ФГБУ “МОСКОВСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ

ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ им. П.А. ГЕРЦЕНА”

МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

На правах рукописи

Дешкина Татьяна Игоревна

ВЫБОР СХЕМЫ АДЪЮВАНТНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ У

ПАЦИЕНТОК С ПЕРВИЧНО-ОПЕРАБЕЛЬНЫМ РАКОМ

МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

14.01.12. - онкология

ДИССЕРТАЦИЯ

на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Болотина Лариса Владимировна Москва -

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АХТ – адъювантная химиотерапия АЧН – абсолютное число нейтрофилов ВГН – верхняя граница нормы ВПН – в пределах нормы ВРТ – вспомогательные репродуктивные технологии ДЛТ – дистанционная лучевая терапия РМЖ – рак молочной железы ЖКТ – желудочно – кишечный тракт ИГХ – иммуногистохимическое исследование КСФ – колониестимулирующий фактор МРТ – магнитно – резонансная томография СКТ – спиральная компьютерная томография УЗИ – ультразвуковое исследование ФВ – фракция выброса ЭКГ – электрокардиограмма Эхо-КГ – эхокардиография ER – эстрогеновые рецепторы PgR – прогестероновые рецепторы HER2/neu – рецептор к фактору роста Vs - против

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список сокращений……………………………………………………… Введение…………………………………………………………………… Глава 1. Обзор литературы……………………………………………. 1.1 Этапы развития АХТ…………………………………………………. 1.2 Таксаны……………………………………………………………….. 1.3 Молекулярно – биологические подтипы РМЖ…………………….. Глава 2. Общая характеристика клинических наблюдений, методов обследования и лечения……………………………………... 2.1 Общая характеристика материала исследования…………………... 2.2 Методы диагностики и лечения……………………………………... 2.3 Методы статистической обработки…………………………………. Глава 3. Результаты комплексного лечения пациенток с первичнооперабельным раком молочной железы 3.1 Отдаленные результаты лечения……………………………………. 3.2 Сравнительный анализ токсичности исследуемых режимов………

ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ И

ЗАКЛЮЧЕНИЕ…………………………………………………………. ВЫВОДЫ………………………………………………………………… ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ……………………………… СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ……………………………………………...

ВВЕДЕНИЕ

заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований у женщин во всём мире. В США в 2010 г данные показатели составили 126, и 21,92 на 100 тыс. женского населения. Несмотря на тот факт, что в последние годы в этой стране отмечается устойчивая тенденция по снижению заболеваемости и смертности от РМЖ, что в первую очередь связано с совершенствованием методов диагностики и лечения, данные показатели по-прежнему сохраняются на высоком уровне, чем и обусловливают социальную значимость заболевания. Ожидается, что в 2013 г число вновь заболевших женщин в США составит 232 340, умерших - [69].

В России в 2011 г число впервые выявленных случаев РМЖ достигло 57 534, умерло от данного заболевания 23 320 женщин. Стандартизованные показатели заболеваемости и смертности составили 45,24 и 16,45 на 100 тыс.

населения. При этом, в отличие от США, отмечается неуклонный прирост заболеваемости. За последние 10 лет он составил около 27%. Пик заболеваемости, как и ранее, приходится на возрастную группу старше лет. Средний возраст больных составил 60,9 года. Однако отмечается тенденция по увеличению удельного веса молодых пациенток [13].

Учитывая визуальную локализацию опухоли, совершенствование диагностических методов исследования, рост онкологической настороженности населения, число ранних стадий РМЖ в России на момент диагностики превышает 60%, при этом процент впервые выявленных генерализованных больных относительно невелик (11,5%) [13].

В последние десятилетия комплексный подход стал стандартом лечения рака молочной железы даже у пациенток с локализованным процессом, особенно при выполнении органосохранных операций. При соблюдении такого подхода 5-летняя безрецидивная выживаемость при I-III стадии РМЖ колеблется в пределах 67 - 96% [6].

Однако, в свете последней интенсивно развивающейся молекулярной классификации РМЖ, согласно которой выделяют 4 основных подтипа опухоли (люминальный тип А и В, HER-2 – и базальноподобный тип), маркерами которых с определенной степенью допущения являются иммуногистохимические (ИГХ) данные экспрессии гормональных рецепторов, рецептора к фактору роста HER2/neu и индекса пролиферации Ki67, неблагоприятной подгруппы больных, характеризующейся высоким риском ранней генерализации и неудовлетворительными отдаленными результатами лечения. Исследования последних лет с применением достижений молекулярной биологии позволили установить тесную взаимосвязь между экспрессией большой группы генов и особенностями клинического течения РМЖ.

исследовании L.Carey, 10-летняя опухоль-специфическая выживаемость у пациенток с ранними стадиями заболевания без неблагоприятных факторов прогноза колеблется в пределах 84-87% и резко снижается до 52% при отсутствии экспрессии гормональных рецепторов и гиперэкспрессии HER2/neu [96]. В исследовании R.Dent оказалось, что пациентки с тройным негативным фенотипом опухоли характеризовались повышенным риском развития отдаленных метастазов (HR=2,6 р14%/HER2+) характеризуется высокой скоростью пролиферации и поэтому более чувствителен к воздействию цитостатиков. При этом наибольшая эффективность химиотерапии отмечается при базальноподобном (ER/PgR- и HER2-) и HER2-типах (ER/PgR- и HER2+) РМЖ.

Таким образом, принимая во внимание уже имеющиеся данные, представляется целесообразным изучение таксан-содержащей АХТ не у всей когорты больных, объединенных одним диагнозом РМЖ, а непосредственно у пациенток, имеющих те или иные неблагоприятные факторы прогноза, что максимальную выгоду от данного вида лечения.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

результатов лечения пациенток с первично-операбельным раком молочной железы I-III стадии за счёт оптимизации адъювантной химиотерапии с учётом биологии опухоли, основанной на изучении роли таксан – содержащих режимов.

1) Оценить показатели 3-летней безрецидивной выживаемости пациенток с первично-операбельным раком молочной железы, получавших АХТ с включением доцетаксела, в сравнении с контрольной группой больных, которым проводилась химиотерапия на основе препаратов антрациклинового ряда (группа исторического 2) Изучить токсичность и переносимость использованных режимов АХТ (АТ vs FAC) на основании клинико-лабораторных данных;

3) На основании полученных результатов выделить подгруппы значимым улучшением показателей 3-летней безрецидивной выживаемости по сравнению с контрольной группой;

4) Разработать алгоритм по выбору схемы адъювантной химиотерапии в зависимости от распространенности опухолевого процесса и наличия факторов неблагоприятного прогноза.

Впервые на основании комплексной оценки прогностических факторов будут предложены критерии для индивидуализации выбора схемы АХТ у больных с первично-операбельным раком молочной железы. Определены показания к проведению АХТ с включением таксановых производных.

Разработан алгоритм по выбору схемы АХТ в зависимости от стадии процесса и биологических предикторов прогрессирования заболевания.

Создание алгоритма по выбору оптимальной схемы АХТ в зависимости от стадии заболевания и биологии опухоли, позволит использовать препараты таксанового ряда только при наличии четких показаний к данному виду лечения, что, с одной стороны, будет сопровождаться уменьшением процента токсических реакций и затрат, связанных как со стоимостью самих химиопрепаратов, так и необходимостью проведения интенсивной поддерживающей терапии, и, с другой стороны, приведет к снижению риска раннего прогрессирования и смерти у действительно нуждающейся в этом категории больных.

1. Проведение АХТ с включением доцетаксела (режим АТ) в сравнении со стандартным антрациклиновым режимом (FAC) существенно улучшает отдаленные результаты лечения пациенток, имеющих неблагоприятные иммуногистохимические факторы прогноза (отсутствие экспрессии ER/PgR, индекс пролиферации Ki67>14% или G3, гиперэкспрессия рецептора к фактору роста HER2/neu).

2. Исследуемый режим химиотерапии эффективен начиная с самых ранних стадий заболевания. При более распространенном процессе (в случае поражения 4-х и более регионарных лимфоузлов) выбор схемы АХТ уже не столь принципиален.

3. Число серьёзных нежелательных явлений, развивающихся при проведении АХТ по схеме АТ, существенно выше по сравнению с режимом FAC. Однако, осуществление адекватной корригирующей терапии делает исследуемый режим для пациенток субъективно менее тяжелым, что значительно увеличивает их приверженность данному 4. Контролируемый спектр токсических реакций в сочетании со значительным выигрышем в показателях выживаемости для пациенток с неблагоприятными иммуногистохимическими подтипами РМЖ оправдывает использование таксанов в схемах АХТ даже на самых ранних стадиях заболевания.

Диссертация изложена на 107 страницах машинописного текста.

Состоит из введения, трех глав и заключения. Список литературы включает 13 отечественных и 105 зарубежных источников. Диссертация иллюстрирована 5 диаграммами, 21 таблицей и 8 рисунками.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Ещё с древних времен основным вариантом лечения РМЖ являлся хирургический метод, зенит которого приходится на 19 век и связан с именем американского хирурга Уильяма Холстеда, предложившего удалять молочную железу вместе с регионарными лимфоузлами и большой и малой грудными мышцами [5]. Однако, эта калечащая операция, целью которой являлось достижение максимального радикализма, зачастую мало влияла на естественный ход заболевания, и не гарантировала отсутствие в дальнейшем не только отдаленных метастазов, но и локорегионарного рецидива. С середины 20 века проводятся попытки сокращения объема хирургических вмешательств и, как следствие, развитие комплексного подхода в лечении данной патологии, прежде всего, за счёт изучения роли химио- и лучевой терапии.

Первое использование химиопрепаратов относится к периоду Первой мировой войны, когда случайные наблюдения по воздействию азотистого иприта привели учёных к выводу о том, что данное вещество вызывает гипоплазию костного мозга и лимфатических узлов [77]. Впервые, после серии экспериментов на животных, данное вещество было использовано в 1943 году американским торакальным хирургом при лечении пациента с неходжкинской лимфомой и тяжелой обструкцией верхних дыхательных путей [63]. Достигнутый впечатляющий для того времени эффект привёл к разработке многочисленных аналогов азотистого иприта, часть из которых используется и по сей день (бисульфан, циклофосфамид, ифосфомид, хлорамбуцил).

Другим важнейшим открытием этого периода времени стал синтез фолиевой кислоты и наблюдения по её использованию у пациентов, страдающих лейкемией, в результате чего отмечалось значительное ускорение роста опухолевых клеток [48]. Полученные сведения, хоть и не были достоверными, как было доказано позднее, способствовали синтезу препарата, структурного аналога фолиевой кислоты (метотрексат), выступавшего в роли её антагониста, который успешно использовался при лечении лейкемии у детей [47].

Наконец, завершает вереницу послевоенных открытий, изучение противоопухолевой активности антибиотиков [94] и синтез 5-фторурацила [65], первого цитостатического препарата, созданного для лечения солидных опухолей и до сих пор остающегося краеугольным камнем в химиотерапии колоректального рака. В какой-то степени, 5-фторурацил стал первым примером таргетной терапии, целью которой являлся биохимический механизм, связанный с повышенным потреблением урацила опухолевыми клетками по сравнению с нормальными тканями.

Достигнутые успехи в лечении гемобластозов при введении комбинаций из данных химиопрепаратов обратили внимание учёных на возможность использования цитостатиков у пациентов с распространенными солидными опухолями и, прежде всего, РМЖ. Первые исследования режима CMF (циклофосфан, 5-фторурацил и метотрексат) в начале шестидесятых годов 20 века имели весьма обнадеживающие результаты с достижением объективных ответов и контроля над болезнью более чем в 60% случаев [64,28,103]. И хотя полученный эффект был непродолжительным и полные ремиссии наблюдались крайне редко, данные исследования носили весьма воодушевляющий характер при отсутствии других более эффективных вариантов лечения этой категории больных.

1.1 Этапы развития адъювантной химиотерапии Теория H.Skipper, согласно которой эффективность химиотерапии обратно пропорционально числу опухолевых клеток, способствовала разработке более агрессивных режимов химиотерапии и применению препаратов циклически в виде повторяющихся курсов, что привело к значительному росту числа полных ремиссий и возможности полного выздоровления при лечении гемобластозов [108]. Эта теория также послужила отправной точкой для развития адъювантной химиотерапии. В экспериментах установлено, что при однократном назначении химиотерапевтического средства погибает только фиксированная часть опухолевых клеток, причем этот показатель зависит как от дозы лекарственного средства, так и от количества опухолевых клеток. С увеличением объема опухоли происходит уменьшение её чувствительности к цитостатикам. Более того, более чувствительными оказываются маленькие опухолевые очаги по сравнению с большими [4]. Таким образом, если использование цитостатиков не приводит к излечению больных с генерализованным РМЖ, то их применение у пациенток, имеющих лишь скрытые микрометастазы, может способствовать достижению поставленной цели [105,104].

Однако, несмотря на уже достигнутые результаты большинство хирургов неохотно соглашалось на исследование цитостатиков в качестве дополнительного лечения после операции. Первым стал B.Fisher, который вместе с группой NSABP (National Surgical Adjuvant Breast Project) использовал в послеоперационном периоде алкилирующий препарат тиотепа [54]. И хотя это исследование не увенчалось успехом (в частности, не было достигнуто улучшения показателей выживаемости), оно стало основополагающим для дальнейшей череды аналогичных работ. Вскоре миланский исследователь J.Bonadonna совместно с хирургом U.Veronesi, изучающим возможность сокращения объема операции по сравнению с классической мастэктомией по Холстеду, организовали рандомизированное исследование по изучению схемы CMF (метотрексат 40 мг/м2 в/в 1 и 8 день, 5-фторурацил 600 мг/м2 в/в 1 и 8 день и циклоосфан 100 мг/м2 per os 1- день) в адъювантном режиме. Исследование началось в 1973 году и заключалось в проведении 12 курсов вышеуказанной полихимиотерапии пациенткам после радикальных мастэктомий. В контрольной группе дополнительного лечения не проводилось Анализ отдаленных результатов даже при 30-летнем периоде наблюдения, по-прежнему, демонстрирует статистически значимое, длительно сохраняющееся улучшение показателей безрецидивной и общей выживаемости в группе адъювантного лечения [21]. В последующем этот трехкомпонентный режим подтвердил свою эффективность в других исследованиях [114,118], и с середины 70-х годов прошлого века проведение 6 курсов химиотерапии по схеме CMF стало стандартом адъювантной химиотерапии РМЖ во всем мире.

В 1984 году для оценки вклада различных видов адъювантного лечения РМЖ была создана группа Early Breast Cancer Trialist’s Collaborative Group (EBCTCG), которая каждые пять лет проводит системный мета-анализ рандомизированных исследований. В первом из них, объединившем около 30 000 больных, анализ 5-летних отдаленных результатов после проведения адъювантной химиотерапии по схеме CMF (по сравнению с отсутствием дополнительного лечения) выявил снижение риска смерти на 37% у женщин моложе 50 лет, и на 9% - в старшей возрастной группе. В обновлённом метаанализе при оценке 10-летних показателей выживаемости полученные ранее преимущества сохранялись [42].

Антрациклиновые антибиотики, впервые синтезированные в 1958 г [94], занимают прочные позиции при лечении солидных опухолей уже более 40 лет. Существует два основных механизма, согласно которым препараты вызывают клеточную гибель. Доксорубицин встраивается между двумя соседними нуклеотидами, что нарушает синтез ДНК и транскрипцию. Также доксорубицин связывает и ингибирует топоизомеразу II альфа, являющуюся ключевым ферментом в синтезе ДНК [7].

Хотя использование доксорубицина у больных с генерализованным РМЖ было описано Миланской группой еще в 1969 г [22,100], первый антрациклин-содержащий режим, пришедший на смену адъювантного CMF, разработан лишь в конце 80-х годов. Им стал режим АС (доксорубицин мг/м2 и циклофосфан 600 мг/м2), четыре курса которого оказались эквивалентны 6 курсам CMF, что было продемонстрировано в исследованиях NSABP B-15 и B-23 [53,52]. Однако при равной эффективности, схема АС отличалась меньшим эметогенным потенциалом и ассоциировалась с сокращением длительности лечения, что сделало её «золотым стандартом»

АХТ РМЖ ещё на долгие годы [116].

Среди вероятных причин, в результате которых антрациклин – содержащий режим АС не показал своего преимущества над CMF, предполагается уменьшение продолжительности лечения и использование всего лишь двух химиопрепаратов в отличие от трехкомпонентной схемы.

Поэтому последующие работы, посвященные изучению 6 курсов таких режимов, как FAC (доксорубицин 50 мг/м2, 5-фторурацил 500 мг/м2 и циклофосфан 500 мг/м2), CAF (30 мг/м2 в 1 и 8 день, 5-фторурацл 500 мг/м в 1 и 8 день и циклофосфан 100 мг/м2 внутрь в 1-14 день), французский и канадский FEC (эпирубицин 100 мг/м2 в 1 день, 5-фторурацил 500 мг/м2 в день и циклофосфан 500 мг/м2 в 1 день), нашли свое рациональное зерно и сумели продемонстрировать улучшение отдаленных результатов лечения по сравнению со стандартным CMF [88,58,78].

Полученное преимущество трехкомпонентных антрациклин – содержащих комбинаций также подтверждено в мета-анализе группы EBCTCG в 2005 г, согласно которому проведение антрациклин – содержащей АХТ по сравнению с безантрациклиновыми режимами сопровождалось хоть и незначительно выраженным, но статистически значимым увеличением абсолютных показателей общей выживаемости на 3% при медиане наблюдения 5 лет, и на 4% - при медиане наблюдения 10 лет [43].

Дальнейший прогресс в лечении РМЖ связан с синтезом таксанов – группы цитостатиков, механизм действия которых направлен на микротрубочки митотического веретена, построенных из глобулярного белка тубулина [97,38]. Таксаны, связываясь со свободным тубулином, повышают скорость и степень его полимеризации, стимулируют сборку микротрубочек, стабилизируют сформировавшиеся микротрубочки, препятствуют деполимеризации тубулина и распаду микротрубочек, а также вызывают индукцию р53 независимого апоптоза, таким образом, нарушая функционирование клетки в фазе митоза и интерфазе. Образование чрезмерного количества микротрубочек и их стабилизация приводят к ингибированию динамической реорганизации сети микротрубочек, что в конечном итоге ведет к нарушению процесса формирования митотического веретена и ингибированию клеточного цикла в G2 и М-фазах. Изменение внутриклеточного транспорта и передачи трансмембранных сигналов, также является следствием нарушения микротубулярной сети [84,76,106].

Паклитаксел, первый из данной группы химиопрепаратов, имеет тихоокеанского тиса (Taxus braevifolia) в 1971 году в рамках программы национального противоракового института (NCI), проводившего изучение тысячи различных видов растений в поисках новых цитостатиков [102].

Второй препарат, доцетаксел, имеет полусинтетическое происхождение, и был создан в 1986 году из своего предшественника 10-DAB, экстрагируемого из игл европейского тиса (Taxus baccata) [19]. Полученные препараты изучались в многочисленных исследованиях in vitro и in vivo и продемонстрировали сходную высокую активность при лечении рака яичников, молочной железы, легкого, пищевода, мочевого пузыря и плоскоклеточного рака головы и шеи [19].

генерализованным РМЖ показало их высокую эффективность как в монотерапии (число объективных ответов колебалось в пределах 32-67,7%) [98,61,107,115,70,31,59], так и в комбинации с доксорубицином (53-82%), что было подтверждено в 7 рандомизированных исследованиях 3 фазы [23,82,90,24,73,50,40]. И хотя в проведённом позднее мета-анализе чётких преимуществ в отношении общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования по сравнению с антрациклиновыми комбинациями получить не удалось [40], высокая непосредственная эффективность этой схемы, отсутствие перекрестной резистентности между препаратами, уникальный механизм действия послужили основанием для организации целой серии рандомизированных исследований уже в адъювантном режиме.

На сегодняшний день опубликованы данные из нескольких десятков подобных работ. В так называемых исследованиях «первого поколения»

(L.Bedard) проводился сравнительный анализ эффективности таксансодержащих и стандартных антрациклиновых режимов (табл. 1). В наиболее ранних протоколах изучалась целесообразность последовательного добавления одного из таксанов в послеоперационную схему лечения после завершения стандартных курсов антрациклин-содержащей химиотерапии.

Таблица 1 – Рандомизированные исследования по АХТ РМЖ CALGB 1994-1999 гг (100/0) NSABP B 1995-1998 гг (100/0) FinHER 2000-2003 гг (89/11) NSABP B- BCIRG 2000-2003 гг (100/1) ECOG 1998-2000 гг (34/66) GONO-MIG- GEICAM 1999-2003 гг (0/100) 1997-2000 гг (48/52) 1997-2000 гг (100/0) GEICAM Taxit 1998-2002 гг (100/0) ECMF NCIC MA- гиперэкспрессия HER2/neu;

Отсутствие предшествующего противоопухолевого лечения по поводу данного заболевания;

Общее состояние по шкале ECOG (Восточная объединенная онкологическая группа) 0-1;

Нормальные показатели крови и адекватная функция почек и Скорость клубочковой фильтрации более 80 мл/мин наличие серьезного неконтролируемого интеркуррентного или психического заболевания, включая серьезные вирусные, бактериальные или грибковые заболевания;

наличие активного гепатита В или С с отклонением от нормы функции печени или информации о том, что пациент является наличие тяжелых аллергических реакций;

наличие в анамнезе или в настоящий момент второй опухоли, за исключением рака шейки матки I стадии и базальноклеточного Первоначально в нашей работе мы оценивали отдаленные результаты лечения 258 пациенток, у 11 из которых единственным фактором неблагоприятного прогноза был молодой возраст (до 35 лет), который ранее, наряду с иммуногистохимическими данными, являлся одним из основных критериев стратификации пациенток в группу высокого риска по прогрессированию заболевания. Однако после 2011 г, когда была окончательно утверждена иммуногистохимическая классификация, данный критерий потерял своё первостепенное значение, в результате чего эти больные перешли в подгруппу с наиболее благоприятным прогнозом (люминальный А тип). В связи с этим мы пересмотрели критерии включения в наше исследование, что привело к исключению этой категории пациенток из анализа отдаленных результатов лечения.

Дизайн исследования представлен следующим образом (Рис. 2): в первом этапе комплексного лечения всем больным выполнялся один из вариантов оперативного вмешательства (радикальная мастэктомия по Маддену, радикальная подкожная мастэктомия или радикальная резекция молочной железы). Далее после получения планового морфологического заключения и данных иммуногистохимии, в соответствии с которыми пациентки распределялись на 4 основных молекулярных подтипа РМЖ, в сроки от 2 до 8 недель начиналось проведение адъювантной химиотерапии. В исследуемой группе проводилось 6 курсов таксан – содержащей химиотерапии (схема АТ), в контрольной группе (группа исторического контроля) – использовалась бестаксановая комбинация (6 курсов FAC).

После окончания АХТ в сроки от 2 до 4 недель при наличии соответствующих показаний проводилась дистанционная лучевая терапия с последующей гормонотерапией и/или таргетной терапией герцептином.

Операция Перед началом комплексного лечения всем пациенткам проводилось обследование в объеме:

- физикальный осмотр больного с оценкой его общего состояния по шкале ECOG;

-клинический и биохимический анализ крови, общий анализ мочи;

- рентгенологическое исследование органов грудной клетки;

- маммография;

- морфологическое исследование биопсионного и пункционного материала с целью верификации опухолевого поражения;

- УЗИ молочных желез и органов брюшной полости с обязательным осмотром зон регионарного и отдаленного метастазирования, печени и других органов;

- сцинтиграфия костей скелета;

- осмотр гинеколога.

Дополнительно (по показаниям) выполнялось:

- СКТ органов грудной клетки при локализации опухолевого узла во внутренних квадрантах;

- Эхо-КГ с определением ФВ для пациенток старше 60 лет или при наличии сопутствующей кардиальной патологии;

неврологической симптоматики.

Следует дополнительно уточнить, что лечение пациенток с местно – распространенным опухолевым процессом, за счёт множественных метастазов в регионарные лимфоузлы (N2-3), который был диагностирован на дооперационном этапе, начиналось с проведения неоадъювантной химиотерапии. В нашу работу вошли лишь больные, у которых данный объем поражения регионарных лимфоузлов был выявлен после планового патоморфологического исследования.

2.1 Общая характеристика материала исследования В зависимости от режима проводимой АХТ все клинические наблюдения, включенные в работу, разделены на 2 группы:

1) Группа №1 – 119 пациенток (48%), которым в послеоперационном периоде проводилось 6 курсов АХТ по схеме АТ;

2) Группа №2 (исторический контроль) – 128 больных (52%), которым в послеоперационном периоде проводилось 6 курсов химиотерапии Возраст пациентов в группе №1 колебался в пределах от 29 до 65 лет, в группе №2 – от 25 до 69 лет. Средний возраст в группе №1 составил 44 года, медиана – 45 лет. В группе №2 – 50 и 52 года соответственно. Распределение больных по возрастным группам представлено в табл. 4.

Таблица 4 – Распределение больных по возрастным группам У всех пациенток до включения в исследование оценивались характер и тяжесть сопутствующей патологии и общее состояние по шкале ECOG (критерий включения 0-1 балл) (табл. 5).

Есть симптомы заболевания, но ближе к нормальному Больше 50% времени проводит не в постели, но иногда Нуждается в пребывании в постели более 50% дневного времени В исследуемой группе число больных с кардиальной патологией (ИБС, гипертоническая болезнь, кардиосклероз, аритмии) составило 14%, болезни ЖКТ (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, ЖКБ, хронический панкреатит) встречались в 10,9% случаев, мочекаменная болезнь и пиелонефрит у 5% больных, хроническая обструктивная болезнь легких у 4,2%, сахарный диабет 2 типа у 2,5% больных. Сочетанное поражение нескольких органов или систем выявлено в 13,4% случаев.

В контрольной группе сопутствующая патология также наиболее часто регистрировалась в виде заболеваний сердечно-сосудистой системы – 18,8%, патологии ЖКТ – 7%, мочевыделительной системы – 6,2%, хроническая обструктивная болезнь легких – 3,1% и сахарный диабет 2 типа – 3,1%.

Сочетание двух или трех сопутствующих заболеваний зафиксировано у 15,6% пациенток.

Таким образом, несмотря на то, что пациентки из второй группы относились к несколько более старшей возрастной категории, их общее состояние и спектр сопутствующих заболеваний существенно не различались. Выявленная патология не препятствовала проведению запланированного объема лечения.

Первый этап комплексного лечения заключался в выполнении одного из трёх основных типов радикальных операций:

1) Мастэктомия по Маддену – удаление молочной железы с подлежащей фасцией и одномоментной подключично – подмышечно - подлопатной лимфаденэктомией с удалением межмышечной клетчатки. При этом сохраняют как большую, так и малые грудные мышцы;

2) Подкожная мастэктомия – операция, при которой сохраняют кожу железы, сосково – ареолярный комплекс и субмаммарную складку, а возникающий дефект восстанавливают перемещенным на сосудистой ножке аутотрансплантатом (фрагментом широчайшей мышцы спины или деэпителизированным абдоминальным подкожно – мышечным лоскутом с эндопротезом или без него);

3) Радикальная резекция – заключается в удалении до 1/3 ткани железы (с сохранением ареолярного комплекса) в едином блоке с жировой клетчаткой подмышечной, подлопаточной и подключичной областей.

Распределение пациенток в зависимости от объема выполненной операции в первом этапе комплексного лечения представлено в табл. 6.

Таблица 6 - Характер хирургического лечения у пациенток из двух групп мастэктомия В исследование включались пациентки по результатам планового морфологического заключения с I-IIIС стадией заболевания согласно 7-ой классификации TNM (pT1-3N0-3M0) (Табл. 7).

pT – первичная опухоль Тх – первичная опухоль не может быть оценена;

Т0 – отсутствие данных о первичной опухоли;

Тis – карцинома in situ;

Т1 – опухоль не более 2 см в наибольшем измерении;

Т2 – опухоль более 2 см, но не более 5 см в наибольшем измерении;

Т3 – опухоль более 5 см в наибольшем измерении;

Т4 – опухоль любого размера с непосредственным распространением на грудную стенку и/или кожу (изъязвление или отёк).

pN – регионарные лимфатические узлы pNx – регионарные лимфоузлы не могут быть оценены;

pN0 – нет метастазов в регионарных лимфоузлах;

pN1 – метастазы в 1 – 3 лимфоузлах на стороне поражения и/или в клинически не определяемых внутренних маммарных лимфоузлах при наличии метастаза, выявленного во время биопсии сторожевого лимфоузла;

pN2 – метастазы в 4-9 подмышечных лимфоузлах на стороне поражения или метастаз в клинически определяемом внутреннем маммарном лимфоузле на стороне поражения при отсутствии метастазов в подмышечных лимфоузлах;

pN3 – метастазы в 10 и более подмышечных лимфоузлах или метастазы в подключичных или надключичных лимфоузлах.

рМ – Отдаленные метастазы Мх – отдаленные метастазы не могут быть оценены;

М0 – отсутствие отдаленных метастазов;

М1 – наличие отдаленных метастазов.

Необходимо уточнить, что 6-й пересмотр данной классификации по интересующим нас параметрам практически не отличается от более современной версии, а пациентки, проходившие лечение до 2006 г были подвергнуты рестадированию в соответствии с последними критериями.

Распределение пациенток по стадиям опухолевого процесса представлено в табл. 8 и на диаграмме 1.

Таблица 8 - Распределение пациенток по стадиям заболевания Диаграмма 1 - Сравнительный анализ распределения пациенток по стадиям Средний размер опухолевого узла в группе №1 составил 2,9 см, медиана – 2,5 см. В группе №2 – 2,6 см и 2,5 см соответственно.

Также важным параметром в нашем исследовании, который является независимым фактором прогноза и, порой более точно коррелирует с исходом заболевания, является число пораженных лимфоузлов. В зависимости от этого критерия пациентки разделялись на группы, которые представлены в табл. 9 и на диаграмме 2. Практически половина больных в обеих группах не имела регионарных метастазов.

Таблица 9 - Распределение пациенток на группы в зависимости от количества Диаграмма 2 - Сравнительный анализ распределения пациенток на подгруппы в зависимости от числа пораженных лимфоузлов Как отмечено ранее, в исследование в основном были включены больные, имеющие те или иные неблагоприятные факторы прогноза, которые, в соответствии с иммуногистохимической классификацией, принятой на конференции в Сан Галене в 2011 г, могут быть разделены на основных подтипов: люминальный В, люминальный HER, HER2-тип и тройной негативный подтип. Границей разделения пациенток на люминальный А и В типы служил индекс пролиферации Ki67 с пороговым значением в 14 %. В более ранних наблюдениях в качестве аналогичного критерия использовалась степень дифференцировки опухолевых клеток G3, что также считается приемлемым вариантом. Распределение пациенток на указанные подтипы представлены в табл. 10 и на диаграмме 3. Основной массив пациенток приходится на тройной негативный подтип.

Таблица 10 - Распределение пациенток на иммуногистохимические подтипы Следует внести существенное дополнение о том, что первоначально в исследование мы включали всех пациенток с тройным негативным подтипом. Однако, в течение последних нескольких лет появилась информация о том, что больные с наследственно обусловленным заболеванием (за счёт мутации в гене BRCA1/2) характеризуются резистентностью к «золотому стандарту» терапии РМЖ – препаратам из группы таксанового ряда, и в то же время демонстрируют исключительную чувствительность к цисплатину, что непосредственно связано с инактивацией гена BRCA1 и появлением дефектов в репарации ДНК. Мутация в этом гене встречается у 2-4% среди всех заболевших РМЖ, однако, вероятность её наличия возрастает до 10-15% в подгруппе больных с билатеральным раком и семейным анамнезом, имеющих тройной негативный фенотип опухоли. С учётом этой клинической информации мы постарались максимально снизить вероятность включения этой группы больных при анализе отдаленных результатов лечения в нашем исследовании, так как заведомо известная нечувствительность к данному виду терапии может существенно скомпрометировать используемую схему.

Также, нам показалось интересным в рамках данной работы проанализировать состав двух групп в зависимости от гистологического подтипа опухоли, что, ещё до открытия молекулярно-генетических подтипов и создания иммуногистохимической классификации, являлось важным фактором прогноза, и, в определенной степени, влияло на тактику адъювантного лечения (диаграмма 4).

Диаграмма 4 – Распределение пациенток по гистологическим подтипам Из представленной диаграммы видно, что основной гистологической структурой РМЖ у пациенток, включенных в исследование, стал инфильтративный протоковый рак (80 и 77% больных), что соотвествует сведениям других литературных источников, согласно которым данная высокозлокачественными подтипами РМЖ.

После окончания адъювантной химиотерапии, методика проведения которой будет подробно описана в следующем разделе, пациенткам продолжалось комплексное лечение в соответствии с мировыми стандартами.

Показаниями для назначения ДЛТ считалось:

1) Выполнение органосохранной операции (радикальная резекция);

2) Размер опухолевого узла более 5 см (в случае матэктомии по Маддену или подкожной мастэктомии);

3) Наличие метастазов в 3 и более лимфоузлах, либо метастаз в лимфоузле с прорастанием капсулы и выходом в жировую клетчатку;

4) Другие неблагоприятные факторы прогноза, такие как опухолевые мультицентрический рост.

Доля больных, которым проводилась ДЛТ, в группе №1 составила – 76,5%, в группе № 2 – 69%.

После завершения ДЛТ пациенткам при наличии экспрессии рецепторов стероидных гормонов (более 2 баллов) назначалась гормонотерапия в течение 5 лет: пременопаузальным больным рекомендовался прием тамоксифена. Пациенткам в постменопаузе также назначался тамоксифен либо ингибиторы ароматазы. Распределение больных в зависимости от менструального статуса и вида проводимого лечения представлена в табл. 11.

Таблица 11 - Распределение пациенток на группы в зависимости от Пременопауза Постменопауза Пременопауза Постменопауза ароматазы В случае выявления гиперэкспрессии рецептора к фактору роста HER2/neu (по результатам иммуногистохимического исследования или флуоресцентной гибридизации in situ) рекомендовалась таргетная терапия герцептином в течение 1 года, который назначался после завершения химиотерапии. Показанием для данного вида лечения изначально служило наличие метастазов в регионарных лимфоузлах, а после 2008 г – стала возможным рекомендация назначения препарата пациенткам, имеющих размер опухолевого узла более 1 см. Следует отметить, что, к сожалению, доступность данного препарата на территории нашей страны весьма ограничена, однако процент больных, получивших таргетную терапию, сопоставим в обеих группах, что является важным критерием при последующей оценке показателей выживаемости.

В качестве итога этого раздела нами составлена табл. 12 с учетом основных клинико – морфологических характеристик больных, что позволяет сделать вывод о том, что обе группы хорошо сбалансированы и сопоставимы по всем основным показателям.

Таблица 12 - Основные характеристики пациенток, включенных в лимфоузлов Таргетная терапия (% пациенток с гиперэкспрессией 12 (40%) 14 (31,8%) исследование, в сроки от 2 до 8 недель начиналось проведение адъювантной химиотерапии. Площадь поверхности тела пациентов рассчитывалась по формуле:

Площадь поверхности тела (м2) = Рост (см) х масса тела (кг)/ В группе №1 использовался режим АТ:

1) Доксорубицин 50 мг/м2 в виде 15-минутного внутривенного 2) Доцетаксел 75 мг/м2 после 1-часового перерыва – в виде внутривенной инфузии в течение 1 часа.

В группе №2 пациенткам проводилась АХТ по схеме FAC:

1) Доксорубицин 50 мг/м2 в виде 15-минутного внутривенного 2) 5-фторурацил 500 мг/м2 в течение 15 минут внутривенно;

3) Циклофосфан 500 мг/м2 в виде внутривенной инъекции в течение 1минут.

аллергических реакций и профилактики отёчного синдрома проводилась внутримышечно два раза в сутки, в течение 3 дней, начиная за 1 день до введения доцетаксела.

Также, для профилактики тошноты и рвоты за 30 минут до начала химиотерапии в обеих группах вводился ондансетрон в дозе 8 мг в виде медленной внутривенной инъекции.

Интервал между курсами составил 21 день. Запланированное число курсов – 6. Всего в двух группах проведено 1413 курсов химиотерапии (в группе №1 – 691, в группе №2 – 722). Процент больных, завершивших весь объём лекарственного лечения, в группе №1 составил 84%, в группе №2 – 76,5% (см. табл. 13).

Таблица 13 - Процент завершенных курсов химиотерапии по подгруппам химиотерапии После завершения 3-го и 6-го курсов химиотерапии пациенткам, для исключения прогрессирования заболевания выполнялось контрольное обследование в объеме:

1) УЗИ послеоперационного рубца, контралатеральной молочной железы, зон регионарного лимфооттока и печени;

2) Рентгенография органов грудной клетки.

Оценка токсичности проводимых схем химиотерапии осуществлялась в соответствии с критериями СТС-NCIC (шкала ВОЗ) (табл. 14).

Таблица 14 - Критерии токсичности по шкале СТС-NCIC (Clinical Trial Centre

ГЕМАТОЛОГИЧЕСКАЯ

ГАСТРОИНТЕСТИНАЛЬНАЯ

ПЕЧЕНОЧНАЯ

АЛТ и АСТ ВГН ВГН

ПОЧЕЧНАЯ

ИНФЕКЦИЯ

гранулоциты

КАРДИОВАСКУЛЯРНАЯ

Нарушение Нет Бессимптом Бессимптом Невыражен- Выраженная

НЕВРОЛОГИЧЕСКАЯ

КОЖНАЯ

Для оценки гематологической токсичности пациенткам из группы № начиная с 5 дня проводился общий анализ крови с подсчётом лейкоцитарной формулы. В случае развития лейко/нейтропении 3-4 степени вводились КСФ до достижения АЧН > 3х109 /л.

Повышение температуры тела (измеряемой орально) выше 38,5 С однократно или выше 38 С более двух раз в течение 12-часового периода времени при числе нейтрофилов менее 500/мкл (нейтропения IV степени) или менее 1000/мкл (нейтропения III степени) с ожидаемым в ближайшее время их дальнейшим снижением расценивалось как эпизод фебрильной нейтропении, что является показанием для назначения антибактериальной терапии. Глубина и длительность нейтропении, наличие повреждений кожи и слизистых оболочек, сопутствующий иммунодефицит (вследствие проведения иммуносупрессивной терапии, к которой относится как химиотерапия, так и введение глюкокортикоидов) в сочетании с другими факторами позволяют отнести больного к группе высокого или низкого риска развития инфекционных осложнений в соответствии с разработанной для этих целей шкалой MASCC (табл. 15), имеющей 91% точность и 68% специфичность.

Таблица 15 - Шкала MASCC для оценки степени риска развития тяжелых инфекционных осложнений при фебрильной нейтропении Распространенность заболевания Солидная опухоль или отсутствие грибковой инфекции у Пребывание вне стационара в момент начала лихорадки Сумма баллов 21 и более свидетельствует о том, что у больного имеется низкий риск развития инфекционных осложнений.

С учётом представленной выше прогностической шкалы пациенты в нашем исследовании в большинстве случаев характеризовались низким риском развития инфекционных осложнений, поэтому в основном предпочтение отдавалось комбинированной пероральной антибактериальной терапии по схеме: амоксициллин/квавуланат 500 мг каждые 8 часов + ципрофлоксацин 500 мг каждые 12 часов. В дальнейшем таким пациенткам назначалось профилактическое введение КСФ через 24 - 72 ч после введения химиопрепаратов в течение 5 – 7 дней. Повторные эпизоды фебрильной нейтропении в данной ситуации являлись показанием для редукции доз цитостатиков на 25%.

Пациенткам из второй группы производился однократный анализ крови через 7 дней после начала курса химиотерапии. Лишь в случае регистрации явлений лейко/нейтропении 2 степени назначались повторные исследования.

Оценка функционального состояния печени и почек проводилась на основании результатов биохимического анализа крови, который выполнялся перед началом каждого курса лечения.

Другие виды токсичности определялись на основании жалоб больных, физикального осмотра, а также методов уточняющей диагностики (ЭКГ, ЭхоКГ, эзофагогастродуоденоскопия), выполняемых при наличии показаний.

После окончания всех этапов комплексного лечения пациентки переходили под динамическое наблюдение в поликлинику МНИОИ им. П.А.

Герцена. Обследование осуществлялось с частотой 1 раз в 3 месяца в течение первого года наблюдения, в последующем – один раз в полгода. В случае выявления прогрессирования заболевания суспициозный очаг по возможности подвергался морфологической верификации (за исключением метастазов в кости, легкие и головной мозг) с последующей выработкой тактики лечения на межотделенческом консилиуме с участием трех специалистов (хирурга, химиотерапевта и радиолога).

Работа выполнена в операционной системе Microsoft Windows 7.

Базами явились Microsoft Excel 2010, Access 2010. Необходимые данные были занесены в таблицу Excel 2010, затем при проведении анализа создавали запрос и производили статистическую обработку данных в приложении SPSS Statistics 9.0. При анализе количественных и качественных признаков рассчитывали среднее значение и медиану. Достоверность различий оценивали по критерию Стьюдента или стандартному распределению с поправкой Йейтса на непрерывность. Полученные гиперэкспрессии рецептора к фактору роста HER2/neu), в соответствии с которыми можно было выделить 4 основных опухолевых подтипов:

люминальный В, люминальный HER, HER-тип и тройной негативный подтип.

В зависимости от режима АХТ все клинические наблюдения, включенные в исследование, разделены на две группы:

I-я группа – 119 пациенток с I-IIIC стадией заболевания (pT1-3N0M0), которым проводилось 6 курсов АХТ по схеме АТ (доксорубицин мг/м2 и доцетаксел 75 мг/м2).

II-я группа – 128 больных с аналогичной распространенностью опухолевого процесса, которым проводилось 6 курсов АХТ по схеме FAC (доксорубицин 50 мг/м2, 5-фторурацил 500 мг/м2 и циклофосфан 500 мг/м2).

морфологическим характеристикам.

После завершения АХТ пациенткам из обеих групп при наличии соответствующих показаний проводилась ДЛТ, гормонотерапия или таргетная терапия герцептином. Далее пациентки находились под динамическим наблюдением с периодичностью 1 раз в 3 месяца в течение первого года, в последующем – 1 раз в 6 месяцев.

В общей сложности проведено 1413 курсов химиотерапии (в группе №1 – 691, в группе №2 – 722). Процент больных, завершивших весь объём запланированного лекарственного лечения, в группе №1 составил 84%, в группе №2 – 76,5%. Сто процентов больных в обеих группах получили минимум по 4 курса лекарственной терапии.

Период наблюдения за пациентками с момента включения в исследование составил минимум 36 месяцев. За это время случаи прогрессирования РМЖ зарегистрированы у 34 из 119 (28,6%) пациенток в первой группе, и 55 из 128 (43%) - во второй группе. Основные случаи прогрессирования заболевания связаны с возникновением отдаленных метастазов. Лишь у 23 (25%) пациенток диагностирован локорегионарный рецидив, который либо также сочетался с очагами в других органах и системах, либо они возникали в течение ближайшего года после развития рецидива.

Логично предположить, что число случаев прогрессирования заболевания возрастало с распространённостью опухолевого процесса (26,2% при N0 – стадии заболевания, 33,3% - при N1 и 51,3% при N2-3), а характер метастазирования определялся иммуногистохимическим подтипом опухоли.

Чаще всего метастазы в костях встречались в люминальной подгруппе (40%), в печени – при HER2-типе (47%), в легких и головном мозге – в случае тройного негативного фенотипа опухоли (79% и 88,9% соответственно).

Данные наблюдения обосновывают необходимость расширения показаний для выполнения МРТ головного мозга у пациенток с тройным негативным подтипом при проведении динамического наблюдения.

При анализе отдаленных результатов комплексного лечения по методу Каплана - Майера получены следующие результаты: проведение АХТ с включением препаратов таксанового ряда сопровождается существенным статистически значимым увеличением показателей 3-летней безрецидивной выживаемости с 55,2% до 70,7% (р=0,014). Абсолютное снижение риска прогрессирования заболевания составило 14,4%, отношение рисков HR=0,66.

Полученные показатели соответствуют результатам международных ретроспективного анализа выживаемости (HR=0,44 – 0,78).

Однако, при последующем подгрупповом анализе выяснилось, что данные результаты справедливы только для ранних форм заболевания (I – IIВ стадия). Показатели 3-летней безрецидивной выживаемости в группе пациенток с N0 и N1 – стадией РМЖ составили 81,9% vs 62,7% (р=0,04) и 77,3% vs 54,7% (р=0,049) в пользу исследуемого режима. При местнораспространенном процессе (т.е. в случае поражения 4 и более регионарных наблюдалось (49,5% vs 46,2% (р=0,733)).

Столь парадоксальные результаты, вероятнее всего, связаны с тем, что в случае массивного регионарного метастазирования среди пациенток с большинстве наблюдений уже имеются отдаленные микрометастазы, не диагностированные на момент включения больных в исследование.

Соответственно, результаты лечения этой категории пациенток нужно рассматривать в рамках генерализованного процесса, в случае которого хорошо известно, что комбинация антрациклинов и таксанов хоть и сопровождается выраженным ростом числа объективных ответов, однако выживаемости. Более того, на сегодняшний день всё больше исследователей склоняется к мнению о том, что достижение выраженного объективного ответа при лечении генерализованных пациентов не является основной задачей лечения. На первое место выходит длительный контроль над болезнью и борьба за качество жизни, сочетание которых возможно достичь лишь при последовательном переходе от одного препарата к другому, в результате чего существенно снижается риск развития серьезных существующих линий химиотерапии.

иммуногистохимического подтипа в отдельности получены следующие результаты: проведение АХТ с включением препаратов таксанового ряда способствовало снижению абсолютного риска прогрессирования заболевания в случае тройного негативного и люминального В подтипов РМЖ (30,9% vs 50,8% и 23,5% vs 40% для первой и второй группы соответственно). Однако, при наличии гиперэкспрессии рецептора к фактору роста HER2/neu подобной закономерности не наблюдалось. Объяснение данного явления, вероятно, связано с тем, что использование герцептина в адъювантном режиме уже вдвое снижает риск прогрессирования заболевания, тем самым нивелируя разницу в использованных режимах химиотерапии. С появлением трастузумаба впервые в онкологической практике удалось изменить вектор прогностической значимости опухолевого маркера – больные с HER2опухолями, ранее считавшиеся наиболее неблагоприятной подгруппой, теперь имеют относительно благополучный прогноз.

Другим объяснением для выявленной нами закономерности может являться повышенная эффективность доксорубицина непосредственно в популяции пациенток, имеющих гиперэкспрессию HER2/neu, что связано с механизмом действия этого препарата на молекулярном уровне. Известно, что одной из точек приложения антрациклинов является топоизомераза II альфа – сложноорганизованный фермент, управляющий топологическим состоянием ДНК в клетке. Ген, кодирующий данный фермент, также как и белки сигнального пути HER2/neu, расположен в 17-й хромосоме. Так как ко – амплификация соседних участков ДНК является весьма закономерным явлением, гиперэкспрессия HER2/neu в большинстве случаев сопровождается повышенным содержанием топоизомеразы II альфа, которая будучи мишенью для доксорубицина, обеспечивает его высокую активность в данной группе больных. Однако к нашему сожалению, существует проблема, использованием этих двух высокоактивных препаратов, - это риск развития клинически значимой кардиотоксичности, что обусловливает необходимость поиска не менее эффективных безантрациклиновых режимов химиотерапии, двухкомпонентная таксановая комбинация ТС (доцетаксел + циклофосфан), используемая при ранних формах заболевания.

Анализ токсических реакций при проведении АХТ по схеме АТ выявил, что большинство курсов химиотерапии сопровождалось развитием явлений нейтропении, которые в 56,5% процентов случаев имели клинически значимый характер и требовали проведения интенсивной поддерживающей терапии. Основными проявлениями негематологической токсичности стали тошнота/рвота 1-2 степени на 87,8% курсов, диарея (20,8%) и стоматиты (24%), а также такой специфический побочный эффект, возникающий при длительной терапии таксанами, как периферическая сенсорная полинейропатия на 25,5% курсов химиотерапии. Однако, развитие этих видов токсичности является закономерным и предсказуемым явлением при использовании данного класса препаратов. На сегодняшний день в связи с широкой доступностью КСФ риск развития инфекционных осложнений в этой группе больных невысок, и подобное лечение без каких – либо опасений может проводиться в амбулаторных условиях.

Основным видом токсичности при использовании режима FAC стало развитие выраженной тошноты и рвоты на 68,8% курсов. И хотя современный лекарственный арсенал, нацеленный на борьбу с данной проблемой постоянно расширяется, на сегодняшний день её нельзя считать до конца решенной, о чём свидетельствует процент пациенток, не завершивших весь объем запланированного лекарственного лечения. Он оказался несколько выше по сравнению с первой группой (23,5% vs 16%), что позволяет нам сделать вывод о том, что включение препаратов таксанового ряда в схему АХТ, хоть и привносит новые, не свойственные более ранним лечебным режимам виды токсичности, но в общей сложности не отягощает лечение этой категории больных.

Таким образом, полученные результаты дают возможность ответить на главный вопрос, поставленный в нашем исследовании: какая группа больных получит наибольшую выгоду от использования таксанов в качестве адъювантного лечения первично-операбельного РМЖ. Не возникает сомнений в том, что это должны быть пациентки начиная с самых ранних стадий заболевания, относящиеся к одному из прогностически неблагоприятных иммуногистохимических подтипов, с, большей вероятностью, ненаследственному тройному негативному раку молочной железы и люминальному В типу.

1. Проведение АХТ с включением препаратов таксанового ряда у сопровождается статистически значимым улучшением показателей 3летней безрецидивной выживаемости на 15,5% по сравнению со стандартными антрациклиновыми режимами (р=0,014).

2. При проведении подгруппового анализа полученные результаты оказались справедливы только для пациенток на ранних стадиях