«Контактная информация: СПИД Фонд Восток-Запад (AIDS Foundation East-West — AFEW) Россия, Москва, 125047, ул. Чаянова, д. 15/5 Тел.: +7 095 2506377; факс: +7 095 2506387 СПИД Фонд Восток-Запад E-mail: info ...»

Например, ацикловир дает положительную реакцию на некоторые анали Рекомендации специальной группы Службы здравоохранения зы на канцерогенность и кластогенность in vitro и связан с рядом пороков развития плода у крыс. Однако данные регистра использования ацикло вира во время беременности, собранные на базе опыта применения этого препарата у человека, не показывают повышенного риска врожденных дефектов у новорожденных, связанного с воздействием этого препарата во внутриутробном периоде развития [19]. Недостаточно данных собрано о прохождении через плаценту и отдаленном канцерогенном воздействии на животных антиретровирусных препаратов, одобренных Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикамен тов США [FDA] (табл. 2). Для получения более подробной информации см. «Безопасность и токсичность некоторых антиретровирусных препара тов, применяемых во время беременности», http://portal.arm.synisys.com/ eh/resources/mdlDoc/1313/pregnancy.

Комбинированная антиретровирусная терапия и исход беременности Имеющиеся данные о взаимосвязи между получением комбинирован ной антиретровирусной терапии во время беременности и неблагоприят ными исходами беременности, например преждевременными родами, весьма противоречивы. В ходе ретроспективного исследования швей царские ученые оценивали исход беременности у 37 ВИЧ инфицирован ных беременных женщин, которые проходили комбинированную тера пию. Все женщины получали ингибиторы обратной транскриптазы и из них — один или два ингибитора протеазы [20]. Почти у 80% женщин наблюдались один или несколько побочных эффектов применения пре паратов, включая анемию, тошноту или рвоту, повышение уровня ами нотрансферазы или гипергликемию. Отмечалась возможная связь комби нированной антиретровирусной терапии с преждевременными родами, так как 10 из 30 детей родились недоношенными. Процент недоношен ности не отличался у женщин, проходивших комбинированную терапию с добавлением ингибиторов протеазы и без них. Оценка влияния стадии развития ВИЧ инфекции у матери и других сопутствующих факторов, которые могли бы повлиять на риск недоношенности, не проводилась.

Данные совместного европейского исследования и швейцарского ко гортного исследования «ВИЧ: мать + ребенок» собраны по 3920 парам «мать — ребенок». Внеся поправки на содержание CD4+ клеток и приме нение внутривенных препаратов, исследователи обнаружили, что для де тей, подвергнутых внутриутробно комбинированной терапии, как вклю чавшей, так и не включавшей ингибиторы протеазы, вероятность преж девременного рождения в 2,6 раза превышает такую вероятность для де тей, не подвергавшихся такому лечению; для женщин, которые начали получать комбинированную терапию до беременности, вероятность преждевременных родов оказалась в два раза выше, чем для женщин, приступивших к лечению в третьем триместре [21]. Однако в исследова Общие рекомендации по профилактике передачи ВИЧ от матери ребенку ниях, рассматриваемых в данном сообщении, комбинированную тера пию получали лишь 323 женщины (8%). Монотерапия не сопровождалась преждевременными родами. В противоположность этим данным в прове денном в США обсервационном исследовании ВИЧ инфицированных беременных женщин (PACTG 367), в рамках которого комбинированную терапию получали 1150 из 1472 женщин (78%), исследователи не обнару жили взаимосвязи между получением комбинированной терапии и преж девременными родами (R. Tuomala, совещание PACTG в июле 2000 г.).

Самая высокая частота преждевременных родов отмечена для женщин, не получавших никакой антиретровирусной терапии, что согласуется с данными ряда других сообщений, демонстрирующих повышенный пока затель преждевременных родов у ВИЧ инфицированных женщин, не по лучавших лечения [22–24]. В проведенном во Франции открытом иссле довании с участием 445 ВИЧ инфицированных женщин, получавших зи довудин, который на сроке 32 недели беременности был дополнен лами вудином (3ТС), показатель преждевременных родов составил 6%; в груп пе анамнестического контроля, в которой женщины получали только зи довудин, этот показатель составил около 9% [25].

Кроме того, мета анализ большого количества данных семи клиничес ких исследований с участием 2123 ВИЧ инфицированных беременных женщин, которые родили детей на протяжении 1990–1998 гг. и получали антиретровирусную терапию до родов, а также 1143 женщин, которые не получали антиретровирусную терапию до родов, не выявил связи преждевременных родов, низкого веса новорожденных, низкого показа теля по шкале Апгара или мертворождения с применением нескольких антиретровирусных препаратов по сравнению с отсутствием лечения или монотерапией [26].

До появления новой информации рекомендуется, чтобы ВИЧ инфи цированные беременные женщины, получающие комбинированную те рапию по поводу ВИЧ инфекции, продолжали лечение по схеме, реко мендованной им лечащим врачом. Необходимо проводить тщательный регулярный мониторинг этих женщин для выявления осложнений бере менности и возможных проявлений токсичности.

Лечение ингибиторами протеазы и гипергликемия Имеются сообщения о том, что назначение ВИЧ инфицированным пациентам антиретровирусных препаратов, являющихся по своей приро де ингибиторами протеазы, сопровождалось гипергликемией, первичным сахарным диабетом, обострением уже существующего сахарного диабета и диабетическим кетоацидозом [27–30]. Кроме того, поскольку беремен ность сама по себе является фактором риска развития гипергликемии, не известно, усиливают ли ингибиторы протеазы риск гипергликемии, свя занной с беременностью. Врачам, наблюдающим за ВИЧ инфицирован ными беременными, которые проходят лечение ингибиторами протеазы, Рекомендации специальной группы Службы здравоохранения необходимо помнить о возможности развития этого осложнения и тща тельно контролировать уровень сахара в крови. Беременным, получаю щим ингибиторы протеазы, следует сообщать о симптомах гипергли кемии.

Токсичность митохондрий и аналоги нуклеозидных препаратов Известно, что аналоги нуклеозидов вызывают нарушение функции митохондрий, поскольку эти препараты имеют разную степень аффини тета с митохондриальной гамма ДНК полимеразой. Такой аффинитет способен вызывать вмешательство в репликацию митохондрий, что при водит к истощению и нарушению функции митохондриальной ДНК [31].

Относительная эффективность нуклеозидов в угнетении митохондриаль ной гамма ДНК полимеразы in vitro наиболее высокая у залцитабина (ddC), за ним следуют диданозин (ddI), ставудин (d4T), ламивудин (3TC), зидовудин (ZDV) и абакавир (ABC) [32]. По сообщениям, у инфициро ванных больных, проходивших длительное лечение аналогами нуклеози дов, наблюдалось токсичное воздействие, связанное с дисфункцией ми тохондрий, которое в основном исчезало при прекращении приема пре паратов. Выдвинуто предположение о возможной генетической чувстви тельности к таким токсичным эффектам [31]. Такие проявления токсич ности могут иметь особенно большое значение для беременных женщин и младенцев, подвергавшихся внутриутробному воздействию аналогов нуклеозидных препаратов.

Проблемы, возникающие во время беременности Клинические нарушения, связанные с митохондриальной токсич ностью, включают нефропатию, миопатию, кардиомиопатию, панкреа тит, печеночный стеатоз и лактат ацидоз. У женщин из всех этих наруше ний, вероятно, преобладает симптоматический лактат ацидоз и печеноч ный стеатоз [33]. Эти синдромы имеют сходства с редко встречающими ся, но опасными для жизни состояниями: синдромом острой жировой инфильтрации печени при беременности и синдромом гемолиза, повы шения уровня ферментов печени и снижения уровня тромбоцитов (синд ром HELLP), которые развиваются в третьем триместре беременности.

Некоторые исследователи обнаружили корреляцию между этими связан ными с беременностью нарушениями и рецессивно наследуемым дефек том митохондрий у плода/ребенка, из за которого окисление жирных кислот оказывается невозможным [34–36]. Поскольку матери могут ока заться гетерозиготными носителями дефектного гена, для них может быть повышен риск гепатотоксичности вследствие неспособности надлежа щим образом окислять жирные кислоты материнского организма и на капливающиеся жирные кислоты плода [37]. Дополнительные данные, полученные в экспериментах на животных, показали, что у беременных мышей на позднем сроке беременности отмечается значительное сниже Общие рекомендации по профилактике передачи ВИЧ от матери ребенку ние (на 25–50%) митохондриального окисления жирных кислот и что эти эффекты могут быть воспроизведены посредством экзогенного назначе ния эстрадиола и прогестерона [38, 39]; неизвестно, могут ли эти данные быть перенесены на человека. Однако они свидетельствуют о том, что на рушение окисления жирных кислот в митохондриях матери или плода может играть важную роль в развитии острой жировой инфильтрации пе чени и HELLP синдрома у беременных и, возможно, способствует повы шению риска митохондриальной токсичности, связанной с антиретрови русными препаратами.

Предполагают, что молочнокислый ацидоз с микровакуолярным пече ночным стеатозом представляет собой токсическую реакцию, связанную с аналогами нуклеозидных препаратов, то есть с митохондриальной ток сичностью. Эти патологические процессы наблюдали у инфицированных лиц, в течение длительного времени получавших аналоги нуклеозидов (более шести месяцев). Первоначально большинство подобных случаев возникало при лечении зидовудином, но впоследствии с этим синдромом оказались также связаны другие аналоги нуклеозидов, особенно d4T. В отчете «Программы изучения неожиданных побочных эффектов»

(Spontaneous Adverse Event Program), проводимой FDA, представлены данные по 106 пациентам с этим синдромом (60 из них получали комби нированную терапию и 46 — один аналог нуклеозидов). Типичные перво начальные симптомы включали тошноту, рвоту, боль в животе, одышку и слабость, которые продолжались от одной до шести недель [33]. Часто встречался метаболический ацидоз, сопровождавшийся повышением со держания лактата и ферментов печени в сыворотке. Пациентками данно го отчета были в основном женщины с избыточной массой тела. Распро страненность данного синдрома, возможно, будет возрастать вследствие более широкого применения комбинированной терапии, включающей аналоги нуклеозидов, или улучшения диагностики. В когорте инфициро ванных, получавших лечение аналогами нуклеозидов под наблюдением специалистов из Университета Джона Хопкинса в 1989–1994 гг., распро страненность синдрома печеночного стеатоза составляла 0,13% в год [40].

Однако в сообщении о когорте, состоявшей из 964 ВИЧ инфицирован ных, наблюдавшихся во Франции в период с 1997 по 1999 год, распрост раненность симптоматической гиперлактемии составила 0,8% для всех и 1,2% для тех, схема лечения которых включала d4T [40].

Частота развития данного синдрома у беременных ВИЧ инфициро ванных женщин, получающих аналоги нуклеозидов, неизвестна. В 1999 г.

итальянские исследователи сообщили о случае тяжелого молочнокислого ацидоза у инфицированной беременной женщины, получавшей d4T/3TC в период зачатия и на протяжении всей беременности, у которой развил ся данный синдром и произошла гибель плода на 38 й неделе беремен ности [42]. Компания Bristol Myers Squibb сообщает о трех случаях ма теринской смерти вследствие молочнокислого ацидоза, который в двух из Рекомендации специальной группы Службы здравоохранения трех случаев сопровождался панкреатитом. Эти случаи были за регистрированы во время беременности или в послеродовом периоде у женщин, схема лечения которых во время беременности включала d4T и ddI в комбинации с другими антиретровирусными соединениями (инги биторами протеазы или невирапином) [43]. Все описанные случаи за регистрированы у женщин, получавших эти препараты во время зачатия и продолжавших принимать их во время беременности; у всех на позднем сроке беременности началось симптоматическое заболевание, прогрес сировавшее и завершившееся смертью непосредственно после родов.

В двух случаях также имела место гибель плода.

Неясно, способствует ли беременность повышению распространен ности синдрома молочнокислого ацидоза/печеночного стеатоза по срав нению с небеременными женщинами, получающими лечение аналогами нуклеозидов. Однако, поскольку беременность сама по себе может ими тировать некоторые ранние симптомы молочнокислого ацидоза/пече ночного стеатоза или быть связанной с другими важными нарушениями метаболизма печени, эти случаи показывают, насколько большое значе ние для ранней диагностики этого синдрома имеет бдительность врача, который ведет лечение ВИЧ инфицированных беременных женщин, по лучающих аналоги нуклеозидов. Во время последнего триместра бере менности у женщин, получающих аналоги нуклеозидов, следует чаще оп ределять уровень ферментов печени и электролитов и тщательно рассмат ривать все появляющиеся у них симптомы. Кроме того, учитывая сооб щения о нескольких случаях материнской смертности, к которой привел молочнокислый ацидоз, развившийся на фоне длительного применения комбинации d4T и ddI ВИЧ инфицированными беременными женщина ми, клиницистам следует назначать эту антиретровирусную комбинацию в период беременности с особой осторожностью и главным образом лишь в тех случаях, когда лечение комбинациями других аналогов нуклеозидов оказалось неэффективным или сопровождалось неприемлемыми токси ческими или другими побочными эффектами.

Аспекты внутриутробного воздействия По данным французской группы, в когорте из 1754 неинфицирован ных детей, рожденных у ВИЧ инфицированных матерей, получавших в период беременности антиретровирусные препараты, у восьми неинфи цированных новорожденных, подвергавшихся во время внутриутробного периода и/или после рождения воздействию либо ZDV/3ТС (четверо но ворожденных), либо только зидовудина (четверо новорожденных), после первых месяцев жизни развились признаки митохондриальной дисфунк ции [44]. У двоих новорожденных развилось тяжелое нервное заболева ние, и они умерли (оба подвергались воздействию ZDV/3TC), у троих бы ли слабоумеренные симптомы, и еще у троих симптомы отсутствовали, но имелись временные нарушения по результатам лабораторных исследо Общие рекомендации по профилактике передачи ВИЧ от матери ребенку ваний. Важно отметить, что взаимосвязь между этими явлениями и внут риутробным воздействием антиретровирусных препаратов не была уста новлена.

В исследовании по протоколу 076 среди детей, наблюдение за которы ми продолжалось до достижения 18 месячного возраста, неврологичес кие события наблюдались редко — у одного ребенка, подвергавшегося воздействию ZDV, и у двоих детей, подвергавшихся воздействию плацебо, были зарегистрированы судороги, и у одного ребенка из каждой группы была отмечена спастичность; смертность в 18 месячном возрасте соста вила 1,4% среди детей, подвергавшихся воздействию ZDV, и 3,5% среди детей, подвергавшихся воздействию плацебо [45]. В большой базе дан ных, насчитывающей 223 случая смерти в группе из более чем 20 000 де тей, подвергавшихся и не подвергавшихся воздействию антиретровирус ных препаратов и рожденных ВИЧ инфицированными матерями, за ко торыми проводилось проспективное наблюдение в нескольких крупных когортах США, не было идентифицировано случаев смерти, аналогичных описанным во Франции [46]. Однако для большинства детей, подвергав шихся воздействию антиретровирусных препаратов, этим препаратом был только зидовудин, и лишь относительно небольшая часть (приблизи тельно 6%) получала ZDV/3ТС. Продолжается оценка, направленная на то, чтобы выявить возможные признаки митохондриальной дисфункции среди выживших детей из этих когорт. В частности, были проанализиро ваны данные о неблагоприятных неврологических последствиях у детей, принимавших участие в клинических испытаниях PETRA — иссле дования, проводившегося в африканских странах, в рамках которого сравнивали результаты использования трех схем лечения ZDV/3TC (до, во время и через одну неделю после родов; во время родов и после родов;

и только во время родов) с плацебо в целях профилактики передачи ин фекции. При сравнении детей, получавших ZDV/3TC, с детьми, получав шими плацебо, независимо от интенсивности лечения повышенного рис ка неврологических заболеваний установлено не было [47]. В течение первых пяти лет жизни 382 неинфицированным детям, рожденным ВИЧ инфицированными женщинами, через каждые 4–6 месяцев проводились проспективные эхокардиограммы; 9% детей подверглись перинатально му воздействию ZDV [48]. Значимого различия функции желудочков между детьми, подвергавшимися и не подвергавшимися воздействию ZDV, выявлено не было.

Если в действительности существует связь между дисфункцией мито хондрий и воздействием антиретровирусных препаратов во внутриутроб ном периоде, то развитие тяжелого или смертельного заболевания мито хондрий у таких детей наблюдается крайне редко, и такие случаи необхо димо рассматривать в контексте очевидной пользы ZDV, позволяющего снизить уровень передачи смертельно опасной инфекции на более чем 70% [49]. Эти данные подчеркивают значение рекомендаций Службы Рекомендации специальной группы Службы здравоохранения здравоохранения США, в которых говорится о необходимости долгосроч ного наблюдения за всеми новорожденными, подвергавшимися воздей ствию антиретровирусных препаратов во внутриутробном периоде.

Регистр приема антиретровирусных препаратов во время беременности Врачам медицинских учреждений, которые лечат ВИЧ 1 инфициро ванных беременных женщин и их новорожденных детей, настоятельно рекомендуется сообщать о случаях использования антиретровирусных препаратов (либо по отдельности, либо в комбинации с другими) в пери натальном периоде для внесения соответствующих данных в регистр при ема антиретровирусных препаратов во время беременности. Регистр при ема антиретровирусных препаратов во время беременности организован в рамках эпидемиологического проекта по сбору данных наблюдений за действием антиретровирусных препаратов во время беременности (за исключением экспериментальных данных) в целях выявления их возмож ной тератогенности. Данные регистра совместно с результатами иссле дований токсичности препаратов у животных помогут врачам клиницис там в каждом индивидуальном случае оценивать риск отрицательных последствий применения этих препаратов в сравнении с положительным эффектом лечения. Регистр организован совместно компаниями изгото вителями фармацевтических препаратов и консультативным комитетом, состоящим из акушеров и педиатров. Регистр не содержит фамилий па циентов. Сотрудники, ведущие регистрацию, получают данные наблюде ния за исходом родов от врача, направляющего отчет. Данные следует направлять по адресу: Antiretroviral Pregnancy Registry, Research Park, Ashes Drive, Wilmington, NC 28405; тел.: (800) 2584263; факс: (800) 8001052.

Последние результаты протокола 076 (PACTG 076) и других клинических исследований, связанных с ZDV-химиопрофилактикой перинатальной передачи ВИЧ- В 1996 году были представлены окончательные результаты по 419 но ворожденным, включенным в исследование по протоколу 076. Результа ты соответствуют первоначальным данным, опубликованным в 1994 г.

Согласно расчетам по методу Каплана–Мейера, показатель передачи ВИЧ инфекции новорожденным, получавшим плацебо, составил 22,6% по сравнению с 7,6% у детей, получавших ZDV, т. е. риск передачи снижа ется на 66% [50].

Механизм, посредством которого ZDV снижает процент заражения ВИЧ инфекцией в рамках протокола 076, окончательно не установлен.

Воздействие ZDV на материнскую РНК ВИЧ 1 полностью не объясняет, почему этот препарат снижает риск заражения. Профилактика инфици рования плода (новорожденного) до воздействия вируса (pre exposure prophylaxis) также может служить важным фактором защиты. Если это Общие рекомендации по профилактике передачи ВИЧ от матери ребенку так, поступление антиретровирусного препарата через плаценту является ключевым фактором в предотвращении заражения. Кроме того, в иссле дованиях плацентарной перфузии, в результате обмена внутри плаценты, ZDV превращался в активный трифосфат [51, 52], что могло обеспечить дополнительную защиту плода от внутриутробного заражения. Это явле ние, возможно, характерно только для ZDV, так как аналогичной перера ботки в активный трифосфат внутри плаценты не наблюдалось у других изученных аналогов нуклеозида (то есть у ddI и ddC) [53, 54].

В рамках протокола 076 среди новорожденных, как подвергавшихся, так и не подвергавшихся воздействию ZDV во внутриутробном периоде, наблюдался одинаковый показатель пороков развития. Анализ данных регистра приема антиретровирусных препаратов во время беременности также указывает на отсутствие повышенного риска порока развития у де тей, родившихся от женщин, принимавших ZDV в антенатальный пери од, по сравнению с общим населением [55]. Данные протокола 076 по не зараженным детям, которые находились под наблюдением с момента рождения до возраста (в среднем) 4,2 года (от 3,2 до 5,6 года), указывают на отсутствие различий в показателях развития, неврологического состо яния и иммунологического статуса между детьми, рожденными от мате рей, получавших ZDV, и детьми матерей, получавших плацебо [56]. Слу чаев онкологических заболеваний не отмечалось ни у новорожденных, принимавших участие в протоколе 076 (более 727 человек), ни у детей из проспективного когортного исследования, подвергавшихся воздействию ZDV во внутриутробном периоде [57]. Однако слишком короткий период наблюдения не позволяет со всей категоричностью дать оценку канцеро генного воздействия этих препаратов на человека. По прежнему реко мендуется долгосрочное последующее наблюдение за всеми детьми, под вергавшимися воздействию ZDV (либо другого антиретровирусного пре парата) во внутриутробном периоде.

Протокол 185 (PACTG 185) и ряд проспективных когортных исследо ваний попытались определить эффективность химиопрофилактики ZDV в снижении риска передачи ВИЧ среди групп ВИЧ инфицированных женщин с характеристиками, отличающимися от тех, которые наблюда лись в группах протокола 076. В частности, в протокол 185 были включе ны беременные женщины с более поздней стадией развития ВИЧ 1 ин фекции и низким числом CD4+ T лимфоцитов, прошедшие терапию ан тиретровирусными препаратами; 24% принимали ZDV до беременности [58]. Все женщины и новорожденные прошли трехступенчатую схему ле чения ZDV в комбинации с вливаниями гипериммунного ВИЧ 1 имму ноглобулина (HIVIG), содержащего высокий уровень антител к ВИЧ 1, либо со стандартным иммуноглобулином для внутривенных вливаний (IVIG), не содержащим антител к ВИЧ 1. Поскольку прогрессирующая ВИЧ инфекция у матери считается фактором риска перинатального зара жения плода, исследователи предположили, что коэффициент передачи Рекомендации специальной группы Службы здравоохранения ВИЧ инфекции в контрольной группе составит 11–15%, несмотря на те рапию ZDV. Однако согласно первому промежуточному анализу, коэффи циент передачи инфекции в группе, проходившей комбинированную те рапию, составил лишь 4,8%, т. е. мало зависел от длительности приема ZDV и от того, получала ли мать HIVIG или IVIG [58]. Результаты этого исследования подтверждают эффективность ZDV, наблюдавшуюся в рам ках протокола 076, и указывают на то, что препарат эффективен даже в ус ловиях прогрессирующего заболевания, при низком числе CD4+ Т лим фоцитов и ранее проводившейся терапии ZDV. Процент перинатальной передачи инфекции по результатам исследования составил всего 3–4% среди ВИЧ 1 инфицированных женщин, которые прошли все три стадии лечения ZDV, включая и пациенток с более поздними стадиями заболева ния [6, 58].

Эти данные свидетельствуют о том, что применение комбинирован ных схем антиретровирусной терапии может еще в большей степени сни зить передачу ВИЧ 1. В открытом, нерандомизированном исследовании с участием 445 ВИЧ инфицированных женщин, проведенном во Фран ции, оценивали дополнение стандартной схемы ZDV профилактики пре паратом 3TC начиная с 32 й недели беременности; 3ТС также назначали детям в возрасте 6 недель дополнительно к ZDV [25]. Коэффициент пере дачи ВИЧ в ZDV/3TC группе составил 1,6% (95% доверительный интер вал [ДИ] = 0,7–3,3%), тогда как коэффициент передачи в группе ретрос пективного контроля, которая включала женщин, получавших только ZDV, составлял 6,8% (95% ДИ=5,1–8,7%). В проспективном эпидемиоло гическом исследовании, проводившемся в США с 1990 г., вертикальная передача вируса наблюдалась у 20% ВИЧ инфицированных женщин, не получавших антиретровирусного лечения во время беременности, у 10,4% получавших только зидовудин, у 3,8% женщин, получавших комбиниро ванную терапию, не включавшую ингибиторов протеазы, и у 1,2% жен щин, получавших комбинированную терапию, включавшую ингибиторы протеазы [59].

Клинические испытания методов профилактики ВИЧ-1 с использованием антиретровирусных препаратов в разных странах мира В ходе краткосрочных клинических испытаний методов профилакти ки перинатальной передачи инфекции с использованием ZDV в дородо вой период и во время родов у некормящих матерей Таиланда прием ZDV дважды в день в дозе 300 мг в течение четырех недель до родов и 300 мг каждые три часа перорально во время родов снизил перинатальную пере дачу инфекции примерно на 50% по сравнению с женщинами, принимав шими плацебо [60]. Процент передачи снизился с 19% в группе, прини мавшей плацебо, до 9% в группе, принимавшей ZDV. В ходе второго ис пытания в Таиланде, построенного по методу факторного эксперимента и Общие рекомендации по профилактике передачи ВИЧ от матери ребенку включавшего четыре группы, сравнивали прием ZDV в дородовой период начиная с 28 й или 36 й недели беременности, пероральный прием во время родов и введение ZDV новорожденным в течение трех дней и шес ти недель. Результаты промежуточного анализа установили 10% ный ко эффициент передачи инфекции в группе, получавшей ZDV в дородовой период, начиная с 36 й недели, и после родов, когда препарат давали но ворожденному в течение трех дней. Этот результат был значительно вы ше, чем в группе, принимавшей препарат по долгой долгой схеме (прием препарата, начиная с 28 й недели беременности и затем введение препа рата новорожденному в течение шести недель) [61]. Процент передачи инфекции при использовании короткой короткой схемы в этом исследо вании составил 9%, как и при короткой схеме приема ZDV до родов / во время родов в первом исследовании, проведенном в Таиланде.

Третье испытание в Африке (испытание PETRA), включавшее кормя щих ВИЧ инфицированных матерей, показало, что комбинированная схема приема матерями и новорожденными ZDV и 3TC, начиная с 36 й недели беременности, затем перорально во время родов и далее в течение одной недели после родов, снижала показатель передачи инфекции при мерно на 50% по сравнению с группой, принимавшей плацебо в возрасте шести недель [62]. Процент передачи ВИЧ инфекции в возрасте шести недель сократился с 15% в группе, принимавшей плацебо, до 6% в груп пе, принимавшей ZDV 3TC по трехступенчатой схеме. Такая эффектив ность аналогична результатам, полученным в таиландском исследовании результатов краткосрочного курса лечения ZDV до родов и во время родов у некормящих матерей [60].

Исследования позволили определить две возможные схемы приема препаратов (ZDV 3TC или невирапина) во время родов и после родов, ко торые способны обеспечить эффективное лечение в дородовой и после родовой период тех матерей, у которых ВИЧ инфекция выявляется пря мо перед родами или во время родов. Испытание ZDV 3TC PETRA, про веденное в Африке с участием кормящих ВИЧ инфицированных мате рей, также показало, что схема приема препаратов матерью и ребенком во время и после родов, начиная с момента родовой деятельности и далее в течение одной недели, снижает процент передачи инфекции в возрасте шести недель с 15% в группе, принимавшей плацебо, до 9% в группе, при нимавшей ZDV 3TC по двухступенчатой схеме, обеспечивая общее сни жение передачи инфекции на 40% [62]. В ходе испытаний оказалось, что пероральный прием ZDV 3TC исключительно во время родов не дает эф фективного снижения показателей передачи инфекции. Другое исследо вание, проведенное в Уганде и включающее кормящих матерей, показа ло, что однократная пероральная доза в 200 мг невирапина, принимаемая матерью в начале родовой деятельности в сочетании с введением ново рожденному однократной пероральной дозы из расчета 2 мг/кг через 48–72 часа после родов, снижают процент передачи инфекции почти на Рекомендации специальной группы Службы здравоохранения 50% по сравнению с очень короткой схемой приема, когда ZDV давали перорально во время родов матери и затем ребенку в течение первой не дели [63]. Передача инфекции в возрасте шести недель для группы, при нимавшей невирапин, была 12% по сравнению с 21% в группе, принимав шей ZDV. В последующем испытании в Южной Африке при использова нии модифицированной схемы лечения невирапином, которую назнача ли в исследовании HIVNET 012 (невирапин назначали женщине од нократно во время родов; вторую дозу назначали через 48 часов после ро дов; ребенку назначали однократную дозу в возрасте 48 часов), про демонстрированы показатели передачи вируса, близкие к таковым при лечении по схеме исследования PETRA (ZDV/3ТС внутрь во время родов и в течение одной недели после родов матери и ребенку) [64]. Показатели передачи ВИЧ, определенные в возрасте восьми недель, составили 13,3% в группе лечения невирапином и 10,9% в группе лечения ZDV/3ТС.

Два клинических исследования показали, что добавление однократ ной дозы невирапина по схеме HIVNET 012 к короткому курсу ZDV мо жет повысить эффективность снижения риска перинатальной передачи вируса. В исследовании, проведенном среди некормящих женщин в Таи ланде, сравнивали короткий курс ZDV (начиная с 28 й недели беремен ности перорально во время родов и новорожденному в течение одной не дели) с двумя схемами комбинированной терапии: короткий курс ZDV плюс однократная доза невирапина во время родов или новорожденному и короткий курс ZDV плюс однократная доза невирапина во время родов только матери. Применение короткого курса только ZDV было прекраще но Комиссией по контролю данных и безопасности (Data and Safety Monitoring Board) после первого промежуточного анализа, поскольку час тота передачи вируса была значительно выше в группе, принимавшей только ZDV, по сравнению с теми, кто получал комбинированную схему с невирапином в родах и его введения новорожденному [65]. Набор паци енток для данного исследования продолжается, чтобы сделать возмож ным сравнение двух групп, получающих разные комбинации препаратов.

Второе открытое исследование в государстве Кот д’Ивуар выявило часто ту передачи вируса 7,1% в возрасте четырех недель в случае применения короткого курса ZDV (начиная с 36 й недели, перорально в родах и ново рожденному в течение одной недели) в сочетании с однократной дозой невирапина в родах/новорожденному; эта частота была ниже, чем в неод новременно исследованной контрольной группе, получавшей только ZDV [66].

В отличие от этих исследований, где испытывались комбинации од нократной дозы невирапина с коротким курсом ZDV, в исследовании, проводившемся в США, Европе, Бразилии и на Багамских островах (PACTG 316), предстояло оценить, принесет ли пользу (с точки зрения снижения вероятности передачи ВИЧ) добавление схемы лечения HIVNET 012 к стандартной антиретровирусной терапии (как минимум Общие рекомендации по профилактике передачи ВИЧ от матери ребенку трехступенчатая полная схема ZDV), предусматривающей однократное назначение невирапина. В данном исследовании 1506 ВИЧ инфициро ванных беременных женщин, получавших антиретровирусную терапию (77% женщин получали комбинированное лечение), были отобраны ме тодом случайной выборки для назначения однократной дозы невирапина или плацебо в начале родов, а их дети получили однократную дозу препа рата (согласно рандомизации матерей) через 48 часов после рождения.

Значимого различия между группами по передаче ВИЧ не обнаружено:

коэффициент передачи составил 1,6% в группе плацебо и 1,4% в группе лечения невирапином [67].

Есть данные о том, что антиретровирусная профилактика после кон такта с вирусом у новорожденных, матери которых не получали антирет ровирусные препараты до или во время родов, может до некоторой степе ни снизить риск заражения. Хотя данные одних эпидемиологических ис следований не подтверждают эффективность применения ZDV только в послеродовой период, другие данные показывают, что препарат может оказывать некоторое воздействие, если его прием начинается сразу после родов [6, 68, 69]. В одном из исследований, проведенных в штате Север ная Каролина (США), процент заражения детей, подвергавшихся риску передачи ВИЧ инфекции и проходивших химиопрофилактику ZDV толь ко после рождения, был аналогичен тому, который наблюдался у детей, вообще не прошедших химиопрофилактики ZDV [6]. Однако другое эпи демиологическое исследование, проведенное в штате Нью Йорк (США), показало, что лечение ZDV новорожденных в течение шести недель вы зывает значительное снижение процента заражения инфекцией, если препарат дается в течение 24 часов после рождения (большинству детей начинали давать препарат в течение 12 часов) [68, 69]. Результаты ретрос пективного исследования методом «случай — контроль» указывают на возможность получения аналогичного эффекта, если меры профилакти ки начать сразу же после контакта с ВИЧ инфекцией. Это исследование проводилось среди работников здравоохранения США, Франции и Вели кобритании, которые имели внутрибольничный контакт с ВИЧ 1 инфи цированной кровью. Результаты показали, что использование ZDV после контакта снизило риск заражения ВИЧ 1 (скорректированная частота совпадающих результатов 0,2; 95% ДИ=0,1–0,6) [70]. Продолжаются кли нические исследования с целью поиска оптимальной схемы антиретрови русной профилактики у новорожденных после контакта с вирусом.

Перинатальная передача ВИЧ-1 и число материнских копий РНК ВИЧ- Соотношение между уровнем РНК ВИЧ 1 и риском дальнейшего раз вития заболевания у взрослых небеременных женщин, инфицированных ВИЧ 1, указывает на то, что во время беременности РНК ВИЧ 1 следует контролировать с периодичностью не меньшей, чем рекомендовано для Рекомендации специальной группы Службы здравоохранения женщин при отсутствии беременности (например, каждые 3–4 месяца или примерно раз в триместр). Кроме того, содержание РНК ВИЧ 1 сле дует определять на 34–36 неделях беременности, чтобы иметь возмож ность обсудить способ родоразрешения с женщиной с учетом результатов данного анализа и клинических данных. Несмотря на отсутствие данных, показывающих, что беременность усиливает развитие ВИЧ 1 инфекции, количественные показатели длительного наблюдения за изменением уровня РНК ВИЧ 1 во время и после беременности оценивались лишь в нескольких проспективных когортных исследованиях. В одном из ко гортных исследований, в которое вошли 198 ВИЧ 1 инфицированных женщин, уровень РНК ВИЧ 1 в плазме крови во многих случаях был вы ше через шесть месяцев после родов, чем в дородовой период; наблюдав шееся повышение не зависело от приема ZDV во время или после беременности [71].

Первые данные о взаимосвязи между вирусной нагрузкой и риском перинатальной передачи инфекции были противоречивыми — ряд иссле дований предполагал четкое наличие прямой зависимости между числом копий РНК ВИЧ 1 и риском заражения [72]. Однако, хотя у матерей, за разивших ВИЧ 1 своих новорожденных детей, наблюдались повышен ные уровни РНК ВИЧ 1, у женщин, которые передали вирус своим де тям, и у женщин, которые не заразили своих детей, число копий РНК ВИЧ 1 частично совпадало. Случаи передачи инфекции наблюдались при любых уровнях РНК ВИЧ 1 (включая женщин, у которых число копий РНК ВИЧ 1 было ниже минимального значения, которое определяется аналитическим путем), и прогноз, касавшийся числа копий РНК, необ ходимого для передачи инфекции каждой отдельной пациенткой, был не точным [71, 73, 74]. В рамках протокола 076 дородовое число копий мате ринской РНК ВИЧ 1 было связано с передачей HIV 1 новорожденным в группе женщин, принимавших плацебо. В группе, принимавшей ZDV, такая взаимосвязь была значительно слабее и уже не имела статистичес кой достоверности [50]. Не было установлено пороговое значение РНК ВИЧ 1, ниже которого риск заражения отсутствует; ZDV давал эффектив ные результаты, независимо от числа копий материнской РНК ВИЧ [50, 75].

Более поздние данные для большего числа ВИЧ инфицированных бе ременных женщин, прошедших лечение ZDV, показывают, что уровни РНК ВИЧ 1 соотносятся с риском передачи инфекции даже у женщин, получавших антиретровирусные препараты [60, 76–78]. Хотя риск пери натального заражения чрезвычайно мал у женщин с уровнем РНК ВИЧ ниже пороговых значений, поддающихся количественной оценке, случаи заражения детей материнской инфекцией зарегистрированы при всех возможных уровнях РНК ВИЧ 1. Кроме того, хотя РНК ВИЧ 1 может быть серьезным фактором риска передачи инфекции, здесь могут играть роль и другие факторы [78–80].

Общие рекомендации по профилактике передачи ВИЧ от матери ребенку Несмотря на общую взаимосвязь между вирусной нагрузкой плазмы крови и секреции половых путей, сообщалось также и о случаях отсут ствия такой связи, особенно между ВИЧ провирусной нагрузкой в крови и влагалищном секрете [81–84]. Если контакт с ВИЧ инфекцией при прохождении материнских родовых путей во время родов является фак тором риска перинатальной передачи, то уровень РНК ВИЧ 1 в плазме крови не всегда может служить точным показателем риска. Долгосрочные изменения в одной полости (например, такие, которые происходят при антиретровирусной терапии) не всегда сопровождаются аналогичными изменениями в других полостях. Необходимы дальнейшие исследования в целях более точного определения эффекта антиретровирусных препара тов на вирусную нагрузку половых путей и связи между такими эффекта ми и риском перинатального заражения ВИЧ инфекцией. В ходе испыта ния эффективности краткого курса лечения ZDV, которое проводилось в Таиланде, уровни РНК ВИЧ 1 в плазме крови и шеечно влагалищном секрете снижались в результате ZDV терапии, причем каждый уровень имел независимую взаимосвязь с перинатальной передачей ВИЧ инфек ции [85]. Проведение полного химиотерапевтического курса ZDV, вклю чая внутривенные инъекции ZDV во время родов и последующее введе ние ребенку в течение первых шести недель при использовании только ZDV или ZDV в сочетании с другими антиретровирусными препаратами, следует обсудить и рекомендовать всем ВИЧ инфицированным беремен ным, независимо от уровня РНК ВИЧ 1.

Результаты последних эпидемиологических и клинических испытаний свидетельствуют о том, что у женщин, получающих лечение по высокоак тивным антиретровирусным схемам, позволяющим эффективно снизить содержание РНК ВИЧ 1 до уровня < 1000 копий/мл или до необнаружи мого уровня, коэффициенты перинатальной передачи ВИЧ 1 оказывают ся крайне низкими [25, 59, 67, 86]. Однако поскольку передача возможна даже при низком или необнаружимом уровне вирусной РНК, при реше нии вопроса о ZDV химиопрофилактике не следует принимать число ко пий РНК за определяющий фактор. Кроме того, эффективность ZDV свя зана не только со снижением вирусной нагрузки. В одном из исследова ний, включавшем 44 ВИЧ 1 инфицированных беременных женщин, ZDV эффективно снижал показатель передачи инфекции, несмотря на минимальное воздействие на уровень РНК ВИЧ 1 [87]. Эти результаты аналогичны результатам, полученным в рамках протокола 076 [50]. Пока зано, что антиретровирусная профилактика помогает снизить передачу ВИЧ 1 даже среди женщин с содержанием РНК ВИЧ 1 < 1000 копий/мл.

Поэтому женщинам с очень низкой и не поддающейся обнаружению вирусной нагрузкой в плазме необходима как минимум ZDV профи лактика [88].

Рекомендации специальной группы Службы здравоохранения Консультирование женщин до зачатия и работа с ВИЧ-инфицированными женщинами детородного возраста Многим ВИЧ инфицированным женщинам (в некоторых клиниках до 60%) на момент начала беременности известен их диагноз, и примерно половина из них к моменту начала первого триместра получает антирет ровирусную терапию, включающую один или несколько препаратов [89].

Кроме того, значительному числу (до 40%) женщин, проходивших анти ретровирусную терапию до наступления беременности, может потребо ваться коррекция режима лечения в период беременности.

Американский колледж акушерства и гинекологии настаивает на том, чтобы возможность получить консультирование до момента зачатия име ли все женщины детородного возраста, т. е. чтобы такое консультирова ние стало частью плановой первичной медико санитарной помощи.

Признано, что случаи незапланированной беременности могут состав лять > 40% всех беременностей и что беременность чаще всего диагности руется в конце первого триместра, когда органогенез уже почти завершен.

Цель медицинской помощи на этапе, предшествующем зачатию, заклю чается в том, чтобы идентифицировать факторы риска, которые могут привести к неблагоприятному исходу для матери или плода (например, возраст, сахарный диабет, артериальная гипертония и т. д.), обеспечить обучение и консультирование, направленное на удовлетворение индиви дуальных потребностей пациентки, и вылечить или стабилизировать ме дицинские состояния женщины до зачатия, чтобы оптимизировать исхо ды для матери и плода [90].

При ведении ВИЧ инфицированных женщин на этапе, предшествую щем зачатию, кроме вышеперечисленного необходимо учитывать состоя ние матери (инфекционный статус, вирусная нагрузка, иммунный статус и схема лечения). Также следует акцентировать внимание на образова тельных вопросах, связанных с риском передачи вируса и стратегиями профилактики, с предполагаемыми проблемами, ожидающими ребенка в будущем, и, по желанию, на вопросах эффективной контрацепции до тех пор, пока состояние здоровья матери не станет оптимальным для бере менности.

Консультирование ВИЧ инфицированных женщин на этапе, предше ствующем зачатию, должно включать следующие компоненты:

• определение эффективных и целесообразных методов контрацеп ции, позволяющих снизить вероятность непреднамеренной бере менности;

• обучение и консультирование по вопросам, связанным с риском пе ринатальной передачи вируса и стратегиями, позволяющими сни зить этот риск, а также по вопросам потенциального влияния ВИЧ или лечения на течение и исходы беременности;

Общие рекомендации по профилактике передачи ВИЧ от матери ребенку • рекомендовать начать или изменить курс антиретровирусной тера пии в период, предшествующий зачатию, с целью:

— не допустить назначения препаратов, обладающих потенциаль ной репродуктивной токсичностью для развивающегося плода (к которым относятся, например, эфавиренц и гидроксимочевина), — подобрать лекарственные препараты, эффективно снижающие риск перинатальной передачи ВИЧ, — максимально подавить вирусную нагрузку в организме матери и добиться ее стабилизации, — оценить и контролировать лечение с использованием методов, сопровождающихся побочными эффектами, которые могут неб лагоприятно отразиться на здоровье матери и плода (например, гипергликемия, анемия, гепатотоксичность);

• оценить риск оппортунистических инфекций и начало надлежащей профилактики, а также назначение иммунизации (вакцины против гриппа, пневмонии или гепатита В) по показаниям;

• оптимизировать питание матери;

• осуществить стандартные рекомендации по оценке и ведению жен щины, предусмотренные для периода, предшествующего зачатию (например, оценить репродуктивный и семейный генетический анамнез, скрининг на наличие инфекционных заболеваний/ИППП и начало приема препаратов фолиевой кислоты);

• провести скрининг с целью выявления у матери физиологических нарушений, возможной наркомании/токсикомании/алкоголизма;

• провести планирование перинатальной консультации по желанию или по показаниям.

ВИЧ инфицированные женщины, обладающие детородным потенци алом, могут воспользоваться услугами медико санитарной службы, пре доставляемыми различными клиническими учреждениями, например, учреждениями планирования семьи, семейной медицины, внутренних болезней, акушерства и гинекологии. Абсолютно необходимо, чтобы ра ботники службы первичной медико санитарной помощи учитывали ос новные принципы консультирования на этапе, предшествующем зача тию, и относились к нему как к неотъемлемому компоненту комплексной первичной медико санитарной помощи, направленной на улучшение здоровья матери и ребенка.

Общие принципы использования антиретровирусных препаратов во время беременности Лечение ВИЧ 1 инфицированных беременных женщин требует коор динации и согласованности действий врача специалиста по ВИЧ 1, наб людавшего за пациенткой до беременности, и лечащим акушером, кото Рекомендации специальной группы Службы здравоохранения рый начал наблюдение в период беременности. Решение, касающееся приема антиретровирусных препаратов во время беременности, должно приниматься самой пациенткой после обсуждения с лечащим врачом как известных, так и предполагаемых положительных и отрицательных эф фектов терапии. Первичное обследование ВИЧ инфицированной бере менной должно включать оценку стадии развития ВИЧ 1 инфекции и ре комендации, касающиеся антиретровирусной терапии, либо изменения текущего курса лечения антиретровирусными препаратами. Такая оценка предусматривает определение: а) степени иммунодефицита методом подсчета CD4+ Т лимфоцитов; б) риска прогрессирования заболевания в соответствии с уровнем РНК в плазме крови; в) существования данных о предыдущем или текущем курсе антиретровирусной терапии в анамнезе больной; г) срока беременности; д) потребности во вспомогательном лечении.

Решение о начале терапии должно приниматься по одинаковым сооб ражениям для женщин, не получающих в настоящее время антиретрови русную терапию, и небеременных женщин, с учетом потенциального воз действия такой терапии на состояние плода или новорожденного [14].

Аналогичным образом для женщин, получающих антиретровирусные препараты, решения, касающиеся изменения курса лечения, должны приниматься с учетом тех же характеристик, что и для небеременных женщин. Кроме того, в целях снижения риска перинатального заражения плода ВИЧ инфекцией необходимо разъяснять и рекомендовать всем ВИЧ инфицированным беременным проведение трехступенчатой химиотерапии ZDV отдельно или в комбинации с другими антиретро вирусными препаратами.

Решения, касающиеся применения и подбора антиретровирусных препаратов во время беременности, принимаются исходя из комплексно го подхода. Необходимо оценить ряд противоречивых факторов, связан ных с риском и благотворным воздействием терапии. Обсуждение, каса ющееся применения антиретровирусных препаратов во время беремен ности, должно включать: а) информацию о том, что известно и что неиз вестно о воздействии таких препаратов на организм плода и новорожден ного, включая отсутствие данных долгосрочных наблюдений за исходом беременности по каждому из использующихся антиретровирусных пре паратов; б) рекомендации, касающиеся лечения и состояния здоровья ВИЧ инфицированной женщины; в) сведения об эффективности ZDV в снижении риска перинатальной передачи ВИЧ инфекции.

Следует также рассказать о результатах доклинических испытаний и исследований на животных, а также дать имеющуюся клиническую ин формацию об использовании различных антиретровирусных препаратов при беременности. Оценивая потенциальный риск использования этих препаратов во время беременности, необходимо указать на хорошо изве стное благотворное воздействие антиретровирусной терапии на здоровье Общие рекомендации по профилактике передачи ВИЧ от матери ребенку ВИЧ инфицированных женщин и эффективность химиотерапии ZDV в снижении риска передачи ВИЧ 1 инфекции новорожденному.

Обсуждение вариантов лечения следует вести в ненавязчивой манере, окончательное решение о применении антиретровирусных препаратов должно приниматься самой пациенткой. Решения, касающиеся исполь зования и подбора антиретровирусных препаратов у небеременных паци енток, носят все более сложный характер, поскольку лечебные стандарты склоняются в пользу одновременного использования нескольких анти ретровирусных препаратов для угнетения репликации вируса до уровней ниже минимальных значений. Такое решение еще сложнее принимать при беременности, так как нет данных об отдаленных последствиях для здоровья у детей, подвергавшихся воздействию антиретровирусных пре паратов во внутриутробном периоде. Решение женщины отказаться от ле чения ZDV или другим антиретровирусным препаратом не должно вызы вать каких либо мер наказания или прекращения медицинской помощи.

Кроме того, не следует лишать женщину возможности пройти лечение только ZDV, если она стремится свести к минимуму воздействие других антиретровирусных препаратов на плод и после консультации согласи лась принимать только ZDV, чтобы снизить риск перинатальной переда чи инфекции ребенку.

На основе собеседования лечащего врача с пациенткой следует разра ботать план долгосрочного лечения. В ходе собеседования нужно под черкнуть необходимость строгого соблюдения курса антиретровирусной терапии. В зависимости от конкретных обстоятельств пациентке могут потребоваться дополнительная помощь, психиатрическое обследование или наркологическое лечение. Существенную роль в соблюдении ВИЧ инфицированной пациенткой назначенного курса антиретровирусной терапии играет координация действия всех медработников, при нимающих участие в лечении пациентки: акушера, лечащего врача, спе циалиста по ВИЧ/СПИДу, службы психического здоровья и наркологи ческого диспансера, а также сотрудников программ социальной помощи.

Консультации общего характера должны включать информацию о факторах риска перинатального заражения ВИЧ инфекцией. Курение, употребление наркотиков, сексуальные контакты с многочисленными партнерами без использования средств предохранения во время беремен ности связаны с риском перинатальной передачи ВИЧ 1 [91–95], и отказ от такого образа жизни может оказать нефармакологическое воздействие и снизить этот риск. Кроме того, Служба здравоохранения США реко мендует ВИЧ инфицированным женщинам, проживающим в США, воздерживаться от кормления грудью во избежание послеродового зара жения ВИЧ 1 инфекцией своих новорожденных детей через грудное мо локо [3, 96]. Этим рекомендациям также должны следовать женщины, по лучающие антиретровирусные препараты. Оценка концентрации в груд ном молоке проводилась лишь для небольшого числа антиретровирусных Рекомендации специальной группы Службы здравоохранения препаратов. ZDV, 3TC и невирапин обнаруживаются в грудном молоке женщин, а ddI, d4T, aбакавир, делавирдин, индинавир, ритонавир, сакви навир и ампренавир обнаруживаются в грудном молоке крыс. Нет данных не только об эффективности антиретровирусной терапии в профилакти ке послеродовой передачи ВИЧ 1 инфекции через грудное молоко, но и о токсичности таких препаратов при хроническом воздействии на ребен ка через грудное молоко.

Поскольку антиретровирусные препараты в дозе ниже терапевтичес кой могут повысить риск развития лекарственной устойчивости, женщи ны, которым приходится временно прерывать лечение из за неукротимой рвоты, связанной с беременностью, не должны возобновлять прием этих препаратов до тех пор, пока не пройдет достаточно времени, и они смогут снова хорошо переносить лекарства. Если во время беременности по ка кой либо причине требуется временно прервать лечение, необходимо од новременно прекращать и возобновлять прием всех препаратов, чтобы снизить риск лекарственной устойчивости.

Рекомендации по проведению антиретровирусной химиопрофилактики в целях снижения риска перинатальной передачи ВИЧ-инфекции Предлагаемые рекомендации по проведению антиретровирусной про филактики в целях снижения риска перинатальной передачи инфекции составлены на основе различных схем лечения, широко распространен ных в клинической практике (табл. 3), а также с учетом проблем, которые обсуждаются в соответствующих разделах. Эти схемы лечения носят иск лючительно рекомендательный характер, и их использование во многом зависит от индивидуальных особенностей каждой пациентки. В рекомен дациях 1994 года [2] были изложены шесть схем, разработанных с учетом числа материнских CD4+ Т лимфоцитов, срока беременности и наличия ранее проводившейся антиретровирусной терапии. Однако последние данные указывают на то, что схема лечения по протоколу 076 дает эффективные результаты независимо от стадии заболевания, числа CD4+ Т лимфоцитов и наличия ранее проводившейся терапии ZDV. Схемы, учитывающие эти характеристики (число CD+4 Т лимфоцитов, ранее проведенная терапия ZDV), здесь не рассматриваются. Кроме того, пос кольку согласно последним данным большинство случаев перинатальной передачи ВИЧ инфекции происходит прямо перед родами или во время родов, химиопрофилактика ZDV рекомендуется независимо от срока беременности. Соответственно клинические методики по срокам бере менности также исключены из настоящих рекомендаций.

Схема приема препаратов во время беременности по протоколу 076–100 мг перорально пять раз в день (табл. 1) — была выбрана, исходя из стандартной дозировки ZDV для взрослых, принятой на момент про ведения исследования. Однако последние данные показывают, что прием Общие рекомендации по профилактике передачи ВИЧ от матери ребенку ZDV три раза в день обеспечивает практически тот же уровень внутри клеточного трифосфата ZDV, что и при более частом приеме препарата [97–99]. Более того, в ходе некоторых клинических испытаний аналогич ная клиническая реакция наблюдалась у больных, принимающих ZDV всего два раза в день [100—102]. На сегодняшний день стандартной схемой приема ZDV для взрослых считается 200 мг три раза в день либо 300 мг два раза в день. Поскольку механизм, посредством которого ZDV снижает процент перинатальной передачи инфекции, все еще до конца неизвестен, такая схема приема может оказаться менее эффективной, чем схема, примененная в протоколе 076. Однако можно ожидать, что схема двух, трехразового суточного приема препарата упростит выполнение женщинами предписанного курса.

Рекомендованная дозировка ZDV у детей была определена на основе результатов фармакокинетических исследований, проведенных среди до ношенных детей [103]. В основном выведение ZDV происходит путем воздействия на него глюкуроновой кислоты в печени с превращением ZDV в неактивный метаболит. У новорожденных недоразвита метаболи ческая ферментативная система глюкуронидации, что вызывает более длительный период полураспада и выведения ZDV из организма по срав нению с детьми старшего возраста (период полураспада ZDV 3,1 часа по сравнению с 1,9 часа; скорость выведения 10,9 мл/мин/кг массы тела по сравнению с 19,0 мл/мин/кг массы тела соответственно). У недоношен ных детей следует ожидать более длительного периода выведения ZDV, поскольку их метаболическая функция печени недоразвита еще в боль шей степени, чем у доношенных детей. В исследовании 15 недоношенных детей, родившихся на 26–33 й неделе беременности и получавших ZDV по различным схемам приема, средний период полураспада препарата составил 7,2 часа, а средняя скорость выведения — 2,5 мл/мин/кг массы тела в течение первых 10 дней жизни [104]. В среднем в возрасте 18 дней наблюдалось сокращение периода полураспада (4,4 часа) и повышение скорости выведения (4,3 мл/мин/кг массы тела). Таким образом, опти мальная схема приема ZDV для недоношенных детей еще не разработана, но в настоящее время проводится первая стадия клинических испытаний у недоношенных детей, родившихся ранее 34 й недели беременности, в ходе которой делается попытка ее разработки. В частности, проверяется следующая схема приема препарата: пероральный прием или внутривен ное введение 1,5 мг/кг массы тела каждые 12 часов в течение первых двух недель жизни; у детей в возрасте от двух до шести недель дозу увеличивают до 2 мг/кг массы тела каждые восемь часов.

Рекомендации специальной группы Службы здравоохранения Схемы антиретровирусной профилактики Схема 1: ВИЧ-инфицированные беременные женщины, ранее не получавшие антиретровирусной терапии Рекомендации ВИЧ 1 инфицированные беременные женщины должны пройти стандартное клиническое, иммунологическое и вирусологическое обсле дование. В основе рекомендаций, касающихся выбора антиретровирус ной терапии, должны лежать те же параметры, что и у небеременных жен щин. Однако следует проанализировать и обсудить с пациенткой все из вестные и предполагаемые положительные и отрицательные стороны та кой терапии во время беременности [14]. Для снижения риска перина тальной передачи всем ВИЧ инфицированным беременным следует ре комендовать трехступенчатую схему химиопрофилактического лечения ZDV после первого триместра — независимо от числа копий РНК ВИЧ в антенатальном периоде. Сочетание химиопрофилактики ZDV с допол нительными антиретровирусными препаратами для лечения ВИЧ ин фекции следует рекомендовать женщинам, клинический, иммунологи ческий и вирусологический статусы которых требуют лечения, а также женщинам с содержанием РНК ВИЧ 1 более 1000 копий/мл — независи мо от клинического и иммунологического статусов. Женщины в первом триместре беременности могут принять решение отложить начало тера пии до тех пор, пока срок беременности не достигнет 10–12 недель.

Комментарии Когда ZDV применяется в рамках трехступенчатой схемы протокола 076, степень перинатальной передачи снижается почти на 70%. Механизм снижения передачи вируса при помощи ZDV неизвестен, но обеспечива емая им защита, вероятно, является многофакторной. Профилактика, предшествующая риску ВИЧ инфицирования (pre exposure prophylaxis), обеспечивается за счет прохождения ZDV через плаценту. Благодаря это му во время родов в организме плода поддерживаются подавляющие кон центрации препарата. При том что ZDV легко преодолевает плацентар ный барьер, другие антиретровирусные препараты характеризуются раз личной способностью к прохождению через плаценту (табл. 2). Поэтому в случае начала антиретровирусной терапии во время беременности сле дует всегда, когда это возможно, включать ZDV в программу антенаталь ной терапии. Поскольку механизм подавления передачи ВИЧ посред ством назначения ZDV неизвестен, для снижения вероятности передачи вируса следует назначать два других компонента ZDV химиопрофилакти ки — в интранатальном и неонатальном периодах. Если женщина не по лучала ZDV в качестве компонента антенатальной антиретровирусной схемы лечения, ей следует по прежнему рекомендовать назначение инт ранатального и неонатального компонентов.

Общие рекомендации по профилактике передачи ВИЧ от матери ребенку Женщин следует предупредить, что сильнодействующая комбиниро ванная терапия может принести значительную пользу их здоровью и уси лить защиту против перинатальной передачи вируса. Согласно данным ряда исследований, коэффициенты передачи ВИЧ женщинами с низким или необнаружимым числом копий РНК ВИЧ 1 (< 1000 копий/мл) ока зывались крайне незначительными, особенно если женщины получали антиретровирусную терапию [59, 76, 77]. Однако не существует порогово го уровня вирусной нагрузки, ниже которого можно гарантировать отсут ствие передачи, а отдаленные последствия внутриутробного воздействия многочисленных антиретровирусных препаратов неизвестны. Решение об использовании и выборе схемы антиретровирусной терапии должно приниматься индивидуально, на основании обсуждения с женщиной сле дующих моментов:

а) риск прогрессирования заболевания; положительные и отрицатель ные последствия отсрочки лечения;

б) потенциальная токсичность препаратов и их взаимодействие с дру гими лекарственными средствами;

в) необходимость придерживаться предписанной схемы лечения во избежание развития лекарственной устойчивости вируса;

г) отсутствие информации об отдаленных последствиях внутриутроб ного воздействия лекарственных препаратов на ребенка;

д) существование результатов доклинических экспериментов на жи вотных и клинических испытаний по применению имеющихся в настоя щее время современных антиретровирусных средств в период беремен ности.

Учитывая меняющиеся многокомпонентные подходы к лечению ВИЧ 1 инфекции, в ведении таких пациентов должен принимать участие специалист, имеющий опыт лечения ВИЧ инфицированных беременных женщин.

Поскольку период органогенеза (во время которого плод наиболее восприимчив к потенциальному тератогенному воздействию лекарствен ных препаратов) приходится на первые 10 недель беременности и неизве стно, какую угрозу в этот период может представлять антиретровирусная терапия, женщины в первом триместре беременности могут принять ре шение отложить начало терапии до тех пор, пока беременность не достиг нет 10–12 недель. Работник здравоохранения и пациентка должны тща тельно проанализировать и обсудить это решение; в анализе следует учесть общее состояние здоровья женщины, возможную пользу и потен циальный риск отсрочки терапии на несколько недель, а также информа цию о том, что в большинстве случаев перинатальная передача ВИЧ ин фекции происходит во время родов или на позднем сроке беременности.

Во время первого триместра не следует назначать эфавиренц, поскольку этот препарат обладал выраженными тератогенными эффектами в экспе Рекомендации специальной группы Службы здравоохранения риментах на макаках резус при уровне воздействия, близком к уровню, рекомендованному для людей. Гидроксимочевина является сильнодей ствующим тератогеном для многих видов животных, поэтому этот препа рат также не следует назначать в первом триместре беременности (табл. 2). См. также «Безопасность и токсичность некоторых антиретро вирусных препаратов, применяемых во время беременности».

Если состояние пациентки не требует немедленного применения ан тиретровирусной терапии, исходя из действующих инструкций по лече нию небеременных женщин [14], то с инфицированной беременной жен щиной следует обсудить потенциальную пользу стандартной комбиниро ванной терапии и предложить ее, включая трехступенчатую схему ZDV химиопрофилактики. Хотя для таких женщин низок риск прогрессирова ния клинической картины болезни в случае отсрочки комбинированной терапии, антиретровирусная терапия, успешно снижающая содержание РНК ВИЧ 1 до уровня ниже 1000 копий/мл, может значительно снизить риск перинатальной передачи ВИЧ 1 и ограничить показания для плано вого кесарева сечения как меры, направленной на снижение риска пере дачи вируса.

В случае назначения комбинированной терапии схему лечения следует выбирать из числа схем, рекомендованных для небеременных взрослых [14]. Взрослым небеременным пациенткам не рекомендуют назначать схе му, включающую два аналога нуклеозидов без дополнения их либо инги битором протеазы, либо ингибитором обратной транскриптазы, не имею щим нуклеозидной природы из за возможного недостаточного подавле ния вируса и быстрого развития устойчивости [105]. Для беременных жен щин, состояние которых не требует назначения антиретровирусной тера пии в интересах их собственного здоровья и получающих антиретровирус ные препараты только с целью предотвращения перинатальной передачи ВИЧ 1 (например, при количестве копий РНК ВИЧ 1 < 1000), в отдель ных случаях можно рассмотреть назначение двух аналогов нуклеозидов.

Когда комбинированную терапию назначают преимущественно для сни жения риска перинатальной передачи ВИЧ, что было бы необязательным при лечении небеременных пациенток, можно рассмотреть возможность прекращения такой терапии после родов и возобновления лечения в со ответствии со стандартными критериями, применимыми к неберемен ным. Если после родов лекарственные препараты отменяют, то необходи мо прекратить прием всех препаратов одновременно. Обсуждение вопро са о прекращении или продолжении комбинированной терапии после ро дов следует проводить до начала лечения во время беременности.

Показано, что антиретровирусная профилактика полезна с точки зре ния предотвращения перинатальной передачи вируса даже ВИЧ инфи цированным беременным женщинам с содержанием РНК ВИЧ < 1000 копий/мл. При проведении мета анализа факторов, связанных с перинатальной передачей ВИЧ 1 женщинами, у которых родились инфи Общие рекомендации по профилактике передачи ВИЧ от матери ребенку цированные дети, несмотря на то что содержание РНК ВИЧ 1 у этих жен щин на момент родов или незадолго до них было ниже 1000 копий/мл, ко эффициент передачи вируса среди женщин, получавших антенатальную антиретровирусную терапию (преимущественно монотерапию ZDV), сос тавил лишь 1,0%, тогда как среди женщин, не получавших антенатальной терапии, соответствующий показатель был равен 9,8% [88]. Поэтому ан тиретровирусную профилактику рекомендуется проводить всем ВИЧ ин фицированным беременным женщинам независимо от уровня РНК ВИЧ 1 в антенатальный период. Ответы на вопрос о предельном сроке применения ZDV в форме монотерапии во время беременности с целью химиопрофилактики перинатальной передачи вируса противоречивы.

Потенциальную пользу стандартных комбинированных антиретровирус ных схем лечения следует обсуждать и предлагать всем ВИЧ инфи цированным беременным женщинам независимо от уровня вирусной нагрузки, а женщинам с содержанием РНК ВИЧ 1 1000 копий/мл такие схемы следует рекомендовать. Однако некоторые женщины хотят ограни чить применение антиретровирусных препаратов в период беременности с точки зрения своего здоровья, но при этом уменьшить опасность пере дачи ВИЧ 1 своим детям. Кроме того, у женщин с содержанием РНК ВИЧ 1 ниже 1000 копий/мл ограниченное по времени использование ZDV во втором и третьем триместрах беременности с меньшей вероят ностью вызовет развитие устойчивости из за невысокой репликации ви руса в организме и ограниченного времени воздействия антиретровирус ного препарата. Например, развитие устойчивости к ZDV было нетипич ным для здоровых женщин, участвовавших в исследовании по протоколу 076 [106]. Для таких женщин целесообразным выбором может оказаться назначение во время беременности с целью химиопрофилактики только зидовудина (или, в определенных обстоятельствах, двух нуклеозидов).

Схема 2: ВИЧ-инфицированные женщины, получающие антиретровирусные препараты во время текущей беременности Рекомендации ВИЧ 1 инфицированным женщинам, получающим антиретровирус ные препараты, у которых беременность была определена после первого триместра, следует продолжать терапию. Во всех случаях, когда это воз можно, ZDV должен входить в состав антенатальной антиретровирусной схемы лечения, хотя это не всегда оказывается осуществимым. С женщи нами, проходящими антиретровирусную терапию, у которых беремен ность выявлена в течение первого триместра, следует обсудить пользу и потенциальный риск приема антиретровирусных препаратов в этот пери од, а также вопрос о том, следует ли продолжать лечение. Если терапия прерывается в течение первого триместра, необходимо прекращать и во зобновлять прием всех препаратов одновременно, чтобы избежать разви Рекомендации специальной группы Службы здравоохранения тия резистентности к препаратам. Независимо от схемы антиретровирус ного лечения в антенатальном периоде рекомендуется назначать ZDV во время родов женщине и затем новорожденному.

Комментарии Женщинам, которые проходят антиретровирусное лечение ВИЧ ин фекции, следует продолжать лечение во время беременности. Прекраще ние терапии может привести к восстановлению вирусной нагрузки до прежнего уровня, что теоретически может вызывать снижение иммуните та и прогрессирование заболевания с возможными вредными последстви ями как для матери, так и для плода.

По возможности ZDV всегда должен быть компонентом антенаталь ной антиретровирусной схемы лечения. Однако в некоторых случаях наз начение ZDV неосуществимо: например, при выраженных токсических проявлениях, связанных с ZDV. Кроме того, для женщин с крайне низким или необнаружимым содержанием РНК ВИЧ 1 (< 1000 копий/мл), полу чающих антиретровирусное лечение, не включающее ZDV, риск перина тальной передачи вируса крайне низок [59], и возможно, что дополнение зидовудина к применяемой схеме лечения может привести к менее тща тельному соблюдению терапевтической схемы.

Лечение матери по антенатальной антиретровирусной схеме следует продолжать как можно дольше во время родов, строго придерживаясь расписания, чтобы обеспечить максимальный вирусологический эффект и минимизировать развитие лекарственной устойчивости. Если женщина не получала ZDV в качестве компонента антенатальной антиретровирус ной схемы, ей тем не менее следует назначить ZDV внутривенно во время родов во всех случаях, когда это осуществимо. Поскольку ZDV и d4T не следует назначать вместе из за потенциального фармакологического ан тагонизма, для женщин, получавших в рамках антенатальной терапии d4T внутрь, существует выбор: продолжить прием d4T перорально во вре мя родов, в отсутствие назначаемого внутривенно ZDV, либо отменить прием d4T перорально на время назначения ZDV внутривенно во время родов. Дополнительно ребенок должен получить стандартный шестине дельный курс ZDV.

В настоящее время отсутствуют данные, которые показали бы, что назначение дополнительных антиретровирусных препаратов во время ро дов обеспечивает повышенную защиту от перинатальной передачи виру са для женщин, у которых РНК ВИЧ 1 оказывается недостаточно подав ленной незадолго до родов (> 1000 копий/мл), несмотря на проводимую перинатальную ZDV профилактику и/или комбинированную антиретро вирусную терапию. В угандийском исследовании HIVNET 012 среди жен щин, не получавших антенатальной антиретровирусной терапии, дву кратная доза невирапина (однократная доза матери в начале родов и од нократная доза ребенку через 48 часов после рождения) статистически Общие рекомендации по профилактике передачи ВИЧ от матери ребенку значимо снижала риск перинатальной передачи вируса по сравнению со сверхкороткой схемой лечения зидовудином (во время родов и в течение одной недели после родов) [63]. Среди женщин США, Европы, Бразилии и Багамских островов, получавших антенатальную антиретровирусную терапию, дополнение схемы лечения двумя дозами невирапина не приво дило к снижению коэффициента передачи вируса [67]. Поскольку при до полнении невирапином признанной схемы лечения дальнейшего умень шения коэффициента передачи вируса не происходит и существует по тенциальный риск развития устойчивости, которая обсуждается в разделе об устойчивости к антиретровирусным препаратам, женщинам, уже полу чающим антиретровирусную терапию, не рекомендуется дополнительно назначать невирапин во время родов.

Некоторые женщины, проходящие антиретровирусную терапию, мо гут узнать о своей беременности на ранней стадии, и из боязни потенци ального тератогенного эффекта некоторые из них принимают решение приостановить антиретровирусное лечение до тех пор, пока не закончит ся первый триместр беременности. Имеющихся данных недостаточно, чтобы подтвердить или опровергнуть наличие риска тератогенной ток сичности антиретровирусных препаратов в течение первых 10 недель бе ременности: одни препараты вызывают больше опасений, другие — мень ше (табл. 2). См. также «Безопасность и токсичность некоторых антирет ровирусных препаратов, применяемых во время беременности».

Врач и беременная женщина должны тщательно обсудить и рассмот реть все за и против, прежде чем принимать решение продолжать терапию во время первого триместра беременности. При принятии решения сле дует учитывать внутриутробный возраст плода, клинический, иммуноло гический и вирусологический статусы женщины, а также все известные и предполагаемые потенциальные воздействия антиретровирусных препа ратов на плод. При прекращении проведения антиретровирусной тера пии во время первого триместра беременности необходимо одновремен но прерывать и возобновлять во втором триместре прием всех препара тов, чтобы избежать развития лекарственной устойчивости. Нет данных, свидетельствующих о том, будет ли временное прекращение терапии иметь вредное воздействие на женщину и (или) плод.