по программе MIP. При оценке данных МРТ для достоверности РС использовали критерии McDonald W.I. et al. (2001-2010).

2.2.5. Оптическая когерентная томография.

Оптическая когерентная томография (optical coherence tomography) – OCT или ОКТ – современный неинвазивный бесконтактный метод, который позволяет визуализировать различные структуры глаза с более высоким разрешением (от 1 до 15 микрон), чем ультразвуковое исследование. ОКТ является своего рода видом оптической биопсии, благодаря которой не требуется удаления участка ткани и его микроскопического исследования.

Сетчатка является уникальным образованием в пределах ЦНС, поскольку она содержит аксоны и глию, но не содержит миелиновых волокон.

Миелиновые волокна окружают аксоны ганглиозных клеток сетчатки лишь при выходе зрительного нерва за пределы склеральной оболочки глаза. Поэтому сетчатка является идеальной структурой, которая позволяет визуализировать дегенеративные состояния нервных волокон. ОКТ позволяет с высоким разрешением исследовать строение и архитектонику сетчатки и оценить слой нервных волокон сетчатки как непосредственно у диска зрительного нерва, так и центральной зоне сетчатки – макуле, которая отвечает за высокие зрительные свидетельствующих о том, что уже на ранних этапах РС развивается нейрональное и аксональное нейродегенеративное повреждение, причем повреждение аксонов наблюдается не только в очагах демиелинизации, а распространяется вдоль всего аксонального волокна.

Для обследования пациентов использовали аппарат Spectralis HRA+OCT (Heidelberg). Имеющаяся в программном обеспечении Spectralis HRA+OCT (Heidelberg) программа AXONAL позволяет исследовать состояние слоя нервных волокон сетчатки (СНВС) и папилломакулярного пучка (ПМП) при рассеянном склерозе у различных групп пациентов. Также проведено исследование у группы сравнения – здоровых лиц в количестве 20 человек.

исследования.

Для обработки численного материала использовались математические методы многомерного дисперсионного и ковариационного анализа.

Рассчитывались показатели отношения шансов (ОШ) события с расчетом доверительных интервалов для данного (ДИ) показателя. Для проверки статистической значимости различия частот в двух независимых группах использовался критерий 2 c поправкой Йетса, а также точный критерий Фишера для случаев с малой частотой встречаемости признака. Обработка полученных данных проводилась в среде специализированного пакета «Excel»

фирмы «Microsoft» и системы «Statistica» фирмы «StatSoft» (США). Все величины переводились в значения, принятые в системе единиц СИ.

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ИССЛЕДОВАННЫХ БОЛЬНЫХ

У 230 больных рассеянным склерозом, наблюдавшихся в неврологическом отделении Государственного учреждения здравоохранения Ульяновская областная клиническая больница в период с 2006 по 2012 годы, были изучены анамнестические данные, включавшие информацию о дате начала болезни, провоцирующих факторах дебюта, первых проявлениях заболевания, дате второго обострения (если оно было), длительности первой и второй ремиссий, среднегодовой частоте обострений за весь период болезни, количестве обострений за последний год, провоцирующих факторах обострения. В анкете больного также регистрировались время от начала заболевания до наступления ЕDSS-3,0 и ЕDSS-6,0 балла, а также время от начала заболевания до момента развития вторично-прогрессирующего РС. На момент исследования определялся тип течения РС (ремиттирующий, первично-прогрессирующий, вторично-прогрессирующий с обострениями, вторично-прогрессирующий без обострений), а также балл по шкале ЕDSS. Проведена статистическая обработка полученных данных. Распределение больных в зависимости от пола и возраста дебюта РС представлено в табл. 13 и на рис. 2.

Распределение исследованных больных по полу и возрасту дебюта РС Возраст дебюта, годы Рис. 2. Диаграмма распределения исследованных больных по полу Как видно, не удалось установить статистически значимых различий между мужчинами и женщинами в зависимости от возраста дебюта (значение Пирсона Хи-квадрат=5,464; 5; р=0,36).

При изучении провоцирующих факторов дебюта РС рассматривались предшествующие травмы и контузии, инфекционные и другие заболевания, для женщин – беременность, аборт и роды, стресс, физические нагрузки, переохлаждение и перегревание, а также другие, в том числе, неизвестные провоцирующего фактора дебюта РС с учетом беременности и родов у женщин представлено в табл. 14.

мужчинами и женщинами в зависимости от провоцирующего фактора дебюта РС (значение Пирсона Хи-квадрат=19,398; 8; р=0,12) при включении беременности и родов у женщин в перечень возможных провоцирующих факторов дебюта заболевания.

Распределение исследованных больных по полу в зависимости Провоцирующий фактор дебюта Провоцирующий фактор не известен При исключении фактора беременности и родов, различие между мужчинами и женщинами в распределении пациентов по группам в зависимости от провоцирующего фактора дебюта статистически достоверно (значение Пирсона Хи-квадрат=14,212; 7; р=0,047). Распределение исследованных пациентов в зависимости от провоцирующего фактора дебюта РС без учета фактора беременности и родов у женщин отражено в табл. 15.

Суммируя полученную информацию, рассмотрим общую популяцию пациентов в группах мужчин и женщин. Основные характеристики группы мужчин отражены в табл. 16. Средний возраст пациентов составил 34,4 года (ДИ095 от 31,1 до 37,7). Средний возраст начала заболевания у мужчин – 25, года (ДИ095 от 22,6 до 28,2). Длительность заболевания у мужчин до установления инвалидности составила 66,4 мес. (ДИ095 от 43,5 до 89,4, при значении медианы 29,0 мес.). Среднее время достижения EDSS 3,0 балла – 4, года (ДИ095 от 3,3 до 5,6). Среднее время достижения EDSS 6,0 баллов – 7, года (ДИ095 от 5,5 до 10,2).

Распределение исследованных пациентов в зависимости от провоцирующего фактора дебюта (без учета беременности и родов у женщин) Провоцирующий фактор дебюта Провоцирующий фактор дебюта неизвестен Основные характеристики исследованных пациентов (мужчины) Основные характеристики группы женщин отражены в табл. 17.

Основные характеристики исследованных пациентов (женщины) Средний возраст пациенток составил 38,0 года (ДИ095 от 36,4 до 39,7).

Средний возраст начала заболевания у женщин – 27,2 года (ДИ095 от 25,8 до 28,6). Длительность заболевания у больных-женщин до установления инвалидности (рис. 3) составила 74,9 мес. (ДИ095 от 62,5 до 87,3, при значении медианы 53,0).

Таким образом, течение РС у женщин было более доброкачественным, с наступления инвалидности у женщин была больше, чем у больных-мужчин (29,0 мес. у мужчин по сравнению с 53,0 у женщин).

пол: муж. длительность_без_инвалидности,_мес = 46*50*normal(x; 66,413; 77,3085) пол: женщ. длительность_без_инвалидности,_мес = 175*50*normal(x; 74,8971; 83,0319) Рис. 3. Длительность периода достижения инвалидизации у исследованных Эта же закономерность прослеживается в отношении таких показателей, как время достижения EDSS 3,0 балла и 6,0 балла. Они также выше у женщин по сравнению с показателями у мужчин: среднее время достижения EDSS 3, балла у женщин 6,1 года (ДИ095 от 5,1 до 7,0), у мужчин – 4,4 года; среднее время достижения EDSS 6,0 балла у женщин 9,4 года (ДИ095 от 8,0 до 10,7), у мужчин – 7,8 года. Данные закономерности отражены в диаграммах на рис. 4 и Рис. 4. Длительность достижения EDSS 3,0 балла у исследованных больных Число набл.

Рис. 5. Длительность достижения EDSS 6,0 баллов у исследованных больных 3.2. Особенности течения заболевания у исследованных больных.

неврологическими симптомами. В зависимости от первых проявлений заболевания все пациенты распределились следующим образом (табл. 18).

Распределение исследованных пациентов по полу в зависимости от первых Первые проявления заболевания Глазодвигательные нарушения 10 4,3 35 15,2 45 19, Не удалось установить статистически значимых различий между мужчинами и женщинами в зависимости от первых проявлений дебюта РС (значение Пирсона Хи-квадрат = 2,332; 7; р=0,94). Выявлена прямая (положительная) слабая статистически значимая корреляционная зависимость между возрастом отца и возрастом установления инвалидности у потомка (коэффициент корреляции r = 0,275, р = 0,024), которая подтверждена с помощью однофакторного дисперсионного анализа (табл. 19).

Одномерный критерий значимости для возраста установления инвалидности.

Сигма-ограниченная параметризация. Декомпозиция гипотезы