государственное бюджетное образовательное учреждение

высшего профессионального образования

«Тюменская государственная медицинская академия»

Министерства здравоохранения Российской Федерации

На правах рукописи

ИСАКОВА ДИЛАРА НАИЛЕВНА

ПРЕДИКТОРЫ НЕБЛАГОПРИЯТНОГО ПРОГНОЗА У БОЛЬНЫХ С

ВЫСОКИМ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫМ РИСКОМ.

РЕЗУЛЬТАТЫ ПРОСПЕКТИВНОГО НАБЛЮДЕНИЯ

14.01.04 – внутренние болезни

ДИССЕРТАЦИЯ

на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Дороднева Елена Феликсовна Тюмень –

ОГЛАВЛЕНИЕ

СТР.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Роль клинических, метаболических и психических факторов 1.1.

в формировании высокого кардиоваскулярного риска у пациентов с сахарным диабетом 2 типа

Немедикаментозные методы лечения во вторичной 1.2.

профилактике сердечно-сосудистых заболеваний у больных сахарным диабетом 2 типа

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Организация и протокол исследования

2.1. Клиническая характеристика обследованных больных............

2.2. Методы исследования

2.3. Методы статистического анализа

2.4. ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ........ Роль оценки профиля модифицируемых факторов риска 3.1.

сердечно-сосудистых заболеваний у больных сахарным диабетом типа

Характеристика маркеров эндотелиальной дисфункции и 3.2.

системной воспалительной реакции в зависимости от факторов и степени кардиоваскулярного риска

Оценка риска развития сердечно-сосудистых событий у 3.3.

пациентов с сахарным диабетом 2 типа с применением калькулятора UKPDS Risk Engine

Прогностическая значимость факторов кардиоваскулярного 3.4.

риска у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Создание прогностической модели с применением многофакторного логистического регрессионного анализа

Влияние немедикаментозного лечения на профиль факторов 3.5.

кардиоваскулярного риска при вторичной профилактике сердечнососудистых заболеваний у больных сахарным диабетом 2 типа....... ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение 1. Калькулятор риска кардиоваскулярных событий UKPDS Risk Engine (версия 2.0)

Приложение 2. Шкала оценки вероятности развития суммарного кардиоваскулярного события в течение года у пациентов с сахарным диабетом 2 типа

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

артериальная гипертензия АГ артеральное давление АД всемирная организация здравоохранения ВОЗ вторичная профилактика ВП гипогликемическое состояние ГГС гипертрофия левого желудочка ГЛЖ диастолическое артериальное давление ДАД диабетический кетоацидоз ДКА депрессивные расстройства ДР диабетическая нефропатия ДН ишемическая болезнь сердца ИБС инфаркт миокарда ИМ индекс массы миокарда левого желудочка ИММЛЖ индекс массы тела ИМТ инсулинорезистентность ИР коэффициент атерогенности КА кардиоваскулярный КВ кардиоваскулярный риск КВР когнитивная дисфункция КД лазерная коагуляция сетчатки ЛКС личностная тревожность ЛТ окружность бедер ОБ острое нарушение мозгового кровообращения ОНМК окружность талии ОТ индекс талия/бедро ИТБ левый желудочек ЛЖ микроальбуминурия МАУ общий холестерин сыворотки ОХС острая диабетическая декомпенсация ОДД полинейропатия ПНП систолическое артериальное давление САД сахарный диабет СД синдром диабетической стопы СДС скорость клубочковой фильтрации СКФ сердечно-сосудистые заболевания ССЗ ситуативная тревожность СТ триглицериды ТГ терапевтическое обучение пациентов ТОП фракция выброса ФР хроническая болезнь почек ХБП холестерин липопротеинов высокой плотности ХСЛВП холестерин липопротеинов низкой плотности ХСЛНП холестерин липопротеинов очень низкой плотности ХСЛОНП хроническая сердечная недостаточность ХСН высокочувствительный С-реактивный протеин ЕТ -1 гликированный гемоглобин ингибитор тканевого активатора плазминогена 1 типа

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) атеросклеротического генеза, особенно ишемическая болезнь сердца и поражение цереброваскулярных сосудов, остаются основной причиной преждевременной смерти во всем мире. Из всех случаев смерти в Европе, произошедших в возрасте до 75 лет, у 42% женщин и у 38% мужчин связаны с ССЗ [27].

В настоящее время большое значение отводится стратификации больных по степени сердечно-сосудистого риска. Основанная на традиционной оценке факторов риска (ФР), поражения органов-мишеней и сердечно-сосудистых осложнений, она позволяет качественно оценить индивидуальный прогноз и выделить группы для преимущественной разработки комплексных мероприятий медицинского и социального характера.

Известно, что наличие нарушений углеводного обмена увеличивает риск развития сердечно-сосудистых событий, а также существенно влияет на тяжесть их течения и ухудшает прогноз. Наиболее значимым в данном аспекте видится высокая распространенность и угрожающий рост числа больных с сахарным диабетом (СД) 2 типа, поскольку пациенты данной группы относятся к категории высокого или очень высокого кардиоваскулярного риска (КВР).

Несмотря на современные успехи и достижения в изучении данной нозологии, СД 2 типа по-прежнему остается существенным фактором сердечнососудистой заболеваемости и смертности [16, 19, 20, 23]. Это обусловлено склонностью к развитию диссеминированного атеросклеротического поражения сосудов у данных пациентов, проявляющегося многообразием клинических форм, а также подверженностью пациентов с СД 2 типа худшему прогнозу по сравнению с пациентами без диабета, при действии сопоставимых ФР [3].

распространенность которого в мире интенсивно растет с каждым годом. По прогнозам Международной диабетической федерации (IDF), к 2030 г. ожидается увеличение числа больных СД 2 типа до 552 миллионов человек [154]. В последние десятилетия распространенность СД приобрела характер пандемии, охватившей практически все государства [22, 56, 113]. В Российской Федерации количество больных СД 2 типа составляет 3 млн 121 тыс. человек, но реальное число больных, по данным эпидемиологических исследований, в 2–3 раза больше [23].

СД представляет серьезную медико–социальную проблему, что обусловлено его высокой распространенностью, сохраняющейся тенденцией к росту числа больных, хроническим течением, высокой инвалидизацией больных и необходимостью создания системы специализированной помощи. СД занимает третье место среди непосредственных причин смерти после сердечно–сосудистых и онкологических заболеваний.

Высокая инвалидизация и летальность при СД обусловлены его сосудистыми осложнениями, к которым относятся: микроангиопатии – поражение капилляров, артериол и венул, клиническим проявлением которых является ретинопатия и нефропатия; макроангиопатии – поражение сосудов крупного и среднего калибра, в основе которого лежит их атеросклеротическое поражение, приводящее к инфаркту миокарда (ИМ), инсульту и гангрене нижних конечностей [13].

Риск внезапной смерти при СД 2 типа у мужчин возрастает на 50%, а у женщин – более чем в три раза по сравнению с лицами того же пола и возраста, но без данного заболевания. СД увеличивает риск любого инсульта на 35%, а ишемического инсульта – на 50% [4, 20]. Диабет увеличивает риск любых кардиоваскулярных заболеваний в 2,2 раза у мужчин и в 3,7 раза – у женщин [4, 20]. При этом у пациентов с СД 2 типа ССЗ являются основной причиной смертности (50–60%); их клинические проявления имеют место уже на момент постановки диагноза; пациенты с СД имеют худший прогноз ССЗ, чем лица без СД [4]. Признаки ИБС наблюдаются почти у 50% больных СД 2 типа, а распространенность артериальной гипертензии (АГ) у данной категории пациентов достигает 80% [20].

Проведенные в последние годы крупные многоцентровые исследования позволили получить новые данные о негативных факторах, влияющих на сердечнососудистый прогноз у данной категории больных. Так интерес представляет исследование маркеров эндотелиальной дисфункции (ЭД) [3, 12, 46, 76, 77] и системной воспалительной реакции (СВР) [19, 75, 92, 143, 159, 160] как предикторов неблагоприятного прогноза у больных СД 2 типа. Также имеются работы, посвященные исследованию целого ряда поведенческих факторов и показателей психического статуса [99, 130, 210, 223, 227] как факторов в определенной мере влияющих на клинико-метаболические показатели и исход в целом у данной категории пациентов.

Как известно, суммарным кардиоваскулярным риском (КВР) принято считать вероятность развития связанного с атеросклерозом кардиоваскулярного (КВ) события в течение определенного периода времени. Оценка суммарного КВР у пациентов с СД 2 типа несложна - эти пациенты, как указывалось выше, относятся к категории лиц, имеющих высокий или очень высокий риск КВ событий, наряду с пациентами уже имеющими ССЗ, либо очень высокие уровни отдельных факторов риска (ФР). Однако, большинство специальных калькуляторов риска (SCORE, PROCAM, ASSIGN, FRAMINGHEM RISK SCORE, и другие), специфичны для определенных популяций и не допустимы к применению у пациентов с СД 2 типа, либо не учитывают факторов, вносящих существенный вклад в формирование прогноза именно у данной категории пациентов. Меж тем, для больных СД 2 типа оценка внутригруппового риска развития сердечнососудистых событий весьма актуальна в настоящее время и находится в центре внимания многоцентровых проспективных исследований последних лет в области диабета. Учитывая, что риск распределен неравномерно и имеет зависимость от специфических факторов, характеризующих клинико-лабораторные показатели, отражающие особенности течения СД, необходима дифференциация внутригрупповой степени риска и, как следствие, профилактическая и лечебная ориентация на активные мероприятия по его снижению. Так для пациентов с СД типа наиболее используемым в настоящее время является калькулятор КВ риска UKPDS Risk Engine, разработанный на основе материалов исследовании UK Prospective Diabetes Study (UKPDS). Используемый калькулятор включает как традиционные, так и специфические факторы риска (ФР), требующие учета для данной категории пациентов, и тем самым объективизирует истинность представления о риске развития сердечно-сосудистых событий [240, 242]. Однако, накопившиеся данные последних лет о дополнительном влиянии так называемых “новых” факторов неблагоприятного прогноза, требуют дальнейшего изучения вопроса стратификации КВР и оптимизации имеющихся шкал его оценки для больных СД 2 типа.

Дифференциация внутригруппового риска требует необходимости разработки и активного внедрения мер вторичной профилактики (ВП), которая предполагает раннее выявление ССЗ и воздействие на ФР, принятие мер по устранению или ослаблению их влияния. ВП предполагает также обучение пациентов, повышение приверженности к выполнению рекомендаций врача и лечению, профилактическое индивидуальное и групповое консультирование, повышение медицинской активности больных лиц, то есть активное участие пациента в лечебном процессе, повышение качества жизни, развитие партнерских отношение между врачом и пациентом, психосоциальную адаптацию [27].

В отчете рабочей группы ВОЗ 1998 года, посвященном терапевтическому обучению больных, СД был отнесен к списку заболеваний, при которых обучение составляет существенную часть лечебного процесса [61]. Терапевтическое обучение пациентов (ТОП) в настоящее время выступает в роли важнейшей части лечебных и профилактических мероприятий. Большинство международных исследований убедительно продемонстрировали, что обучение больных основным принципам управления своим заболеванием приближает показатели углеводного обмена к целевым значениям, улучшает психологическое состояние пациентов и качество их жизни, частоту развития острых диабетических декомпенсаций и медико-социальные параметры, влияет на поведение связанное с диабетом и уровень знаний о заболевании, а также приверженность к медикаментозной и немедикаментозной терапии [17, 18, 38, 40, 41].

Возможность влияния именно немедикаментозными методами с целью комплексного воздействия на модифицируемые ФР и метаболические показатели рассматривается крайне важной и интегральной частью лечебно-профилактических мероприятий у больных СД 2 типа, в основе реализации которых лежит проведение комплексных образовательных программ. Одним из актуальных вопросов остается в настоящее время возможности влияние ТОП на частоту и тяжесть развития хронических осложнений диабета, и, как следствие, влияние на ФР и КВР в целом у данной категории пациентов.

Обозначенный круг проблем и явился основой для проведения данной научно-исследовательской работы.

Цель исследования: охарактеризовать и оценить вклад различных факторов в формирование высокого суммарного кардиоваскулярного риска и оптимизировать стратификацию риска у пациентов с СД 2 типа, а также оценить возможности немедикаментозных методов лечения как мероприятий по его снижению.

Задачи исследования:

1. Дать оценку основных клинико-антропометрических параметров, некоторых составляющих психического статуса, поведенческих факторов, показателей углеводного и липидного обмена у пациентов с СД 2 типа и выявить их зависимость от наличия сердечно-сосудистой патологии.

2. Охарактеризовать профиль маркеров эндотелиальной дисфункции (эндотелина 1 типа и ингибитора активатора плазминогена 1 типа) и системной воспалительной реакции (высокочувствительного С-реактивного протеина), а также их зависимость от основных факторов кардиоваскулярного риска и наличия сердечно-сосудистой патологии у пациентов с СД 2 типа.

3. Оценить риски развития кардиоваскулярных событий у пациентов с СД типа с применением калькулятора UKPDS Risk Engine.

неблагоприятных суммарных сердечно-сосудистых событий среди традиционных и специфических факторов риска, а также параметров, связанных с клиниколабораторными особенностями течения диабета, у исследуемого контингента пациентов.

5. На основе уравнения логистической регрессии с применением многофакторного регрессионного анализа создать модель, с последующей разработкой шкалы для оценки вероятности возникновения неблагоприятных суммарных сердечно-сосудистых событий в течение года у пациентов с СД 2 типа.

6. В рамках проспективного наблюдения в течение года оценить влияние немедикаментозных методов лечения на клинические и метаболические факторы кардиоваскулярного риска у пациентов исследуемой группы.

Научная новизна исследования Впервые выявлены независимые предикторы неблагоприятного прогноза у пациентов с СД 2 типа в течение года, которые определили увеличение риска суммарного кардиоваскулярного события у пациентов с СД 2 типа в 10 раз при возрасте старше 60 лет, в 8 раз при СКФ менее 60 мл/мин, в 5 раз при САД больше 130 мм рт.ст., в 2 раза при HbA1C более 7,5%, значениях общего холестерина (ОХС) более 4,5 ммоль/л, при наличии в анамнезе указаний на ОИМ и/или ОНМК, при стаже диабета более 10 лет и уровне CRP-hs более 5 мг/л.

По результатам исследования охарактеризован и оценен вклад различных факторов в формирование высокого суммарного кардиоваскулярного риска у больных СД 2 типа. Установлено, что повышение уровня маркеров ЭД (ET-1, PAIи СВР (CRP-hs) следует интерпретировать как фактор неблагоприятного прогноза у больных СД 2 типа, сопровождающийся увеличением вероятности наступления неблагоприятного суммарного кардиоваскулярного события в течение года.

Оптимизирована стратификация риска у данной группы пациентов с помощью впервые разработанной шкалы для оценки сердечно-сосудистого риска – вероятности возникновения неблагоприятного суммарного кардиоваскулярного события в течение года у больных СД 2 типа. Шкала разработана с применением многофакторного анализа на основе уравнения логистической регрессии, которая включила следующие переменные: возраст пациента, длительность СД, уровень гликированного гемоглобина (HbA1C), систолического артериального давления (САД), скорости клубочковой фильтрации (СКФ), CRP-hs.

Также оценены возможности немедикаментозного лечения пациентов как мероприятия по снижению кардиоваскулярного риска, посредством приближения к целевым значениям различных факторов риска, наблюдавшееся при целевом снижении массы тела.

Практическая значимость работы В качестве дополнительной оценки показана роль исследования маркеров ЭД и СВР как предикторов неблагоприятного кардиоваскулярного прогноза у пациентов с СД 2 типа, что дает основания для включения данных показателей в систему комплексных диагностических мероприятий у больных СД 2 типа.

Учитывая информативность шкалы оценки кардиоваскулярного риска UKPDS Risk Engine показана целесообразность ее использование у пациентов с СД 2 типа для оценки неблагоприятного сердечно-сосудистого прогноза.

неблагоприятного кардиоваскулярного события у пациентов с СД 2 типа в течение года, которая позволяет стратифицировать степень риска при учете таких показателей как возраст пациента, длительность СД, уровень HbA1C, САД, СКФ, CRP-hs. Высокая диагностическая ценность теста (чувствительность 76,2%, специфичность 80,0%, предсказующая точность 79,0%), а также наглядность и простота использования, дают возможность применения данной шкалы в практическом здравоохранении.

Показано позитивное влияние снижения массы тела на 7-10% от исходной на модифицируемые факторы кардиоваскулярного риска у пациентов с СД 2 типа как результат немедикаментозных методов лечения в течение года, что может являться значимым для эффективного снижения неблагоприятного прогноза у данной категории пациентов.

Основные положения, выносимые на защиту Сердечно-сосудистые заболевания в сочетании с СД 2 типа характеризуются более значимыми нарушениями показателей углеводного обмена, липидного профиля, уровня артериального давления, СКФ, выраженным повышением маркеров эндотелиальной дисфункции и системной воспалительной реакции, а также изменениями психического статуса, повышением в рационе питания общего количества жиров и НЖК, а также частотой курения.

Оценка 5-ти и 10-тилетнего кардиоваскулярного риска по шкале UKPDS Risk Engine демонстрирует увеличение вероятности развития фатальной и нефатальной ИБС, ассоциируемой с возрастанием HbА1С у больных СД 2 типа;

однако, увеличение риска возникновения цереброваскулярных событий при оценке вероятности развития фатального и нефатального инсульта при 5-ти и 10-тилетней оценке риска ассоциировано с меньшими значениями HbA1C.

Риск возникновения неблагоприятного сердечно-сосудистого события у больных СД 2 типа при однофакторном влиянии возрастает: при возрасте пациента старше 60 лет, при СКФ менее 60 мл/мин, при САД больше 130 мм рт.ст., при HbA1C более 7,5%, уровне ОХС более 4,5 ммоль/л, при наличии в анамнезе указаний на ОИМ и/или ОНМК, при стаже диабета более 10 лет и уровне CRP-hs более 5 мг/л. При многофакторном влиянии у больных СД 2 наибольшее значение для выявления риска кардиоваскулярных событий в течение года имеют возраст пациента, СКФ, САД, длительность диабета, HbA1C и уровень CRP-hs.

Наиболее значимое позитивное влияние немедикаментозного лечения у больных СД 2 типа на основные факторы сердечно-сосудистого риска, состояние углеводного обмена, поведенческие факторы, маркеры ЭД и СВР выявляется у пациентов, достигающих целевого снижения массы тела (на 7-10% от исходной).

Результаты исследования внедрены в практическую работу отделения эндокринологии ГБУЗ ТО “Областная клиническая больница №2” (625023; г.

Тюмень, ул. Мельникайте, 75); основные положения работы используются в учебном процессе, в качестве дополнительного обучения для студентов лечебного факультета на кафедре госпитальной терапии с курсом эндокринологии ГБОУ ВПО “Тюменская государственная медицинская академия” Минздрава России (625023;

г. Тюмень, ул. Одесская, 54).

По материалам диссертационной работы опубликовано 20 печатных работ, из них 6 статей в изданиях, рекомендуемых перечнем ВАК, и 14 тезисов в сборниках материалов научно-практических конференций регионального, российского и международного уровня.

Апробация работы Основные положения диссертационной работы доложены в виде устных и стендовых докладов на 45-й и 46-й Всероссийской научной конференции с международным участием студентов и молодых ученых “Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной, клинической медицины и фармации” (Тюмень, 2011, 2012); 21-м Европейском конгрессе по артериальной гипертензии и предупреждению кардиоваскулярных заболеваний (Милан, 2011); VI терапевтическом форуме «Актуальные вопросы диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний внутренних органов» (Тюмень, 2011).

Апробация работы состоялась 28 мая 2013 года на заседании проблемной комиссии «Медико-социальные и клинические проблемы здоровья населения Уральского территориально-промышленного комплекса» при ГБОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 145 страницах машинописного текста, состоит из введения, главы обзора литературы, главы с изложением материалов и методов исследования, пяти глав результатов собственных исследований, заключения, а также выводов, практических рекомендаций и библиографии, включающей отечественных и 177 иностранных источников.

Работа содержит 44 таблицы, рисунков и 2 приложения.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Роль клинических, метаболических и психических факторов в формировании высокого кардиоваскулярного риска у пациентов с сахарным В настоящее время считается, что ФР кардиоваскулярных заболеваний у больных СД 2 типа аналогичны таковым в общей популяции. Фрамингемское исследование продемонстрировало, что традиционные ФР ИБС у больных СД типа встречаются в 1,4-4,1 раза чаще, чем среди лиц без СД. При равном числе имеющихся традиционных ФР, смертность от ССЗ у больных СД 2 типа значимо выше, чем у лиц без диабета. Также по данным ряда авторов воздействие любого традиционного ФР на величину сердечно-сосудистой смертности у больных диабетом в 3 раза выше, чем у лиц без диабета [15, 16, 36]. Кроме того, пациенты с СД 2 типа часто имеют сочетание нескольких ФР ИБС, чем лица без диабета того же возраста и пола [15, 16].

В настоящее время СД 2 типа признан независимым ФР развития ССЗ [176]. Так, риск развития ИБС при СД 2 типа возрастает в 2—5 раз, а мозгового инсульта — в 3—4 раза, смертность от ИБС, по данным разных источников, в 3— раз, а от цереброваскулярных заболеваний в 2—3 раза превышает аналогичные показатели в общей популяции [80].

Однако, имеется ряд патогенетических обоснований, подтверждающих вклад специфических факторов, характерных именно для пациентов с СД 2 типа, которые при сочетании и оказывают дополнительное влияние на прогноз у данной инсулинорезистентность, гиперинсулинемию [3, 16, 19, 20].

Профилактика сердечно-сосудистых осложнений у больных СД должна быть направлена на весь комплекс факторов риска, включая сахароснижающую, гипотензивную, гиполипидемическую терапию, лечение дезагрегантами и отказ от курени, оптимизацию диетотерапии и режима физической активности [28, 79, 234].

Также интерес исследователей в последнее время привлекают так называемые “новые” факторы риска, значимость которых имеет ряд патогенетических обоснований, однако, порой, носит неоднозначный характер и находится в центре внимания исследователей с целью уточнения вклада в ухудшение прогноза у пациентов с СД 2 типа.

Эпидемиологические данные указывают на наличие связи между уровнем HbA1С и развитием сердечно–сосудистых заболеваний даже в пределах нормального диапазона значений HbA1С [4]. Впервые исследования DCCT и UKPDS предоставили клиницистам основной метод определения риска развития осложнений в зависимости от контроля глюкозы в крови [72]. В клиническую практику сформулировано и внедрено понятие интенсивной терапии, которое подразумевает не только ликвидацию субъективных симптомов заболевания, но и достижение целевых значений гликемии. Однако, единого мнения, касающегося целей терапии и тактики ее интенсификации в настоящий момент нет [21, 181, 182, 184, 185, 207].

Анализ взаимосвязи степени компенсации углеводного обмена с развитием и прогрессированием макрососудистых осложнений по-прежнему остается главной целью многих международных исследований, а также дискутируется вопрос клинической значимости интенсивного, более жесткого контроля гликемии и необходимости достижения целевого HbA1С 6,5% (а порой менее 6%) для каждого пациента с СД 2 типа, поскольку имеющиеся данные весьма противоречивы.

Вместе с тем интенсивный контроль гликемии, при котором целью лечения является достижение уровня глюкозы в крови, близкого к таковому здорового человека, сопряжен с увеличением частоты развития гипогликемических состояний [29]. Низкий уровень глюкозы в крови может вызывать нарушение функции мозга и сердца. При этом взаимосвязь низкого уровня глюкозы в плазме крови и смертности больных до последнего времени остается неоднозначной [14, 16].

Развитие гипогликемии и резкие колебания уровня глюкозы в крови сопровождаются развитием ишемии миокарда [112]. При анализе степени прибавки массы тела и характера гипогликемических состояний в рамках исследования DCCT была высказана гипотеза так называемых защитных перекусов (“defensive snacking”): испытывая страх перед гипогликемическим состоянием и желая их предотвратить, пациенты начинают увеличивать потребление углеводов, что в итоге приводит к увеличению массы тела. [212]. Взаимосвязь уровня глюкозы в плазме крови натощак и смертность носят U-образный характер [15, 246]. Лица с уровнем глюкозы в крови натощак менее 3,89% по данным ряда исследований имели риск сердечно-сосудистой смерти в 3,3 раза выше, чем лица с эугликемией. Выявленные различия были статистически высокодостоверны.

Принципиально схожие результаты по взаимосвязи низкого уровня глюкозы натощак со смертностью больных ИБС были получены при обследовании больных ИБС в 2004 году в рамках исследования BIP [15, 127].

В 2008 году завершились три крупнейших многоцентровых исследования:

ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) [79], ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: PretarAx and DiamicroN Modified Release Controlled Evaluation) [81] и VADT (Veterans Affairs Diabetes Trial) [120]. Их цель заключалась в определении влияния различой тактики лечения на развитие сердечнососудистых осложнений и смертность у больных СД 2 с большой длительностью заболевания. При этом целевым параметром, определяющим интенсивную тактику лечения, был уровень НbA1С менее 6,0% и 6,5% [29, 30].

ACCORD – рандомизированное контролируемое исследование по оценке влияния контроля гликемии на развитие сердечно-сосудистых осложнений и смертность у больных с длительностью заболевания в среднем 10 лет [79]. В него были включены 10251 пациент с СД 2 типа, исходным уровнем НbA1c 7,5%, с высоким риском развития ССЗ (у 35% больных ССЗ имелись в начале исследования). Цель исследования состояла в изучении возможности применения интенсивного лечения, направленного на снижение уровня НbA1c менее 6,0%, снизить частоту и риск развития ССЗ по сравнению с лечением, направленным на достижение уровня НbA1С в пределах от 7,0% до 7,9% (стандартное лечение).

Основной исход определялся как комплекс всех основных сердечно-сосудистых осложнений (нефтальный ИМ, нефатальный инсульт или смерть от сердечнососудистых причин) [79]. Причиной его досрочного завершения явилось достоверное повышения в группе интенсивной терапии риска сердечно-сосудистой и общей смертности на 35% и 22% соответственно (HR 1.35 (1.04–1.76); HR 1.22, 95%CI: 1.01–1.46) [9]. В конце периода наблюдения средние уровни HbA1С составили 6,5% в группе интенсивного лечения и 7,3% в группе стандартного лечения. В обеих группах смертность была выше среди пациентов с эпизодами тяжелой гипогликемии. Среди пациентов с эпизодами тяжелой гипогликемии смертность была выше в группе стандартного гликемического контроля, в то время как среди пациентов без эпизодов тяжелой гипогликемии смертность была выше в группе интенсивного гликемического контроля. При этом в группе пациентов без