«ПРИМЕНЕНИЕ МЕМБРАН АУТОПЛАЗМЫ, ОБОГАЩЕННОЙ ТРОМБОЦИТАМИ, С ЦЕЛЬЮ НАПРАВЛЕННОЙ РЕГЕНЕРАЦИИ ТКАНЕЙ В ОБЛАСТИ ГЛОТОЧНЫХ ШВОВ ПОСЛЕ ОПЕРАЦИЙ НА ГОРТАНИ, ГЛОТКЕ И ПОЛОСТИ РТА ( ...»

1

Государственное бюджетное образовательное учреждение

высшего профессионального образования

«Курский государственный медицинский университет»

Министерства здравоохранения Российской Федерации

На правах рукописи

ВОРОНА ЮРИЙ СЕРГЕЕВИЧ

ПРИМЕНЕНИЕ МЕМБРАН АУТОПЛАЗМЫ, ОБОГАЩЕННОЙ

ТРОМБОЦИТАМИ, С ЦЕЛЬЮ НАПРАВЛЕННОЙ

РЕГЕНЕРАЦИИ ТКАНЕЙ В ОБЛАСТИ ГЛОТОЧНЫХ ШВОВ

ПОСЛЕ ОПЕРАЦИЙ НА ГОРТАНИ, ГЛОТКЕ И ПОЛОСТИ РТА

(14.01.17 – хирургия) Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научный руководитель:

кандидат медицинских наук, доцент Хвостовой В.В.

Курск-

ОГЛАВЛЕНИЕ

Стр.

Список сокращений Введение Глава 1. Обзор литературы 1.1 Структура, распространенность и особенности опухолей головы и шеи 1.2 Современные подходы к лечению опухолей головы и шеи 1.3 Осложнения, возникающие при оперативном лечении опухолей щитовидной железы, гортани, глотки и полости рта 1.4 Биологические свойства и применение в медицине плазмы, обогащенной тромбоцитами Глава 2. Материалы и методы исследования 2.1 Материалы и методы экспериментального исследования 2.2 Материалы и методы клинического исследования 2.2.1 Характеристика больных 2.2.2 Методы предоперационной диагностики 2.2.3 Ведение больных в послеоперационном периоде 2.2.4 Сравнительные характеристики больных контрольной и исследуемой групп 2.2.5 Способ получения аутоплазмы, обогащенной тромбоцитами. 2.2.6 Клинико - экономический анализ применения плазмы, обогащенной тромбоцитами, при операциях на органах шеи 2.3 Статистическая обработка полученных результатов Глава 3. Влияние мембран из плазмы, обогащенной тромбоцитами, на регенерацию тканей в области пищеводного шва в эксперименте.

Глава 4. Результаты лечения пациентов, перенесших расширенные и комбинированные оперативные вмешательства по поводу злокачественных опухолей гортани, глотки и полости рта.

4.1 Анализ причин осложнений, ведущих к несостоятельности швов после операций по поводу злокачественных опухолей гортани, глотки и полости рта.

4.2. Наши подходы к формированию шва полости рта, глотки и глоточно - пищеводного анастомоза после расширенных и комбинированных операций по поводу злокачественных опухолей гортани, глотки и полости рта.

4.3. Клиническая оценка применения мембран из плазмы, обогащенной тромбоцитами, в послеоперационном периоде Глава 5. Клинико – экономическая оценка эффективности применения мембран из плазмы, обогащенной тромбоцитами, после операций по поводу злокачественных опухолей головы и шеи.

Заключение Выводы Практические рекомендации Список литературы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ДГТ – дистанционная гамма - терапия КОКОД – Курский областной клинический онкологический диспансер ЛТ – лучевая терапия ЛЭ – ларингэктомия НСА – наружная сонная артерия ОСА – общая сонная артерия ПОЛТ – послеоперационная лучевая терапия ПОТ – плазма, обогащенная тромбоцитами ПРГШ – плоскоклеточный рак головы и шеи ПРЩЖ – папиллярный рак щитовидной железы ПХТ – полихимиотерапия РМШД – радикальная модифицированная шейная лимфодиссекция РШД – радикальная шейная лимфодиссекция РЩЖ – рак щитовидной железы РГ – рак гортани ХТ - химиотерапия EGFR – рецептор эпидермального фактора роста

ВВЕДЕНИЕ

Согласно концепции развития здравоохранения России, злокачественные заболевания относятся к группе наиболее социально значимых болезней, в значительной степени определяющих качество трудового потенциала общества [55]. Предотвращение ущерба, наносимого обществу злокачественными новообразованиями, является одной из актуальных социально - гигиенических проблем современности [14]. В структуре причин смертности населения России новообразования занимают 2 – е место после заболеваний сердечно – сосудистой системы с долей в общей смертности 13,8% [57].

Современная организация выявления, диагностики и лечения больных со злокачественными новообразованиями, а также планирования онкологической службы определила чёткие тенденции в динамике онкологической заболеваемости в сторону её неуклонного роста. К сожалению, почти не происходит увеличения частоты выявления злокачественных опухолей в I – II стадии, когда можно отказаться от агрессивных и травматичных методов лечения, приводящих к глубокой инвалидизации, в пользу функциональнощадящего лечения, имеющего высокий социальный и экономический эффект.

Широкое внедрение в практику онкологии комбинированного и комплексного лечения привело к существенному увеличению продолжительности жизни онкологических больных. Инвалидность, связанная со злокачественными заболеваниями, занимает 7 - е место в структуре инвалидности в России и странах СНГ [67].

Злокачественные опухоли головы и шеи составляют 15 - 20% в структуре общей онкологической заболеваемости [41]. В этой категории заболеваний наиболее часто встречается плоскоклеточный рак верхних дыхательных и пищеварительных путей. Ежегодно в мире выявляется до 500 тысяч пациентов с новообразованиями полости рта и языка, ротоглотки, гортаноглотки и гортани, с летальным исходом у 200 тысяч человек в год [99]. Карциномы указанных локализаций встречаются в 3 - 6% среди всех злокачественных новообразований [13, 115]. Общая 5 – летняя выживаемость практически не изменилась за последние 30 лет и не превышает 50% [116]. Две трети пациентов впервые обращаются в специализированное лечебное учреждение, имея заболевание в запущенной форме, несмотря на то, что многие образования этой области доступны для визуального осмотра [67, 87]. Рак щитовидной железы в структуре общей онкологической заболеваемости составляет 1 – 3% [6]. В последние годы в России отмечается тенденция к росту впервые выявленных случаев РЩЖ, что связано как с истинным увеличением заболеваемости, так и с улучшением диагностики вследствие широкого применения ультразвуковой сонографии.

Традиционными методами лечения плоскоклеточного рака головы и шеи являются оперативный, химиотерапия и облучение [86]. При опухолях щитовидной железы во всех возможных случаях выполняют хирургическое вмешательство, после которого решают вопрос о назначении радиойодтерапии и супрессивной терапии тироксином. Оперативный этап лечения является самым важным в прогностическом плане, но, в связи с тесными анатомо физиологическими взаимоотношениями жизненно важных органов шеи, выполнение радикальной операции становится возможным не более чем у половины пациентов [6, 48]. С другой стороны, даже небольшие по объему опухолевые процессы вынуждают хирургов к проведению тяжелых деструктивных операций [45].

При злокачественных новообразованиях гортани, слизистой полости рта, глотки и местно - распространенном раке щитовидной железы оперативные вмешательства отличаются повышенной технической сложностью и носят комбинированный, расширенный характер. Это предполагает удаление опухоли в пределах не менее трех анатомических областей головы и шеи в сочетании с радикальной операцией на регионарных лимфатических путях шеи с одной или с двух сторон [34, 45]. Вследствие этого операции часто сопровождаются интра - и послеоперационными осложнениями в виде повреждений и аррозий магистральных сосудов шеи, несостоятельности швов глотки и полости рта с развитием нагноений и свищей, ведущих к флегмонам, медиастинитам, а также требующих повторных сложных дорогостоящих реконструктивно - пластических операций [45].

хирургических вмешательств развиваются в 47 - 70 % случаев. Наиболее опасными из них являются кровотечения из бассейна общей сонной артерии, внутренней яремной вены, оро - и фарингостомы, возникшие вследствие несостоятельности глоточных швов [33, 42]. Возникновение несостоятельности глоточных швов приводит к длительному ношению назогастрального зонда, постоянному вытеканию слюны, применению сложных повязок, и таким образом, резко ухудшает качество жизни больных, исключает возможность питания через рот, делает их «социальными калеками» [32]. Хирургическая коррекция образовавшихся глоточных дефектов требует выполнения сложных, нередко неоднократных оперативных вмешательств. Снижение частоты гнойных осложнений в послеоперационном периоде, связанных с несостоятельностью глоточных швов, является важным резервом улучшения непосредственных результатов лечения и реабилитации больных этой группы [33].

Несмотря на большое количество работ, вопрос о профилактике местных послеоперационных инфекционных осложнений остается не решенным. В последние годы при проведении многочисленных исследований доказана важная регуляторная роль различных факторов роста в процессах заживления поврежденных тканей [145]. Наиболее удобным источником их получения является аутоплазма, обогащенная тромбоцитами. В научной литературе отражен богатый положительный опыт использования ПОТ в различных отраслях медицины: оториноларингологии, сосудистой хирургии, дерматологии и косметологии, стоматологии и челюстно – лицевой хирургии и т. д. [16, 20, 54, 58, 63, 64, 70, 143]. Применение тромбоцитарных факторов роста в клинической практике позволяет значимо ускорить процессы заживления тканей при одновременном повышении качества рубца [83]. Поводом к изучению мембран ПОТ послужило то, что, несмотря на широкое использование в медицине, легкость приготовления и относительную дешевизну, при операциях на гортани, ротоглотке, гортаноглотке и полости рта для повышения стабильности послеоперационных швов препарат до настоящего времени не использовался.

Улучшение заживления послеоперационных ран у пациентов, перенесших оперативные вмешательства по поводу злокачественных опухолей гортани, глотки, полости рта и щитовидной железы путем применения мембран аутоплазмы, обогащенной тромбоцитами, в области глоточных швов для повышения их стабильности.

Задачи:

несостоятельности швов после операций по поводу злокачественных опухолей гортани, глотки, полости рта и местно-распространенного рака щитовидной железы.

Изучить влияние мембран из плазмы, обогащенной тромбоцитами, на регенерацию тканей в области шва пищевода в эксперименте.

Разработать индивидуальные методики формирования шва глотки и глоточно - пищеводного анастомоза после расширенных и комбинированных операций по поводу злокачественных опухолей гортани, глотки и полости рта.

Клиническая оценка применения мембран из плазмы, обогащенной тромбоцитами, в послеоперационном периоде.

Клинико - экономическая оценка эффективности применения мембран из плазмы, обогащенной тромбоцитами, после операций по поводу злокачественных опухолей гортани, глотки и полости рта.

Впервые в эксперименте на животных с использованием модели послойно статистического анализа морфологических и морфометрических данных выявлена ранозаживляющая активность мембран аутоплазмы, обогащенной тромбоцитами, при ее использовании в области шва пищевода.

На основании экспериментальных данных предложена модификация способа наложения швов слизистой оболочки полости рта и ротоглотки (патент на изобретение №2328473) и способа формирования глоточно – пищеводного анастомоза после ларингэктомии (патент на изобретение № 2331375), аутоплазмы, обогащенной тромбоцитами, что позволило достоверно снизить количество послеоперационных осложнений у больных опухолями головы и шеи.

Впервые дана оценка экономической эффективности и целесообразности использования предлагаемых способов ушивания послеоперационных дефектов глотки, полости рта и пищевода с применением мембран аутоплазмы, обогащенной тромбоцитами.

Полученные в работе данные позволяют обосновать практическое применение мембран аутоплазмы, обогащенной тромбоцитами, для повышения состоятельности швов после хирургических вмешательств на гортани, глотке и полости рта – и открывают новую перспективу их дальнейшего клинического изучения в качестве средств, стимулирующих заживление. Внедрение комплекса послеоперационных швов, позволило улучшить качество жизни пациентов с локальными или местно – распространенными опухолями головы и шеи, в том числе с рецидивами новообразований и распространением в лимфоузлы шеи с одной или с двух сторон, за счет снижения числа местных инфекционных осложнений. Подтверждена экономическая эффективность использования мембран аутоплазмы, обогащенной тромбоцитами, для повышения состоятельности послеоперационных швов.

Предоперационная лучевая терапия оказывает значимое влияние на заживление послеоперационных ран.

В эксперименте мембраны ПОТ стимулируют регенерацию тканей в области шва пищевода.

Применение мембран ПОТ в области глоточных швов снижает частоту местных инфекционных осложнений, сокращает сроки пребывания пациентов в стационаре.

Применение мембран ПОТ снижает средние прямые медицинские затраты, связанные с диагностикой и лечение больных.

1. Рекомендации, сделанные на основании проведенного исследования, используются в работе кафедры онкологии Курского государственного медицинского университета.

2. По материалам исследования написана лекция для студентов, клинических ординаторов и врачей практического здравоохранения.

3. Опыт работы специализированной службы в Курском областном клиническом онкологическом диспансере обсужден на заседаниях областных научно - практических обществ онкологов, хирургов, оториноларингологов, стоматологов.

4. Принятая тактика и техника оперативных вмешательств, применяется в хирургических отделениях Курского областного клинического онкологического диспансера, а также Воронежского, Орловского и Липецкого областных онкологических диспансеров.

5. Результаты исследования явились основой для разработки методических рекомендаций «Фармакоэкономические исследования оперативных вмешательств в онкологии», используемых в государственной системе здравоохранения Белгородской области.

Апробация работы состоялась 21 февраля 2014 года, на совместном заседании кафедр онкологии, хирургических болезней № 1 и № 2, хирургических болезней ФПО, оперативной хирургии и топографической анатомии КГМУ.

Материалы диссертации на заседаниях областных обществ онкологов (2009, 2010, 2011, 2012), хирургов (2010, 2012), на итоговых научных сессиях КГМУ и отделения медико-биологических наук Центрально - Черноземного научного центра РАМН (2010, 2011, 2012), на IV Международном онкологическом конгрессе «Опухоли головы и шеи» (Байкал, 2011 в г. Иркутск, 02 - 04.09.2011), на II Евразийском конгрессе по опухолям головы и шеи в республике Казахстан, (г. Алматы, 30 мая - 02 июня 2011), Всероссийской Конференции, посвященной памяти профессора Г. В. Фалилеева, «Мультидисциплинарный подход к лечению опухолей головы и шеи», (Москва, 29 - 30 сентября 2011), Всероссийской научно - практической конференции с международным участием, посвященной 45 летию фармацевтического факультета КГМУ «Традиции и инновации фармацевтической науки и практики» (27 октября, г. Курск).

По материалам диссертации опубликована 21 научная работа, из них 4 в рекомендуемых ВАК изданиях, получено 4 патента на изобретение.

Работа изложена на 143 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, программы исследования, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций.

Иллюстрирована 17 таблицами, 34 рисунками и 7 клиническими примерами.

Список литературы включает 71 отечественный источник и 75 иностранных.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Структура, распространенность и особенности опухолей головы и шеи.

В общей структуре онкологической заболеваемости злокачественные опухоли головы и шеи составляют около 15 - 20%. Ежегодно в России регистрируются более 80 тыс. больных с данной патологией [13, 41]. Среди них превалируют новообразования эпителиального генеза, составляя 64 – 90%.

Основной морфологической разновидностью этих опухолей является плоскоклеточный рак (до 80 - 90%), 4,5% составляет низкодифференцированный рак; 2,2% - аденокарцинома [56]. В литературе описано около 1 тыс. случаев меланомы слизистой органов головы и шеи [119].

Заболеваемость раком полости рта, глотки, гортани и щитовидной железы в Курской области представлена в таблице 1.

Заболеваемость злокачественными опухолями полости рта, глотки, гортани и щитовидной железы в Курской области пациентов, полости гортани щитовидной общей онко железы Таким образом, доля опухолей выше перечисленных локализаций в структуре общей онкологической заболеваемости составляет 5,9 – 7,5%, что сопоставимо с общероссийскими данными [22, 66].

В настоящее время принято считать, что большинство злокачественных новообразований являются следствием последовательного накопления генетических повреждений, которые приводят к появлению и росту клона трансформированных клеток. Статистический анализ выявил, что для развития злокачественной опухоли в области головы и шеи должно произойти от 6 до таких повреждений, а до появления опухоли проходит около 20 - 25 лет. В течение этого времени осуществляется воздействие канцерогенов, прежде всего, табачного дыма и алкоголя, которые являются преимущественной причиной генетических повреждений, необходимых для развития рака головы и шеи [77].

В некоторых исследованиях показано, что вероятность развития опухоли в три – восемь раз выше у больных, чьи родственники страдали от рака головы и шеи [137]. У них чаще всего заболевание развивается в более молодом возрасте и не связано с традиционными причинами появления опухолей этой локализации [123, 133]. Индивидуальный риск развития заболевания определяется рядом наследственных особенностей, к которым можно отнести наличие активных вариантов генов цитохромов и неактивных аллелей генов глутатион – трансфераз. Молекулярный патогенез опухолей головы и шеи осуществляется посредством активации онкогенов и инактивации антионкогенов. Значительная доля карцином головы и шеи характеризуется гиперэкспрессией рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), причем некоторые новообразования содержат мутированный рецептор, проявляющий повышенную чувствительность к низкомолекулярным ингибиторам Другим характерным событием является амплификация гена cyclin D1. Инактивирующие мутации наиболее часто затрагивают гены р53, р16 и RB1 [19].

Растет частота рака слизистой оболочки верхних дыхательных и пищеварительных путей, связанного с инфекцией, вызываемой вирусом папилломы человека. По данным литературы, на его долю приходится 10 - 20% злокачественных новообразований этой локализации, из них 50% приходится на орофарингеальную карциному [89, 104, 123].

распространенности занимают 14 – 15 – е место среди всех злокачественных опухолей. Заболеваемость этими опухолями имеет отчетливую тенденцию к росту [31, 67, 109]. Они встречаются у мужчин, преимущественно в возрасте – 60 лет, в 4 раза чаще, чем у женщин.

злокачественными новообразованиями населения России и занимает 4 - е место среди опухолей головы и шеи. Пик заболеваемости приходится на возраст от до 60 лет. Рак ротоглотки встречается у мужчин чаще, чем у женщин (соотношение 9:1). Однако, как показал анализ наблюдений, наметилась тенденция к постепенному увеличению частоты этой опухоли у женщин [127].

Высказывается предположение, что возрастание частоты этого заболевания у женщин связано с курением и употреблением спиртных напитков в значительно большем количестве, чем это имело место ранее. В качестве этиологических факторов, вызывающих развитие злокачественных эпителиальных опухолей ротоглотки, рассматриваются также плохая гигиена полости рта, механическое раздражение и синдром Plummer – Vinson. Было показано, что увеличение частоты возникновения рака ротоглотки на 40 – 60% связано с использованием для полоскания рта жидкости с высоким содержанием алкоголя [108].

Рак гортаноглотки – наиболее тяжелая и прогностически неблагоприятная форма рака, для которой характерны неспецифичность ранних клинических метастазирования. Это объясняет низкую эффективность применяемых методов лечения, калечащий характер комбинированных и расширенно комбинированных операций [26, 47]. Среди опухолей верхних дыхательных и пищеварительных путей рак гортаноглотки достигает 10 – 20%. Соотношение заболевших мужчин и женщин составляет 25 : 1, абсолютное большинство составляют пациенты старше 40 лет. Рак гортаноглотки характеризуется инфильтративным ростом и ранним метастазированием. Более чем в 70% случаев это заболевание выявляется в III–IV стадиях и у 60–80% больных диагностируются регионарные метастазы в лимфатических узлах шеи [41].

Среди злокачественных опухолей верхних дыхательных путей первое место занимает рак гортани. На его долю приходится от 65 до 70% [33]. В структуре общей заболеваемости злокачественными опухолями рак гортани занимает 9 – е место, что составляет 1,8 – 2,2% в структуре заболеваемости мужского населения он занимает 4 место [7]. РГ по распространенности в Курской области занимает 15 – е место. Ежегодно в регионе регистрируется до 60 - 80 новых случаев заболевания, и его доля составляет 1,3 – 2,0%. На протяжении последнего десятилетия тенденции к увеличению заболеваемости РГ не отмечается, что коррелирует с общероссийскими показателями [67]. В общей структуре смертности мужского населения России этой патологии отводится 4,1% [67]. На первом году с момента установления диагноза в РФ умирают 32,7% заболевших, для Курского региона этот показатель достигает 17,2 – 31,9%. Такие высокие значения показателя годичной летальности связаны не только с поздней диагностикой, но и отказом от ларингэктомии [66]. Учитывая, что основная масса заболевших раком гортани находится в возрастном интервале от 50 – 65 лет, потеря столь большого числа трудоспособных граждан становится ощутимой социально – экономической проблемой.

Среди злокачественных новообразований гортани чаще всего (95 - 98%) развивается плоскоклеточный рак [33]. Злокачественные неэпителиальные опухоли гортани, по данным литературы, встречаются в 0,5 – 2,2% [15].

Большинство больных плоскоклеточным раком головы и шеи имеют местно – или регионарно - распространенный (стадия III - IV), неметастатический (М0) процесс [87, 96]. 60 - 70% пациентов с раком гортани, глотки и полости рта обращаются в лечебные учреждения уже с запущенными стадиями [50].

Распределение больных ПРГШ в Курской области по стадиям представлено в табл. 2.

По нашим данным, 62,5 – 84,2% больных находятся на учете в Курском областном клиническом онкологическом диспансере с III – IV стадиями заболевания [22].

По данным Centre Oscar Lambret из Франции 3 - и 5 – летняя выживаемость для рака полости рта составляет 41% и 30%, ротоглотки - 24% и 14%, гортаноглотки – 19% и 12%, гортани – 50% и 40% соответственно. Медиана выживаемости, рассчитанная у 3714 больных с плоскоклеточными опухолями головы и шеи, была следующей: в I стадии – 89 мес., II стадии – 46 мес., III стадии – 19 мес., IV стадии – 11 мес [99].

Пятилетняя выживаемость для ПРГШ, в зависимости от стадии, колеблется в следующих пределах: I стадия – 75 – 90%, II стадия – 40 – 70%, III стадия – – 50%, IV стадия – 10 – 30% [112, 144].

Одним из важнейших прогностических факторов является размер первичной опухоли, 3 - и 5 -летняя выживаемость для опухолей головы и шеи, относимых к категории Т1, составляет 62% и 48%, Т2 – 43% и 31%, Т3 – 27% и 19%, Т4 – 21% и 13% соответственно [99].

Опухолевая диссеминация новообразований происходит, в основном, лимфогенным путем, что отмечается в 35 – 60% случаев [3, 132]. Важным прогностическим фактором является наличие пальпируемых лимфатических узлов на шее, которое уменьшает ожидаемую 5 - летнюю выживаемость наполовину [99, 112]. Наличие односторонних смещаемых метастазов (N1) в количестве не более 3 не отражается на благоприятных результатах лечения при адекватном лечении первичного очага. В то же время наличие двусторонних и спаянных с окружающими тканями узлов (N2 - 3) является абсолютно неблагоприятным фактором прогноза [27]. Важное прогностическое значение также имеет число сосудов в лимфатическом узле и эстракапсулярное распространение опухоли.

опухоли. Инвазия костной или хрящевой ткани при ПРГШ отмечается в 12 - 43% случаев [139]. В 5 – 10% случаев встречается поражение стенок общей и/или внутренней сонных артерий метастазами в шейные лимфоузлы [113].

opoфapингeaльнoй oблacти пpeдcтaвляeтcя cлoжной в cвязи c трудностью выпoлнeния paдикaльнoгo оперативного пособия из – за расположения новообразования в yзкиx кocтнo – мышeчныx фyтляpax [14]. Выполнение операций, особенно расширенных, ухудшает качество жизни пациентов;

нарушаются процессы приёма пищи, косметический эффект, возможности нормального общения [59].

Основной причиной гибели пациентов, имевших онкозаболевание в ранней стадии, является развитие опухолей второй локализации, которые чаще всего возникают в верхних отделах дыхательного и пищеварительного трактов или легких [124]. У больных с местно – распространенным процессом этой причиной является появление локорегионального рецидива или метастазов [95]. Как правило, возможности химиолучевого, оперативного методов лечения в этой ситуации оказываются ограниченными. Чаще всего основными причинами вторичных опухолей, рецидивов, регионарных или отдаленных метастазов является продолжение злоупотребления алкоголем и табакокурением.

Рак щитовидной железы является самой частой опухолью эндокринных желез. На протяжении последнего десятилетия в России отмечается отчетливая тенденция к увеличению числа пациентов, заболевших РЩЖ с 47,3 человек на 100 000 населения в 2001 году до 86,5 – в 2011 году [67]. В Курской области доля РЩЖ в структуре общей онкологической заболеваемости составляет 1,4 – 2,1%.

Распределение заболевших по стадиям заболевания представлено следующим образом: I – II – 68 – 85%, III – 8 – 25%, IV – 6 – 15%.

Папиллярный рак встречается в 80 - 95% случаев всех злокачественных новообразований данного органа, до 10% составляет фолликулярный, 3% гюртлеклеточный, 4% - медуллярный и 2% - анапластический. Показатели 10 – летней выживаемости среди пациентов с папиллярным, фолликулярным и гюртлеклеточным РЩЖ составляют 93, 85 и 76% соответственно [41].

Анапластический РЩЖ практически всегда заканчивается летально.

Факторы, способствующие развитию РЩЖ [41]:

При ПРЩЖ регионарные метастастазы в шейных лимфатических узлах встречаются примерно у 50% больных; вероятность их наличия возрастает с увеличением размеров и экстратиреоидной инвазией опухоли [114].

Экстратиреоидное распространение новообразований с поражением пищевода, трахеи, гортани, глотки отмечается у 3% пациентов [62].

1.2 Современные подходы к лечению опухолей головы и шеи Голова и шея являются важнейшими областями человеческого тела.

Анатомия и физиология органов, расположенных в этой зоне, представляют собой уникальный комплекс. Выполнение основных функций – зрение, речь, жевание, глотание, обоняние – зависит от совместной слаженной работы этих органов. Особенности внешних проявлений личности в наибольшей степени основываются на форме и структуре тканей, образующих лицевые структуры и особенно критично оцениваются как самим человеком, так и окружающими.

Исходя из этого, целью специального лечения опухолевой патологии органов головы и шеи является не только избавление пациента от заболевания, но и сохранение или восстановление качества жизни. Этот подход реализуется посредством проведения лечения, сохраняющего форму и функцию пораженного органа. Кроме того, необходимо минимизировать отрицательные последствия лечения и, по возможности, предупредить появление второй опухоли, что включает в себя тщательное последующее наблюдение за больным и прекращение приема алкоголя и курения [80]. Это особенно важно для больных, у которых болезнь диагностирована на ранней стадии, так как они имеют больший шанс умереть от второй злокачественной опухоли, чем от первой.

Лечение злокачественных новообразований головы и шеи требует мультидисциплинарного подхода, сотрудничества врачей различных специальностей: хирурга - онколога, радиолога, химиотерапевта, рентгенолога, эндоскописта, стоматолога, патоморфолога, цитолога, а также врачей некоторых других специальностей, каждый из которых участвует в установлении диагноза, оценке степени распространения опухоли, выработке тактики лечения и его проведении [24].

Факторы, влияющие на выбор варианта лечения первичной опухоли органов головы и шеи, связаны с характеристиками опухоли, состоянием пациента, уровнем развития медицинской помощи [24, 43, 67].

Наиболее важные факторы опухоли, влияющие на выбор тактики лечения:

- локализация (для опухолей полости рта имеет значение близость к нижней или верхней челюсти, расположение опухоли в передних или задних отделах);

- распространенность первичной опухоли (стадия опухолевого процесса, наличие и распространенность регионарных метастазов, отдаленное метастазирование);

- предшествующие оперативные вмешательства и лучевая терапия;

- возможность выполнения и объем операции;

- характер и темпы роста опухоли;

- наличие синхронных вторых злокачественных опухолей.

- гистологическая форма опухоли и степень ее анаплазии.

К факторам, обусловленным состоянием пациента, относятся возраст, общее состояние, профессия и желание самого больного.

Уровень развития медицинской помощи включает в себя опыт и мастерство врачей данной клиники в области хирургического лечения опухолей головы и шеи, лучевой терапии, химиотерапии, реабилитации и пластической хирургии, челюстно - лицевой хирургии, нейрохирургии. Для успешного окончания лечения необходимы также психосоциальная, эмоциональная поддержка, профессиональная реабилитация и помощь в трудоустройстве.

Вопрос об идеальном специальном лечении пациентов с опухолями головы и шеи остается открытым и должен быть индивидуализирован в зависимости от конкретной ситуации. Больным могут быть предложены оперативное лечение как самостоятельный вариант лечения, оперативное лечение с последующей лучевой терапией, предоперационная лучевая терапия с последующей операцией, облучение в монорежиме, лучевая терапия в комбинации с химиотерапией [21].

В большинстве случаев при раке головы и шеи выбор варианта лечения первичной опухоли и регионарных метастазов лежит между лучевой терапией, операцией или их комбинацией [105, 120]. В настоящее время, у операбельных больных общепринятым «золотым» стандартом лечения плоскоклеточной карциномы головы и шеи является хирургическое вмешательство на первом этапе специального лечения с последующей лучевой или химиолучевой терапией [90, 125, 135].

По мнению большинства исследователей, пациентам с ПРГШ с ограниченными, небольшого размера опухолями (I – II стадии) показано одномодальное лечение с проведением операции или лучевой терапии.

Применение двух типов лечения у данной группы больных дает такую же выживаемость. При использовании любого варианта достигается наилучший эффект с точки зрения онкологического прогноза и функциональных результатов.

В противоположность этому, комбинированная по модальности терапия рекомендуется 60 – 70% пациентов с диагностированным местно – или регионарно - распространенным раком [85]. Достижение удовлетворительных результатов возможно и у больных с IVa (умереннораспространенной) стадией заболевания благодаря проведению расширенных радикальных операций как компонента комбинированного лечения [59]. Такие операции позволяют продлить больным жизнь, но после них ухудшается качество жизни: возникают деформации лица, нарушаются функции жевания, глотания, речь [73, 87].

Комбинированное лечение предусматривает различную последовательность локальных методов специального противоопухолевого лечения: операции, лучевой терапии, лазерной и криодеструкции опухоли, радиочастотной термоабляции и т. д. Традиционно, хирургическое вмешательство и облучение рассматриваются как основные методы лечения плоскоклеточного рака гортани, глотки и полости рта. Лучевая терапия также является компонентом терапии низкодифференцированных форм РЩЖ. Комплексное лечение предполагает проведение системного лечения таргетными или химиопрепаратами в сочетании с упомянутыми методами.

Облучение проводится в следующих вариантах: предоперационная, интраоперационная и послеоперационная.

Лучевая терапия назначается пациентам с целью их излечения, уменьшения размеров новообразования, а также облегчения симптомов заболевания.

Полная регрессия опухоли после проведения курса ЛТ по радикальной программе возможна лишь у 25 – 30% пациентов [2].

Больным с распространенным опухолевым процессом (первичной опухоли и регионарных метастазов), имеющим тяжелое общее состояние, показано проведение только паллиативного лечения. Даже короткий курс паллиативной лучевой терапии может уменьшить симптомы заболевания [51].

Наиболее частая причина для назначения предоперационной ЛТ – сомнения в резектабельности первичной опухоли. В случае чувствительности новообразования к лучевому воздействию имеется возможность проведения оперативного вмешательства в пределах здоровых тканей.

Большой объем опухоли и ограниченная смещаемость регионарных метастазов также являются показаниями для проведения предоперационной лучевой терапии. Применение терморадиотерапии при местно распространенных регионарных метастазах ПРГШ по сравнению с лучевой терапией достоверно увеличивает частоту полных регрессий метастатических узлов до 30% и повышает частоту резектабельности опухолевых узлов, что позволяет провести радикальное оперативное вмешательство [29, 51].

ЛТ на первом этапе комбинированного лечения проводится в случае, когда планируется одномоментная реконструктивная операция, например, пластика желудочным стеблем или свободным тонкокишечным трансплантатом после ларингэктомии с резекцией гортаноглотки, либо использование титановых реконструктивных пластин для возмещения дефекта нижней челюсти при сегментарной резекции.

Еще одной причиной назначения предоперационной ЛТ является стремление сократить объем оперативного вмешательства за счет уменьшения размеров опухоли в случае достижения противоопухолевого эффекта, что позволяет в ряде случаев избежать отрицательных последствий комбинированных операций в виде комбинированных и функциональных нарушений.

Облучение является основным методом лечения рака ротоглотки, используется в самостоятельном варианте или в комбинации с цитостатиками [9].

Таким образом, целями предоперационной лучевой терапии является повышение онкологической радикальности при выполнении операций, снижение частоты рецидивов и расширение показаний к радикальному комбинированному лечению больных с местно - распространёнными опухолями [67].

Если распространенность первичной опухоли и пораженный регионарный лимфатический аппарат можно удалить хирургическим путем, то проводится комбинированное лечение: предоперационный курс облучения в дозе 40 Гр на очаг с включением в зону облучения регионарного лимфатического аппарата либо неоадъювантную полихимиотерапию. Через 2 - 3 нед. осуществляется хирургическое удаление первичной опухоли с одномоментным или отсроченным удалением пораженного регионарного лимфатического аппарата [2].

При облучении зон клинического и субклинического распространения опухоли перед операцией прежде всего добиваются летального повреждения наиболее высокозлокачественных пролиферирующих клеток, большая часть которых расположена в хорошо оксигенированных периферических участках новообразования, в зонах её роста как в первичном очаге, так и в метастазах.

Летальные и сублетальные повреждения получают и неразмножающиеся комплексы раковых клеток, благодаря чему снижается их способность к приживлению в случае попадания в рану, кровеносные и лимфатические сосуды.

Гибель опухолевых клеток в результате лучевого воздействия приводит к уменьшению размера опухоли, отграничению её от окружающих нормальных тканей за счёт разрастания соединительных элементов (при проведении длительного предоперационного облучения и отсроченных операциях). При морфологическом исследовании удалённых опухолевых тканей выявляют повышение степени дифференцировки в результате гибели анаплазированных более радиочувствительных клеток. Лучевое поражение опухоли выражается в усилении дистрофических и некробиотических процессов: исчезновении митозов, дискомплектации раковых клеток, усилении плазмоцитарной и гистиоцитарной инфильтрации стромы, пролиферации фибробластов, нарастании склероза. Эти факторы способствуют повышению резектабельности опухоли, возможности абластичного выполнения оперативных вмешательств, уменьшая частоту развития рецидивов и метастазов [67].

Противопоказанием к предоперационной ЛТ являются распад опухоли с угрозой кровотечения, ослабленное состояние больного при наличии выраженной анемии и интоксикации.

Послеоперационная лучевая терапия (ПОЛТ) проводится с целью стерилизации операционного поля от рассеянных в процессе оперативного вмешательства злокачественных клеток и их комплексов, эрадикации оставшихся злокачественных тканей после неполного удаления опухоли и метастазов [67, 112].

Противопоказаниями к ПОЛТ являются осложненный длительный послеоперационный период, ослабленное состояние больного, декомпенсация жизненно важных функций.

В настоящее время хирургический метод рассматривается как основной в лечении плоскоклеточного рака гортани, глотки, полости рта, а также различных морфологических разновидностей РЩЖ [90, 120, 144].

Приблизительно 70% больных, получающие терапию по поводу рака головы и шеи, нуждаются в хирургическом лечении на начальном этапе [125].

Обусловлено это возможностью рационального и обоснованного планирования лучевого или химиолучевого лечения на основании данных, полученных при морфологическом изучении удаленных тканей. Гистологическое исследование операционного материала должно включать изучение краев резекции, глубины и протяженности опухолевого поражения, количества лимфоузлов и характера патологических изменений в них, оценку рецепторного статуса новообразования и т. д. Эти данные необходимы для планирования ЛТ с определением зон облучения, режима фракционирования, необходимости радиомодификации или одномоментного проведения полихимиотерапии. Обоснованием подобной стратегии лечения являются также более благоприятные условия заживления послеоперационных ран.

При раке дна полости рта традиционно оперативное вмешательство выполняется на первом этапе комбинированного или комплексного лечения с последующим облучением или химиолучевой терапией [100, 121]. Подобный подход также оправдан при раке языка [71, 144]. Хирургический метод является основным, а, порой, единственным у пациентов с рецидивами опухолей головы и шеи [120].

Локально - распространенный ПРГШ с инвазией костной и хрящевой ткани, что соответствует индексу Т4 при оценке распространенности первичной опухоли, традиционно лечится выполнением операции на первом этапе, с последующей лучевой или химиолучевой терапией [139].

При выполнении радикальной операции на первичном очаге и фасциально футлярном иссечении клетчатки шеи, если морфологическое исследование выявляет один пораженный лимфатический узел без экстракапсулярной инвазии, дополнительное лечение не проводится. При выявлении двух и более пораженных лимфатических узлов, либо экстракапсулярном распространении проводится ПОЛТ, возможно, с химиотерапией [60, 112].

Оперативные вмешательства, как правило, носят расширенно комбинированный характер, то есть сопровождаются резекцией анатомически смежных органов в сочетании с шейной лимфодиссекцией (одно – или двусторонней).

Согласно рекомендаций общенациональной онкологической сети (США) лимфаденэктомию следует классифицировать на «полную» и «селективную».

При полной шейной диссекции удаляют лимфоузлы I – VI порядков.

Сохраняются ли грудино – ключично - сосцевидная мышца, яремная вена и спинальный добавочный нерв или нет, это не влияет на обозначение данной диссекции как полной.

При селективном удалении шейной клетчатки удаляются группы лимфоузлов, наиболее часто поражаемые при опухолях той или иной локализации: I – III порядка при раке полости рта, II – V – при раке гортани. У пациентов, которым проводят селективную шейную диссекцию, не должно быть признаков опухолевого поражения лимфоузлов.

В нашей стране принято шейную лимфаденэктомию классифицировать на радикальную, модифицированную радикальную и селективную.

Модифицированные варианты иссечения клетчатки шеи предусматривают сохранение какой – либо из указанных структур: грудино – ключично сосцевидной мышцы, яремной вены, добавочного нерва и подчелюстной слюнной железы [60].

Иногда вмешательства по поводу опухолей головы и шеи приводят к обширным дефектам мягких тканей головы и шеи, что требует выполнения первичных или отсроченных реконструктивных операций. Реконструкция является первым шагом по пути реабилитации больного с онкологической патологией органов головы и шеи и позволяет сохранить или восстановить предоперационный уровень социальной активности и качества жизни. Откaз oт вoccтaнoвлeния ткaнeй мoжeт пpивecти к иcкyccтвeннoмy cyжeнию гpaниц иcceчeния oпyxoли, чтo является oднoй из пpичин лoкaльнoгo peцидивa [30, 48].

Прогноз течения заболевания и качество жизни пациентов в большей степени зависят от радикальности оперативного пособия и его функциональности [8].

Химиотерапия при опухолях органов головы и шеи может носить паллиативный и лечебный характер. Паллиативная ХТ применяется у больных, которым не показаны другие методы лечения, и имеет целью, прежде всего, уменьшение симптомов заболевания и продление жизни.

Лечебная ХТ назначается с целью излечения и, при выраженном противоопухолевом эффекте, может способствовать снижению травматичности местного лечения [4, 23, 103]. ХТ может назначаться на начальном этапе лечения (индукционный режим) перед хирургическим вмешательством или облучением, а также в комбинации с лучевой терапией в пред – или послеоперационном периоде. Проведение адъювантной лекарственной противоопухолевой терапии нецелесообразно.

Индукционная ХТ позволяет отобрать пациентов с опухолями, чувствительными к дальнейшему лучевому лечению, поскольку выраженность клинического ответа на лекарственное лечение коррелирует с радиочувствительностью новообразования, а также произвести хирургическое вмешательство на ранних этапах в случае неудовлетворительного ответа на химиотерапию. Индукционная ХТ не увеличивает количество осложнений от последующего хирургического вмешательства, снижает риск развития отдаленных метастазов и дает возможность сохранения органов, но не улучшает выживаемость [52].

«Золотым стандартом» консервативного лечения ПРГШ является методика одномоментной химиолучевой терапии [79, 84, 117]. Введение химиопрепаратов, среди которых чаще всего используется цисплатин, на фоне облучения обеспечивает повышение выживаемости, улучшение локорегионарного контроля и увеличение процентов сохранения органов, что особенно важно при лечении таких локализаций, как гортань и гортаноглотка. Аналогичные эффекты сочетанного лечения отмечены и при использовании в послеоперационном периоде [135].

Логичным продолжением развития применения ХТ при местно распространенных первичных опухолевых процессах явилось появление схем так называемого последовательного или секвентального химиолучевого лечения.

При данном виде лечения на первом этапе проводится несколько курсов индукционной полихимиотерапии с последующим конкурентным химиолучевым лечением. Основными комбинациями, используемыми при проведении индукционной ПХТ, на сегодняшний день признаны цисплатин с 5фторурацилом (ПФ), доцетаксел с цисплатином и 5-фторурацилом (ДПФ) [52].

Следует отметить, что лучевая и химиотерапия достигли предела своей эффективности, у большинства больных раком головы и шеи, в конце концов, возникают рецидив или отдаленные метастазы. Показатели выживаемости пациентов с запущенными формами заболеваний принципиально не изменились за последние 20 – 30 лет и по – прежнему остаются неудовлетворительными [146]. Применение многокомпонентных схем ХТ с увеличением дозы противоопухолевых препаратов сопровождается усилением их токсического действия на организм и увеличивает риск развития осложнений со стороны различных систем органов. Очевидна необходимость разработки и внедрения новых противоопухолевых средств с меньшей токсичностью [88, 103]. Таковыми являются препараты, блокирующие рецепторы эпидермального фактора роста (EGFR) и его лиганда TGF, гиперэкспрессия которого отмечается у большинства больных ПРГШ и коррелирует с низкой обшей и безрецидивной выживаемостью, химиорадиорезистентностью, высокой вероятностью рецидивирования и отдаленного метастазирования [85, 130, 144]. Связывание рецепторов с естественными лигандами, преимущественно эпидермальным фактором роста конформационным изменениям рецептора вследствие димеризации. Это сопровождается аутоактивацией тирозинкиназ, связанных с внутриклеточным доменом рецептора и запускает каскад внутриклеточной передачи сигнала, который подавляет апоптоз, активирует пролиферацию клеток и ангиогенез, а также повышает метастатический потенциал опухоли. Более выраженное повышение экспрессии EGFR отмечается в более поздних стадиях заболевания.

Низкомолекулярные ингибиторы EGFR — гефитиниб и эрлотиниб — подавляют фосфорилирование цитоплазматических доменов EGFR, обладающих тирозинкиназной активностью. Оба препарата активны в монорежиме при опухолях поздних стадий. Цетуксимаб является химерным (то есть, содержащим мышиные и человеческие фрагменты) моноклональным антителом к внеклеточному домену EGFR. Исследования демонстрируют, что добавление цетуксимаба, как блокатора рецепторов эпидермального фактора роста к первой линии платину – содержащей химиотерапии значительно увеличивает общую и безрецидивную выживаемость по сравнению с только платину – содержащей химиотерапией [99].

Радиоиммунотерапия с цетуксимабом без увеличения токсичности лечения улучшает локорегиональный контроль и выживаемость пациентов [118]. Эта комбинация, в том числе, позволяет проводить ЛТ возрастным пациентам с сопутствующей патологией [95, 106].

Фотодинамическая терапия (ФДТ) является принципиально новым методом в лечении злокачественных опухолей, основанным на способности фотосенсибилизаторов селективно накапливаться в ткани опухолей и при локальном воздействии лазерного облучения определенной длины волны генерировать образование синклетного кислорода и других активных радикалов, оказывающих токсический эффект на опухолевые клетки. Разработаны и внедрены в практику методики ФДТ опухолей полости рта, глотки [61, 97].

В стадии разработки находится метод радиоиммунотерапии опухолей орофарингеальной зоны, положительных в отношении вируса папилломы человека, с использованием антител к HPV 16 [89]. В третьей фазе клинических испытаний находится препарат «Адвексин», представляющий собой вакцину на основе аденовируса, способного усиливать экспрессию белка – онкосупрессора p53 [88].

Cложность и разнообразие опухолевой патологии органов головы и шеи, значимость этой области с функциональной и эстетической точек зрения диктуют необходимость комплексного подхода к лечению этой категории больных.

Большая доля местно - распространенных и запущенных опухолей в условиях растущей хирургической активности с применением современных технологий неизбежно ведет к росту количества и видов послеоперационных осложнений, профилактика которых должна улучшать результаты лечения этой патологии в целом [52].

1.3 Осложнения, возникающие при оперативном лечении опухолей щитовидной железы, гортани, глотки и полости рта.

Хирургический метод остается единственным радикальным способом лечения большинства солидных опухолей. Хирургия занимает доминирующие позиции в лечении опухолей головы и шеи: рака щитовидной железы, слизистой полости рта и гортани. Химиотерапия и лучевое лечение, несмотря на высокий новообразованиях, хотя и широко используются в сочетании с хирургическим методом в рамках комбинированного лечения [68].

Расширение диапазона и объема оперативных вмешательств на органах шеи за последние десятилетия способствовало значительному увеличению частоты послеоперационных осложнений. При их возникновении резко снижается качество лечения, качество жизни пациента, и нередко возникает опасность для его жизни. Профилактика осложнений, а также применение наиболее совершенных методов их ранней диагностики и лечения – важнейшая проблема современной хирургии опухолей головы и шеи, решение которой будет способствовать дальнейшему прогрессу в этой области [41].

Послеоперационные осложнения характеризуются рядом особенностей, главными из которых являются их склонность к рецидивированию или послеоперационным осложнениям. Даже нагноения раны или лигатурные свищи таят в себе множество опасностей, являясь к тому же причиной дополнительных страданий и глубоких психических переживаний больного [42].

наблюдаются в среднем у 35 - 80% больных, перенесших хирургические вмешательства на органах шеи, и у большинства из них основным звеном в этиологии и патогенезе является инфекция [74, 76]. Онкологические больные, в инфекционных осложнений, которые могут нивелировать результаты удачно проведенного и дорогостоящего противоопухолевого лечения, приводя больных к гибели [10]. К этому предрасполагают не только дефекты иммунной системы вследствие наличия опухоли, но и ряд других факторов, таких как цитостатическая, лучевая и кортикостероидная терапия, длительность операций, большой объем операции, массивное повреждение тканей, часто сопровождающееся контаминацией оперируемой зоны, кровопотеря во время операции, сложный послеоперационный период, необходимость проведения различных санационных манипуляций в послеоперационном периоде и многое другое [111].

Даже при идеальном соблюдении принципов асептики полностью избежать контаминации хирургических ран во время операции не удается [12]. Угроза инфекции в хирургии опухолей головы и шеи, прежде всего, исходит оттого, что в процессе операции нередко требуется рассечение пищевода, глотки, дыхательных путей [91]. Поэтому все операции при местно - распространенных опухолях головы и шеи можно отнести к контаминированным или даже инфицированным – в тех случаях, когда опухоли сопутствуют распад и вторичное нагноение. Если при условно чистых операциях без вскрытия глотки и околоносовых пазух раневая инфекция наблюдается в 6,8% случаев, то рассечение слизистой оболочки верхних дыхательных и пищеварительных путей сопровождается высоким риском развития инфекции – 37 - 87% [10].

Полимикробная флора при этом присутствует в 96% случаев [76]. Важную роль в развитии инфекции играют анаэробные бактерии, так как они преобладают не только в нормальной микрофлоре полости рта (в слюне 1,18•108/мл анаэробов и 4•107/мл аэробов), но и в опухолевой язве, в соскобах из периодонтальных карманов, кариозных полостей. Отмечается, что инфекции, вызванные анаэробными бактериями, протекают наиболее тяжело [10]. В исследовании, проведенном Johnson et al., 1986, показано, что микрофлора орофарингеальной зоны включает анаэробов (Bacteroides, 76%), грамотрицательные палочки (Escherichia coli, Klebsiella, Serratia и Proteus species) и грамположительных микроорганизмов (Staphylococcus, Streptococcus) [72].

По данным Святославова Д. С., 2007, раневые инфекции у больных опухолями головы и шеи достоверно чаще вызывались синегнойной палочкой – в 19,5% случаев, среди которых 40% штаммов являлись мультирезистентными; в 18,4% - бактериями группы KES (Klebsiella spp., Enterobacter spp, Sarratia spp.), в 16,8% — золотистыми стафилококками, более 35% штаммов которых являются метициллинрезистентными; в 8,7% - кишечной палочкой [53].

Микробная флора по своим качественным свойствам соответствует условно – патогенным микроорганизмам, обитающим на слизистой оболочке верхних дыхательных и пищеварительных путей и обсеменяющих раневую поверхность во время выполнения оперативного вмешательства.

Е. Lohde и соавт. проанализировали факторы риска возникновения инфекционных осложнений после более чем 2000 операций на органах орофарингеальной зоны. Осложнения возникали в 3 раза чаще (89% против 29%) при контаминированных ранах, в 3 раза чаще (74% против 25%) при операциях по поводу злокачественных опухолей, чем доброкачественных, в 2 раза чаще (54% против 29%) при уровне гемоглобина ниже 120 г/л, почти в 2 раза чаще (61% против 35%) у больных старше 69 лет, в 2 раза чаще (79% против 40%) у больных с сопутствующими заболеваниями [101].

Инфекционные осложнения после операций по поводу онкопатологии гортани, глотки и полости рта наиболее часто проявляются в виде несостоятельности швов глотки, пищевода и полости рта. При этом происходит попадание слюны через дефект шва в мягкие ткани в зоне операции, что сопровождается их воспалением, нагноением, вплоть до некроза, с возможным формированием в дальнейшем кожно – глоточных свищей или орофарингостом.

К глоточным свищам относятся дефекты глотки меньше 0,5 см в диаметре.

Они возникают, как правило, через 6 – 10 дней после операции в результате нагноения или частичного расхождения швов [44].

По данным различных авторов, нагноения послеоперационной раны могут отмечаться у 40 – 60% больных, а образование стойких дефектов глотки в 10 – 35% случаев [33, 41, 42, 94, 134]. При развитии подобных осложнений пациенты вынуждены длительное время принимать пищу через назогастральный зонд, что само по себе является выраженным психотравмирующим фактором [32].

Наличие сквозного дефекта часто долго не позволяет выписать больного из стационара, общее состояние больных оказывается на длительное время неудовлетворительным, требуется постоянный уход, многократные перевязки в течение дня. Лечение становится длительным, дорогостоящим, мучительным для пациента и заканчивается проведением реконструктивно – восстановительных операций, порой повторных.

Ключевым фактором, предрасполагающим к появлению несостоятельности послеоперационных швов, является проведение лучевой терапии перед хирургическим вмешательством [110]. Влияние облучения связывают со стимуляцией выработки эндотелиального фактора роста, что приводит к субинтимальному фиброзу, эндартерииту и тромбообразованию, что, в свою очередь, сопровождается нарушением тканевой микроциркуляции и развитием соединительной ткани [134]. Эти явления в тканях, как правило, нарастают еще в течение 6 мес. после завершения облучения.

Облучение в дозе более 60 Гр является существенным фактором риска развития раневой инфекции [53]. Кожно – глоточные фистулы также возникали раньше и имели больший размер у ранее облученных больных. Кроме того, у этих пациентов реже отмечалось спонтанное заживление послеоперационных ран [122].

Среди факторов, способствующих свищеобразованию, также отмечают одномоментную шейную лимфодиссекцию и послеоперационный уровень гемоглобина ниже 125г/л [120].

На частоту послеоперационных осложнений может оказывать влияние состав шовного материала, которым ушиваются дефекты глотки, пищевода и полости рта. Soylu et al., 1998, cчитают, что викрил имеет преимущество перед кетгутом, поскольку является более инертным материалом, в меньшей степени вызывая воспаление в резецированных тканях, отличается большей прочностью и периодом распада [129].

Инфильтрация мягких тканей в зоне резекции, что особенно часто встречается при опухолях гортаноглотки, длительность оперативного вмешательства, в том числе, обусловленная выполнением одномоментного реконструктивно – пластического этапа, интраоперационная кровопотеря более 400 мл также относятся к предрасполагающим факторам раневых инфекций [82, 134].

De Luis et al. в своей публикации указывают на целесообразность назначения в раннем послеоперационном периоде энтерального питания, обогащенного аргинином. По мнению авторов, это позволяет улучшить иммунный статус пациента и ускорить восстановление тканей после хирургической травмы, тем самым уменьшить риск возникновения осложнений. У 50% больных со злокачественными опухолями головы и шеи отмечается дефицит веса. Связано это с болями в горле, затруднением приема и прохождения пищи, злоупотреблением алкоголем, а также катаболическим действием интерлейкинов, выделяемых опухолью [92].

В качестве предрасполагающего фактора ряд авторов указывают трахеостомию, предшествующую радикальной операции [81, 107]. Часто это хирургическое вмешательство выполняется в экстренных ситуациях, связанных с явлениями стеноза гортани. Как правило, такие состояния возникают при обширном опухолевом процессе с явлениями распада опухоли, ослабленным состоянием больного. Радикальные операции при этом, помимо тотального удаления гортани, требуют шейной лимфодиссекции, иногда с двух сторон, резекции смежных органов, сопровождаются интраоперационной гемотрансфузией [110].

Среди факторов, связанных с исходным состоянием пациента, имеет значение старческий возраст, наличие сопутствующих хронических заболеваний дыхательной и сердечно – сосудистой систем, сахарного диабета, патологии печени, почек и т. д., вредных привычек (злоупотребление алкоголем, курение) [92].

На риск развития осложнений влияют, безусловно, опыт и технические навыки хирурга, характер проведения операции (избыточное применение электрокоагуляции, адекватность гемостаза, длительность операции, способ наложения швов на слизистую оболочку глотки, гортани, полости рта и пищевода) [114].

Для профилактики несостоятельности шва глотки и полости рта предлагается множество различных подходов. Ведущая роль отводится технике глоточного шва и оперативной технике.

Предложено применение порошкообразных антимикробных сорбентов – «Амбипор», «Йодопор», которые интраоперационно засыпаются в рану, обеспечивая местное антимикробное действие в течение 4 – 7 сут. и рассасываются в организме в течение 14 - 21 сут. после имплантации. В качестве носителя в препаратах использован синтетический полимер - Nвинилпирролидон с бутилметакрилатами с размером частиц от 100 до 300 мкм.

В препарате «Амбипор» действующим веществом является антибиотик широкого спектра действия или антисептик (диоксидин), в «Иодопоре» - 3% йод. Препараты находятся в дозированном состоянии во флаконах, которые вскрываются непосредственно в операционной [69].

Применение рекомбинантного интерлейкина - 2 (Ронколейкина) в послеоперационном периоде приводит к более благоприятному течению послеоперационного периода, быстрому заживлению раны, уменьшает риск развития послеоперационных осложнений [18].

Хрусталева Е. В., 2001, предлагает в послеоперационном периоде проводить гипербарическую оксигенацию области раны в сочетании с внутривенными инфузиями метрогила [36].

В литературе отражен опыт применения латексного тканевого клея для герметизации линии швов глоточного анастомоза после удаления опухолей глотки, гортани [46].

Лапченко А. С. рекомендует использовать полифосфазеновую нить – шовный материал с антимикробными свойствами [25]. Мухаммедов М. Р.

предлагает формировать глоточный анастомоз непрерывным обвивным подслизистым швом нитью из никелида титана [35].

Реже встречающимися, но более опасными послеоперационными осложнениями, в развитии которых важную роль инфекция, являются аррозивные кровотечения из магистральных сосудов шеи.

ПРГШ отличается выраженным инвазивным ростом и склонностью к регионарному метастазированию в лимфоузлы шеи. Потенциально, у каждого пациента, которому выполнена радикальная шейная лимфодиссекция, может возникнуть аррозивное кровотечение из сонной артерии [78, 131]. Часто распространения первичной опухоли или метастазов. Методика выполнения операции предусматривает диссекцию клетчатки вместе с глубокой шейной фасцией, окружающей сонную артерию и внутреннюю яремную вену, а также адвентициальной оболочкой стенки артерии при ее опухолевой инфильтрации.

Сосуды широко обнажаются на протяжении от основания черепа до грудинного конца ключицы. Это увеличивает риск развития кровотечения, особенно при наличии инфекционных осложнений, связанных с несостоятельностью послеоперационных швов, и ранее выполненного облучения шеи [49, 78, 136].

Предоперационная лучевая терапия является основным фактором риска развития аррозивных кровотечений [131]. По данным Nieto, 1980, у всех пациентов данное осложнение возникло после предшествующего облучения, причем, в большинстве случаев, при выполнении операции в течение двух месяцев после окончания лучевой терапии [136].

Облучение вызывает субэндотелиальный отек, фрагментацию эластических волокон срединной оболочки и стимулирует развитие адвентициального фиброза, что приводит к нарушению кровотока в стенке сонной артерии [93].

Формирование кожно – глоточных свищей также является важным условием развития аррозивных кровотечений. При их появлении создаются предпосылки для постоянного контакта слюны, содержащей большое количество бактерий полости рта, со стенкой сосуда [136].

Schiech, 2000, выделил несколько системных факторов, увеличивающих риск послеоперацинных кровотечений, к которых отнес: возраст старше 50 лет, потерю 10 – 15% исходного веса, иммунодефицит и генерализованный атеросклероз [126].

Аррозивные кровотечения из сонных артерий являются наиболее тяжелыми послеоперационном периоде больных с опухолями головы и шеи. Кровопотеря бывает настолько обильной, что больные умирают раньше, чем удается оказать им эффективную помощь. Даже если кровотечение удается остановить лигированием сонных артерий, умирают 30 – 60% больных, а у 20 – 30% развиваются стойкие параличи и парезы конечностей [7].

Вторичные кровотечения из сонных артерий возникают в результате разрыва некротизированного участка стенки артерии или разрушения артерии опухолью. У большинства больных возникает перфорация в области развилки сосуда или наружной поверхности ствола общей сонной артерии.

Кровотечение, как правило, бывает наружным. Наиболее часто аррозия сонной артерии происходит через 2 - 4 нед. после хирургического вмешательства. Однако кровотечение может развиться и на 2 - 5 сут. после операции, когда перфорация наступает в зоне некроза травмированного при операции сосуда.

1.4 Биологические свойства и применение в медицине плазмы, обогащенной тромбоцитами.

тромбоцитарного концентрата в восстановлении и регенерации тканей [16, 70].

Методика получения плазмы, обогащенной тромбоцитами, была разработана в 1990 – х годах для использования во время выполнения операций на сердце в качестве гемостатического агента и для запечатывания ран. Тромбоциты являются носителями факторов роста – специфических протеинов, участвующих в регенерации поврежденных тканей организма. Ростовые факторы по мере активации тромбоцитов высвобождаются в строго определенной пропорции и последовательности. Они обладают локальной активностью, они привлекают недифференцированные клетки в область повреждения и запускают процесс деления этих клеток. Slater с соавт. при исследовании in vitro отметили «заметное увеличение пролиферации и другую активность, включая формирование матрицы и отложение минералов, клеток кости в тромбоцитарной культуре».

доказательством того, что субстанции, высвобождаемые тромбоцитами, играют важную роль в заживлении переломов и могут иметь клиническое применение».

Данный эффект не ограничивается только клетками кости [128]. Gfatter с соавт.

показали «эффективность активированных тромбоцитов, связанных фибриногеном, при митозе фибробластов. Данный эффект возникает в результате действия факторов роста, высвобождаемых тромбоцитами» [138].

Tромбоцитарные факторы роста привлекают стволовые клетки в участок травмы и вызывают их пролиферацию после достижения ими области травмы. С целью обеспечения улучшающего заживление потенциала тромбоцитарного концентрата важно, чтобы процесс подготовки тромбоцитарного концентрата позволял получить максимальное количество тромбоцитов из пробы крови, поскольку именно они высвобождают необходимые факторы роста. Были получены научные доказательства улучшения заживления кости и мягких тканей при использовании тромбоцитарного концентрата, содержание тромбоцитов в котором превышало исходный уровень на 300 — 500%. Чем больше факторов роста будет доставлено в область раны, тем больше потенциал заживления.

Процесс заживления традиционно разделяют на три фазы (воспаление, пролиферация и ремоделировка), а сам процесс представляет собой комплекс взаимодействий между различными клетками. После факта повреждения развивается первый гемостатический этап воспалительной фазы. Несмотря на то, что существует несколько методик, позволяющих обеспечить гемостаз после возникновения повреждения, лишь немногие из них инициируют и ускоряют регенерацию тканей. Одна из наиболее перспективных методик заключается в использовании обогащенной тромбоцитами плазмы.

Выбор этого материала не является случайным. В ответ на травму тромбоциты, аккумулируясь в ране, под действием тромбина максимально освобождают свои альфа-гранулы, которые, в свою очередь, содержат факторы роста [102].

Факторы роста – это естественные полипептиды (молекулярный вес от до 50 000 дальтон), близкие к гормонам. Подобно гормонам эти факторы обладают широким спектром биологического воздействия на многие клетки – стимулируют или ингибируют митогенез, хемотаксис, дифференцировку. Но, в отличие от гормонов, факторы роста действуют локально и не существуют в крови в свободной форме. Они, как правило, продуцируются неспециализированными клетками, находящимися во всех тканях и обладают следующими действиями [141]:

• эндокринным (вырабатываются и транспортируются к удаленным клеткам - мишеням через кровоток);

• паракринным (распространяются путем диффузии);

непосредственным источником этих факторов);

• интракринным (действуют непосредственно как внутриклеточные мессенджеры, регулируя клеточные функции).

Наиболее доступным и удобным источником получения описанных выше факторов являются тромбоциты. Также известно, что тромбоциты содержат как специфические для остеогенеза, так и неспецифические факторы роста, инициирующие процесс регенерации любой соединительной ткани, а также содержат белки, принимающие активное участие в остеокондукции [5]. К ним относятся:

IGF - 1 (Insuline Like Growth Factor 1) – инсулиноподобный фактор 1;

PDGF (Platelet Derived Growth Factor) - тромбоцитарный фактор роста;

TGF - (Transforming Growth Factor-) - трансформирующий фактор роста – ;

PDEGF (Platelet Derived Epidermal Growth Factor) – эпидермальный фактор роста;

PDAF (Platelet Derived Angiogenesis Factor) – ангиогенный фактор роста;

FGF (Fibroblast Growth Factor) – фактор роста фибробластов Плазма обогащенная тромбоцитами может быть получена методами плазмафереза, тромбофереза. Но наиболее простым и эффективным способом получения её является метод центрифугирования (однократного и двукратного).

Обычное содержание тромбоцитов в крови человека 150 - 300 тыс. в 1мл. В обогащенной тромбоцитами плазме их количество в 3 - 4 раза больше (около млн.), также в большем количестве содержится фибрин [70, 102].

неиммуноподавляющими [75]. Тромбоциты являются универсальными агентами, инициирующими процессы заживления практически всех ран [1]. Также считается, что ни один фактор роста не может вызвать раковое заболевание, потому что все они влияют на клеточную мембрану, а не на клеточное ядро.

Вторичный посредник факторов роста инициирует нормальную экспрессию генов, а не патологическую экспрессию, которая лежит в основе развития опухолей. Факторы роста не являются мутагенами в отличие от истинных канцерогенов, таких как ионизирующие излучения, табачные смолы и т.д.

Факторы роста – это естественные белки человеческого организма [102].

Методика получения обогащённой тромбоцитами и фибрином плазмы крови достаточно проста. В зависимости от реконструируемого объёма тканей требуется от 20 до 80мл крови. Кровь берется из вен локтевой ямки в специальные вакуумные пробирки (вакулетты), не содержащие дополнительных препаратов. Кровь центрифугируется в вакулеттах в течение 12 мин. В результате центрифугирования кровь разделяется на 3 четкие фракции. В нижней части находится эритроцитарная масса (красная), в верхней части находится плазма, бедная белками (прозрачная фракция), в центре – обогащённая фибрином и тромбоцитами фракция, которая представляет собой желеобразную массу (сгусток) жёлтого цвета. Верхние 2/3 жёлтого сгустка содержат больше фибрина и в меньшей степени обогащены тромбоцитами, чем нижняя его треть. После извлечения сгустка из пробирки, ножницами отсекают красный кровяной сгусток. Сгусток, обогащенный тромбоцитарной плазмой кладётся в чашку.

Салфеткой удаляется избыток сыворотки. Препарат сохраняется стерильным в течение 8 ч., поэтому его можно использовать при продолжительных хирургических вмешательствах.

ПОТ находит применение в челюстно – лицевой хирургии (для ускорения заживления лунок после удаления зубов; при лечении болезней периодонта, заполнения костных дефектов при различных патологических процессах, восстановления анатомической целостности костной ткани при наличии дефектов черепно - лицевого скелета, в том числе и для лечения детей с врожденными расщелинами верхней губы и неба), в отоларингологии (пластика синооральных соустьев у больных одонтогенными гайморитами), травматологии, кардиоторакальной, сосудистой хирургии, ортопедии [11, 16, 54, 63, 64, 143].

Указанные свойства ПОТ позволили нам предложить ее применение при формировании глоточного шва у пациентов после операций на гортани, глотке и полости рта с целью уменьшения количества послеоперационных осложнений, сокращения сроков пребывания больных в стационаре, уменьшения расходов на фармакотерапию, а также улучшения качества жизни пациентов.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Материалы и методы экспериментального исследования.

В соответствии целями и задачами исследования проведен эксперимент на 60 кроликах породы шиншилла.

Исследования проводились согласно решению экспертного совета по биомедицинской этике ГБОУ ВПО «Курский государственный медицинский университет» Минздрава РФ. Операции и все манипуляции осуществлялись в соответствии с положениями «Конвенции по защите позвоночных животных, используемых для экспериментальных и других научных целей» (Страстбург, Франция, 1986 г.).

Мы использовали кроликов обоего пола в возрасте 1 – 1, 5 года, весом – 2500 г. Выбор нами кроликов в качестве экспериментальных животных был обусловлен соответствием особенностей воспалительной реакции таковой у человека.

Для исследования отбирались животные без внешних признаков заболевания, содержащиеся в одинаковых условиях на стандартном пищевом рационе, прошедшие карантин в условиях вивария Курского государственного медицинского университета.

Для изучения влияния на тканевую регенерацию аутоплазмы, обогащенной тромбоцитами, были сформированы контрольная и опытная группы по животных в каждой (табл. 3). В опытной серии при выполнении оперативного вмешательства мы использовали мембраны ПОТ, которые получали при центрифугировании 3 мл крови из краевой ушной вены кролика при 3000 об/мин.

в течение 15 мин. Забор крови осуществлялся непосредственно перед выполнением операции. Применялась средняя фракция из пробирки (белесоватый желеобразный сгусток), которая равномерно сдавливалась в стерильной марлевой салфетке до получения мембраны.

Контрольная Продольное рассечение боковой стенки шейного последующим ушиванием дефекта однорядным Исследуемая Продольное рассечение боковой стенки шейного последующим ушиванием дефекта однорядным узловым швом и укрытием линии шва мембраной Накануне перед операцией кроликам выстригали шерсть на передней поверхности шеи.

Эксперимент был проведен в условиях операционного блока кафедры оперативной хирургии и топографической анатомии Курского государственного медицинского университета.

Подготовка животных к операции заключалась в отмене пищи и питья за ч. до опыта. За 15 мин. до операции с целью премедикации животным вводили атропина сульфат 0,1 % раствор из рассчета 0,1 мл/кг, димедрол - 0,5 мл/кг массы тела подкожно и преднизолон - 0,4 мл/кг, ксилазин 2% раствор – 0,5 мл/кг внутримышечно. Ксилазин (ксиланит, рометар) обладает потенциальным аналгетическим эффектом, за которым следует доминантный седативный эффект. Также препарат обладает анестезирующим и миорелаксационным свойствами. По механизму действия является агонистом центральных и периферических альфа – адренорецепторов. После выключения сознания животного катетеризировали бедренную вену. Затем внутривенно вводили 1 мл ксилазина, разведенного 5 мл изотонического раствора натрия хлорида, 1% водную эмульсию дипривана из рассчета 5,0 мг/кг массы тела и 0,5 мл аналгина.

Диприван (пропофол) является неингаляционным анестетиком короткого действия, используемый для индукции и поддержания общей анестезии.

Механизм действия пропофола до конца не изучен, однако доказано ингибирование ГАМК-медиаторной трансмиссии.

После введения лекарственных препаратов оценивали изменения состояния кролика для определения времени начала операции. Вмешательство начинали при отсутствии реакции зрачка на изменение освещенности, моргания в ответ на прикосновение к роговице, активности в ответ на укол иглой в области корня хвоста, внутренней поверхности бедер и кончика носа. При этом животное укладывалось на специальный операционный станок с размещенными на нем теплыми подушечками, в удобном для опыта положении, животом кверху. Лапы кролика и его голову в положении разгибания фиксировали тесемками к крючкам станка. Контроль состояния животного во время операции осуществлял анестезиолог, оценивая частоту сердечных сокращений, дыхательных движений и температуру тела. При необходимости болюсно внутривенно вводились ксилазин и диприван.

Оперативное вмешательство проводилось в асептических условиях. Всем животным после обработки операционного поля проводился разрез кожи, подкожной клетчатки по средней линии передней поверхности шеи длиной до – 6 см. После смещения трахеи, мобилизации шейного отдела пищевода на его боковой стенке выполнялся продольный сквозной разрез длиной до 1,0 см (рис.

1).

Рисунок 1. Рассечение боковой стенки шейного отдела пищевода Затем дефект ушивался однорядным узловым швом с использованием нити 4/0 с атравматической иглой. Участок пищевода в области линии шва дополнительно подшивался к предпозвоночным фасции и мышцам с целью его герметизации. Кроликам опытной серии на линию шва дополнительно укладывалась мембрана аутоплазмы (рис. Операция заканчивалась наложением узловых швов на кожу после обработки кожных краев раны.

Продолжительность хирургического вмешательства составляла 15 – 20 мин., интраоперационная кровопотеря до 5 мл. После операции в течение 3 сут. один раз в сутки вводили внутримышечно кетопрофен из рассчета 0,2 мл/кг, а также энрофлоксацин («байтрил») – 10 мг/кг. Энрофлоксацин относится к группе фторхинолонов, обладает широким спектром антибактериального и антимикоплазменного действия, подавляет рост и развитие грамположительных и грамотрицательных бактерий, в т. ч. эшерихий, сальмонелл, стафилококков, стрептококков, клостридий, псевдомонад, кампилобактерий, коринебактерий, протея, а также микоплазм.

Из эксперимента животные выводились путем передозировки средств для наркоза. Для исследования получали комплекс органов, включающий шейные отделы трахеи и пищевода, гортань и нижний отдел глотки.

Группы сравнения были разделены на пять подгрупп по шесть животных в каждой в зависимости от сроков выведения из эксперимента, которое осуществлялось на 3, 5, 7, 14 и 30 – е сутки после операции. Гистологические исследования выполнялись на базе Курского областного бюро патологической анатомии (начальник бюро – В. Г. Пирогов). После фиксации этиловым спиртом проводилась заливка препаратов в парафиновые блоки. После стандартной окраски гематоксилин - эозином проводили микроскопическое исследование с увеличением в 70 - 270 раз. Кроме окраски гематоксилином и эозином использовали методы, выявляющие незрелые (аргирофильные) и зрелые коллагеновые волокна: окраска по Маллори, окраска пикрофуксином по Ван Гизону, импрегнация серебром по Гомори.

2.2 Материалы и методы клинического исследования 2.2.1 Критерии включения пациентов в исследование.

Материалом для исследования стал анализ хирургического лечения больных злокачественными новообразованиями гортани, гортаноглотки, ротоглотки, полости рта и щитовидной железы с прорастанием хрящей гортани, шейного отдела трахеи - пациентов второго хирургического отделения КОКОД.

Общим принципом включения пациентов в группу исследования явилось наличие хирургического этапа лечения локального или местно – распространенного опухолевого процесса, в том числе, с регионарными метастазами в шейные лимфатические узлы, при отсутствии отдаленных метастазов. Оперативное вмешательство выполнялось на разных этапах комбинированного или комплексного противоопухолевого лечения или в самостоятельном варианте, с ушиванием послеоперационной раны наглухо, без формирования плановой оро – или фарингоэзофагостомы.

2.2.2 Методы предоперационной диагностики.

Объем обследования определялся в зависимости от локализации опухоли, в каждом конкретном случае мы старались придерживаться рекомендаций Европейской ассоциации онкологов по обследованию больных со злокачественными новообразованиями и стандартов медицинской помощи больным со злокачественными образованиями гортани, ротоглотки, гортаноглотки, полости рта и щитовидной железы [28].

Обследование больных начинали с анализа жалоб, сбора анамнеза и клинического (физикального) обследования с акцентированием внимания на шейных лимфатических узлах с оценкой их размеров, локализации, подвижности и консистенции. Всем больным выполняли переднюю и заднюю риноскопию, стомато - и мезофарингоскопию, пальцевое исследование носоглотки, корня языка, грушевидных синусов и непрямую ларингоскопию.

Лабораторные исследования включали: общие анализы крови, мочи, биохимический анализ крови, коагулограмму. При раке щитовидной железы в спектр обследования входили гормоны сыворотки крови (трийодтиронин, тироксин, тиреотропный гормон гипофиза), определяемые в клинической лаборатории ОБУЗ «КОКОД».

Обязательным компонентом дооперационной диагностики являлся эндоскопический осмотр верхних дыхательных и пищеварительных путей гибким эндоскопом фирмы «Wolf» (Германия).

Всем пациентам выполнено УЗИ зон регионарного лимфооттока.

Исследование проводилось на аппарате фирмы «Toshiba» (Япония), работающем в реальном масштабе времени, с частотой датчика 7,5 МГц. При анализе ультразвуковых сканограмм выделяли следующие ультразвуковые диагностические критерии: локализация и количество лимфоузлов, их форма и размеры, эхогенность и структура образования, наличие или отсутствие кальцинатов, состояние окружающей опухоль ткани, ее размеры и объем, отношение опухоли к магистральным сосудам шеи.

Для диагностики отдаленных метастазов проводилась рентгенография органов грудной клетки, томография средостения и эхография печени, поскольку эти органы наиболее часто поражаются при опухолях головы и шеи.

Цитологическое исследование пунктатов объемных образований шеи, мазков – соскобов проводили в цитологической лаборатории КОКОД с окраской мазков по Мэй – Грюнвальд - Гимза и гематоксилин - эозином.

Гистологические исследования выполнялись на базе Курского областного бюро патологической анатомии. После фиксации спиртом проводилась заливка препаратов в парафиновые блоки. После стандартной окраски гематоксилин эозином проводили микроскопическое исследование с увеличением в 70 - раз. У всех больных диагноз был подтвержден гистологически. У 197 (96,6%) больных имел место плоскоклеточный рак различной степени дифференцировки, у 5 (2,5%) - папиллярный рак щитовидной железы, злокачественный карциноид гортани и умеренно дифференцированная аденокарцинома малой слюнной железы – по одному случаю (по 0,5%).

Бактериологические исследования проводились на базе бактериологической лаборатории МУЗ ГБСМП. Перед оперативным вмешательством выполнялись посевы со слизистой оболочки полости рта, ротоглотки, а также из опухолевых язв или имеющихся трахеостом для определения состава микрофлоры и ее чувствительности к антибиотикам. В послеоперационном периоде проводился забор отделяемого из аспирационных дренажей и раневого экссудата для коррекции антимикробной терапии.

2.2.3 Ведение пациентов в послеоперационном периоде.

Всем больным в послеоперационном периоде проводились ежедневные перевязки, медикаментозное лечение в течение семи – десяти дней с назначением трех – компонентной схемы антимикробной терапии, с обязательным включением антианаэробных средств (метронидазол), аналгетиков, инфузионных средств с антиагрегантами (трентал, пентоксифиллин).

Питание больных осуществлялось через назогастральный зонд, установленный во время оперативного вмешательства, смесями, специально разработанными для пациентов с онкологическими заболеваниями («Нутризон», «Нутрикомп» и т. д.). Вопрос о его удалении решался в каждом случае индивидуально, с учетом заживления послеоперационной раны. При заживлении раны первичным натяжением переход к приему пищи через рот осуществлялся через 3 - 4 нед. При осложненном течении раневого процесса с нагноением в области послеоперационного шва, формированием сквозных дефектов полости рта, глотки, пищевода назогастральный зонд оставался до самопроизвольного или хирургического закрытия дефекта.

К симптомам послеоперационных раневых инфекций относились следующие:

длительное раневое отделяемое длительная гипертермия или вторая волна лихорадки резкая болезненность в области послеоперационного рубца К свищам относились сквозные дефекты глотки и полости рта меньше 5 мм в диаметре, к оро - или фарингостомам – более 5 мм [44].

исследуемой групп.

Для оценки эффективности нового способа повышения состоятельности послеоперационных швов сформированы контрольная и исследуемая группы. В группу сравнения включено 101 человек, в опытную - 103.

В исследуемой группе (n = 103) на линию швов дополнительно укладывались мембраны аутоплазмы, обогащенной тромбоцитами.

Сравниваемые группы оказались сопоставимы по полу (р = 0,06) и возрасту (р = 0,09). В таблице 4 представлено распределение пациентов по рассматриваемым признакам.

Пол Возраст Средний возраст больных группы сравнения составил 55,8 ± 7,8 лет, в опытной группе этот показатель оказался 57,7 ± 7,6 лет. Среди всего количества больных 70,1%, или 143 человека, оказались в возрасте от 31 до 60 лет.

В таблице 5 представлены данные по локализациям опухолевого процесса.

Пациенты раком корня языка включены в группу больных раком ротоглотки, а пациенты с опухолевым поражением альвеолярного отростка нижней челюсти, языка и дна полости рта составили категорию заболевших раком полости рта. В целом, количество больных с онкопатологией гортани составило 57,4% или чел., а с опухолями орофарингеальной области – 40,2% или 82 чел.

Распределение пациентов по локализациям опухолевого процесса За период исследования 204 больным выполнено 204 операции. При наличии метастазов в шейные лимфоузлы или при высоком риске их развития операция на первичном очаге и регионарном лимфатическом аппарате проводилась одномоментно, то есть носила расширенный характер. Таких хирургических вмешательств выполнено 33. 20 больным проведены комбинированные операции (при необходимости резекции или удаления двух и более смежных органов). Расширенно - комбинированные хирургические вмешательства предложены 92 пациентам, когда опухоль занимала несколько соседних анатомических областей или органов и представляла собой единый конгломерат с регионарными метастатическими узлами.

В таблице 6 представлены данные о количестве выполненных операций в сравниваемых группах. При опухолях орофарингеальной локализации всегда выполнялись расширенно - комбинированные операции, при раке гортани – тотальная экстирпация в самостоятельном варианте, а также расширенном, комбинированном или расширенно-комбинированном, при раке щитовидной железы с прорастанием хрящей гортани и шейного отдела трахеи – тиреоидэктомия с ларингэктомией, резекцией шейного отдела трахеи в сочетании с одно - или двухсторонней шейной лимфодиссекцией.

ларингэктомия ларингэктомия комбинированные операции У 62 пациентов контрольной группы, и у 64 - исследуемой выполнены шейные лимфодиссекции. При отсутствии клинических, сонографических признаков поражения регионарного лимфатического аппарата, но при высоком риске скрытого метастазирования проводились селективные шейные лимфодиссекции: супраомохиоидная с удалением клетчатки I, II, III уровней при раке полости рта, яремная - с удалением клетчатки II, III, IV уровней при раке гортани. При раке ротоглотки и гортаноглотки осуществлялась лимфаденэктомия в пределах I, II, III и IV уровней.

При выявлении метастазов в шейные лимфатические узлы выполнялись радикальные (полные) лимфодиссекции с иссечением клетчатки I, II, III, IV, V уровней. При наличии признаков прорастания метастазами грудино-ключичнососцевидной мышцы, внутренней яремной вены, добавочного нерва, наружной сонной артерии, подчелюстной слюнной железы указанные структуры включались в блок удаляемых тканей (операция Крайля). Если поражения перечисленных анатомических образований не отмечалось, или было изолированным, то выполняли модифицированные варианты лимфаденэктомий с сохранением интактных структур.

Следует отметить, что у 11 пациентов исследуемой группы и у контрольной выполнены двухсторонние шейные лимфодиссекции одномоментно с вмешательством на первичном очаге. Всего больным группы сравнения проведено 27 селективных шейных лимфодиссекций и радикальных, из них модифицированные лимфаденэктомии выполнены в случаях. У 28 пациентов исследуемой группы оперативное вмешательство включало селективные варианты иссечения клетчатки шеи, у 36 – радикальные лимфодиссекции, из них только в 17 случаях оказалось возможным выполнить щадящий вариант операции.

Не выявлено статистически значимых различий между когортами по длительности хирургических вмешательств. В контрольной группе этот показатель составил 167,4 ± 40,1мин, в исследуемой – 179,2 ± 50,7мин (р = 0,08).

Величины интраоперационной кровопотери оказались 413,6 ± 116,4мл и 416,9 ± 139,8мл соответственно (р = 0,3).

25 пациентов опытной группы поступили для планового радикального выполненными по поводу субкомпенсированного или декомпенсированного стеноза гортани, вызванного обширным опухолевым поражением органа. При этом в области стояния трахеостомической трубки отмечалась мацерация, воспаление кожи и мягких тканей передней поверхности шеи.

В контрольной группе трахеостома перед радикальным оперативным вмешательством была у 16 больных (р = 0,1).

Необходимость выполнения обширных операций обусловлена высокой частотой регионарного лимфогенного метастазирования, в том числе скрытого, преимущественно инфильтративным или инфильтративно - язвенным типом опухолевого роста и, прежде всего, запущенностью онкопатологии гортани и органов орофарингеальной области.

Распределение больных по стадиям заболеваний представлено на рис. 3.

количество Рисунок 3. Распределение больных по распространенности опухолевого процесса Примечание. * - различия статистически незначимы (p > 0,05).

Стадирование опухолевого процесса проводилось в соответствии с МКБ (или TNM 7 пересмотра) [142]. Большинство пациентов (73,5%) имели III - IV стадии заболевания, что обусловило объем и обширность хирургических вмешательств.

С учетом значимого влияния на заживление раны предоперационной лучевой или химиолучевой терапии было проведено сравнение групп по этому показателю (таблица 7).

Предоперационное лечение Контрольная группа Опытная группа с/без ПХТ с/без ПХТ Примечание. * - различия статистически незначимы (p > 0,05).

2.2.5 Способ получения аутоплазмы, обогащенной тромбоцитами.

Для получения обогащенной тромбоцитами и белками фибриновой группы аутоплазмы мы использовали метод, предложенный F. Adda, J. Choukroun и R.

Schleicher в 2000г. [1]. Непосредственно перед операцией кровь больного в количестве адекватном объему, требующемуся для данного хирургического вмешательства, как правило, не более 6 пробирок по 5мл, из локтевой вены забирали в стерильные вакуумные пробирки, не содержащие антикоагулянтов.

Производили однократное центрифугирование крови больного на аппарате «ELMI 6M». Скорость вращения 3000 об/мин., время работы 15 мин. После окончания процесса центрифугирования получали материал, состоящий из нескольких фракций: красной крови (нижней части сгустка) и верхней плазмы.

Морфологически он представлен в виде четырех четко идентифицируемых слоев (снизу вверх): слой из эритроцитов - 1, слой белых клеток крови - 2, слой, представляющий собой насыщенную тромбоцитарную массу - 3, широкий слой из фибрина и плазменных белков – 4 (рис. 4).

Рисунок 4. Материал, полученный при центрифугировании Компоненты крови, полученные при центрифугировании, использовались в сроки, не превышающие 2 - х часов. Пинцетом доставали гель из пробирки и ножницами отделяли от эритроцитарной массы (рис. 5).

Рис. 6. Мембрана из аутоплазмы, обогащенной тромбоцитами.

В стерильной марлевой салфетке в асептических условиях равномерно сдавливали гель до получения мембраны, которой укрепляли необходимую зону шва или фрагмент сосудистой стенки с захватом 2 - 3см тканей с каждой стороны (рис. 6).

2.2.6 обогащенной тромбоцитами, при операциях на органах шеи.

Проведен клинико экономический анализ применения плазмы, обогащенной тромбоцитами, при формировании глоточного шва у пациентов после операций на органах шеи. Материалами для анализа стали истории болезни 204 пациентов со злокачественными образованиями гортани, глотки и полости рта, прооперированных во втором хирургическом отделении ОБУЗ «КОКОД»; стоимость койко - дня во втором хирургическом отделении ОБУЗ «КОКОД» (2013 г.); первичные бухгалтерские документы.

Сравнительному клинико экономическому анализу подвергнуты двух различных техник формирования глоточного шва – с использованием аутоплазмы, обогащенной тромбоцитами (опытная группа, n = 103), и традиционными швами без использования плазмы (контрольная группа, n = 101).

Пациенты опытной и контрольной групп сопоставимы по сравниваемым параметрам.

На исходном этапе определена полная стоимость лечения пациентов обоих групп методом «общая стоимость заболевания». Данный метод предполагает учет всех затрат, связанных с процессом диагностики и лечения (прямые медицинские затраты). Расчеты основаны на использовании установленной на текущий момент времени для отделения стоимости койко - дня, равной 3173, руб. В стоимость койко - дня входят затраты на лекарственные средства, препараты крови, расходуемые материалы (системы для переливания крови, шприцы, бинты), диагностические материалы, амортизацию медицинского оборудования, заработную плату медицинского персонала, питание больных и т.

п. В структуру затрат пациентов опытной группы также включена стоимость процедуры по изготовлению плазмы, обогащенной тромбоцитами, рассчитанная в соответствии с Инструкцией по расчету стоимости медицинских услуг (временной), утвержденной Министерством здравоохранения РФ 10.11.99 г. № 01-23/4-10, и составившая 55,0 руб.

Расчет уровня прямых медицинских затрат онкологического диспансера на лечение пациентов исследуемой и контрольной групп производился путем умножения срока пребывания пациентов в отделении, включая до - и послеоперационный этапы (сутки), на стоимость койко - дня (рубли).

После расчета индивидуальных затрат определена средняя стоимость лечения пациентов в опытной и контрольной группах.

2.2.7 Статистическая обработка полученных результатов Статистическая обработка данных проводилась с применением программы Statistica 6.0 фирмы StatSoft. Для оценки различий в группах по количественным признакам с нормальным распределением (возрасту, объему интраоперационной кровопотери, длительности хирургического вмешательства) применялся критерий Стьюдента. Сравнение по порядковым признакам (стадия заболевания, объемы предоперационного химиолучевого лечения и оперативного пособия) проводилось с использованием критерия Колмогорова - Смирнова. Различия по качественным признакам (наличие или отсутствие превентивной трахеостомы, способ наложения глоточного шва, характер заживления ран) оценивались с помощью критерия Фишера.

Также рассмотрена корреляция между перечисленными признаками, то есть предполагаемыми факторами риска развития осложнений и заживлением послеоперационных ран. С этой целью проводился расчет коэффициента корреляции Пирсона и коэффициента ранговой корреляции Спирмена.

Значимыми принимались отличия с p < 0.05.

ГЛАВА 3. ВЛИЯНИЕ МЕМБРАН ИЗ ПЛАЗМЫ, ОБОГАЩЕННОЙ

ТРОМБОЦИТАМИ, НА РЕГЕНЕРАЦИЮ ТКАНЕЙ В ОБЛАСТИ

ГЛОТОЧНОГО ШВА В ЭКСПЕРИМЕНТЕ

С целью изучения влияния мембран ПОТ на регенерацию тканей в области пищеводного шва проводилось морфологическое и морфометрическое исследование комплекса тканей экспериментальных животных, включавшего шейные отделы трахеи и пищевода, гортань и нижний отдел глотки.