«КЛИНИКО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И ФАКТОРЫ РИСКА РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА В УЛЬЯНОВСКОЙ ОБЛАСТИ ...»

В ходе эпидемиологических исследований выявляется отчетливая тенденция к росту показателей заболеваемости и распространенности в большинстве регионов мира (Rosati G. et al., 1988; Midgard R., Riise T., Nyland H., 1994; Poser S., 1994; Mbonda E. et al., 1990; Wynn D.R. et al., 1990; Dean G., Bhigii A.I.G. et al., 1994). В то же время, существует ряд территорий, где достоверного повышения заболеваемости не отмечается: Оклендские и Шотландские острова, Великобритания (Cook S.D., 1985, 1988), Дания (KochHenricken N., 1994), некоторые районы Польши (Potemkowski A. et al., 1994). В литературных источниках указывается на множество причин повышения распространенности и заболеваемости РС, которые можно объединить в несколько основных групп:

1. Улучшение качества диагностики в связи с внедрением современных методов подтверждения диагноза (вызванные потенциалы, иммунологические исследования, МРТ), способствующих установлению диагноза в большом количестве клинически «мягких» и сомнительных случаев.

стандартизированных методов проведения эпидемиологических описательных исследований.

3. Внедрение в повседневную неврологическую практику препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза (ПИТРС).

4. Расширение возможностей антибактериальной и симптоматической терапии, улучшение качества жизни посредством адекватной медикосоциальной реабилитации больных, что способствует увеличению численности пациентов с длительным течением заболевания.

5. Истинное увеличение заболеваемости рассеянным склерозом.

Так, например, рост заболеваемости РС несомненен в Западной Норвегии, Южной Саксонии, Сардинии, Австралии, где диагностические, лечебные, реабилитационные возможности за несколько последних десятилетий не изменились. В пользу истинного повышения заболеваемости говорит и увеличение случаев рассеянного склероза среди представителей этнических групп, ранее «свободных» от данной патологии: бурят, якутов, аборигенов Южной и Центральной Африки, майори и др. (Кожова И.И., 1992; Сивцева Т.М. и соавт., 2013; Mbonda E. et al., 1990; Elian M., 1993; Pozer C., 1993; Pean G., 1994). Более высокие показатели распространенности РС исторически регистрировались в западных, северо-западных и северных районах нашей страны. В начале 90-х годов отмечено увеличение показателей распространенности РС в ряде регионов. Так, в Москве в 90-х годах этот показатель составил 44,8 случая на 100000 населения, что выше данных конца 70-х и начала 80-х годов (30-33 случая на 100000). Среди новых тенденций в эпидемиологии РС также можно отметить рост случаев РС среди детей (Шишкина Е.В. и соавт., 2013).

Эпидемиологические исследования, проводимые на территории России и стран СНГ, имеют ряд особенностей: большая территория, отличающаяся по климату, составу почв, рельефу; разнообразный состав населения, причем на территории одного региона в течение многих лет проживают представители разных этнических групп; наличие областей, для которых исторически характерны близкородственные браки; большая миграция населения (Гусев Е.И. и соавт., 1995, 2001, 2003; Брагина О.В. и соавт., 2003). Данные, полученные в ходе большинства эпидемиологических исследований, подчеркивают: анализ частоты встречаемости РС у представителей разных этнических групп, проживающих на разных территориях, свидетельствует о важности как внешних, так и генетических факторов в этиологии РС.

Согласно эпидемиологическим исследованиям, проведенным в Тюменской области (Сиверцева С.А. и соавт., 2006), очень важен учет специфических характеристик регионов – географической протяженности, климата, плотности населения, его возрастного, полового и этнического состава, интенсивности миграционных процессов. На заболеваемость могут влиять своеобразие условий проживания, особенности питания, характер и степень развития промышленности, экологическая обстановка. Кроме того, следует учитывать доступность специализированной помощи и степень оснащенности медицинской аппаратурой (Гусев E.И. и соавт., 2003).

Благодаря научным достижениям в изучении этиологии и патогенеза РС и внедрению в практику ПИТРС, длительность жизни пациентов с РС приближается к продолжительности жизни популяции в целом (Гусев Е.И., Завалишин И.А., Бойко А.Н., 2004; Шмидт Т.Е., Яхно Н.Н., 2010;

Тринитатский Ю.В., Сычева Т.В., Волкова М.Г., 2013). В связи с этим, аспекты качества жизни больных РС на протяжении всего периода болезни приобретают все большую актуальность. Необходимо дальнейшее исследование особенностей течения РС и всесторонний анализ роли отдельных факторов, влияющих на скорость прогрессирования заболевания.

1.2. Современные представления об этиологии и патогенезе, клиника и основные варианты течения рассеянного склероза.

Сохраняющиеся трудности в понимании этиологии и патогенеза РС затрудняют его эффективное лечение и реабилитацию. В настоящее время наиболее обоснованной считается мультифакториальная теория, которая инфекционного, на генетически «скомпрометированных» лиц. Основным моментом, влияющим на частоту РС на той или иной территории, является набор генетических факторов, характерных для популяции данной зоны и ее этнического состава, тогда как возможные внешние факторы играют роль триггеров, стимулирующих или запускающих развитие заболевания.

РС – хроническое иммунно-опосредованное заболевание центральной нервной системы (ЦНС), при котором аутореактивные CD4+ и CD8+ Tлимфoциты, B-лимфoциты (CD19+), антитела, макрофаги и цитокины оказывают повреждающее действие на миелиновую оболочку нервного волокна, что приводит к гибели аксонов. B настоящее время не вызывает сомнений тот факт, что при РС развиваются два патологических процесса:

очаговое воспаление c образованием периваскулярных воспалительных проявляющаяся диффузным повреждением аксонов и апоптозом нейронов (Завалишин И.А. и соавт., 2011).

Воспалительные и дегенеративные процессы при РС различаются по характеристикам, ответам на терапию. Основной гипотезой патогенеза РС гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) в вещество мозга CD4+ и СД8+ Тлимфоцитов, потенциально аутоагрессивных к антигенам миелина, которые начинают локально пролиферировать, привлекать другие клетки крови и запускать эффекторные реакции, повреждающие миелин и аксон (Гусев Е.И., Бойко A.H., 2001; Бисага Г.Н. и соавт., 2013). Важно подчеркнуть, что начальные события цепи патогенеза РС разворачиваются не в ЦНС, a в периферической крови, где происходит специфическое распознавание внешних антигенов T-лимфoцитaми. Данный процесс называется сенсибилизацией (активацией) лимфоцитов. После контакта c антигенами на антигенпредставляющих клетках, активированные CD4+ и СД8+ T-лимфoциты дифференциpуются в клетки, продуцирующие различные типы цитокинов, которые, c одной стороны, оказывают местное повреждающее действие, способствуя выбросу антигенов, a c другой – лавинообразно привлекают все большее количество клеток крови в ткань мозга, усиливая активность адгезии и антиген-представления (Kesselring J., 1997). B результате активации Tлимфoциты становятся способными защищать организм не только от чужеродных антигенов, но и атаковать собственные антигены (аутоантигены), то есть, становятся аутоагрессивными (Шмидт Т.Е., Яхно H.H., 2010).

сенсибилизированных T-лимфoцитoв через ГЭБ ЦНС и взаимодействие c антигенами собственного миелина, в результате чего в паренхиме головного и спинного мозга развивается воспалительный ответ. Воспалительный процесс сопровождается значительным повышением проницаемости ГЭБ, отеком ткани, депозицией фибрина и других макромолекул из крови в ткань мозга. Это дополнительно способствует срыву толерантности и активации новых групп сенсибилизированных клеток. Повышение проницаемости ГЭБ является иммунопатологического процесса в ЦНС. Доказано, что в развитии патологического процесса при РС решающую роль играют Th1-лимфоциты (Тхелперы первого класса), секретирующие провоспалительные цитокины – интерлейкины-1 и 2 (ИЛ-1 и ИЛ-2), гамма-интерферон (-ИФН) и др. Считается, что при РС имеется избыток активности Th1-лимфоцитов и недостаток Th2- и Тh3-лимфоцитов. Первые секретируют цитокины, подавляющие клеточный аутоиммунный ответ (ИЛ-4 и ИЛ-10), но стимулирующие гуморальный, а вторые – супрессорный цитокин, трансформирующий ростовой фактор-бета (ТРФ-b), подавляющий все виды аутоиммунных реакций (Гусев Е.И., Бойко А.Н., 2001). B патогенезе РС участвуют процессы не только клеточного, но и гуморального иммунитета, опосредованного B-лимфoцитaми. B-лимфoциты также могут проникать через ГЭБ (вероятно, c помощью тех же механизмов, что и Т-клетки). Плазматические клетки (дифференцированные потомки Bлимфоцитов) продуцируют антитела к белкам и липидам миелиновой оболочки аксонов, которые активируют систему комплемента и образование мембраноатакующих комплексов, оказывающих непосредственное повреждающее действие на миелин. Результатом острой воспалительной реакции является блокада проведения нервного импульса из-за отека, нарушения ионного баланса и повреждения миелина (Гусев Е.И., Бойко A.H., 2001).

Тяжесть обострения определяется размерами, локализацией очагов нейрофизиологических нарушений.

Помимо хронического воспалительного и аутоиммунного процессов, уже на ранних стадиях РС постепенно прогрессируют нейродегенеративные изменения, приводящие к атрофии нервных волокон и нейронов, и как следствие, к нарастающей инвалидизации больных (Jacobs L. et al.,1996). Механизмы нейродегенеративных процессов и методы их коррекции являются предметом активных исследований. Уже ясно, что при РС патологический процесс носит не только очаговый, но и диффузный характер, и страдает весь мозг.

У больных РС выявлены изменения в показателях иммунитета: снижение содержания зрелых Т-лимфоцитов, Т-хелперов/индукторов, относительного содержания клеток, экспрессирующих на своей поверхности HLA-DR молекулы, уменьшение иммунорегуляторного коэффициента, повышение относительного содержания Т-супрессоров/киллеров, естественных киллеров, В-лимфоцитов и циркулирующих иммунных комплексов и др. (Загребина И.А., 2006). В периферической крови пациентов обнаруживается повышенное содержание интерферон-гамма (ИФН-)-содержащих лимфоцитов как в период обострения, так и в период ремиссии РС. Было отмечено повышение содержания интерлейкина-12 в моноцитах, играющего важную роль в индукции ИФН-. При некоторых формах РС может отмечаться снижение количества СD4+, ИФН- и СD4+-интерлейкин 4-лимфоцитов на периферии, видимо, вследствие перераспределения в очаги воспаления (Одинак М.М. и соавт., 2001;

Пичугина Л.В., Пинегин Б.В., 2008). Изменения иммунного статуса при РС описаны многими авторами, тем не менее, различные формы РС имеют существенные различия по клиническим проявлениям и картине иммунологических нарушений (Столяров И.Д. и соавт., 2009; Ханох Е.В. и соавт., 2011).

Рассеянный склероз известен уже более 160 лет. Он был выделен в отдельную нозологическую единицу из-за характерного клинического течения и особых патоморфологических изменений в мозге (Charcot J-M., 1985;

Compston F., 1988). В типичных случаях РС начинается в возрасте от 16 до лет, чаще у женщин, для заболевания характерно волнообразное течение с обострениями в виде поражения одной или нескольких проводниковых систем ЦНС и ремиссией или стабилизацией симптоматики.

При заболевании поражаются различные отделы ЦНС: чаще белое вещество вокруг желудочков мозга, в мозжечке, стволе мозга и шейном отделе спинного мозга. Наиболее часто это приводит к развитию нарушений движений, координации, чувствительности, зрения, тазовых функций и различным нейропсихологическим нарушениям, что является основой преходящей, а затем постоянной нетрудоспособности. У каждого больного имеется свой индивидуальный «набор» симптомов, их особое сочетание (Гусев Е.И., 2004). По данным многих авторов (Штульман Д.Р. и соавт., 1996;

Кривобородов Г.Г. и соавт., 2000; Дамулин И.В. и соавт., 2001; Бойко А.Н., 2004; Гусев Е.И. и соавт., 2011), к наиболее типичным симптомам РС относятся спастические парезы мышц конечностей, ретробульбарный неврит, стволовые и мозжечковые симптомы (диплопия, нистагм, головокружение, шаткость походки, межъядерная офтальмоплегия), расстройства чувствительности, нарушение функции тазовых органов (нарушения мочеиспускания, дефекации, сексуальная дисфункция). С меньшей частотой встречаются когнитивные расстройства, поражения бульбарной группы черепных нервов (дизартрия, дисфагия), вегетативные нарушения, синдром «беспокойных ног», диссомния.

При доминировании симптомов поражения путей мозжечка с выраженным тремором и координаторными нарушениями часто говорят о «мозжечковой»

или «гиперкинетической» форме РС. При преобладании признаков поражения спинного мозга в виде нижнего парапареза или сегментарной симптоматики (поперечный миелит) используют термин спинальный РС (Шмидт Е.В., Хондкариан О.А., Завалишин И.А., 1980), хотя практически всегда при этом очаги демиелинизации выявляются и в головном мозге (Weinshenker B.G., Gilbert J.J., Ebers G.C., 1989). Редкими клиническими проявлениями «классического» РС являются различные пароксизмальные и болевые симптомы, психотические реакции (Гусев Е.И., 2003). Т.Е. Шмидт и соавт.

(2003) в 4-10% случаев дебюта РС отмечали эпилептические припадки.

Многие авторы отмечали изменения интеллектуальной, мнестической и психической деятельности - депрессию, эйфорию, нарушения памяти и интеллекта, эмоциональную неустойчивость (Завалишин И.А., Головкин В.И., 2000; Кротенкова М.В. и соавт., 2001; Шмидт Т.Е. и соавт., 2001; Столяров И.Д.

и соавт., 2002; Бойко А.Н., Гусев Е.И., 2006; Куряченко Ю.Т., 2011; Протасов И.С. и соавт., 2013; Резникова Т.Н. и соавт., 2013; Altinkaya A. et al., 2013).

Типичным при РС является синдром хронической усталости, встречающийся более чем у 80% больных. В его основе лежат нейрофизиологические особенности проведения импульса по демиелинизированному волокну (Бойко А.Н. и соавт., 2005; Шмидт Т.Е., Яхно Н.Н., Елагина И.А., 2011; Джапаралиева Н.Т., Лорина Л.В., 2013; Egner A. et al., 2003). Особой формой РС является оптикомиелит Девика. До настоящего времени не ясно, в какой степени к РС можно отнести такие редкие формы демиелинизирующих заболеваний, как лейкоэнцефалит Шильдера и концентрический склероз Бало.

Течение РС крайне индивидуально. Затруднительно предсказать частоту обострений, длительность ремиссий, степень восстановления функций после экзацербаций, скорость прогрессирования необратимых нарушений. В настоящее время выделяют следующие формы РС: ремиттирующую, вторичнопрогрессирующую, первично-прогрессирующую, прогрессирующее течение с обострениями (Завалишин И.А. и соавт., 2000; Гусев Е.И., 2003; Шмидт Т.Е., Яхно Н.Н., 2003; Pozer C.M. et al., 1983). В большей части случаев после определенного временного периода, индивидуального для пациента, ремиттирующее течение РС сменяется на вторично-прогрессирующее с постепенным нарастанием симптоматики, с редкими обострениями или вовсе без них. Предсказать частоту обострений или скорость прогрессирования процесса очень сложно, но в целом через 15-20 лет все больные имеют инвалидность той или иной степени тяжести. Так, по данным популяционнооснованных исследований (Weinshenker B.G. et al., 1989; Canbaz Kabay S. et al., 2013; Rodriguez de Antonio L.A. et al., 2013), сроки достижения необратимого уровня инвалидности от начала РС в среднем составляют 8-10 лет до уровня стабильного EDSS-3; 15-20 лет до EDSS-6; 30-40 лет до EDSS-8 (потеря способности к самостоятельному передвижению и самообслуживанию).

У 10-15% больных отмечается первично-прогрессирующий тип течения РС (ППРС). Он характеризуется неуклонно прогрессирующим нарастанием неврологических нарушений с самого начала заболевания и на протяжении не менее года (Бойко А.Н., 2004). У 25% пациентов с ППРС каждый год развития заболевания приводит к ухудшению состояния, по крайней мере, на 1 балл по шкале инвалидизации J.F. Kurtzke. По данным Д.Р. Штульмана и соавт. (1996), А.А. Атрошенковой и соавт. (2003), ППРС начинается в более старшем возрасте (после 40 лет), среди пациентов превалируют мужчины, в отличие от других форм РС, в клинике преобладает спинальная симптоматика. Течение ППРС более злокачественное, чем ремиттирующего. Все больные ППРС при длительности заболевания в 25 лет и более имеют существенные проблемы в самообслуживании, тогда как при вторично-прогрессирующем РС это наблюдается не более, чем у 50% больных.

В настоящее время также принято выделять варианты течения РС при раннем (до 16 лет) или позднем (после 45 лет) возрасте начала заболевания.

Начало РС в возрасте 45 лет и старше принято считать «поздним». Частота встречаемости этого типа РС колеблется от 2% до 10%. При этом варианте развития РС очень часто наблюдается первично-прогрессирующее течение с преобладанием в клинической картине нижнего спастического парапареза (более 50% больных), болезнь прогрессирует быстрее, вероятнее, из-за более активного нейродегенеративного процесса (Бойко А.Н., 2004). Изменения на МРТ при позднем начале РС близки к наблюдаемым при ППРС с небольшим количеством очагов и отчетливыми признаками атрофических изменений (Хакимова А.Р. и соавт., 2013). За последние годы завершено несколько больших популяционно-основанных ретроспективных исследований, позволивших изучить клинические, МРТ, иммунологические и генетические характеристики РС при дебюте в возрасте до 16 лет. В большинстве наблюдений не было выявлено каких-либо факторов риска, обусловливающих столь раннее начало. Так, частота вакцинаций, детских инфекций и травм при раннем начале РС не отличалась от показателей в популяции в целом (Бойко А.Н., 2004; Волошина Н.П. и соавт., 2013).

Среди вариантов развития РС в настоящее время принято выделять быстропрогрессирующие (злокачественные) и мягкие (благоприятные).

Наиболее часто в качестве критерия быстрого прогрессирования предлагают срок достижения инвалидности в 6 и более баллов по шкале EDSS через 3 и менее лет течения РС. Во многих странах мира основной прирост случаев РС связан именно с такими формами заболевания, составляющими от 10% до 40% общего числа больных. Активно обсуждаются причины мягкого течения РС, возможность его трансформации в более активные формы, потребность в активном лечении таких пациентов ПИТРС (Белова А.Н., Шаленков И.В., Шакурова Д.Н., 2013). При иммунологических исследованиях уровень нейротрофического фактора BDNF в сыворотке больных «мягким» РС оказался достоверно выше, чем при типичном РС. На МРТ отмечено меньшее количество и объем очагов на Т2-изображениях.

1.3. Факторы риска развития рассеянного склероза.

Среди наиболее убедительных свидетельств необходимости воздействия внешних факторов для развития РС можно выделить:

национальности, но проживающих в разных регионах;

- изменение риска развития РС при переезде из областей низкого риска в регионы с высоким риском и, наоборот;

- микроэпидемии РС и пространственно-временные кластеры (небольшие районы с резким повышением заболеваемости);

- монозиготные близнецы чаще дискордантны по РС (Методические рекомендации МЗ РФ, 2003).

Различные авторы в качестве факторов риска рассматривают хронические инфекции носоглотки, контакты с нефтепродуктами, проживание на нефтеперерабатывающих и металлургических предприятий (Гусев Е.И. и соавт., 1999; Сооk S.D. et al., 1995; Granieri Е., Саsettа I., Тоlа M.R., 2001).

Предполагают также, что определенную роль в развитии РС играют различные эссенциальные и токсичные металлы, их баланс и взаимодействия в организме больных. Однако, эта роль остается не вполне ясной. Так, в исследовании, проведенном Н.Н. Спириным и соавт., (2011), выявлены достоверно более высокие концентрации свинца, кадмия и цинка, а также повышенная, но не достигающая статистической значимости (р=0,2) по сравнению с контрольной группой концентрация меди в организме больных РС. В данном исследовании была подтверждена роль экологических факторов в манифестации РС, обнаружено повышенное содержание токсичных металлов (свинца, кадмия и цинка) в организме больных РС, выявлены клинические особенности заболевания в зависимости от различий в уровне кадмия, свинца и цинка, определен более высокий уровень антиоксидантной емкости крови больных РС, ассоциированный с повышением содержания в организме как эссенциальных (цинк, медь), так и токсичных (свинец, кадмий) металлов. Не удалось выявить органических экзотоксикантов в организме больных РС. Все это свидетельствует о необходимости проведения дальнейших исследований, направленных на уточнение патогенетической роли металлов в развитии и течении РС, что может иметь не только теоретическое, но и практическое (профилактическое и терапевтическое) значение.

Основное внимание в исследованиях в Башкортостане (Бахтиярова К.З., Магжанов Р.В., 2006) уделялось выяснению связи распространенности РС c природно-географическими факторами, в том числе, c содержанием микроэлементов в почвах. B 1982 г. распространенность РС в республике составляла в среднем 29 на 100000 населения и была наибольшей в районах, где почвы менее обеспечены подвижной медью и марганцем. Особо высока была заболеваемость в районах c дефицитом в почвах одновременно трех микроэлементов (меди, марганца и кобальта), составляя 54 на населения. В разных популяциях в разное время выявляли связь риска развития РС с частотой перенесенных инфекционных заболеваний, наличием контактов с животными и токсинами в быту и на рабочем месте, особенностями питания и другими внешними факторами, значение каждого из которых не ясно до сих пор (Методические рекомендации МЗ РФ, 2003).

В этиологии рассеянного склероза инфекционному фактору всегда уделялось наибольшее внимание. Впервые инфекционная гипотеза была выдвинута в конце 19 века. Данное предположение основывается на эпидемиологических исследованиях, показавших изменение активности предполагаемого внешнего фактора при РС в разные временные периоды, что наиболее характерно для инфекционного агента (Granieri E. et al., 1993; Kurtzke J.F., 1993); наличии воспалительных изменений в очагах демиелинизации и ликворе, повышении титров антител к разнообразным инфекционным агентам в сыворотке крови и ликворе больных. Выдвигается гипотеза, что РС может быть зависящим от возраста ответом на обычные вирусные инфекции в детстве, распространенными известными вирусами. По данным P. Ferrante (1994), предполагается следующий механизм действия инфекционного фактора:

вирусная инфекция (хроническая или острая) может индуцировать заболевание, а также принимать участие в запуске механизмов аутоиммунной природы.

Примером может служить герпетическая или ретровирусная инфекция, инициирующая аутоиммунные процессы, приводящие к нарушению ГЭБ. В разное время практически все известные микроорганизмы предлагались в качестве причины РС, включая простейших, бактерий, риккетсий, спирохет, вирусов и прионов. В сыворотке больных РС выявляли повышение титров антител к вирусам краснухи, кори, ветряной оспы, вирусу простого герпеса, вирусу Эпштейн-Барра (EBV), аденовирусам, парамиксовирусам, вирусам гриппа и парагриппа; в спинномозговой жидкости больных РС в дополнение к вышеперечисленным, определяли антитела к вирусам эпидемического паротита, цитомегаловирусу, коронавирусам, респираторно-синцитиальному вирусу и микоплазме. Однако, комплексные исследования свидетельствуют, что повышенные цифры антител в сыворотке и ликворе пациентов могут быть в большей степени отражением дефектной иммунорегуляции при РС, чем указанием на связь какого-либо вируса с данным заболеванием (Reunanen M.I., 1983; Salmi et al., 1983; Shirodaria P.V. et al., 1987; Dhib-Jalbut J., McFarlin D.E., 1990; Warren S., 1990). На настоящий момент не вызывает сомнения, что инфекционные агенты могут провоцировать появление обострений РС, выступая в роли триггерных факторов (Леонович А.Л., 1961; Черниговская Н.В., 1970; Котов С.В., Лиждвой В.Ю., Якушина Т.И., 2013).

Исследования с использованием метода «случай–контроль» (155 пар) проводились на кафедре неврологии и нейрохирургии РГМУ в 1993-1995 гг. В них оценивались различные внешние факторы, в том числе и инфекционные, действовавшие на обследуемых в возрасте 15 лет и позже. Связи РС с какойлибо из детских инфекций выявлено не было. Подобные исследования, проведенные научной группой по изучению РС в Италии (Granieri E., Casetta I., Tola M-R., 1997) и Великобритании (Hawkes C.H., Boniface D., 2013) также не показали достоверной связи заболевания с какими-либо инфекциями.

Не только вирусные агенты подвергались изучению в качестве возможного этиологического фактора РС. В ряде аналитических эпидемиологических работ влияние бактериальной инфекции изучалось посредством сравнения частоты возникновения тяжелых тонзиллитов и проведенных тонзиллэктомий в определенном возрасте в группах больных РС. В настоящее время влияние хронической бактериальной инфекции на риск развития РС рассматривается в рамках ее неспецифического иммуностимулирующего действия, при этом меньшее значение играет вид возбудителя (Гусев Е.И. и соавт., 1999). Таким образом, на сегодняшний день нет убедительных данных о каком-либо одном инфекционном агенте, вызывающем РС, хотя не вызывает сомнения участие инфекций в провокации экзацербаций РС.

Вопросы о роли диеты и особенностей питания в этиологии РС обсуждаются давно. В середине 20 века даже существовала алиментарная теория развития РС, к некоторым положениям которой исследователи обращаются до сих пор. Предположение о возможной связи заболеваемости РС и уровнями употребления животных жиров впервые было высказано на основе анализа данных исследований в Голландии, Норвегии и Дании в 1938-1948 гг.

(Swank R.L., 1950). Дальнейшие исследования неоднократно подтверждали эти предположения. Системный анализ уровней распространенности и заболеваемости РС в мире (Lauer K., 1993-1995) подтвердил связь этого заболевания с повышенным потреблением животных жиров (насыщенных жирных кислот) и животного белка. Были выявлены наиболее сильные прямые связи для средних уровней потребления животных жиров, мяса, копченой свинины. В проведенных эпидемиологических исследованиях на территории России также выявлялись употребление мяса и копченостей в виде достоверного фактора риска. Механизмы действия протеинов и животных жиров в повышении риска развития РС могут быть разнообразными: это и их иммуностимулирующее влияние; а также способность при определенных условиях вызывать аутоиммунные реакции по принципу перекрестного реагирования подобно белкам вирусов и бактерий, а также активизировать «запрещенные» клоны клеток, сенсибилизированные к аутоантигенам (Homsy J.

et al., 1986). В составе некоторых сортов мяса выявляется повышенное содержание так называемых «натуральных антител», являющихся мощными иммуностимуляторами (Lauer K., 1994). Может играть роль соотношение насыщенных и полиненасыщенных жирных кислот в пище. На фоне диеты с преобладанием насыщенных жирных кислот в эксперименте у животных появлялось более раннее развитие клиники аллергического энцефаломиелита (Stackpoole A., Mertin J., 1981). Избыток насыщенных жирных кислот неблагоприятно влияет на микроциркуляцию и миграцию, усиливая агрегацию и адгезию клеток к сосудистой стенке, что может повышать проницаемость ГЭБ (Bates D., 1989). К альтернативным версиям влияния пищевого фактора могут относиться передача человеку латентной вирусной инфекции с мясными продуктами и молоком (Malosse D. et al., 1992); влияние особенностей питания на обмен витаминов и микроэлементов, участвующих в патогенезе демиелинизации (Хасенова Ф.Х., 1973; Марков Д.А., Леонович А.Л., 1976;

Lauer K., 1994). Изучение пищевых факторов также актуально и потому, что диета характеризуется особым этническим и географическим распределением, и может являться тем социокультурным фактором, который, помимо генетического, обусловливает своеобразие распределения РС на планете и может меняться при смене места проживания (Agranoff B.W. et al., 1990). В других исследованиях отмечалась связь между повышенным потреблением молочных продуктов и распространенностью РС (Молчанова Е.Е., 2002; Butcher P.J., 1986; Malosse D. et al., 1992). Вероятнее всего, при определенных разновидностях диеты происходит изменение иммунологических свойств миелина, что облегчает процесс демиелинизации и способствует развитию заболевания (Boiko A.N. et al., 1995, 1996).

Большое значение в развитии демиелинизации могут иметь экзотоксины.

Согласно данным Д.А. Маркова и А.Л. Леоновича (1976), причиной демиелинизации могут быть мышьяк, свинец, цинк, марганец, СО, дефицит витаминов Д и В12 (в данном случае речь, безусловно, идет о хронической субклинической интоксикации, так как типичная клиническая картина отравлений этими веществами мало напоминает РС). Ряд эпидемиологических исследований выявил повышение показателей распространенности РС в областях с низким содержанием кобальта и меди в почве (Мурзалиев А.М., Токтомушев Ч.П., 1982; Карнаух В.Н., 1987; Irvine D.G. et al., 1989) или питьевой воде (Анашкин В.А., 1980). В других исследованиях получена прямая зависимость между заболеваемостью РС и содержанием молибдена в почве (Layton W., Sutherland J.M., 1975), повышенным содержанием свинца (Warren H.V., Delavault R.E., 1968). В Чувашии в кремниевой биохимической зоне с избытком кремния, фтора, сульфитов и хлоридов в почве отмечена большая, по сравнению с другими районами, концентрация больных РС (Кузьмин И.К., Егорова Г.П., 1992). Неоднократно сообщалось о высоких показателях распространения РС в областях с неблагополучной экологической обстановкой, наличием металлургических, химических и нефтеперерабатывающих предприятий (Борисова Н.А., Качемаев В.П., 1992; Качура Д.А., 2003; Bauer H.J. 1987; Jedlicka P. et al., 1994; Lauer K. 1989-1995). Неблагоприятная экологическая ситуация может быть фактором, способствующим повышению показателей заболеваемости РС в мире (Lauer K., 1995). В части исследований был зарегистрирован более высокий уровень заболеваемости РС у лиц, растворителями (Amaducci L. et al., 1982; Flodin U. et al., 1988; Giuliani G. et al., 1989; Landtblom A.M. et al., 1993; Casetta I. et al., 1994). Это позволяет отнести РС к категории «болезней цивилизации», связанных c проживанием вблизи нефтеперерабатывающих или химических заводов, что может приводить к нарушениям иммунорегуляции или свойств миелина, повышая риск развития РС. Помимо непосредственного влияния на состояние миелина и процессы демиелинизации, органические растворители, краски, тяжелые металлы и радиация способны значительно модулировать иммунный ответ. Однако данные, приводимые рядом исследователей, не дают определенных указаний на достоверную связь формирования РС в результате воздействия химических агентов.

достоверной связи между наличием в анамнезе травмы головы и риском развития, неблагоприятным течением и частотой обострений РС (Bamford C.R.

et al., 1981; Sibley W.A. et al., 1991; Siva A. et al., 1993). Подобный результат был показан и в работах кафедры неврологии РГМУ: отсутствие достоверной связи между РС и черепно-мозговой травмой с потерей сознания в возрасте до или после 15 лет (Гусев Е.И., Демина Т.Л., Бойко А.Н., 1997). На настоящий момент не выявлена прямая взаимосвязь между травматическим воздействием и развитием РС.

наблюдения свидетельствуют о том, что психоэмоциональное перенапряжение, а также острые и хронические стрессы могут выступать в качестве фактора риска дебюта и обострения РС. В ряде работ были получены данные о связи стресса с развитием местных аутоиммунных реакций в мозге, что может иметь значение в патогенезе РС (Neumann H. et al., 1995). По данным S. Warren et al.

(1982), больные РС достоверно чаще отмечали необычные стрессовые ситуации в промежутке 2-х лет до клинического дебюта РС. К тому же, само тяжелое хроническое заболевание является дополнительным стрессовым фактором, поэтому анализ влияния психоэмоционального стресса на риски развития нозологий крайне сложен.

Помимо теории внешних воздействий, несомненно, заслуживают внимания генетические факторы. Генетическая предрасположенность к РС также неоднократно исследовалась. На основании семейного генеалогического анализа еще в начале 20 века было установлено, что частота РС в семьях с этим заболеванием выше, чем в популяции (Compston D.A.S., Sadovnick A.D., 1992;

Sadovnick A.D., 1993). Существуют данные и о большей встречаемости РС среди отдаленных родственников (Tournier-Lasserve E., Bach J.F., 1993), а также родственников близких поколений (Sadovnick A.D., 1993). Не существует одного гена, обусловливающего развитие РС, более вероятен мультигенный характер наследования предрасположенности (Ebers G.C. et al., 1996; Sawcer S.

et al., 1996; The Multiple Sclerosis Genetics Group, 1996; Kuokkanen S. et al., 1997).

В последние годы большое внимание уделяют главному комплексу гистосовместимости (ГКГ) и его участию в реализации иммунопатологических механизмов повреждения миелина, активации цитокинов. В структуре ГКГ определена система генов HLA, которая обеспечивает выраженный полиморфизм ГКГ и своеобразие иммунологических реакций у каждого индивидуума, а значит, может влиять на клинико-прогностические особенности заболевания (Germain R.N., 1994). Было показано, что РС наиболее тесно связан с гаплотипом DRB1*1501–DQA1*0102–DQB1*0602 (DR–2 гаплотип).

Считается, что DR-2 гаплотип на настоящий момент в европеоидной популяции Северной Америки и Европы наиболее тесно коррелирует с РС. В многочисленных исследованиях (Судомоина М.А. и соавт., 1999; Favorova O.O., et al., 2002; Kalman B., Lublin F.D., 1999; Threadgill D.W., Hunter K.W, Williams R.W., 2002) также было показано, что риск развития РС ассоциируется c определенным гaплотипом по НLА-системе второго класса (DR15), ассоциированным c определенными маркерами по HLA-системе первого класса и других локусов как на той же 6-й хромосоме, так и на других, то есть, имеется мультигенная предрасположенность.

Таким образом, пока нет достоверных убедительных данных о существовании того или иного внешнего агента, хотя необходимость такого фактора считается общепринятой (Гусев Е.И., Демина Т.Л., Бойко А.Н., 1997;

Granieri E. et al., 1993; Lauer K., 1993; Landtblum A-M., 1997). Приведенные выше данные подчеркивают многообразие взглядов на эпидемиологию и патогенез РС. Наиболее распространенной на настоящий момент остается гипотеза мультифакториальной этиологии РС.

Приверженность к терапии как ключевой фактор эффективности лечения.

Рассеянный склероз (РС) был впервые описан Жан-Мартеном Шарко в 1868 г. (Murray T.J., 2009), который был огорчен тем, что это заболевание не поддавалось ни одному из предложенных им видов лечения, включая электростимуляцию, стрихнин и инъекции золота. Он не мог тогда предположить, что должно пройти еще 125 лет, прежде чем появятся первые методы достаточно эффективного лечения РС. Улучшение понимания патогенеза РС и стремление изменить течение заболевания привело к созданию парентеральных иммуномодулирующих и иммуносупрессивных препаратов, изменяющих течение РС (ПИТРС или Disease modifying treatment - DMT).

Большим достижением в лечении РС явилось применение бетаинтерферонов, хотя их эффект оказался очень далек от желаемого (Grigorladis N., 2002; Vosoughi R., Freedman M.S., 2010) и до сих пор нет убедительных доказательств, что они меняют естественное течение болезни. Сейчас группа ПИТРС, используемых в Российской Федерации, включает, по крайней мере, четыре препарата иммуномодулирующего действия: Ронбетал и Инфибета (вИФН-1b, по 8 ММЕ или 9,6 ММЕ 250 мкг через день подкожно), Генфаксон (вИФН-1а в двух дозировках – 22 или 44 мкг три раза в неделю подкожно), СинноВекс (в-ИФН-1а по 30 мкг один раз в неделю внутримышечно), Копаксон (глатирамера ацетат – ГА по 20 мг ежедневно подкожно), а также иммуносупрессор митоксантрон (Новантрон по 5 или 12 мг на 1 м поверхности тела раз в 3 месяца, но не дольше 2 лет). Длительное использование иммуномодуляторов и иммуносупрессоров, снижающих активность воспалительного и аутоиммунного процесса, на сегодня является основным методом предупреждения обострений, замедления прогрессирования неврологического дефицита (Бойко А.Н. и соавт., 2006). K новым видам терапии могут быть отнесены иммyнодепрессанты и моноклональные антитела, но необходимы дополнительные данные относительно их эффективности и безопасности в отдаленном периоде (Wiendl H., Hohlfeld R., 2009; Caroll W.M., 2010). Показана возможность эффективно использовать ПИТРС не только при ремиттирующем течении заболевания, но и на ранних стадиях РС (клинически изолированный синдром - КИС), а также при вторичном прогрессировании с обострениями. Доказательства длительного устойчивого эффекта этих препаратов получены как клинически, так и по результатам МРТ в динамике.

Особенности действия и переносимости этих средств оставляют широкие возможности для индивидуального подбора терапии (Гусев Е.И., Бойко А.Н., 2000; Бойко А.Н. и соавт., 2007; Петрова Л.В. и соавт., 2011; Тринитатский Ю.В., Сычева Т.В., Волкова М.Г., 2013; Johnson K.P., Calabresi P.A., 2001;

Billiau A., Rieseier H.-R., 2004; Martinelli Bonesehi E. et al., 2005; Leocani L. et al., 2013).

Наряду с повреждением миелина, при РС наблюдается нарастающая гибель нейронов и олигодендроцитов, что обусловливает необходимость проведения нейропротективной или заместительной клеточной терапии.

Идеальное лечение РС должно не только останавливать патологический иммунный ответ через иммуномодуляцию, иммуносупрессию или другие механизмы, но и увеличивать регуляторную способность клеток или обеспечивать полную замену поврежденных клеток (Пухов Р.В. и соавт., 2011;

Martino G. et al., 2010). Влияние большинства современных методов лечения ограничивается первым механизмом, хотя именно процессы регенерации являются самым желаемым результатом лечения РС (Одинак M.M. и соавт., 2011).

На более поздних стадиях заболевания и в тех случаях, когда течение приобретает злокачественный характер, либо является таковым с самого начала, иммуномодулирующей терапии недостаточно, и встает вопрос о назначении иммуносупрессивных препаратов. Традиционно в этой ситуации применяли некоторые цитостатики — циклофосфан, метотрексат и азатиоприн.

В последние годы все более широкое применение в терапии РС находят так противоопухолевые препараты, которые обладают узконаправленным действием на иммунокомпетентные клетки, такие как митоксантрон. Они имеют меньше побочных эффектов по сравнению с препаратами первого прогрессирующего РС наиболее широко применяется лечение митоксантроном в сочетании с метилпреднизолоном (Volpini M. et al., 2013). В лечении пациентов с быстро развивающимся РРС предпочтительными являются схемы комбинированной терапии, включающие фазу индукции, в которой ведущими являются иммуносупрессивные препараты, и фазу поддерживающей терапии препаратами ряда иммуномодуляторов. Использование схем комбинированной терапии дает ряд преимуществ: во-первых, они позволяют снизить суммарную дозу иммуносупрессантов, что значительно уменьшает риск развития осложнений; во-вторых, становится возможным проведение нескольких (3-4) коротких стабилизирующих курсов иммуносупрессивной терапии в случае последующего ухудшения состояния больного (Calabresi P.A. et al., 2002;

Jeffery D.R. et al., 2005). Использование митоксантрона в сочетании с Копаксоном при лечении РРС позволяет значительно уменьшить частоту обострений, в большом числе случаев добиться улучшения состояния больных.

Использование сочетания препаратов также позволяет значительно уменьшить длительность проведения терапии – практически неограниченно после перехода на монотерапию Копаксоном (Сазонов Д.В. и соавт., 2009; Лорина Т.В., Михеева Л.М., 2011; Одинак М.М., Бисага Г.Н., Скулябин Д.И., 2011).

Стоимость лечения больных РС и размеры прямых, непрямых и косвенных длительности и степени нетрудоспособности больных. При этом уровень экономических затрат, в первую очередь, зависит от тяжести заболевания, что отражает степень инвалидизации, и возрастает в 2-3 раза при переходе от легкой степени к тяжелой (Макаров А.Ю., Помников В.Г., Сенькина А.Г., 2013;

прогрессирования инвалидности существенно снизит прямые и непрямые расходы на длительное лечение тяжелых больных. Эти предположения были подтверждены при фармакоэкономическом анализе с моделированием, проведенным в нескольких странах Европы и показавшим, что затраты на проведение курса длительного лечения всеми четырьмя препаратами из группы ПИТРС полностью окупаются через 5-10 лет, то есть, лечение ПИТРС является фармакоэкономически выгодным, помимо огромного положительного влияния на качество жизни молодых пациентов (Kendrick M., Johnson K.I., 2000; Amato M.P., 2004; Bell C. et al., 2007; Leocani L. et al., 2013). Подобное исследование для всех четырех препаратов из группы ПИТРС было проведено и в США (Prosser L.A. et al., 2004) и в целом подтвердило европейские данные.

Таким образом, выбор конкретного ПИТРС и переход на другой препарат должны основываться на сведениях о типе течения РС, тяжести РС на момент назначения препарата, его индивидуальной переносимости, и изменении активности РС на фоне лечения по клиническим и нейровизуализационным данным (Технология лечения рассеянного склероза с использованием иммуномодулирующих препаратов длительного применения ПИТРС – бетаинтерферонов и глатирамера ацетата, 2011). Многочисленные международные исследования показали, что терапия иммуномодулирующими препаратами должна начинаться как можно раньше и проводиться как можно дольше.

Однако, соблюдение режима длительного лечения нередко является проблемой для больного. Примерно половина пациентов, страдающих хроническими Североамериканского комитета по РС показали, что 45% пациентов прекратили длительную иммуномодулирующую терапию, a 26% предпочли сменить препарат в течение первого года терапии (Hadjimichaеl O., Vollmer T.L., 1999).

иммуномодулирующую терапию в течение 5 лет, при этом наибольшее число больных, прекративших лечение, сделали это в первые 6 месяцев от его начала (Tremlett H.L., Oger J., 2003; Gold R., 2004). Данные рандомизированных контролируемых исследований свидетельствуют o том, что в среднем 19% (7больных были «потеряны» для наблюдения или перестали следовать рекомендациям в течение 2 лет (Jacobs L.D. et al., 1996).

По данным ряда исследований, воспринимаемая неэффективность лечения может быть причиной 30-52% случаев отмены препаратов. Проблемы безопасности и профиль побочных эффектов могут быть причиной более половины случаев отмены препаратов. Необходимость парентерального введения для некоторых пациентов представляет особое препятствие, что снижает приверженность к лечению, отрицательно сказывается на его эффективности и ухудшает отдаленный прогноз заболевания (Алифирова В.М.

и соавт., 2011; Тринитатский Ю.В., Лемешевская А.А., Волкова М.Г., 2011;

Ивашкова Н.В. и соавт., 2013).

ВОЗ определяет приверженность к терапии как «степень, с которой поведение человека – прием препарата, соблюдение диеты и/или изменение стиля жизни соответствует рекомендациям медицинского специалиста». В контексте помощи пациенту придерживаться терапии, приверженность к лечению имеет смысл рассматривать как синоним пропорции пациентов, которые продолжают получать лечение, или среднее количество дней до прекращения терапии. Приверженность к терапии – необходимое условие рекомендациями, что важно с точки зрения на пациента как активного участника процесса лечения. Активное участие пациента в составлении плана лечения может повысить приверженность к терапии.

Приверженность к терапии влияет на исход многих хронических заболеваний, таких как гипертоническая болезнь, ВИЧ, бронхиальная астма, сахарный диабет и др. (Put С. et al., 2000; Milanese С. еt аl., 2003; Cramer J.A., 2004). Материалы Североамериканского комитета по РС показали, что из (Hadjimichae О., Уоlltеr Т.L., 1999). Ретроспективное исследование, включавшее 844 пациента, из которых 55% получали интерферон-бета-1b подкожно через день, 38% - ИФН-бета-la подкожно 3 раза в неделю и 7% ИФН-бета-1а внутримышечно 1 раз в неделю, продемонстрировало, что 30% больных отказались от продолжения лечения в виду, по их мнению, отсутствия эффекта терапии. Около 40% больных после прерывания приема ПИТРС приняли решение его не возобновлять, 30% перешли на другой препарат и лишь 129 возобновили лечение первоначальным препаратом (Оger J., 2003).

Низкая приверженность к терапии при вторично-прогрессирующем РС (ВПРС) встречается чаще, чем при РРС. Наиболее явными причинами отказа от продолжения лечения или его прерывания являются:

- ошибочные представления пациентов об эффективности принимаемого препарата, вследствие чего для больного не всегда очевиден эффект терапии;

предлагаемому режиму лечения;

- ошибочное мнение больного, что время для терапии еще не пришло;

- побочные эффекты лечения, которые для некоторых пациентов могут иметь большее значение, чем ожидаемая эффективность.

Низкая приверженность к длительной терапии отрицательно сказывается на сверхоптимистичные представления больных об эффективности терапии и ее влиянии на клиническое состояние нередко являются причиной принятия решения о прекращении или прерывании лечения. Опрос 95 пациентов до начала терапии ИФН-бета-1b показал, что 57% из них ожидали снижения частоты обострений на фоне проводимой терапии на 50% и более (Моhr D.C. еt аl., 2001), а 34% полагали, что их клиническое состояние должно улучшиться. Поэтому, вероятнее всего, именно отсутствие ожидаемого результата, неоправданные надежды приводят к решению прекратить лечение (Сидоренко Т.В., Хачанова Н.В., Бойко А.Н., 2006; Mohr D.С. еt а1., 1996).

Препараты ИФН-бета или глатирамера ацетат вводятся парентерально.

Многие пациенты испытывают страх перед уколом, боятся самостоятельно делать его, но не отказываются, когда это осуществляет кто-нибудь другой. Сильный страх перед инъекциями еще до начала терапии испытывали 44% больных, а через 6 месяцев терапии боязнь инъекций появилась еще у 18% пациентов (Моhr D.C. еt аl., 2001).

Дополнительные факторы, которые могут влиять на мотивацию и приспособляемость пациента, это депрессия (Lobепtanz 1.S. et а1., 2004), тревога (Jорsоn N.M., Moss-Morris R., 2003), хроническая усталость, нарушения сна, а также наличие у больного работы, которая помогает ему чувствовать себя нужным обществу. Люди, окружающие пациента, должны знать о проблемах, которые оказывают глубокое воздействие на способность пациента приспосабливаться к своему состоянию. Важно выявлять эти проблемы на ранних этапах, когда еще относительно легко справиться с ними.

Психологическая поддержка, симптоматическая терапия – основные способы помочь больному в решении вышеуказанных проблем (Сидоренко Т.В. и соавт., 2006). Необходимо уделять больше внимания разъяснительной работе с пациентами, возможно, с привлечением психологов и психотерапевтов, проводить школы для больных и их родственников, использовать общества больных для разъяснения возможностей современных методов патогенетического лечения и необходимости его продолжения, если есть медицинские показания. В настоящее время, после включения ПИТРС в Федеральный перечень препаратов, отпускаемых льготным категориям бесплатно, на первый план выходят проблемы мотивации и комплаентности (Бойко А.Н.и соавт., 2006; Старченко А.А. и соавт., 2013).

Таким образом, ведение и лечение пациента с таким социально значимым заболеванием, как РС, требует комплексного подхода, включающего анализ факторов риска у данного конкретного больного, особенностей течения и скорости прогрессирования болезни, индивидуального подбора патогенетической терапии. Поэтому требуют дальнейшего изучения вопросы эпидемиологии РС в отдельных регионах страны, роли и возможностей выявления факторов риска развития РС в конкретном регионе, выявление специфических черт заболевания, эффективности долговременного использования ПИТРС в комплексной терапии РС с учетом приверженности больных к терапии. Эти обстоятельства определили выбор темы и постановку цели и задач настоящего исследования.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА СОБСТВЕННЫХ НАБЛЮДЕНИЙ

И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа основана на результатах исследования 230 больных рассеянным склерозом, наблюдавшихся в неврологическом отделении Государственного учреждения здравоохранения Ульяновская областная клиническая больница в период с 2006 по 2012 годы.

В этой группе были 183 (79,6%) женщины и 47 (20,4%) мужчин в возрасте от 18 до 65 лет. Средний возраст пациентов составил 27,3±11,6 года1.

Данные о распределении исследованных больных по полу и возрасту представлены в табл. 1 и на диаграмме (рис. 1).

Распределение исследованных больных в зависимости от пола и возраста Возраст, годы Различие между мужчинами и женщинами в распределении по возрастным группам статистически значимо (Хи-квадрат Пирсона=11,911; 5;

р=0,036). Наблюдая распределение возраста и пола пациентов, можно выявить следующие закономерности: преобладание женщин во всех возрастных группах, кроме группы до 20 лет.

Данные представлены как среднее значение и стандартное отклонение.

Рис. 1. Распределение исследованных больных по полу и возрасту.

По национальному составу пациенты распределились следующим образом (табл. 2).

Распределение исследованных больных по полу и национальности Национальность Не удалось установить статистически значимых различий между мужчинами и женщинами среди отдельных национальностей (Пирсон Хиквадрат=1,166; 3; р=0,76).

В табл. 3 представлено распределение исследованных больных по социальному положению.

Распределение исследованных больных в зависимости от пола Социальное положение Различие между мужчинами и женщинами в распределении по социальным группам статистически значимо (значение Пирсона Хиквадрат=10,301; 3; р=0,016). Среди мужчин больше рабочих (40,4%), среди женщин – служащих (73,8%).

По клиническому течению в группе исследованных пациентов были выделены основные формы заболевания: ремиттирующая (114 наблюдений – 49,6%), вторично-прогрессирующая с обострениями (85 больных – 36,9%), вторично-прогрессирующая без обострений (14 пациентов – 6,1%) и первичнопрогрессирующая (17 наблюдений – 7,4%). Распределение пациентов по клиническим формам заболевания представлено в табл. 4.

Распределение исследованных больных в зависимости от клинической формы Возраст дебюта заболевания колебался от 9 до 52 лет и в среднем составил 26,8±9,6 года1. Длительность заболевания к моменту обследования варьировала от 1 месяца до 39 лет и в среднем составила 10,4±8,9 года.

Распределение пациентов в зависимости от длительности заболевания к моменту начала исследования представлено в табл. 5.

Распределение пациентов, больных РС, в зависимости от длительности инвалидности и группе инвалидности (табл. 6).

Распределение исследованных больных в зависимости от пола Инвалидность мужчинами и женщинами в зависимости от группы инвалидности (значение Пирсона Хи-квадрат=2,867; 3; р=0,41).

Популяция пациентов также характеризовалась возрастом наступления инвалидности и длительностью инвалидности, что представлено в табл. 7.

Данные представлены как среднее значение и стандартное отклонение.

Распределение исследованных пациентов в зависимости от пола и Длительность инвалидности Не удалось установить статистически значимых различий между мужчинами и женщинами в зависимости от длительности инвалидности (значение Пирсона Хи-квадрат=4,123; 5; р=0,53).

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Неврологическое исследование.

Первой стадией диагностики РС является клинический этап, когда на основании жалоб, анамнеза заболевания и объективного статуса формируется первое представление о диагнозе. Более высокая частота ошибок диагностики закономерно наблюдается в дебюте заболевания. Трудности клинической диагностики обусловлены крайней гетерогенностью проявлений РС. По данным Н.А. Тотолян и соавт. (2000), частота ошибочного диагноза при первичном обследовании в дебюте заболевания достигает 67%, при повторных обследованиях на протяжении 1-10 лет болезни – 30%.

По данным других авторов, диагностика начального периода РС также представляет большие трудности, так как на ранних стадиях заболевание манифестирует преходящими симптомами (Гордеев Я.Я. и соавт., 1998;

Головкин В.И., 2000). Ни одно из клинических проявлений (зрительные, вестибулярные, пирамидные нарушения) не является строго специфичным только для РС.

Учитывая появление первых симптомов в детском или юношеском возрасте, длительный латентный период течения РС, его ранняя диагностика является весьма актуальной. Ошибки, связанные с субъективными и объективными факторами, по данным различных авторов на раннем этапе РС составляют от 32% до 78,4% (Hartung H. et al., 1995).

Дифференциальная диагностика РС – одна из актуальных проблем неврологии. Несмотря на активное позиционирование МРТ в современных диагностических критериях (McDonald W.I. et al., 2001; Polman C.H. et al., 2005), основа диагностики – типичное клиническое течение заболевания, что иногда является причиной диагностических проблем. Это, в первую очередь, касается случаев волнообразного течения хронического неврологического заболевания, похожего и клинически, а иногда и по данным МРТ, на РС.

Особенно важен тщательный дифференциальный диагноз РС и редких вариантов течения сосудистых, инфекционных заболеваний мозга, коллагенозов с васкулитами, когда системные проявления заболевания не выражены или появляются вслед за нарушениями неврологических функций. И клинически, и по данным МРТ (наличие очагов повышенной интенсивности на Т2-взвешенных изображениях) на РС похожи сосудистая энцефалопатия (хроническая ишемия мозга), некоторые инфекционные заболевания (токсоплазмоз, лайм-боррелиоз, ВИЧ-инфекция и др.), митохондриальные энцефалопатии и другие наследственные заболевания (MELAS, MERRF, CADASIL/CARASIL, ряд спиноцеребеллярных атаксий, болезнь Рефсума, нижняя спастическая атаксия Шарлевуа-Саганэ и др.) Наиболее сложны для проведения дифференциального диагноза заболевания, сходные с РС клинически, по данным МРТ и по изменениям спинномозговой жидкости (СМЖ): острый рассеянный энцефаломиелит, васкулиты различного генеза (системная красная волчанка, синдром Шегрена, болезнь Бехчета), саркоидоз, адренолейкодистрофии с поздним началом и адреномиелонейропатия (Гусев Е.И., Бойко А.Н., Столяров И.Д., 2009; Бойко А.Н. и соавт., 2010).

В диагностике РС исходили из критериев диагноза по C.M. Poser et al.

(1983), представленных в табл. 8. В настоящее время при РС общепринятыми являются диагностические критерии, предложенные W. McDonald et al. в г., уточненные в 2005 г., а затем пересмотренные в 2010 г. (Polman C.H., Reingold S.C., Banwell B. et. al., 2011), как это представлено в табл. 9.

Критерии диагноза рассеянного склероза (по C.M. Poser et al., 1983) Клинически 1) 2 обострения+2 клинических очага достоверный 2) 2 обострения + 1 клинический очаг + 1 параклинический очаг Клинически вероятный 2) 1 обострение + 2 клинических очага Достоверный, подтвержденный лабораторно Клинически вероятный, лабораторно подтвержденный Диагностические критерии рассеянного склероза (McDonald W.I. et al., 2005) 2 и более атаки, объективные клинические Не требуется данные о наличии 2 и более очагов 2 и более атаки, объективные клиническиедиссеминация в месте на магнитнорезонансных томограммах (МРТ), или 2 и данные о наличии 1 очага 1 атака + 2 и более клинических очагов 1 атака +объективные клинические данные диссеминация в месте на постепенное прогрессирование характерные изменения ЦСЖ и диссеминация неврологической симптоматики, схожей с в месте на МРТ, подтвержденная наличием:

Таким образом, критерии W. McDonald, учитывая большое внимание, уделяемое МРТ, позволяют раньше поставить диагноз РС, так как именно МРТ отражает как диссеминацию во времени (появление нового очага, накапливающего контраст, в новом месте, как минимум через 3 месяца после начала заболевания, или появление нового Т-2 очага по сравнению с первоначальной МРТ, выполненной не ранее, чем через 30 дней) и пространстве. Возможные варианты:

- Рассеянный склероз: полностью удовлетворяет критериям и не критериям, но клиническая картина подозрительна на рассеянный склероз.

- Не рассеянный склероз: по ходу обследования другие возможные диагнозы лучше объясняют клиническую картину.

В табл. 10 представлены критерии РС по McDonald W.I. et al. пересмотра 2010 года.

Диагностические критерии рассеянного склероза McDonald W.I. et al. (2010) 2 или более атаки (1); объективные Не требуется (3) клинические признаки 2 или более очагов или объективные клинические признаки 1 очага с соответствующими анамнестическими данными за предшествующую атаку (2) 2 или более атаки (1); объективные Диссеминация в пространстве по данным МРТ:

клинические признаки 1 очага 1 и более очагов в режиме Т2 по меньшей мере в 2 из 4 характерных для РС областях ЦНС: перивентрикулярная; юкстакортикальная; инфратенториальная; спинной мозг (4) или ожидание последующей клинической атаки (1), подразумевающей поражение ЦНС другой локализации 1 атака (1); объективные клинические Диссеминация во времени по данным МРТ признаки 2 и более очагов (одновременное присутствие асимптомных 1 атака (1); объективные клинические Диссеминация во времени и пространстве:

признаки 1 очага (клинически диссеминация в пространстве по данным МРТ изолированный синдром) (см. выше) или ожидание последующей Прогрессирование неврологической Прогрессирование заболевания в течение 1 года симптоматики (первично- (ретро- или проспективные данные) и 2 из прогрессирующий РС) следующих признаков (4):

Примечание. (1) Атака (обострение, экзацербация) определяется как описанные пациентом или объективно наблюдаемые признаки, типичные для острого воспалительного демиелинизирующего поражения ЦНС, текущие или анамнестические, длительностью не менее 24 часов при отсутствии лихорадки и инфекций. При этом необходимо одновременное их подтверждение при неврологическом осмотре. Пароксизмальные симптомы (анамнестические или текущие) должны включать множественные эпизоды, продолжающиеся не менее 24 часов. Перед постановкой диагноза РС, по меньшей мере, 1 атака изменениями зрительных вызванных потенциалов у пациентов, отмечавших соответствующих анамнестическим неврологическим симптомам.

(2) Клинический диагноз, основанный на объективных клинических данных 2 атак, более достоверный. В отсутствии документированных объективных неврологических данных соответствующие сведения об одной предыдущей атаке могут основываться на анамнестических данных о воспалительного демиелинизирующего эпизода; однако по меньшей мере атака должна подтверждаться объективными данными.

(3) Желательно, чтобы диагноз РС был поставлен с привлечением нейровизуализации, основываясь на данных критериях. Если нейровизуализационные или другие данные (например, исследование ликвора) негативны, требуется предельная осторожность перед постановкой диагноза РС, необходимо исключение альтернативных диагнозов. При отсутствии других причин объективные данные могут быть расценены в пользу РС.

(4) Наличия контрастирующихся очагов не требуется; симптоматические очаги не принимаются во внимание у пациентов со стволовыми или спинальными синдромами.

При ранних клинических проявлениях заболевания, когда еще нет альтернативных диагнозов (Berger T., 2009). Различные комбинации неврологических симптомов и данных МРТ могут наблюдаться у пациентов при клинически изолированном синдроме (КИС), который в настоящее время определяется как монофазно развившаяся симптоматика, вызванная, предположительно, воспалительным демиелинизирующим заболеванием. При этом монофазность подразумевает впервые развившийся отдельный одновременное выявление множественных клинических/параклинических проявлений, однако диссеминация во времени не должна быть очевидной. В связи с этим, в современной классификации КИС выделяют следующие варианты: тип 1 – клинически монофокальный, по меньшей мере асимптомный МРТ-очаг; тип 2 – клинически мультифокальный, по меньшей мере 1 асимптомный МРТ-очаг; тип 3 – клинически монофокальный, МРТ может быть без патологии; нет асимптомных МРТ-очагов; тип 4 – клинически мультифокальный; МРТ может быть без патологии; нет асимптомных МРТочагов; тип 5 – нет клинических проявлений демиелинизирующего заболевания, но есть изменения на МРТ, дающие основания предполагать наличие КИС (Завалишин И.А. и соавт., 2011; Miller D.H., Weinshenker B.G., Filippi M. et al., 2008). Состояние функциональных систем оценивали в баллах по шкале J.F. Kurtzke, представленной в табл. 11.

1 = признаки патологии без двигательных нарушений 3 = от легкого до умеренного парапареза или гемипареза (явная слабость, но большинство движений могут выполняться непродолжительное время, 1.Пирамид слабость представляет для больного проблему); выраженный монопарез ная (движения практически полностью отсутствуют) система 4 = выраженный парапарез или гемипарез (движения затруднены), умеренный тетрапарез (двигательные возможности ограничены, движения могут выполняться непродолжительное время) или 5 = параплегия, гемиплегия или выраженный тетрапарез жечок 1 = патологические симптомы без координаторных нарушений 2 = легкая атаксия (явный тремор или неловкость движений, легкие 3 = умеренно выраженная туловищная атаксия или атаксия в конечностях (тремор или неловкость движений нарушают все виды 4 = тяжелая атаксия во всех конечностях (большинство двигательных 5 = невозможность выполнения координированных движений в связи с 1 = только патологические симптомы 3.Ство- 2 = умеренно выраженный нистагм или другие легкие нарушения ловые 3 = грубый нистагм, выраженная слабость наружных глазодвигательных функции мышц или умеренное нарушение функций других черепных нервов 4 = выраженная дизартрия или какое - либо другое нарушение функций 5 = невозможность глотать или говорить 1 = снижение вибрационной чувствительности или двухмерно пространственного чувства в 1 или 2 конечностях 2 = легкое снижение тактильной, или болевой, или глубокой чувствительности в 1 или 2 конечностях; или снижение вибрационной чувствительности (двухмерно - пространственного чувства) в 3 или 3 = умеренное снижение тактильной, или болевой, или глубокой чувствительности и/или существенное снижение вибрационной 4. Чувст- чувствительности в 1 или 2 конечностях; или легкое снижение тактильной витель- или болевой чувствительности и/или умеренное снижение во всех пробах ность на глубокую чувствительность в 3 или 4 конечностях 4 = выраженное снижение тактильной или болевой чувствительности или потеря проприоцептивной чувствительности, изолированные или в сочетании друг с другом в 1 или 2 конечностях; либо умеренное снижение тактильной или болевой чувствительности и/или грубое снижение проприоцептивной чувствительности более чем в 5 = выпадение всех видов чувствительности в 1 или 2 конечностях; или умеренное снижение тактильной или болевой и/или потеря проприоцептивной чувствительности почти на всей поверхности туловища 6 = выпадение всех видов чувствительности на туловище и конечностях 1 = легкая задержка мочеиспускания или императивные позывы 2 = умеренно выраженная задержка, или императивные позывы на мочеиспускание или дефекацию, или редко возникающее неудержание 5. Функция мочи (периодическая самокатетеризация, сдавление руками мочевого тазовых пузыря для его опорожнения или эвакуация кала при помощи пальцев) органов 4 = требуется практически постоянная катетеризация 6. Функция 0 = норма зрения 1 = скотома с остротой зрения (корригируемой) выше 0, 2 = скотома на стороне худшей остроты зрения, с максимальной остротой 3 = большая скотома на стороне худшего зрения либо умеренное ограничение полей зрения, с максимальной остротой зрения 4 = на стороне хуже видящего глаза выраженное ограничение полей зрения с максимальной остротой зрения (корригируемой) от 0,2 до ОД;

3 - я степень плюс максимальная острота зрения у лучше видящего глаза 5 = максимальная острота зрения у хуже видящего глаза (корригируемая) менее 0,1; 4 - я степень плюс максимальная острота у 6 = 5 - я степень плюс максимальная острота зрения улучшение 1=только нарушения настроения (не влияющие на балл по шкале EDSS) 7.Цереблегкое снижение интеллекта ральные функции 5 = деменция, либо некомпетентность больного 8. Другие функции (какие-либо другие неврологическ ие симптомы,связан ные с РС):

а) Спастич- 1 = легкие (выявляемые только при специальных пробах) ностъ 2 = умеренные (легкое нарушение функции) б) Другие 1 = укажите какие - либо другие симптомы, связанные с РС Расширенная шкала инвалидизации по Куртцке - Expanded Disability Status Scale (EDSS) представлена в табл. 12.

Расширенная шкала инвалидизации по J.F. Kurtzke (шкала EDSS) 0,0 неврологический статус нормален признаков инвалидизации нет. Минимальные признаки нарушений (I степени) в одной функциональной системе (ФС) (за исключением церебральной).

признаков инвалидизации нет. Минимальные признаки нарушений (I степени) в более чем одной ФС (за исключением церебральной).

2,0 легкие признаки инвалидизации (II степени) в одной ФС.

2,5 легкие признаки инвалидизации (II степени) в двух ФС.

умеренные признаки инвалидизации (III степени) в одной ФС. Либо легкие признаки инвалидизации (II степени) в трех или четырех ФС. Пациент ходячий.

ходячий. Умеренные признаки инвалидизации (III степени) в одной ФС и в одной - двух ФС - II степени. Либо в двух ФС - III степени. Либо в пяти ФС - II степени ходячий, посторонней помощи не требуется. Самообслуживание сохранено.

Проводит в повседневной активности около 12 ч в день. Относительно 4,0 выраженные признаки инвалидизации (IV степени) в одной ФС, либо сочетание меньших степеней инвалидизации, но превышающее значения предыдущих баллов. Может пройти без посторонней помощи или остановки около 500 м.

ходячий, посторонней помощи не требуется. Повседневная активность не нарушена. Может ходить в течение всего дня. Возможна необходимость в небольшой помощи. Относительно выраженные признаки инвалидизации (IV степени) в одной ФС, либо сочетание меньших степеней инвалидизации, но превышающее значения предыдущих баллов. Может пройти без посторонней помощи или остановки около 300 м.

может пройти без посторонней помощи или остановки около 200 м.

5,0 Повседневная активность нарушена. В одной ФС - V степень, либо сочетание меньших степеней инвалидизации, превышающее значения для 4,0 баллов.

может пройти без посторонней помощи или остановки около 100 м. Повседневная 5,5 активность ограничена. В одной ФС - V степень, либо сочетание меньших степеней, но превышающих степени, оговоренные в пункте 4,0.

ходьба с периодической/односторонней постоянной поддержкой около 100 м с отдыхом или без. III степень более чем в двух ФС.

ходьба с постоянной двусторонней поддержкой около 20 м без отдыха. III степень не может пройти даже 5 м без помощи. "Прикован" к инвалидной коляске, в которой передвигается самостоятельно. Посторонняя помощь не требуется.

Повседневная активность в инвалидной коляске 12 ч в день. IV степень более чем в одной ФС. Очень редко V степень только в пирамидной системе.

может пройти всего несколько шагов. Передвигается только в инвалидной коляске.

7,5 Требуется помощь в передвижении. Не может находиться в инвалидной коляске в течение всего дня. IV степень более чем в одной ФС.

"прикован" к кровати/стулу или передвигается в инвалидной коляске. Может 8,0 находиться вне постели большую часть дня. Основные функции самообслуживания сохранены. Активно пользуется руками. IV степень в нескольких ФС.

"прикован" к постели большую часть дня. В некоторой степени может пользоваться руками. Самообслуживание частичное.IV степень в нескольких ФС.

беспомощный, "прикованный" к постели больной. Может вступать в контакт и есть.

IV степень в большинстве ФС.

полностью беспомощный, "прикованный" к постели больной. Не может 9,5 полноценно вступать в контакт или есть/глотать. IV степень практически во всех 10,0 смерть от рассеянного склероза исследования.

используемых методов, подразделяются на описательные и аналитические.

3адачей описательной эпидемиологии является ответ на вопрос: кто, где и когда заболевает РС, тогда как аналитическая эпидемиология исследует причину заболевания и анализирует связь между различными внешними факторами и особенностями клинического проявления заболевания.

Аналитическая эпидемиология остается наиболее информативным методом исследования этиологии и патогенеза хронических заболеваний с невысокой частотой встречаемости. Результаты таких работ определяют направления последующих клинико-биохимических и других исследований.

Двухлетняя работа Международной рабочей группы по изучению данных аналитической эпидемиологии РС (Oslo lnternational Think-Tank оп МS Epidemiology) при Норвежской Академии наук и письменности позволила сделать вывод, что полученные в разных исследованиях противоречивые данные, частично связаны с методологией проведения аналитических исследований (Riise Т. et al., 1997). Благодаря совершенствованию методологии аналитической эпидемиологии, в последние годы значительно повысилась достоверность, информативность и повторяемость результатов. С другой стороны, многообразие клинических форм и вариантов течения РС и сильное влияние генетических факторов существенно затрудняют аналитические распространены два метода аналитической эпидемиологии: когортные исследования и метод «случай-контроль».

Метод «случай-контроль» часто используется при РС. Этот метод наиболее информативен при исследовании заболеваний с относительно мультифакториальной этиологией, таких как РС. При правильной организации исследования по этому методу работа выполняется относительно быстро и не требует больших финансовых затрат. С помощью специально разработанных анкет (вопросников) оценивается влияние сразу нескольких факторов и их взаимодействие при сохранении конфиденциальности всей информации. В основе данного метода лежит тщательный отбор групп больных (случаев) и контролей, причем последние должны соответствовать больным по ряду основных демографических параметров, которые могут самостоятельно влиять на риск развития РС (кофаундеры). Затем проводят сравнение частоты воздействия внешнего фактора в обеих группах с помощью статистических методов.

Подобные исследования имеют ряд недостатков и преимуществ. Среди основных недостатков следует назвать зависимость результатов анкетирования от способности больных вспомнить события в прошлом и аккуратности работы исследователя при анализе данных; сильную зависимость результатов исследования от правильности подбора больных (случаев) и контролей.

Аналитические эпидемиологические исследования при РС являются одним из основных источников информации для изучения этиологии РС.

Поэтому особое внимание всегда уделялось структуре анкеты и ее вопросов как ведущего инструмента при проведении эпидемиологических исследований методом «случай-контроль». В последних исследованиях, как правило, стараются одновременно спросить обо всех вероятных факторах риска, но при этом избежать: 1) увеличения времени заполнения анкеты, что может привести к усталости больного и снижению качества ответов на последние вопросы; 2) излишней детализации, что приводит к увеличению вероятности ошибки вспоминания (детальные вопросы о, например, питании более 10 лет назад, часто точно вспомнить крайне сложно).