Лучевая диагностика.

Эндоскопические методы.

Хирургические методы.

Лабораторная диагностика.

Функциональная диагностика.

Наиболее распространнными методами визуализации ранних периферических клинико-анатомических форм РЛ является рентгенологический, а ранних центральных – цитологическое исследование мокроты (ЦИМ) и бронхоскопия. Если центральный РЛ уже на ранней стадии может давать некоторые клинические манифестации (обычно кашель, умеренное кровохарканье, проявления пневмонии), то ранний периферический рак длительное время протекает бессимптомно и, как правило, клинически его распознают на поздних этапах. Все методы диагностики рака лгкого можно разделить на обязательные и дополнительные.

Обязательные методы исследования (первичная диагностика).

1. Общеклиническое обследование.

2. Рентгенологическое исследование органов грудной клетки.

стандартная рентгенография в 3-х проекциях (прямой и боковых).

Томо(зоно)графия (в прямой проекции в срезе бифуркации трахеи; в косых проекциях; в боковой проекции).

3. Компьютерная томография (КТ) органов грудной клетки.

4. Компьютерная томография органов брюшной полости.

5. Цитологическое исследование мокроты.

6. Бронхологическое исследование с получением материала для морфологического исследования (щипцевая биопсия, браш-биопсия, смыв).

7. Ультразвуковое исследование органов брюшной полости, забрюшинного пространства, надключичных зон.

Дополнительные методы исследования (уточняющая диагностика).

I. Методы анатомической визуализации:

Рентгенологические методы (рентгеноскопия; суперэкспонированная рентгенография; диагностический пневмоторакс; компьютерная томография головного мозга и других органов; рентгенография с прямым увеличением изображения;

симультанная томография; наклонная томография; цифровая томография;

рентгенокинематография и рентгенокимография; полиграфия; контрастные пневмомедиастинотомография, азигография, лимфография и т.д.).

Магнитно-резонансная томография.

II. Эмиссионные методы функциональной диагностики:

Радионуклидные методы (сканирование костей, печени, головного мозга и т.д.).

Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ - двухфотонная эмиссионная томография).

Однофотонная эмиссионная томография (ОФЭКТ).

III. Мультимодальные методы, сочетающие методы анатомической и функциональной визуализации (ПЭТ/КТ; ОФЭКТ/КТ) IV. Термография.

V. Бронхоскопические исследования в аутофлуоресцентном и NBI режимах со спектрометрией, чрезпищеводная ультрасонография (ЭПУС), эндобронхиальная ультрасонография (ЭБУС) с чрезтрахеальной и чрезбронхиальной биопсией регионарных лимфоузлов.

VI. Хирургические методы диагностики:

чрезкожная тонкоигольная аспирационная биопсия (ТАБ) и трепан-биопсия лгких под рентгенологическим (или КТ, УЗ) контролем;

пункция или биопсия лимфоузлов шеи;

видеоторакоскопия медиастиноскопия;

парастернальная медиастинотомия.

лапароскопия;

ригидная бронхоскопия.

диагностическая торакотомия.

VII. Пункция костного мозга.

VIII. Лабораторные методы исследования, включая определение онкомаркеров.

IX. Ультразвуковое исследование органов грудной клетки.

В основе рентгенологических методов диагностики в медицине лежит регистрация электромагнитных волн с длиной волны от 0,01 до 0,005нм [6].

Рентгенологическая картина центрального рака лгкого зависит от формы роста опухоли и может проявляться участками понижения прозрачности лгкого, симптомом сегментарной гиповентиляции. Бронхостеноз обычно проявляется рецидивирующим пневмонитом, либо вентильный стеноз бронха с экспираторной эмфиземой ввиду неадекватности эвакуации воздуха из альвеол механизмом пассивного выдоха.

Дальнейшее нарушение бронхиальной проходимости приводит ателектазу соответствующих отделов, дистальнее поражения. Примерно у 30-40% больных центральный рак лгкого выявляется на этапе гиповентиляции, и у 50% - при развившемся ателектазе.

Основными рентгенологическими вариантами периферического рака лгкого являются: 1) округлое образование с нерезкими, частично лучистыми контурами, с вырезкой, негомогенной структуры, мультицентрическое; 2) округлое образование с неровными, бугристыми и нерезкими контурами; 3) округлое образование гомогенной структуры с ровными, умеренно нерезкими контурами; 4) негомогенное образование с лучистыми контурами. При всех этих вариантах форма образования может приближаться к шаровидной (чаще всего), полигональной или овальной. Довольно часто описываются дорожки от первичной опухоли к плевре, или корню лгкого воспалительного характера.

Рентгеновская МСКТ дат возможность получить изображения поперечных срезов анатомических структур грудной полости на контрастных снимках благодаря высокой структурной и пространственной разрешающей способности. МСКТ позволяет всесторонне оценить как первичную опухоль, так и состояние регионарных лимфатических узлов и согласно существующим авторитетным рекомендациям ESMO и ASCO является базовым неинвазивным методом предоперационного стадирования РЛ. Диагностическими признаками злокачественной опухоли (категория T) считается плотность, соответствующая индексу Хаунсвилда менее 165 ед., с учтом е размеров, гомогенности, структуры, очертаний, чткости крав, а также изменений в окружающей паренхиме. Критерием метастатического поражения регионарных лимфоузлов (категория N) большинство исследователей считают диаметр короткой оси более 10 мм.

[17,132]. Чувствительность, специфичность и точность КТ при оценке состояния внутригрудных лимфоузлов довольно низки - соответственно 44-59%, 65-70% и 55Это обусловлено, во-первых, тем, что почти у 25% больных метастазы обнаруживают в макроскопически неизменнных лимфатических узлах. Во-вторых, увеличенные внутригрудные лимфоузлы только у 60-65% больных поражены метастазами, в частности узлы размером до 2 см в 36% наблюдений свободны от метастазов [132,140].

Метод магнитно-резонансной томографии основан на получении сигнала в виде электрического тока в специальной приемно-передающей катушке с помощью радиоволн. При помещении пациента внутрь отверстия электромагнита ядра водорода исследуемых тканей ориентируются относительно полюсов магнита, так как протоны обладают спином (небольшим магнитным моментом). Количество атомов водорода или плотность протонов зависят от содержания воды в тканях - в 1мл содержится протонов. Кроме полярной ориентации, каждый протон вращается с определнной частотой вокруг выбранного направления. Эта частота связана с силой магнита и для ядер водорода лежит в диапазоне радиочастот (при 1,0 тесла магнитной напряжнности частота вращения – прецессии – протона равна 42,58 МГц). Если получить радиоволны той же частоты, то возникнет резонанс (синхронные колебания) магнитного поля протона и этих радиоволн. В момент резонирования протоны меняют свою полярную ориентацию и индуцируют ток в специальной электрической катушке. В ряде случаев МРТ производится с контрастированием парамагнитными и суперпарамагнитными веществами, изменяющими магнитную силу тканей [6]. На сегодняшний день роль МРТ в диагностике РЛ ограничена такими особенностями, как низкая плотность протонов, высокая воздушность тканей, наличие артефактов, связанных с дыхательными и сердечными движениями [58] и рассматривается как альтернатива КТ в случаях непереносимости йодсодержащих препаратов и при оценке инвазии опухолью крупных кровеносных сосудов, мягких тканей, тел позвонков, в частности при раке Панкоста [185,186]. При определении распространнности РЛ чувствительность метода составляет 80-85%, специфичность – 80-85% [26,186].

В современной медицине активно разрабатываются и внедряются методы молекулярной визуализации (Molecular Imaging), под которыми понимается проведение исследования органов и систем in vivo с получением информации о состоянии их биологических функций на молекулярном уровне. Прежде всего это методы эмиссионной компьютерной томографии — однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ) и позитронная эмиссионная томография (ПЭТ). В отличие от рентгеновской МСКТ, когда при помощи внешнего облучения исследуют структурно-морфологические и анатомические изменения органа, при эмиссионной КТ после ведения в организм радиофармпрепарата (РФП) изучают, в первую очередь, функциональное состояние органов и систем, выявляют физиологические нарушения и ранние патологические изменения. В основе методов радиоизотопной диагностики лежат различия в интенсивности накопления РФП между нормальной и опухолевой тканью.

Метод ПЭТ подразумевает получение изображений пространственно-временного распределения позитрон-излучающих меченых соединений. Метод основан на использовании свойства ядерной нестабильности изотопов с избытком протонов. При переходе ядра в стабильное состояние оно излучает позитрон, пробег которого заканчивается столкновением с орбитальным электроном и аннигиляцией, в результате которой возникают два гамма-кванта, движущиеся в диаметрально противоположных направлениях и имеющие энергию 511 кэВ. Гамма-кванты можно зарегистрировать при помощи системы диаметрально противоположных детекторов (электронная коллимация) РФП для ПЭТ представляют собой жизненно важные в биологическом отношении молекулы, меченные позитрон-излучающим радионуклидом (18F; 15O; 11C;

N; 82Rb; 68Ga и др.). В частности, меченый фосфорилированный аналог глюкозы (18Fфтор-2-деоксиD-глюкоза - 18F-ФДГ), обладающий оптимальным периодом полураспада (110 мин), после внутривенного введения захватывается преимущественно опухолевыми клетками. Чувствительность 18F-ФДГ ПЭТ при определении характера одиночных лгочных узлов (solitary pulmonary nodules - SPN) в лгких достигает 90при специфичности 75-85% [51,57,109,200]. По результатам мета-анализа, проведнного Bille A. и соавт. (2009г.) чувствительность и специфичность при выявлении метастатического поражения внутригрудных узлов с помощью ПЭТ были значительно выше (83% и 92% соответственно), чем при использовании только МСКТ (59% и 78%) [8]. В целом, несмотря на все преимущества методов ПЭТ и ПЭТ/КТ следует констатировать, что до настоящего времени, даже в самых передовых в экономическом смысле странах клиническое применение этого метода ограничено его стоимостью [88,131,188].

Метод ОФЭКТ основан на возможности получения серии сцинтиграмм при вращении одного или нескольких детекторов томографа вокруг продольной оси тела пациента, которому введено то или иное биологически активное соединение, меченное изотопом (67Ga-цитрат; 111In; 99mTc; 201Tl. Проекции изображения, полученные за полный оборот детекторной системы, обрабатываются компьютером, и по специальным алгоритмам производится реконструкция аксиальных, коронарных, сагиттальных и косых срезов. ОФЭКТ является альтернативой ПЭТ, что связано с более высокой доступностью и экономичностью метода. Сравнивая диагностическую значимость методов можно отметить, что при первичной диагностике РЛ более 2 см в диаметре эффективность ПЭТ и ОФЭКТ сопоставима, но для визуализации очагов менее 2 см считается более целесообразным использовать ПЭТ, если метод в данной клинике доступен [61,72,80,88,132,201].

Чрезвычайно перспективным направлением развития современных диагностических технологий является создание совмещенных (гибридных, мультимодальных) диагностических аппаратов, позволяющих получить разноплановую анатомическую и функциональную диагностическую информацию за одно исследование [26,38,132,166].

1.3. ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ И ЕГО АЛГОРИТМЫ В

ЗАВИСИМОСТИ ОТ СТЕПЕНИ РАСПРОСТРАНЕНИЯ РАКА

Хирургическое вмешательство до настоящего времени остатся стандартом и основным этапом лечения как ранних, так и местнораспростаннных форм операбельного НМРЛ. Самой распространенной операцией при центральном РЛ остатся пневмонэктомия (ПЭ - более 70%), а при периферическом - лобэктомия (ЛЭ более 85%). Практически все исследования и целый ряд мета-анализов последних лет показали, что общая 5-летняя выживаемость больных с 70-х годов прошлого века находится в пределах 15-30% без заметной тенденции к повышению.

Ожидается, что число пациентов с ранними стадиями РЛ в ближайшее время должно увеличиться, в том числе за счт использования скрининговых программ, технологическими достижениями в методах визуализации, как анатомической, так и молекулярной. Хотя пока не доказано влияние использования скрининга РЛ на показатели выживаемости при РЛ исследования в этом направлении продолжаются [79,123,184]. По данным S. Sawada (2007 г.), использование КТ скрининга в Японии привело к увеличению числа больных, у которых до операции не было получено гистопатологической верификации процесса до 30-50%. Возможности выполнения предоперационной биопсии у больных с небольшими и «неудобно» расположенными опухолями бывают ограничены. Любопытно, что по данным морфологического исследования в послеоперационном периоде образования оказались доброкачественными у 13% больных [161]. Вероятность использования хирургического лечения у больных без злокачественных опухолей лгких может быть снижена до менее 5% на основании совместного использования известных критериев Свенсона (Swenson criteria - возраст, стаж курения, множественные опухоли, диаметр и расположение опухоли) с данными ПЭТ [21,66,79,86,173]. Способность предсказывать вероятность злокачественности может быть дополнительно увеличена в будущем с помощью современных цитологических, молекулярно-генетических, эндоскопических методов, достижений протеомики (опухоль-ассоциированные изменения, экспрессия белков в биологических образцах) [11,79,106,172,203].

По данным McWilliams A. (2003, 2009 гг.) при хирургическом лечении раннего РЛ 5-летняя выживаемость достигает 80-90%. Пневмонэктомии и билобэктомии выполняется у 30% пациентов с ранним РЛ, а остальные 70% приходятся на лобэктомии. Однако даже после сегментэктомии при ранних периферических формах РЛ 5–летняя выживаемость может превышать 90%. Синхронные поражения могут быть обнаружены у 20% больных а возникновение метахронных поражений впоследствии прогнозируется у 14-30 % пациентов с центральным плоскоклеточным РЛ. Риск синхронных и метахронных опухолей требует минимизировать потерю дыхательной поверхности и эндоскопического контроля в п/о периоде [79,125,126,155,199].

По сведениям Черноусова А.Ф. и соавт. (2010 г.) при I стадии периферического НМРЛ (опухоль менее 3см, N0) – 5-летняя выживаемость достигает 60-80%, но под эту категорию в России попадает лишь 5-8% заболевших. При этом радикальные хирургические операции выполняются лишь 4,2—6% больных с впервые выявленным периферическим раком легкого [23]. В.И. Чиссов и соавт. (2006 г.) приводят сведения о том, что при злокачественных опухолях диаметром до 3 см 5-летняя выживаемость в раза больше, чем при новообразованиях размером более 6 см (соответственно 62 и 29%) [24].

Международная ассоциация по изучению рака легких рака легких (The International Association for the Study of Lung Cancer - Lung Cancer Staging Project) провела анализ крупной международной базы данных и сообщила (2007 г.), что 5летние показатели выживаемости после радикального удаления pT1N0 составили 77% (опухоли 2 см; pT1aN0; n=1816); 71% (опухоли 2-3см; pT1bN0; n=1653); 58% (опухоли 3-5см; pT2аN0; n=2822); 49% (опухоли 5-7см; pT2bN0; n=825) и 35% (опухоли > 7 см; pT2c N0; n=364 ), р< 0,0001. У не оперированных больных показатели 5-летней выживаемости были в диапазоне от 53% (сТ1а) до 26% (сT2с) [154] Среди подвергающихся хирургическому лечению больных РЛ вс большую долю составляют пациенты, относящиеся к возрастной группе старше 70 лет на момент постановки диагноза (не менее 45%), причм у 65-70% из них имеются тяжлые сопутствующие заболевания, влияющие на частоту послеоперационных осложнений.

Так если послеоперационная летальность у пациентов до 60 лет составляет лишь 1,7%, то в возрастной группе старше 80 лет этот показатель достигает 8-10%. Для этой категории больных актуально уменьшение объма хирургических вмешательств и выполнение органосохраняющих операций [60,79,97,114].

По разным данным снижение качества жизни (КЖ) после хирургических вмешательств на лгких связано с уменьшением лгочной поверхности и переносимости физических нагрузок у 10-40% больных, в зависимости от объма резекции и время, прошедшего после операции. А болевой синдром более 4 лет после операции отмечается у 30% больных, причм у 5% этот фактор становится инвалидизирующим [79,101,156,194].

По мнению большинства торакальных онкологов альтернативные способы лечения (эндоскопические, лучевые и пр.) применимы только у больных с I стадией НМРЛ не подлежащих хирургическому лечению Предварительный анализ данных, проведнный в группе больных I-II стадиями НМРЛ, которым в связи с функциональной неоперабельностью, или отказом от операции было проведено современное консервативное лечение, свидетельствует о сопоставимой эффективности таких методов как стереотаксическая ЛТ (stereotactic radiation therapy - SRT) и радиочастотная абляции (РЧА - radiofrequency ablation – RFA), хотя эти данные требуют дальнейшего изучения в рандомизированных исследованиях [79,122,125,126].

SRT позволяет добиться 2-х-летнего местного контроля у 85% больных РЛ при T1 и T2, а при чрескожной RFA этот показатель достигает 64%, при условии, что узел меньше 3см. В то же время при традиционной ДЛТ у больных с I стадией НМРЛ высока частота местных рецидивов – в среднем 40% (6-70%), при 3-летней выживаемости 34-40% [79,127,128,129,153]. Для повышения эффективности конформной ДЛТ требует использования различных устройств для иммобилизации больных и предотвращения негативного влияния дыхательных движений, что позволяет уменьшить смещение органов и тканей до 3-5мм [137].

Таблица 1.1. Результаты стереотаксической лучевой терапии (SRT) у больных I Baumann P. 138 30-38 / Timmerman 70 20-22 / 180Гемоптоэ 1% Lagerwaard 197 12-20 / 132Перелом рбер Onishi H., et 257 18-75 / Стереотаксическая ЛТ применяется в онкологии с 1950-х годов, когда метод впервые был использован для лечения внутричерепных первичных и метастатических опухолей. Технологические достижения в области планирования и проведения ЛТ в последнее десятилетие предоставили возможность для применения СТО при экстракраниальных поражений, в том числе в грудной полости. SRT является одной из форм высокоточного проведения лучевой терапии и характеризуется: 1) тщательной временной иммобилизацией, во избежание движений пациента во время сеансов лечения; 2) обеспечением учета смещения опухоли во время планирования и проведения лечения; 3) использованием максимального подведения дозы к зоне интереса с быстрым е снижением в окружающих нормальных тканях; 4) самое главное – возможностью применения высоких доз облучения, как правило, за 8 фракций в течение 2 недель. Современные технологии позволяют подводить к опухолевому очагу биологически эффективные дозы 100 Гр за меньшее число фракций (biologically effective dose - BED= D(1+d/(/)), где D - это общая доза, d - это доза за фракцию, и соотношение / - 10 для опухолевой ткани). Например, при подведении для периферических опухолей трх фракций по 20Гр BED будет эквивалентна 180Гр.

Осложнения при SRT отмечаются нечасто и редко бывают тяжлыми. Так, в подвергнутых анализу исследованиях токсичность более, чем II степени (National Cancer Institute – Common Toxicity Criteria version 3) отмечены менее чем у 10% больных, и в основном наблюдались при крупных центрально расположенных опухолях. Во всех исследованиях SRT никак не сказалось на качестве жизни (оценка European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire (QLQ)-C30 и QLQ-LC13 Lung Cancer Modules). Следует признать, что оценка эффективности SRT при лечении больных с I стадией НМРЛ затруднена часто появляющимися рентгенологическими признаками фиброза и пневмонита, при ограниченной диагностической ценности ФДГ-ПЭТ ввиду изменений интенсивности накопления 18F-ФДГ в течение не менее 12 месяцев после лечения [46,79]. Сводные результаты исследований по эффективности SRT представлены в таблице [36,71,79,111,102,122,134,144,177,182].

Таблица 1.2. Результаты радиочастотной абляции периферических узлов больных al, et al, al, al, Радиочастотная абляции является общепризнанным и эффективным методом лечения первичных и метастатических опухолей печени. А в последние годы метод вс шире используется при лечении первичных и метастатических узловых злокачественных новообразований лгких [79,89,167]. В процессе РЧА радиоизлучающий зонд под КТ-навигацией внедряется в опухоль с последующим прогревом зоны интереса до 90-100°С, с последующим е некрозом. Несмотря на удовлетворительные результаты местного контроля, сопоставимые с традиционной ДЛТ, все авторы сообщает о значительном количестве осложнений процедуры – пневмоторакса, нередко требующего дренирования, кровохарканья, инфекционных осложнений, бронхоплевральных свищей и абсцессов лгких. Использование метода чрезвычайно рискованно при центральном расположении опухоли, буллзной эмфиземе, близости магистальных сосудов, лгочной гипертензии. Следует признать сложность позиционирования электрода при небольших опухолях лгких, расположенных в апикальных, задних, наддиафрагмальных, парамедиастинальных и окололопаточных отделах (таб. 2).

Наиболее частым осложнением РЧА является пневмоторакс, который требует дренирования у 10-20% пациентов. В самой крупной серии, представленной C.J. Simon (2007 г.) отмечена достаточно высокая смертность больных: в 30-дневный срок после манипуляции - 3,9% (процедуро-специфичная – 2,6%) [34,79,91,159,168,197,198]. В США специальная организация по контролю за продуктами и лекарствами (U.S. Food and Drug Administration - FDA) даже выпустила специальное предупреждение о высоком риске осложнений при проведении данной процедуры и необходимости избирательного подхода к е использованию только в рамках клинических испытаний [68,79].

Отдельную проблему представляет собой мониторинг (динамическое наблюдение) пациентов, которым было проведено радикальное хирургическое вмешательство по поводу РЛ. Так по данным Gauger J. и соавт. (2007 г.) у 20-30% пациентов после хирургического лечения НМРЛ даже I стадии развивается рецидив заболевания, несмотря на детальное предоперационное обследование, включающее ПЭТ [73]. В статьях Pignon J.P. (2006 г.) и Haasbeek C.J.A. (2008 г.) продемонстрировано, что у 50% пациентов с IB стадией НМРЛ прогнозируется рецидив заболевания. Мета-анализ показал, что проведение адьвантной химиотерапии у этих больных не имеет преимуществ, а при IA стадии – ухудшает прогноз, в то время как при II стадии и более распространнных процессах доказана е эффективность [79,151].

В Европе только около 20% пациентов с РЛ имеют I стадию, но даже в этом случае 5-летняя выживаемость составляет менее 70% (Т1 - 77%; Т2 - 35%) в результате разных причин (рецидивных и метахронных опухолей, неопухолевых смертей). Многие больные – это пожилые, функционально неоперабельные люди. При отсутствии лечения их 5-летняя выживаемость составляет лишь 6-14% вообще, и 23% для опухолей Т1 при медиане выживаемости (МВ) 9-14 мес. 30-дневная смертность после хирургического лечения находится в диапазоне 1-5% для лобэктомии и 10-15% после правосторонней пневмонэктомии. А у 38% пациентов развиваются серьезные осложнения хирургического лечения - аритмии, длительный сброс воздуха и плеврального содержимого и др. [79].

Другие авторы утверждают, что метахронные первичные опухоли легких после хирургического лечения выявляются у 1-2% больных, причм кумулятивный риск их возникновения у курильщиков достигает 15-20% в течение 8 лет после операции, а сниженные лгочные резервы часто не позволяют выполнить повторного вмешательства. Вообще развитие метахронных опухолей является независимым прогностическим фактором, который повышает вероятность смерти в 1,5 раза в течение 5 лет, независимо от наличия сопутствующих заболеваний, факторов TNM и возраста.

Некоторые исследователи предлагают после выполнения радикальной операции по поводу РЛ выполнять компьютерную томографию (КТ) через 3, 6, 12, 18, 24, 36, 48, и 60 месяцев [79,84,115,117,118,148,150]. В публикации Hanna W.C. (2014 г.) указывается, что рецидив РЛ или появление метахронной опухоли отмечены у 23,2% больных, из них у 78% процесс был бессимптомным, а статистически значимые предикторы их возникновения представлены в таблице 3 [83].

Таблица 1.3. Предикторы рецидива или появления метахронных опухолей [83].

лгочные узлы

1.4. ИСТОРИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ И СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ

ПРОБЛЕМЫ РАННЕЙ ДИАГНОСТИКИ И СКРИНИНГА РАКА ЛЁГКОГО

Соответственно, одной из характерных черт всякого скрининга является тот факт, что относительно небольшое число участников получает существенные преимущества для своего здоровья, в то время большинство подвергается небольшим неблагоприятным воздействиям. Важнейшим условием любой скрининговой программы является оптимальный баланс преимуществ и побочных неблагоприятных эффектов (как собственно медицинских, так и психологических, экономических, временных и т.д.).

В качестве критериев, свидетельствующих о целесообразности проведения скрининга РЛ можно определить 1) существенные ожидаемые положительные результаты в отношении здоровья, на основании доказанной эффективности; 2) минимальные неблагоприятные последствия определнные до начала скрининга; 3) разумное соотношение между затратами и полученными преимуществами. К побочным эффектам скрининга относятся: 1) значительная доля ложно-положительных результатов и, как следствие 2) гипердиагностика; 3) последующее проведение избыточных диагностических (в том числе инвазивных) диагностических мероприятий;

4) избыточное лечение; 6) побочные эффекты раннего начала лечения [85,149,192].

В 1968 году Всемирная организация здравоохранения опубликовала критерии целесообразности применения скрининга заболеваний [62], с помощью которых формируется представление о необходимости, целесообразности и возможности применения той или иной скрининговой программы. В 2003 году эти критерии были расширены и дополнены [57], за счт введения таких понятий как контролируемые рандомизированные исследования; экономическая эффективность, право участников исследования на полную информацию о пользе и вреде скрининга.

Изучение методологических аспектов исследований, связанных со скринингом, показало, что наиболее значимой конечной целью любого такого исследования является оценка смертности в сравниваемых группах. Существует целый ряд ошибок влияющих на оценку эффективности скрининга заболеваний, наиболее распространенными среди которых являются: систематическая ошибка опережения (lead-time bias), систематическая ошибка продолжительности (length-time bias), систематическая ошибка гипердиагностики (overdiagnosis bias), систематическая ошибка отбора (selection bias) и систематическая ошибка отклика (response bias).

Систематическая ошибка опережения обусловлена тем, что заболевание выявляется раньше, но исход заболевания при этом не меняется. Таким образом, увеличивается время от момента обнаружения заболевания до смерти пациента за счет более ранней постановки диагноза, а не за счет раннего начала лечения. Систематическая ошибка продолжительности обусловлена выявлением при скрининге индолентных случаев, когда больные с более агрессивным течением заболевания в меньшей степени попадают в скрининговую группу, а пациенты с более благоприятными формами патологического процесса выявляются при скрининге чаще. Систематическую ошибку гипердиагностики можно рассматривать, как крайний случай ошибки продолжительности, когда в результате скрининга выявляются опухоли, которые в течение жизни человека никогда не манифестировали бы и не стали причиной смерти.

Систематическая ошибка отбора и систематическая ошибка отклика обусловлены разницей по различным параметрам между пациентами участвующими в скрининге [1,25].

Использование современных статистических методов с учтом всех возможных ошибок показывает, что наибольшим доказательным потенциалом обладают рандомизированные контролируемые исследования, конечной задачей которых является выявление разницы непосредственной смертности от заболевания. Однако, проведение подобных исследований связано с финансовыми и организационными трудностями, поэтому нередко используются когортные и «случай-контроль»

исследования, результаты которых менее значимы.

В настоящее время в онкологии уже известны примеры успешного применения скрининговых методов, в частности при раке шейки матки, молочной железы и колоректальном раке [45,48,50]. Так, эффективность цитологического скрининга рака шейки матки (PAP-мазок) была подтверждена несколькими контролируемыми рандомизированными исследованиями, в частности, в Великобритании за последние 30 лет удалось добиться снижения смертности от рака шейки матки с 9 до 3 случаев на 100 000 населения [45]. Охват населения США скринингом колоректального рака, включающего тест на скрытую кровь в кале, сигмоидоскопию, колоноскопию и ирригоскопию в настоящее время превышает 40% [50].

Первые попытки скрининга РЛ были предприняты ещ в середине XX века на основе массового применения рентгенографии органов грудной клетки (РГК), флюорографии (ФГ) и цитологического исследования мокроты (ЦИМ). В 1959 году в Великобритании проведн анализ данных рентгенологического обследования человек в возрасте старше 45 лет с интервалом в 6 месяцев (South London Cancer Study) [136]. В ходе исследования было выявлено 234 случая рака легкого, а 4-х летняя выживаемость составила 18% в скрининговой группе, по сравнению с 9% в популяции.

Предметом другого исследования Tokyo Metropolitan Government Study [85] были данные скрининговых рентгенологических обследований более 1 870 000 человек, проводившихся в течение 26 лет. Отмечено увеличение выживаемости для резектабельных опухолей с 20 до 44%. В тоже время в двух американских исследованиях, насчитывавших около 20000 участников, каких-либо преимуществ рентгенологического скрининга РЛ выявлено не было [47,192].

Таблица 1.4. Контролируемые рандомизированные исследования скрининга рака North London Mass Radioбывшие Memorial Sloanстарше 45 лет 4968 – РГК + ЦИМ каждые Mayo Lung Erfurt County В последующие годы было проведено 6 крупных рандомизированных контролируемых и одно нерандомизированное исследование скрининга РЛ (таб. 1).

Основными методами диагностики были рентгенологическое исследование органов грудной клетки, в том числе флюорография и цитологическое исследование мокроты. В рандомизированное контролируемое исследование, проведнное в Великобритании, было включено более 50000 человек. Хотя в своих выводах авторы говорят о неоправданности подобных исследований, так и не показавших снижение смертности, тем не менее, они же отмечают увеличение числа операбельных случаев РЛ в группе скрининга до 43,6% против 29% [25]. В Германии с 1972 по 1977 было проведено контролируемое исследование эффективности флюорографического скрининга в двух группах (n>150000) с различными интервалами и последующим наблюдением в течение 10 лет [61]. В итоге отличий в показателях смертности от РЛ получено не было, хотя в группе интенсивного скрининга был выше уровень выявляемости, резектабельности, 5- и 10-летней выживаемости по сравнению с контрольной группой.

Сходное контролируемое рандомизированное исследование рентгенографического и цитологического скрининга РЛ, проведнное в Чехословакии не выявило разницы в показателях смертности, как в течение первых 3-х лет, так и в последующие 15 лет наблюдения. Тем не менее, в скрининговой группе отмечался более высокий уровень выявляемости, резектабельности и 3-х летней выживаемости [174].

Большой интерес вызвали три исследования, проведенные при поддержке Национального института рака в США [70]. Два схожих по дизайну исследования (The Memorial-Sloan Kettering и Johns Hopkins University) сравнили эффективность ежегодно проводимой РГК с эффективностью комбинации рентгенографии и цитологического исследования мокроты. Однако, наибольший научный резонанс получили результаты исследования Mayo Lung Cancer Project (1971-1983), целью которого была оценка результатов скрининга РЛ с помощью РГК и цитологического анализа мокроты каждые 4 месяца в течение 6 лет более чем у 9000 человек [70]. Основным выводом проекта было признание неэффективности скрининга, поскольку в итоге не было показано уменьшения смертности от РЛ в скрининговой группе - 3,2 на 1000 человек против 3, на 1000 человек в контрольной группе. Хотя при этом, как и в предыдущих исследованиях, отмечалось повышение выявляемости, резектабельности и выживаемости в скрининговой группе. Неэффективность связывали с такими факторами, как высокий темп роста РЛ, низкая чувствительность предлагаемых тестов и недостаточный размер выборки (таб. 4).

Критики Mayo Lung Cancer Project отмечали относительность контрольной группы (более 30% случаев РЛ в ней были выявлены в ходе скрининговых ренгенографических исследований, а у 73% больных контрольной группы проводились рентгенография грудной клетки в последние два года проекта), а также то, что только 75% участников скрининга придерживались протокола исследования [75]. Результаты скрининговых исследований при РЛ несколько раз пересматривались. Так в 1997 г.

Strauss et al. [54] опубликовали предположение о большей значимости выживаемости, нежели смертности, что связывалось с непропорциональным распределением между группами. В 2000 г. Marcus et al. [36] представили работу, где период наблюдения Mayo Lung Cancer Project был продолжен до 20 лет, и по его результатам смертность в группе скрининга составила 4,4 на 1000 чел, а в контрольной группе 3,9 на 1000 человек. При этом выживаемость в скрининговой группе была выше весь период наблюдения.

Основной причиной разницы в выживаемости признавалась ошибка гипердиагностики.

В последующем в Японии была проведена серия рентгенологических скрининговых исследований «случай-контроль». В них отмечено снижение относительного риска смерти от РЛ в скрининговых группах. Соотношение шансов составляло от 0,40 до 0,72 [99]. Скрининг РЛ с помощью рентгенографии органов грудной полости, в течение 3 лет курильщикам и 2 лет некурящим, проведнный Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian (PLCO) Cancer Screening Trial с набором пациентов в 1992-2001 гг. и окончанием периода скрининга в 2006 г. (N>150000) выявил 126 случаев РЛ, из них 44% на первой стадии [42].

НИЗКОДОЗНАЯ КОМПЬЮТЕРНАЯ ТОМОГРАФИЯ КАК

СКРИНИНГОВЫЙ МЕТОД ПРИ РАКЕ ЛЁГКОГО.

К концу 2003 года была выполнена целая серия работ, позволяющая оценить эффективность скрининга РЛ с помощью низкодозной КТ (таб. 2). Так три японских исследования включили более 15 000 человек в возрасте старше сорока лет. При скрининге было выявлено 993 пациента с подозрением на РЛ, которым для уточнения диагноза потребовалось выполнение КТ высокого разрешения. Данный алгоритм позволил уже на первом этапе установить диагноз РЛ у 71 больного (из них 89%; n= пришлось на I стадию), а при повторных исследованиях - еще 60 пациентов (из них 75%; n=45 с I стадией) [170].

По мнению многих авторов низкодозная КТ (НДКТ - Minimal-dose computed tomography - MnDCT) по сравнению с обычной МСКТ обладает целым рядом преимуществ: 1) высокой информативностью; 2) сопоставимой дозой лучевой нагрузки на пациента и персонал; 3) высокой скоростью обработки данных, в том числе компьютерной [15,56,83,170].

В 1995-1999 гг. в Германии в скрининговом исследовании РЛ приняло участие 817 курильщиков старше 40 лет. По его результатам выполнено 269 компьютерных томографий высокого разрешения и выявлено 11 случаев РЛ, у 58% из них была I стадия [12]. В Mayo Clinic был проведн скрининг РЛ, включивший 1520 курильщиков старше 50 лет. В 66% случаев РЛ обнаружен на I стадии, в последующем 31 больному выполнена радикальная операция [174]. По результатам этого исследования McMahon et al. в 2008 г. смоделировали сравнение с контрольной группой, выявив следующие возможные показатели: в перспективе 6 лет наблюдения в скрининговой группе смертность от РЛ снижалась на 28%, а в перспективе 15 лет на 15%, при этом общая смертность снижалась на 4% и 2% соответственно, что связано с другими заболеваниями, индуцированными курением [124]. Иная модель была использована Bach et al. в 2007 г. [15], в результате чего предполагалось повышенние выявляемости (144 против 44,5 случаев РЛ) и резектабельности, но отсутствие снижения смертности.

Исследование the Early Lung Cancer Project (ELCAP), проведнное в 1993– гг., включило в себя данные скрининга РЛ у 1000 курильщиков старше 60 лет, которым выполнялась рентгенография и КТ. Всего было выявлено 38 больных с РЛ (из них 27 с помощью низкодозной КТ), причм у 60,5% (n=23) была I стадия. Исследование было продолжено и на следующем этапе приобрело международный статус (International ELCAP), включая к 2008 г. более 30 000 тысяч человек. В 2006 г. в ходе I-ELCAP было описано 484 случая РЛ, диагностированных с помощью низкодозной КТ, из них (85%) с I стадией. В последующем у 411 больных выполнены хирургические вмешательства. На основании 40 месяцев наблюдения была смоделирована 10-летняя выживаемость, которая составила 80% среди всех больных и 88% - при I стадии опухолевого процесса (таб. 5) [87]. Таким образом, три разных исследования, моделировавшие скрининг РЛ с помощью КТ показали три степени оценки уже имеющихся результатов: весьма оптимистичную (I-ELCAP), сдержанную (McMahon et al.) и негативную (Bach et al.) [15,79,94,184].

Таблица 1.5. Исследования эффективности скрининга РЛ с помощью КТ Diedrich S. et al. 2002 Первичная КТ 817 350 (43%) 11 (1,3 %) (Германия) Sobue T. et al. l, 2002 Первичная КТ 1611 186 (11,5 %) 13 (0,8 %) Clinic, США) Несмотря на представленные положительные результаты ряда исследований, многие авторы до настоящего времени критически относятся к возможностям скрининга с помощью КТ в снижении смертности пациентов исследуемой группы [174].

Необходимо учитывать, что значительная часть некальцинированных очагов небольшого диаметра, выявляемых при КТ, имеет неопухолевую природу. По данным Pastorino U. и соавт. (2003 г.) их доля достигала (21%) [149]. Хотя для решения проблемы гипердиагностики РЛ предложены различные алгоритмы наблюдения и диагностики в зависимости от размера узлов в лгких и степени риска развития опухоли, тем не менее, единых критериев, позволяющих утверждать о высокой вероятности наличия периферической опухоли в лгких, не существует. Так в исследовании NLST позитивными считались очаги размером более 4 мм, в ELCAP – более 9 мм, а в NELSON учитывали как объем узла, так и время удвоения.

Наибольшие трудности возникают при определении характера узлов менее 1,5см. Минимальные размеры узла, выявляемые на стандартной рентгенограмме – 3- мм. КТ позволяет уверенно выявлять патологические образования в легких размером от 5 мм, в то время как рентгенография и флюорография — от 10 мм. Анализ скорости изменения размеров образований (время удвоения) косвенно дат возможность уточнить природу этого процесса. По мнению большинства авторов, отсутствие роста образования в легком в течение 2—3 лет, субплевральное расположение узла, полигональная форма, преобладающая плотная структура свидетельствует о его доброкачественности, Однако необходимость ранней диагностики РЛ часто не позволяет использовать динамическое наблюдение [23].

W. Kostis и соавт. (2004 г.), проанализировав 199 компьютерных томограмм больных с малыми патологическими образованиями легких, констатировали, что при наличии образований диаметром до 10 мм процент вероятного злокачественного поражения легких составляет 7,47 [108]. H. MacMahon и соавт. (2005 г.) считают, что начиная с введения спиральной и мультидетекторной КТ в конце 90-х годов прошлого века обнаружение в легких патологических образований диаметром 5-7 мм стало обычным явлением [124]. J.С. Miller сообщает, что размер образования может косвенно свидетельствовать о его гистологической структуре. Так, вероятность злокачественного поражения для образований менее 4 мм составляет не более 1%, для образований диаметром 4-8 мм - 6% [130].

Следует признать, что обнадживающие результаты в отношении снижения смертности от РЛ были получены только в одном, но самом крупном (53000 человек) из завершнных, американском исследовании - The National Lung Screening Trial (NLST).

Все обследованные были рандомизированы в две группы, в которых в течение двух лет проводился рентгенографический и КТ-скрининг. В скрининговой группе, где использовалась низкодозная КТ зафиксировано 247 смертей от РЛ, а в группе РГК – 309. Таким образом удалось добиться относительного снижения смертности от РЛ на 20,0% (95%CI; 6.8-26.7; р=0.004). А уровень смертности в целом (от любых причин) сократился в группе низкодозной КТ по сравнению с РГК на 6,7% (95%CI, 1.2-13.6; р= 0.02) [176].

Для оценки эффективности скрининга с использованием низкодозной КТ в настоящее время продолжается несколько крупных рандомизированных исследований, начатых в 2005-2009 гг. – LSS (2005г.), Deplscan (2007г.), NELSON (2009г.), ITALUNG (2009г.), DLCST (2012г.), в которые уже вошло 32 000 человек (150 000 человеко-лет).

Так, в частности, Европейское исследование Nederlands-Leuvens Longkanker Screenings Onderzoek (NELSON) проводится в Нидерландах, Бельгии и Дании и включает более 20000 человек [183]. Результаты этих исследований, окончание которых планируется к 2016г., с нетерпением ожидаются онкологами всего мира.

В исследовании W.C. Hanna (2014 г.) проведн сравнительный анализ эффективности низкодозной КТ и рентгенологического исследования органов грудной полости для 1137 пар (n=271), при котором установлено, что НДКТ оказалась более чувствительным методом (94% против 21%, р0,1). В то же время количество участников, у которых не выявлено патологии при НДКТ в г.

Самара оказалось существенно (р=0,002) выше, чем в г. Ханты-Мансийск, что может быть связано с географическими и климатическими особенностями региона (таб. 3.2., рис.3.1).

Рисунок 3.1. Распределение участников когортных исследований по региону и Таблица 3.2. Распределение участников когортных исследований по полу и Мансийск Изучение возрастных характеристик участников обоих когортных исследований показало, что, как и ожидалось подозрение в отношении наличия рака лгкого статистически значимо чаще высказывалось у пациентов 60-69 лет (42,7%;

n=38; р=0,021), чем в ближайшей по долевой характеристике группе (29,2%). На втором месте расположились возрастные интервалы 50-59 лет (29,2%; n=26) и старше 70 лет (24,7%; n=22), существенной разницы между которыми не было (р=0,107). Достоверно реже в число лиц, с подозрением на наличие РЛ попадали участники исследований моложе 49 лет (3,4%; n=3; р0,1) определялась у пациентов в группах 50-59 лет (38,1%; n=59) и 60-69 лет (43,9%; n=68) и