«СРАВНИТЕЛЬНЫЙ И ИСТОРИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ МЕТОДИЧЕСКОГО ПРОГРЕССА В АЛЛЕРГОЛОГИИ: АЛЛЕРГЕН-СПЕЦИФИЧЕСКАЯ ИММУНОТЕРАПИЯ ...»

Существенным подспорьем применительно к этой задаче служили Кокрановские обзоры.

Как правило, осуществлялись прогностические оценки тех или иных концепций или практических разработок. Для этих целей использовали форсайтные анализы, проведенные крупными специалистами в области АСИТ.

В работе применяли общепринятые методы составления таблиц с хронологией событий (периодизация), с систематизацией данных по классификационным признакам (общность темы, временная динамика, авторская принадлежность и т.д.). При необходимости использовались обычные статистические методы обработки данных.

Глава II. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ Раздел 1. ИСТОРИЧЕСКИЕ ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ

МЕТОДА АЛЛЕРГЕН-СПЕЦИФИЧЕСКОЙ

ИММУНОТЕРАПИИ

При историческом анализе открытого научного факта принято выделять предметную составляющую и персоналии. Важно также оценивать место и время данного события.

Что касается времени, то надо подчеркнуть, что исторический фон, на основе которого стало возможным открытие Нуна и Фримена, в преемственном аспекте был подготовлен. Оно уже созрело и базировалось на том прогрессе, который прошла мировая медицина, начиная с конца XVIII века – времени работ Дженнера – и кончая блестящими открытиями в микробиологии, иммунологии и аллергологии, ознаменовавшими собой И.И. Мечников, Рише, Портье, Пирке и др.). Здесь суммировалось все: и работы XIX века по выяснению причинных факторов сенной лихорадки [119, 120, 340], и первое упоминание Ф. Мажанди об анафилаксии у кроликов [251], и открытие анафилаксии Ш. Рише, и дробная иммунизация по А.М. Безредке [117] и т.д.

Нами проанализирована базовая литература, имеющая отношение к историческим предпосылкам открытия АСИТ и последующему развитию данного метода. Наиболее значимые источники были сгруппированы в соответствующую таблицу (табл. 1).

Древ- Донаучная От мифов древнего мира и Исторические обзоры, например:

ность, стадия исторических фактов вплоть Cohen Sh.G., Evans R. III.

времени 1798 Дженнер Э. Публикация работы о вакцинации Jenner E. An Inquiry into Causes 1819 Босток Дж. Описание симптомов сенной Bostock J. Case of periodical 1872 Ваймен М. Установление связи сезонного Wyman M. Autumnal Catarrh (Hay аллергического ринита (осеннего Fever). Cambridge, MA Hurd and 1873 Блэкли Ч. Создание гравиметрического Blackley Ch.H. Experimental доказательство того, что пыльца hay-asthma). London, Baillere, 1880 Пастер Л. Аттенуация вирулентности Pasteur L. De l’attenuation du virus 1883 Мечников Открытие фагоцитоза, приведшее Metschnikoff Elias Dr.

фагоцитарной (клеточной) теории intracellulaere Verdauung bei 1884 Салмон Д., Независимость иммунного ответа Salmon D.E., Smith T. On a new 1885 Пастер Л. Получение вакцины от бешенства Pasteur L. Mthode pour prevenirr 1890 Беринг Э. Пассивная иммунизация Behring E.A. von, Kitasato S.

фон, столбнячным и дифтерийным Ueber das Zustandekommen der Китасато антитоксином (введение Diphtherie-Immunitat und der С. терапевтических антисывороток) Tetanus-Immunitat bei Thieren.

1891 Кох Р. Реакция на туберкулин; системная Koch R. Forsetzung der 1897 Эрлих П. Стандартизация дифтерийного Ehrlich P. Die Wertbemessung des 1900 Куртис Г. Иммунизация от сенной Curtis H.H. The immunizing cure 1902 Портье П., Открытие анафилаксии Portier P., Richet Ch. De l’action 1903 Артюс Описание феномена местной Arthus N.M. Injections rptes de 1903 Дунбар В. Пассивная иммунизация от Dunbar W.P. Zur Ursache und 1905 Райт А. Развертывание в Британии Wright A. Studies on immunization 1906 Пирке Предложен термин «аллергия» Pirquet Clemens von. Allergie.

1907 Безредка Метод десенсибилизации при Besredka A., Steinhardt E. De 1910 Мельцер Заключение о том, что астма – это Meltzer S.J. Bronchial asthma as a 1911 Нун Л., Первая успешная иммунизация от Noon L. Prophylactic inoculation 1914 Фримен Изложение трехлетнего опыта Freeman J. Vaccination against hay 1914 Кесслер К. Вторая ключевая публикация об Koessler K.K. The specific 1915 Кук Р. Третья ключевая публикация о Cooke R.A. The treatment of 1917 Уолкер Распространение метода Нуна Л. Walker I.C. Studies on the нозологии (бронхиальная астма) bronchial asthma (Study series IIIXXXVI). J. Med. Res. 1917, p. 35– 1921 Праусниц Открытие переноса фактора Prausnitz C., Kuestner H. Studien Кюстнер Х. помощью сыворотки крови Zentralbl. Bakteriol. Parasitenkd.

1921 Колфилд Использование иммунотерапии Caulfield A.H.W. Sensitization in 1922 Кук Р. Идентификация домашней пыли Cooke R. Studies in specific 1923 Кока А.Ф, Введение термина «атопия» для Coca A.F. and Cooke R. On the 1925 Кока А.Ф., Введение термина «атопические Coca A.F., Grove E. Studies in 1930 Фримен Вакцинация ударными дозами Freeman J. «Rush» inoculation with Дж. при лечении сенной лихорадки special reference to hay-fever 1933 Кук Р., Разработка лабораторных методов Cooke R.A. and Stull A.

Сталл А. производства аллергенных The preparation and standardization способов стандартизации метода of hay fever. J. Allergy. 1933, v. 6, 1935 Кук Р., Идентификация блокирующих Cooke R.A., Barnard J.H., Hebald Барнард антител как продукта метода S. and Stull A. Serological evidence 1938 Фримен Описание биологической Freeman J. and Hughes W.H.

Дж., поливалентности антигенов Biological polyvalency of antigens Хьюз У.Г. при аллергическом рините with special reference to hay-fever.

1940 Сталл А., Создание депо-аллергенных Stull A., Cooke R.A., Sherman Кук Р., вакцин с замедленной абсорбцией W.B. Experimental and clinical 1947 Лавлесс Применение адъюванта Фрейнда Loveless M.H. Application of 1954 Фрэнкленд Первое контролируемое Frankland A.W., Augustin R.

Э.У., исследование профилактических Prophylaxis of summer hay-fever Огастин Р. программ ведения больных с and asthma: a controlled trial 1956 Лавлесс Применение иммунотерапии Loveless M.H., Fackler W.R. Wasp 1960– Адо А.Д., Начало развития клинической Адо А.Д., Польнер А.А. (ред.).

1970-е Сиротинин аллергологии в России Современная практическая Кумбс Р. гиперчувствительности с classification of allergic reactions 1965 Лауэлл Двойное слепое исследование Lowell F.C., Franklin W. A double Ф.К., эффективности и специфичности blind study of effectiveness and Франклин иммунотерапии (наиболее specificity of injection therapy in 1966 Ишизака Открытие IgE супругами Ишизака Ishizaka K., Ishizaka T. and Ишизака Т. аналогичную работу сделал properties of reaginic antibody. V.

шведский ученый Johansson S.G.) Correlation of reaginic activity with 1980– Rebien W. Введение сублингвальной АСИТ Rebien W. et al. Comparative study 1990-е et al.; (SLIT) и первые контролируемые of immunological and clinical 2000-е авторы: доказательных исследований Bousquet J. et al. Double-blind, 1980– Хаитов Клиническое применение АСИТ в Например:

1995 Абрамсон Первый мета-анализ применения Abramson M.I., Puy R.M., Weiner 1998 Буске Дж., Доклад ВОЗ по иммунотерапии Bousque J., Lockey R.F., Mailling Локки Р.Ф., аллергенами (терапевтические H.G. WHO Position Paper.

Мэйллинг вакцины для аллергических Allergen immunotherapy:

2000-е Ряд Широкое внедрение анти-IgE Например:

2009 Каноника Доклад Всемирной Ассоциации Canonica G.W. (Chair). Sublingual периодизацию, то, на наш взгляд, можно выделить 4 основные стадии:

1. Донаучная стадия – от древних мифов до константинопольской вариоляции XVIII века.

2. Эмпирическая стадия – от Дженнера до Нуна и Фримена (1911).

3. «Интуитивная» стадия (стадия гипотез) – от работ Кока, Кука, Праусница–Кюстнера (20–30-е годы XX века) и до открытия IgE Ишизака (1966). То есть речь идет о верных находках теоретического плана, которые были подтверждены позднее более совершенными 4. Стадия «истинного» (достоверного) знания – от открытия IgE до настоящего времени.

Таким образом, если оценить открытие Нуна и Фримена в череде последовательного, преемственного накопления фактов по АСИТ, то можно констатировать, что оно знаменует собой окончание эмпирической стадии развития аллерген-специфической терапии.

Роль школы Райта. Во многих исторических работах открытие АСИТ объясняется как ординарное действие в ряду последовательных событий, которое совершили два обычных английских врача. Однако такой взгляд требует коренного пересмотра. Это открытие является английского ученого А. Райта, причем в союзе с Институтом Пастера.

Успех Нуна и Фримена – это не счастливый случай исследователейодиночек, а итог деятельности в рамках широкомасштабной программы, намеченной Райтом. Всю историю открытия иммунотерапии нельзя рассматривать вне треугольника «Райт – Фримен – Нун». Только тогда станет понятной его значимость и логичное признание преемственности и авторской принадлежности, в том числе и приоритетности.

В этой связи необходимо остановиться на значении места открытия и роли личности и дел Райта. Алмрот Эдвард Райт (1861–1947) принадлежит к числу основоположников современной иммунологии. В 1897 году он описал реакцию агглютинации для диагностики бруцеллеза (в его честь названа реакцией Райта). Осуществил иммунизацию против брюшного тифа британских военных корпусов в Индии и Испании.

Является автором учения об опсонинах и опсонизации, сторонником гуморальной теории иммунитета, однако пытался объединить ее с клеточной теорией, в том числе с помощью опсонического индекса. В госпитале Св. Марии (Лондон), где в 1911 г. предстояло сделать открытие Нуну и Фримену, Райт начал работать в 1902 году профессором патологии.

Здесь в 1905 г. он создал Отделение вакцинации («Inoculation Department») и приступил к реализации программы вакцинации с использованием аутогенных вакцин [339]. Он был большим энтузиастом создания «новой иммунотерапии» и любил предсказывать, что «врач будущего может стать еще и иммунизатором». По тем временам лаборатория Райта была одним из центров мирового медицинского интеллекта. Несмотря на небольшие помещения – всего две комнаты, в ней была создана атмосфера научного поиска и профессионального братства, пришла молодежь, среди них начинающий делать первые шаги в науке Александр Флеминг. Сюда приезжали европейские светила – Пауль Эрлих, И.И. Мечников и др.

Любила посещать лабораторию Райта и светская элита британского общества, среди них – Бернард Шоу, который на основе общения с учеными написал пьесу «Дилемма доктора» [58, 147, 179, 258]. Излишне говорить о гуманитарном таланте Райта: он помнил тысячи стихотворений, выучил множество языков (в том числе в 62 года – русский).

Следует также дать краткие сведения о лондонском госпитале Св. Марии (или «Сент-Мэри», как называли его учащиеся медицинской школы при больнице). Это – знаковое медицинское учреждение, без которого нельзя представить английскую столицу, как Париж – без ОтельДье или Сальпетриер, Берлин – без Шарите, Петербург – без Военномедицинской академии. Госпиталь основан в 1845 году и за свою более 150-летнюю историю стал местом экстраординарных событий. Достаточно сказать, что здесь Александром Флемингом в 1928 году был открыт, а в 1942 г. успешно применен на больном менингитом пенициллин (это открытие увенчано Нобелевской премией в 1945 г.). А ведь Флеминг был воспитанником Райта, да и сам Райт трудился в стенах Сент-Мэри много лет (45) до своей кончины в 1947 году, после чего руководство его подразделением было передано Флемингу (ныне это – Институт Райта– Флеминга с музеем Флеминга) [179]. В госпитале также работал Р. Портер, открывший химическую структуру антител и удостоенный Нобелевской премии в 1972 году. Список выдающихся имен можно продолжать и дальше.

подготовлены.

Авторы открытия. Авторов открытия АСИТ двое: Леонард Нун (Leonard Noon, 1878–1913) (рис. 1) и Джон Фримен (John Freeman, 1877– 1962) (рис. 2). Биографические данные о них крайне скудны, поэтому приходится реконструировать их curriculum vitae по крупицам, из разных источников. О Фримене, прожившем долгую жизнь, известно больше, а о Нуне, скончавшемся молодым, – практически ничего.

Рис. 1. Леонард Нун (1878–1913) Рис. 2. Джон Фримен (1877–1962) познакомиться с рядом биографических сведений о Дж. Фримене. Он поступил в лабораторию Райта в 1903 году. Тогда в ней уже трудились С. Дуглас (капитан, ученик Райта, прибывший из Нетли, где Райт в 1892– 1902 гг. работал в должности профессора патологии Военно-медицинской школы), Л. Нун, Б. Спилсбери. Позднее к ним присоединились Л. Кольбрук, Метьюс, К. Джонс и Александр Флеминг (последиий – в году, причем, по протекции Фримена, восхищавшегося спортивными успехами шотландца в стрельбе). Дж. Фримен, обладавший гибким умом, быстро был оценен Райтом, человеком необычайного остроумия и неординарных талантов, и стал одним из его любимых учеников, которого Райт называл своим «сыном в науке». Известно, что Фримен до своей женитьбы жил на квартире у Райта. По-видимому, не случайно учитель дал ему (вместе с Нуном) относительную свободу действий в плане изучения сенной лихорадки и вообще аллергии, что стояло несколько в стороне от общего плана работ отделения (в нем занимались опсонинами, апробацией лечебного действия сальварсана, борьбой с пневмонией, фурункулезом и противотифозных вакцин и т.д.).

После публикации ключевых работ 1911 и 1914 гг. Фримен занимался проблемой вакцинотерапии при аллергических заболеваниях практически всю жизнь, опубликовав ряд статей и книгу [181, 183, 185, 186, 187]. Его труды широко цитировались, он ездил с докладом в США на заседание Национальной ассоциации аллергологов. Правда, его исследования стояли несколько в стороне от разработки фундаментальных проблем АСИТ – пальму первенства в 20–50-е годы захватили американские аллергологи (немцы сошли на нет, а французы шли по своей собственной пастеровской линии).

О Леонарде Нуне известно следующее. Он обучался в Кембридже, где посещал лекции в госпитале Св. Варфоломея в Лондоне. Нун состоял в приятельских отношениях с Фрименом. Вместе они работали некоторое время в Институте Пастера в Париже в 1905–1906 гг. Они занимались изучением грибов и бактерий и иммунизацией морских свинок. С специфической иммунотерапии сенной лихорадки. Необходимо подчеркнуть, что в этом же году они посетили Институт Пастера, где наверняка познакомились из первых рук с достижением А.М. Безредки в области гипосенсибилизации. В 1911 году обоих друзей ждал успех, причем первым с публикацией выступил Нун, а Фримен напечатал работу в другом выпуске журнала «Lancet» (традиционное для английских медиков издание) за этот год. Однако в феврале 1913 г., через 2 года после своего открытия, Леонард Нун скончался от скоротечного туберкулеза легких в возрасте всего 35 лет. Некролог о нем был напечатан в журнале «Lancet». Надо еще добавить к этому, что до своих работ по аллергии Нун (опубликовано в 1908 г.) [268].

Память первооткрывателей увековечена: помимо беспрецедентного цитирования, в Лондоне есть «здание Фримена», недавно появилось «здание Нуна». Кроме того, Л. Нуна увековечили единицей аллергена:

«Нун (NOON)» – количество экстракта, полученного из 10-6 г вещества аллергена.

От начала экспериментов с вакцинами против сенной лихорадки в 1908 г. до первой публикации Л. Нуна в 1911 г. прошло 3 года, причем «Профилактическая прививка против сенной лихорадки» [267]. Помимо принятия общих концепций иммунологии и бактериологии, исходной рабочей гипотезой автора было использование ошибочной теории «токсина» пыльцы В. Дунбара [163] (неверная теория привела последнего и к неудачной практике). Вот что пишет Нун в своей статье: «Сенная лихорадка является формой возвратного катара, поражающего отдельных идиосинкразия к этому токсину, который безвреден для нормальных лиц»

[267].

Однако, в отличие от работ В. Дунбара по антисывороткам, Нун и Фриман сосредоточились на прямой иммунизации экстрактом пыльцы – активной иммунизации. При этом они оба избавились от проблем Дунбара в связи с сывороточными реакциями и преуспели в том, что собственная иммунная система больного давала защитный ответ. Положительный эффект мог быть даже пожизненным – в противоположность временной защите, даваемой антисыворотками. Нун по данному поводу писал:

«Местное применение специфической сыворотки, такой как поллантин [препарат Дунбара – авт.], представляет собой удобный метод лечения, однако он сложен и трудоемок, и не считается, что он приводит к постоянному излечению» [267].

Нужно отметить, что точное значение понятий «антисыворотка» и «вакцина» тогда только разрабатывалось, и сами ученые пытались понять механизмы своих главным образом эмпирических подходов к лечению. В те времена, когда наука иммунология бурно развивалась, границы вакцинотерапии еще не были четко очерчены, хотя уже прослеживалась профилактическая стратегия. Тем не менее многие исследователи пытались экспериментировать с иммунной системой в плане вакцинации на каждой стадии заболевания. К числу активных сторонников такого подхода был и Райт – руководитель Нуна и Фримена, который, помимо выполнения научных работ, установил контакт с компанией Парк–Дэвис, имевшей право производить и распространять вакцины, создаваемые в госпитале Св. Марии [214].

лихорадкой (ныне – аллергический ринит). В ходе предсезонного или сезонного лечения они мониторировали реактивность своих пациентов с помощью конъюнктивального провокационного теста. Было обнаружено, что отдельной капли водно-солевого экстракта пыльцы растений (тимофеевки) в разведении 1:5000, полученного методом Дунбара, еще достаточно, чтобы вызвать конъюнктивальную реакцию у чувствительных субъектов.

При осуществлении парентеральной специфической иммунотерапии Нун и Фримен вводили подкожно очень низкие, повышающиеся дозы экстракта пыльцы с интервалами в 3–4 дня. После этой терапии было выявлено угнетение симптомов сенной лихорадки. «Результаты этих экспериментов показали, что чувствительность больных сенной лихорадкой может быть уменьшена при соответствующей дозировке, по крайней мере, в сотни раз», – писал Л. Нун [267]. Однако исследователи наблюдали, что при использовании слишком высоких доз или слишком быстром их увеличении могут возникать осложнения (включая анафилактический шок).

Статья Л. Нуна изложена всего на двух страницах, но содержит выводы, которые не потеряли значения до сих пор:

- Развитие отрицательной фазы пониженной сопротивляемости после начала лечения с помощью инъекций (экстрактов пыльцы).

- Повышенная сопротивляемость к аллергену, измеренная посредством количественного офтальмологического теста, - Оптимальный интервал между инъекциями составляет 1– - Чувствительность может повышаться, если инъекции избыточны - Передозировка может вызывать системные реакции.

Проанализированная работа Нуна вышла в июньском выпуске журнала «Lancet», а в сентябрьском появилась более объемистая (4 стр.) статья Дж. Фримена «Дальнейшие наблюдения над лечением сенной лихорадки с помощью подкожной прививки пыльцевой вакцины» [184]. В ней он дал более подробное описание метода: детали приготовления вакцины, способы количественной оценки и введения различных экстрактов пыльцы. Кроме того, Фримен детально описал дозы и время прививок, клиническую картину возрастающей устойчивости пациентов к пыльце, измеренной по офтальмологической реакции, и собственную оценку больными эффективности лечения. Его заключение гласило:

«Рассматривая все случаи в целом, возникает мало сомнения в том, что отмечается выраженное улучшение симптомов [в плане их угнетения]. Это улучшение проявляется в нескольких формах: большая устойчивость к приступу заболевания, атака не так губительна, как в прошлые годы, приступ быстрее проходит, конституциональные расстройства не столь велики, меньше выражена астма» [184]. Надо сказать, что для Фримена отсутствие четкого теоретического объяснения положительных результатов введения экстрактов пыльцы не составляло проблем. Для него было важнее доказательство клинической эффективности: «Повышение иммунитета, вызванное пыльцевой вакциной, само по себе есть лучшее доказательство надежности этого способа терапии, независимо от того, профилактический ли он или иммунный (phylactic)» [184].

Обычно принято рассматривать всю триаду работ Нуна и Фримена 1911–1914 гг. После скоропостижной смерти своего коллеги в 1913 году Фримен продолжил исследования в одиночку и в 1914 г. выступил в печати с сообщением о трехлетнем клиническом опыте «Вакцинация против сенной лихорадки: сообщение о результатах, полученных за последние три года» [188]. Здесь изложены конкретные результаты. За года (1911–1914) было пролечено 84 больных сенной лихорадкой со следующими результатами:

- у 30,1% – полное излечение (эффект сохранялся в течение года после окончания курса);

- у 34,5% – заметное уменьшение симптомов сенной лихорадки;

- у 23,9% – незначительное улучшение;

- у 11,5% – не отмечалось улучшения (2 больным стало хуже).

Итак, 1911 год стал рубежным – отсюда ведет начало аллергенспецифическая иммунотерапия. Несмотря на эмпирику и использование некорректных теоретических основ исследования Нуна и Фримена дали клиницистам убедительные доказательства эффективности метода лечения аллергии, что во многом обеспечило его скорейшее внедрение во всем мире.

1.3. Приоритет и историческое значение Большинство авторов ссылается на Нуна и Фримена в тандеме.

Иногда их разделяют. Часть исследователей (особенно американских) склонна расширить дуэт Нуна и Фримена до трио, включая Кука. Кое-кто упоминает имя Кесслера рядом с Фрименом. Некоторые авторы вообще «размывают» дату 1911 г. и личную первопроходческую роль английских изобретателей метода АСИТ.

Чтобы в данном случае объективно разобраться в вопросе о приоритете, не требуется специальных изысканий. Все здесь просто и однозначно. Существуют две первые в мире публикации 1911 года в авторитетнейшем медицинском журнале «Lancet» под именами Леонарда Нуна и Джона Фримена.

Статья Карла Кесслера (1880–1925) вышла в 1914 году [231], в связи с чем он не может претендовать на приоритет. К тому же этот венский врач, практиковавший в Чикаго и ставший президентом Ассоциации по изучению аллергии, работал перед эмиграцией в Америку у А. Райта в госпитале Св. Марии в 1910 г., где он начал работы по активной иммунизации к сенной лихорадке.

В отношении Роберта Кука, выдающегося американского аллерголога, следует заметить, что его первая публикация «Лечение сенной лихорадки с помощью активной иммунизации» вышла только в 1915 году [152], причем с указанием своих предшественников – Кесслера и Фримена. Больше того, Кук вовсе не нуждается в присвоении ему указанного приоритета: его вклад в аллергологию и без этого огромен.

Поэтому в истории науки приоритет клинического применения вакцинотерапии при аллергических заболеваниях принадлежит Л. Нуну и Дж. Фримену. Это уже давно было признано по обе стороны Атлантики (несмотря на небольшую разницу в протоколах вакцинации в США и Англии), а цикл из трех работ Нуна и Фримена 1911–1914 гг. считается первой систематической сводкой по профилактической и терапевтической вакцинации против сенной лихорадки и по сути ознаменовал собой рождение клинической аллергологии в Британии и во всем мире.

Вопрос о приоритете важен, хотя в науке существует примат коллективного творчества. Известно высказывание Клода Бернара:

«Искусство – это я, наука – это мы». Именно так понимает каждый настоящий ученый суть своего открытия и тому есть множество подтверждений – от фразы Ньютона о том, что он стоял на плечах предшественников-гигантов, до речей на нобелевских церемониях выдающихся исследователей XX столетия. Наверное, так же понимали свою роль и английские доктора, открывшие АСИТ.

различать предпосылки прямые и косвенные. Как уже указывалось выше, непосредственным поводом к реализации исследований Нуна и Фримена послужили работы В. Дунбара, а также достижения А.М. Безредки в деле борьбы с анафилаксией. Надежной исходной посылкой послужили для них выводы Блэкли о пыльце как причинном факторе сенной лихорадки [119].

И, наконец, к прямым предпосылкам открытия следует отнести доктрину А. Райта о перспективности активной иммунизации. Конечно, важен вопрос обо всех предшественниках.

Вильям Дунбар (1863–1922), американец по происхождению, работал в Гамбурге директором Института гигиены. Он пытался применить принцип пассивной иммунизации, давший хороший эффект в руках Беринга при дифтерии и столбняке, к лечению сенной лихорадки (которой болел сам: характерно, что большинство исследователей аллергии само страдало этим заболеванием – Босток, Ваймен, коллега Дунбара – Карл Праусниц, даже Роберт Кук и др.). Он экстрагировал из пыльцы вещество, которое рассматривал как активное токсическое соединение, против которого была получена лошадиная антисыворотка («поллантин») и налажено ее производство [163]. Однако попытки клинического применения сыворотки не дали успеха из-за частых случаев анафилаксии. Не привел к положительным результатам и переход на кроличью антисыворотку.

В 1907 году был предложен путь, которым можно избежать анафилактического шока. Это было сделано А.М. Безредкой в Институте Пастера. Его опыты общеизвестны – повторные инъекции возрастающих (но переносимых) доз антигена или дробное введение гетерогенных сывороток [117].

Нуну и Фриману оставалось только соединить эти два подхода, что и было сделано в 1908–1911 гг.

В данном контексте поиска предшественников необходимо упомянуть работу врача из Нью-Йорка Куртиса 1900 г., в которой была предпринята одна из первых попыток оральной иммунизации при сенной предварительные данные об эффективности применения per os препаратов, приготовленных таким образом и дававшихся по каплям (наряду с введением цветочных и пыльцевых вакцин).

Косвенными предпосылками могут служить все предыдущие наработки основателей микробиологии и иммунологии XIX века и особенно достижения первой декады XX столетия. Они приведены в отражающей ключевые этапы развития АСИТ таблице 1, составленной по данным из многочисленных источников. В ней сознательно опущены многие выдающиеся открытия в собственно иммунологии и общей аллергологии: в противном случае схема развития станет слишком громоздкой.

Некоторые исследователи ставят в вину Нуну и Фримену то, что они не отталкивались в своей работе от фундаментальных открытий Портье, Рише, Пирке и др., оставаясь на эмпирических позициях. Однако положительный результат им все прощает, тем более в историческом аспекте.

Внедрение метода и авторское продолжение. Всегда существенно при выдающемся открытии, кто воспринимает его, развивает и продолжает. Немаловажно и наличие факта критики или неприятия нововведения. И еще – проблема авторского продолжения: как сами первооткрыватели относятся к своему детищу.

В обсуждаемом случае есть элементы драматизма. Один из энтузиастов (Нун) умирает через 2 года после открытия. Оставшийся в одиночестве Фримен не бросает начатого и до конца своих дней занимается иммунотерапией аллергических заболеваний. Вышло значительное число его работ по этой проблеме [181, 183, 185, 186, 187], но их уровень уступал критерию лидерства: ставились и решались больше утилитарные, практические задачи. Поэтому уже не ему пришлось стяжать лавры дальше – эстафету глубоких открытий в этом направлении приняли другие (Кук, Кока и т.д.).

Что касается критики, то ее практически не было. Большинство специалистов (в основном практиков) восприняло открытие Нуна и Фримена как должное: по этому пути шли тогда многие. Этим и объясняется сравнительно большое число публикаций о применении их метода, появившихся вскоре в 10–20-х годах XX века [140, 152, 203, 231, 234, 243, 247, 316, 334].

Излишне говорить о нарастании количества исследований и статей по АСИТ в 30–50-е годы и их лавинном увеличении с 70–80-х годов после открытия IgE. В их числе нельзя не отметить первое контролируемое исследование эффективности АСИТ Фрэнкленд и Огастин (1954) и другие основополагающие работы (см. табл. 1).

Развитие идеи. Следует подчеркнуть, что важность самого открытия и его главной идеи всегда усиливается способностью к саморазвитию и самоорганизации. Идея профилактики оказалась очень сильной и еще более окрепла за истекшее столетие. Совершенствование метода (расширение тестов, включая кожный, создание депо-вакцин, увеличение числа изучаемых аллергенов, их стандартизация и т.д.) добавляло новые характеристики и оттачивало методологию в целом. Постепенно менялась терминология: от специфической гипосенсибилизации до специфической (или аллерген-специфической) иммунотерапии. Нужно упомянуть и о появившихся в недрах изучения АСИТ теоретических изысканиях и гипотезах, опережавших по методическим возможностям свое время:

реагины, блокирующие антитела и др.

Общая историко-медицинская оценка. Здесь возможны два ракурса: оценка значения открытия для того времени и ретроспективная оценка с уровня современных знаний.

Для своего времени открытие Нуна и Фримена означало многое.

Самое главное – это был первый синтез разрозненных знаний по аллергии применительно к конкретной клинической задаче. Отсюда и успех открытия, и быстрое распространение этого метода по всему миру.

Ретроспективная оценка важна для установления смысловых и терминологических соответствий – для специалистов-врачей, определения исторической роли – для историков медицины. Термин «сенная лихорадка» употребим только в исторических описаниях и исследованиях и заменен названием «аллергический ринит», иногда прибавляя «системный» (некоторые авторы предпочитают «поллиноз»). Прояснились корреляции между понятиями, которыми оперировали последователи Нуна и Фримена при объяснении механизмов АСИТ: блокирующие антитела – IgG, реагины – IgE и др.

высветить лучше вклад классиков, специально не занимавшихся вопросами аллергии, в общую разработку проблемы: например, находку исследователей настолько велик, что он помогает выстроить путь познания истины в обобщенном виде, не отвлекаясь на более мелкие детали (иначе в нагромождении исторических фактов можно не разобраться).

Наконец, в обсуждаемом аспекте по-иному смотрятся недавние документы ВОЗ, в частности, доклад 1998 года по аллергенной иммунотерапии, в котором термину «вакцины» отдается предпочтение:

«терапевтические вакцины», «аллергические вакцины», «специфическая вакцинация аллергии», «специфическая аллерговакцинация» и др. (см.

табл. 1). Следовательно, идет возврат к исходной терминологии 1911– гг., когда впервые сказали о профилактической вакцинации против аллергических заболеваний. Это лишний раз подтверждает значение профилактического принципа медицины, провозглашенного еще Н.И. Пироговым, однако нередко произносимого декларативно. В недоброжелателей и недругов в лондонской научной среде, которые любили шутить над ним, прибегая к прозвищам, основанным на игре слов его имени: «Almroth Wright» – «Almost Wright» («Алмрот Райт» – «Почти прав»), иногда добавляя «Sir» (он был баронетом). Так вот, по прошествии 100 лет можно следующим образом перефразировать прежний каламбур:

«Almroth Wright» – «Always Wright» («Алмрот Райт» – «Всегда прав»): по крайней мере, в вопросах вакцинотерапии.

Таким образом, в направлении 1 был проанализирован и оценен ряд конкретных вопросов: о приоритете, предпосылках и предшественниках Подчеркнута роль научной школы выдающегося английского иммунолога А. Райта в инициации применения иммунотерапии как эффективного опубликованы [18].

Раздел 2. АНАЛИЗ РАЗВИТИЯ И СОВЕРШЕНСТВОВАНИЯ

АСИТ (НА ПРОТЯЖЕНИИ СТОЛЕТИЯ)

Метод АСИТ – метод-долгожитель со 100-летней, далеко не оконченной историей – развивался параллельно с прогрессом медицины в целом и ее отраслей: иммунологии и аллергологии. Период 20–60-х годов XX века, вплоть до открытия IgE, характеризовался постепенным накоплением фактов в отношении теории, методологии и практики, причем ряд из них добывался с опережением существовавших представлений. Следует отметить, что данный период меньше всего исследован в историко-медицинском аспекте. Между тем он очень важен, поскольку в то время происходил естественный процесс проб и ошибок, характерный для любого нового направления. Особенно это касается отработки метода, его совершенствования. Безусловно, шли поиски теоретического объяснения механизмов АСИТ и получались данные о его результативности и перспективах развития.

Кроме того, указанный период интересен в историческом плане и тем, что он приходится на две мировые войны, нарушившие стабильные политические, экономические и социальные отношения и международные научно-информационные связи. В России ситуация усугубляется еще и известными событиями, связанными с государственной поддержкой лженаучных взглядов в биологии, что существенно затормозило развитие молекулярно-генетического уровня исследований, столь необходимого для продвижения вперед иммунологии и аллергологии.

положительных результатов ее применения. Так, если у Л. Нуна в 1911 г.

было 20 больных, то у К. Кесслера в 1914 г. – 45, у Дж. Фримена в 1914 г. – 84, у Р. Кука в 1915 г. – 140. Данное обстоятельство стимулировало как расширение масштабов использования нового метода, так и поиски путей улучшения самой процедуры.

Конъюнктивальный тест, эффективно применявшийся создателями метода АСИТ Л. Нуном и Дж. Фрименом, был дополнен Р. Куком кожным тестом [152]. Достоинства последнего отметил I.C. Walker [333]. Еще раньше Диверсификация диагностических подходов сама по себе представляется прогрессивным явлением, однако кожный тест позволил избежать идентифицировать несколько различных аллергенов сразу.

Р. Кук вообще постоянно занимался улучшением метода АСИТ. В частности, им предложено использовать в целях диагностики метод Кьельдаля для определения единиц белкового азота (PNU).

Много внимания специалисты уделяли совершенствованию методов экстрагирования аллергенных фракций из пыльцы (а впоследствии – из производства вакцин, разработки стандартных лабораторных процедур, включая способы и схемы введения аллергенов [151]. При этом в деле лечения поллинозов большую пользу принесли контакты с ботаниками или приход в аллергологию самих ботаников по базовой специальности, что было наиболее принято в американском научном сообществе.

Очень значимо для нарождавшегося направления по изучению АСИТ было обнаружение других, кроме пыльцы растений, аллергенных факторов: в 1922 году Р. Кук показал значение домашней пыли [150].

Постепенно расширялось количество аллергических заболеваний, при которых стали применять АСИТ: помимо поллинозов, бронхиальная астма (БА) [134, 150, 333]. В 50-е годы к ним прибавились аллергические заболевания, вызванные ядом жалящих насекомых [246].

Свой вклад в развитие метода АСИТ внес и один из его изобретателей – Дж. Фримен. Наиболее существенной является его модификация, предложенная в 1930 г.: вакцинация ударными дозами, при которой инъекции пыльцевой вакцины делали с интервалами 1,5–2 ч в день в течение 14-часового периода, под наблюдением в больнице [181].

Такой вариант не получил в то время широкого распространения в мире, особенно в США (хотя он сохранился в арсенале методик до сих пор и получил достаточное развитие). Среди других статей Фримена чаще всего упоминается описание биологической поливалентности антигенов при аллергическом рините (совместная работа с У. Хьюзом) [182].

Следующим кардинальным шагом явилось использование деповакцин и адъювантов [320]. В конце 30-х годов XX века с целью уменьшения частоты инъекций при АСИТ встал вопрос о создании деповакцин, которые обеспечили бы медленное, непрерывное высвобождение аллергена из мест инъекции. Были апробированы суспендирование в оливковом или арахисовом масле, осаждение танниновой или соляной кислотой, смешивание с желатином, ланолином и др. [146]. Наибольшее распространение получили экстракты пыльцы, адсорбированные квасцами (на гидроокиси алюминия). Клинические исследования показали эффективность депо-терапии. В 40-е годы появились работы о применении адъювантов в комплексе с аллергенами [244]. Но позднее были выполнены исследования (Potter M., Boyce E.R., 1962; цит. по [146]), в которых на мышах BALB/c с введенным адъювантом было выявлено новообразование свидетельствовало против такого подхода.

Помимо небактериальных аллергенов в это время предпринимались попытки использовать и бактериальные вакцины, основой чего явилась концепция бактериальной аллергии. Бактериальные респираторные (R.W. Allen, 1908; цит. по: [146]) примерно в те же годы, что и аллерговакцины Нуна и Фримена. Лечебное действие бактериальных продуктов в свое время за рубежом и в нашей стране было объединявшихся под названием «респираторно-аллергические заболевания, осложненные инфекцией»: ренитах, отитах и др. В России этому были посвящены работы П.П. Сахарова и Е.И. Гудковой [71]: в качестве лечебного препарата использовали фракции условно патогенных (зеленящего стрептококка, стафилококка) и патогенных (протея, использовали как растворимые, так и корпускулярные бактериальные лечебные препараты с положительными терапевтическими результатами, полученными в открытых испытаниях. В рассматриваемый период было эффективности применения бактериальных вакцин при аллергической контролируемых исследований того и последующего периодов не подтвердили клинической эффективности применения бактериальных вакцин (Frankland A.W., Hughes W.H., Gorrill R.H., 1955; Johnstone D.E., 1959; Helander E., 1959; Barr S.E., Brown H., Fuch M. et al., 1965; цит по [21]). С этим обстоятельством связано последующее принятие в международных рекомендациях положения о том, что бактериальные вакцины не имеют значения как метод современного лечения астмы (Malling H.-J., 2000; цит по [21]) Действие бактериальных препаратов при аллергии и сходных по внешним проявлениям состояниях выходит за рамки аллерген-специфического, а потому требует специального рассмотрения, что не соответствует задачам настоящей работы, а окончательный ответ на этот важный, но самостоятельный вопрос еще ждет своего времени ([146]; Malling H.-J., 2000, цит по [21]).

Одновременно с инъекционным методом введения аллергенов развивался и оральный метод. Правда, историки науки нередко говорят о более ранних сроках его появления, вплоть до эпохи древности или рецептов народной медицины. В 10–20-е годы XX века был предложен оральный подход к профилактической гипосенсибилизации при дерматите, вызванном растениями, пищевой аллергии [146]. Использовались спиртовые и ацетоновые экстракты растений в растительных маслах для лечения дерматитов, коровье молоко и яйцо в малых дозах – при пищевой аллергии и др. Несмотря на дискуссии о механизмах действия, оральный метод превентивной терапии оставался популярным до 40–50-х гг. Однако постепенно интерес к методу снизился, в том числе из-за отсутствия убедительных доказательств эффективности и наличия отрицательных результатов [299]. В 80–90-е годы пероральная АСИТ вновь стала объектом изучения, включая проблему оральной толерантности, а в последнее время получила большее распространение, хотя уступает подкожному и сублингвальному способам введения аллергена [63].

Разработка вопросов теории. Развитие метода АСИТ постоянно подкреплялось прогрессом иммунологии, аллергологии и медицины вообще, равно как и теоретическими разработками в недрах самого направления АСИТ.

Первой такой крупной вехой стало открытие реагинов (или кожносенсибилизирующих антител). Здесь объединились имена немецких и американских ученых. Прежде всего, в истории аллергологии запечатлено имя немецкого бактериолога Карла Праусница (1876–1963) в виде эпонима «реакция Праусница–Кюстнера», означающего метод выявления внутрикожной инъекции сыворотки крови сенсибилизированного донора несенсибилизированному реципиенту с последующим введением в это место аллергена и оценкой реакции. И статьи, и энциклопедии специальном историко-медицинском исследовании надлежит подробнее остановиться на этом Имя К. Праусница связано, по крайней мере, с двумя важными попытками видоизменить методологию АСИТ. Первая из них оказалась неудачной. Она представляла собою использование антисыворотки (лошадиной) к пыльце растений – «поллантина». Однако применение «поллантина» на людях привело к сенсибилизации лошадиной сывороткой и соответственно к возникновению нежелательных побочных действий от введения сывороточного препарата. В связи с этим метод был оставлен.

Следует отметить, что данная серия работ была выполнена в 1900-е годы в университета в Бреслау (ныне Вроцлав) [200].

По окончании 1-й мировой войны Праусниц возобновил занятия в Бреслау. Здесь на кафедре Пфейфера вместе со своим коллегой, эксперимент. У Кюстнера была повышенная чувствительность к рыбе.

Праусниц, не обладавший такой чувствительностью, инъецировал себе внутрикожно сыворотку Кюстнера в различных разведениях. На следующий день он инъецировал в каждое место (а также в контрольные участки) рыбный экстракт, в результате чего было показано, что эта чувствительность может передаваться через сыворотку от предрасположенного лица к непредрасположенному. Находка была опубликована в 1921 году [286]. Четыре года спустя А. Кока и Э. Гроув ввели термин «атопические реагины» для специфически реагирующих веществ в сыворотке субъектов с атопией [143]. Авторы воздерживались называть эти вещества антителами, полагая, что иммунологическое доказательство отсутствует (или недостаточно?). Через 45 лет будет установлено, что это IgE.

Вторым исторически значимым блоком фундаментальных работ по аллергологии является гипотеза о наследственной предрасположенности к аллергическим заболеваниям. Первым обратил внимание на эту проблему крупный американский исследователь Роберт Андерсон Кук (1880–1960).

Это – человек, много сделавший для развития мировой аллергологии:

например, большинство его базовых методов аллерген-специфической иммунотерапии, особенно по стандартизации, сохранило значение по сей день [145, 287]. Он – автор капитального труда «Теория и практика аллергии» (1947). В статье 1916 г. писал, что «необычная способность к развитию биопластической реактивности к какому-либо чужеродному белку» может передаваться потомству [153]. По его данным, 48% лиц, страдающих аллергией, имеют это заболевание в ряду поколений семьи.

Причем, в случае передачи по наследству родители и дети могут обладать аллергией к различным веществам. Материал, проанализированный в статье, довольно солидный – 621 история болезни.

Дальнейшее развитие идея наследования получила в совместной работе [141] Р. Кука с Артуром Фернандесом Кокой (1875–1959), также одним из основателей аллергологии [144, 145]. Они предложили в ней термин «атопия» для характеризации индивидов с наследственной предрасположенностью к «сенситизации» (сенсибилизации). Авторы гиперчувствительности к различным веществам окружающей среды, которая возникала только у людей и при этом в семьях без явной предшествовавшей сенсибилизации. Они обратились за помощью к филологу Колумбийского университета Perry, который предложил им использовать греческое слово «атопия», что означает «не на своем месте», «необычный», «странный». Предполагалось, что атопия описывает естественно обнаруживающуюся гиперчувствительность человека, клинически проявляясь сенной лихорадкой и астмой. В связи с упоминанием имени А.Ф. Коки надо добавить, что, кроме изучения общетеоретических вопросов, он много работал над развитием метода АСИТ [142, 236].

Третьим наиболее заметным вкладом в теорию АСИТ, бесспорно, является создание Робертом Куком концепции «блокирующих антител»

(позднее идентифицированных как антитела изотипа IgG) [149, 310]. Он рассматривал их в качестве механизма, предотвращающего действие аллергена на сенсибилизирующее антитело. Важно в историческом исследовании привести первое оригинальное описание данного феномена.

Вот что он писал в своей известной работе 1935 года:

«Используя сенную лихорадку, вызываемую амброзией, в качестве типичного примера характерного типа аллергии, мы провели исследование с целью определения возможного механизма защиты, обеспечиваемого специфическими инъекциями [аллергена], что до сих пор обосновывалось лишь клиническими наблюдениями.

1. Переливание крови и инъекции сыворотки крови, полученной от [аллергеном] пациентов, обрывали возникновение клинических реакций у нелеченных больных, свидетельствуя тем самым о передаче иммунитета.

2. Количество кожно-сенсибилизирующих антител в сыворотке крови практически не изменялось под действием инъекций специфического [антигена].

3. Инъекции смеси аллерген-антитело в кожу практически здоровых лиц приводили к возникновению немедленной (через 1 ч) реакции в том случае, если в смеси была использована сыворотка крови нелеченных пациентов (сыворотка «А»), но реакция отсутствовала или была слабо выраженной, когда в смеси применяли сыворотку крови леченных пациентов (сыворотка «Р»).

4. Когда участки кожи [практически здоровых лиц], в которые ранее вводили смесь аллерген-антитело с использованием сыворотки «А» и при достаточном количестве аллергена, тестировали спустя 48 ч введением [аллергена], то кожные реакции [на аллерген] отсутствовали, но были положительными в случае использования смесей с сывороткой «Р», даже несмотря на то, что эти смеси содержали более высокие концентрации аллергена.

5. Первичное торможение реакции на введение смесей, включавших в себя сыворотку «Р», не было обусловлено ни антигистаминным действием, ни нарушением связывания кожно-сенсибилизирующих антител [с кожей], ни инактивацией или разрушением аллергена.

6. По-видимому, иммунное антитело является [аллерген]специфичным.

7. Эти серологические исследования, подкрепленные экспериментами с трансфузией, истолкованы нами как появление в результате лечения особого типа блокирующих или ингибирующих иммунных антител, которые предупреждают действие аллергена на сенсибилизирующие антитела, и, следовательно, [эти данные] свидетельствуют о рассматриваемом типе аллергии человека (сенной лихорадке)»

Это была работа на опережение, за 30 лет до выяснения клеточномолекулярных основ механизма аллергии. Это сделало наиболее вероятным допущение того, что АСИТ стимулирует образование блокирующих антител изотипа IgG, которые связывают попавший в организм антиген («аллерген») до того, как он прореагирует с IgE («реагинами»), секретируемыми в избытке при гиперчувствительности I типа: тем самым предотвращается развитие аллергической реакции.

Для исторического анализа важно то, что ряд исследователей прошлого проводил ретроспективную оценку совершенствования АСИТ, фиксируя с летописной точностью ее путь, методические нововведения, прогрессивные начинания и т.д. [157, 175].

Влияние открытий в медицине в целом (включая иммунологию и аллергологию). В контексте настоящего исследования целесообразно также проследить параллельный прогресс в медицине вообще, в том числе иммунологии и аллергологии, влиявший на поступательное развитие теории и практики АСИТ. При этом необходимо выстраивать общемедицинские факты на осевой линии пути АСИТ, чтобы не пересказывать всю историю медицины. Надо отметить, что основные вехи в данном аспекте уже намечены специалистами и общеприняты в научной литературе по иммунологии и аллергологии [22, 34, 68, 146] и Интернетисточниках [201, 202].

К числу ключевых открытий, оказавших существенное влияние на развитие АСИТ, относятся факты, проясняющие роль гистамина в генезе аллергических заболеваний. Большой вклад здесь внесен английским физиологом Генри Дейлом (1875–1968), известным исследователем медиаторов, лауреатом Нобелевской премии 1936 г., который в 1911 году вместе с Лидлоу начал изучать физиологическое действие гистамина [159].

Примерно в это же время он совместно с Шульцем разработал метод определения анафилактической реакции (Шульца–Дейла реакция) – изолированной матки сенсибилизированной морской свинки при воздействии специфических аллергенов. В данном направлении исследований знаковым событием явилось начало в 1937 году работ по синтезу антигистаминных препаратов. Этим занялся фармаколог Даниель Бове (1907–1992) в лаборатории Фурно (Пастеровский институт).

антигистаминные средства могут быть обнаружены среди веществ, аналогичных по строению симпатолитикам, или одновременно симпатолитикам и холинолитикам, или же собственно гистамину [123].

Сначала Д. Бове вместе с Анной-Марией Штрауб синтезировал тимоксидиэтиламин – препарат 929F (1937 г.), однако он оказался слишком токсичным для клинического применения. Дальше в русле методологии Бове был синтезирован ряд антигистаминных препаратов:

диметиламиноэтилбензиланилин, или антерганж антазолин;

дифенилгидрамин; пириламин, или мепирамин; нео-антерган, или пириламина малеат, и др. Всего за 10 лет примерно 500 химиков из разных стран и компаний осуществили около 5000 синтезов антигистаминов. Труд самого Д. Бове был увенчан Нобелевской премией в 1957 г. за этот цикл работ, а также за создание синтетических курареподобных соединений. В результате в руках врачей оказался широкий набор препаратов, дававших возможность воздействовать на некоторые симптомы анафилаксии и другие аллергические проявления.

В 1948 году Ф. Хенч, Т. Рейхштейн и Э. Кендалл (Нобелевские лауреаты 1950 г.) открыли кортикостероиды, которые были использованы для лечения астмы. С тех пор эти препараты активно применяются в аллергологии. В 1950-е годы был предложен кортизон и его производные;

несмотря на побочные действия (гормональный дисбаланс и др.) они также были внедрены в клиническую практику.

В 1953 году Riley J.F., West G.B. обнаружили, что тучные клетки высвобождают гистамин, что имело большое значение для распознания патогенеза аллергии. Как часто бывает в науке, авторы нашли удачный объект – старого кокер-спаниеля с опухолью из тучных клеток, продуцировавших в большом количестве гистамин.

Надо особо подчеркнуть, что 40–60-е годы XX века стали периодом кардинальных открытий в иммунологии, которые сформировали основу для разработанной позднее иммунологической концепции аллергического ответа. В это время была открыта приобретенная иммунологическая толерантность, за что Ф.М. Бернет и П.Б. Медавар были в 1960 году удостоены Нобелевской премии [16]. Кроме того, Бернет (независимо от Д. Толмэджа и Дж. Ледерберга) создал клонально-селекционную теорию иммунитета, которая фактически отбросила классические установки доктрин XIX – начала XX веков и послужила основой для формирования современной иммунологии. Шведский биохимик Арне Тизелиус (1902– 1971), усовершенствовав метод электрофореза, классифицировал антитела как гамма-глобулины. Сама химическая структура антител был раскрыта Р.Р. Портером и Дж. Эдельманом (Нобелевская премия 1972 г.).

1960-й год стал поворотным в истории этого направления – годом возрождения клеточной иммунологии. Ранее в 1948 г. Астрад Эльза Фагрэус установила роль плазматических клеток в образовании антител.

Брюс Глик с коллегами обнаружили связь продукции антител с фабрициевой сумкой цыплят, а затем трудами Р.А. Гуда и Дж. Миллера была показана клиническая роль тимуса в иммунном ответе. В 60-е годы были однозначно продемонстрированы антителообразующая функция лимфоцитов и кооперация T- и B-клеток. Уточнение клеточных аспектов в иммунологии продолжается до сих пор, но накопленные к 1966 году (году открытия IgE) факты позволили выстроить первые схемы аллергогенеза, основанные не на гипотезах, а на реальных фактах.

аллергологии классификации Джелла и Кумбса (1963) [191], которая по сути своей отталкивалась от двухкомпонентного куковского разделения на реакции немедленного и замедленного типов, однако давала новые дифференциальные критерии в более развернутых подтипах с учетом последних достижений науки.

Обобщая этот раздел, следует ретроспективно рассмотреть значение открытия приобретенной иммунологической толерантности для развития аллергологии. Прямой выход на вопросы аутоаллергии вполне понятен, однако влияние оказалось гораздо шире, как подчеркивает ряд специалистов [41, 80, 341]. Оставляя в стороне историю этого открытия в последовательной цепи от концепции П. Эрлиха о «horror autotoxicus» до работ Р. Оуэна (1945), гипотезы ФМ. Бернета и Ф. Феннера (1949), решающего эксперимента П. Медавара, Р.Э. Биллингэма, Л. Брента (1953) и независимо от них опыта М. Гашека (1953), надо подчеркнуть, что понятие толерантности стало методологической основой многих исследований в аллергологии.

Отдельную проблему, кроме поддержания состояния толерантности к «своему», представляет установление толерантности к экзогенным непатогенным антигенам, включая аэрогенные и пищевые антигены. В основе этих явлений лежат различные механизмы, которые обеспечивают толерантность к разнообразным непатогенным антигенам окружающей среды, и их поломка, вероятно, объясняет возникновение аллергии у взрослых. При этом предполагается, что в лечении и профилактике аллергии важная роль принадлежит индукции периферической толерантности. Как указывал известный аллерголог C. Akdis: «Если иммунный ответ осуществляется нормально, то иммунная система обнаруживает аллерген-специфическую толерантность, используя множественные механизмы для удержания интенсивности воспаления на низком уровне и допуская незначительную деструкцию тканей» [97].

Среди существенных моментов, раскрытых в ходе исследования общих проблем иммунологической толерантности, нужно отметить демонстрацию факта, что состояние толерантности возникает при использовании низких и очень высоких доз аллергена, а обычный иммунный ответ вызывается средними дозами [341]. В этом плане особое значение приобретает работа Дж. Фримена 1930 года об ударных дозах аллергенов при АСИТ [181].

Все вышеперечисленное, собранное воедино, подготовило почву для появления в последней четверти XX века в руководствах и учебниках схем генеза аллергии и места АСИТ в ее профилактике и лечении. Нынешний практикующий врач берет эти схемы как данность, не вдаваясь в подробности связей составных элементов, тем более череды их открытий.

Исторический же анализ обязывает выделять, «анатомировать» отдельные факты как звенья построенной сложной системы и отслеживать во времени их преемственное накопление; поэтому сделанная подборка послужит для дальнейшей исследовательской работы.

Развитие аллергологии в России до конца 60-х годов XX века. В этот исторический период развитие аллергологии в России было более замедлено по сравнению с зарубежными странами [44, 74]. Достаточно сказать, что расширенные систематические исследования АСИТ начались Следующим знаковым событием была организация в 1969 г. на государственном уровне аллергологической службы с разветвленной сетью стационаров и кабинетов [6].

Конечно, нельзя утверждать, что в предшествовавшие 20–50-е годы аллергология в России не развивалась. Ее теоретические аспекты изучались в рамках научных интересов школ общей патологии и патологической физиологии (Подвысоцкий В.В., Пашутин В.В., Фохт А.Б.

и др.), которые имели большие достижения в области разработки проблем воспаления, реактивности, регенерации, опухолевого роста, учения об инфекции и иммунитете и т.д. Именно в русле такой широкой постановки общепатологических проблем формировались новые поколения российских патофизиологов, среди которых учение об иммунитете и аллергии вызывало интерес и стремление решать его преемственные вопросы. К таким энтузиастам принадлежит и Андрей Дмитриевич Адо (1909–1997), основоположник отечественной аллергологии (рис. 3).

К числу главных теоретических достижений А.Д. Адо следует отнести обоснование полиэргической теории аллергии, которую впервые он обнародовал в 1944 г. Часть его фундаментальных разработок (роль нервных факторов в аллергии, функции ацетилхолина и холинорецепторов в аллергическом ответе и др.) в известной мере является частным случаем его общей концепции [1]. Оригинальны и другие его идеи: аутоаллергия, неспецифическая тканевая гиперчувствительность и гиперреактивность и т.д.

Отдельного упоминания заслуживает Н.Н. Сиротинин, учитель Андрея Дмитриевича, прививший ему вкус к аллергии и воспитавший в нем настоящего исследователя в бытность свою на кафедре в Казани. В казанский период Н.Н. Сиротинин занимался теоретическими вопросами аллергии [72]. Кроме того, уже находясь в Киеве, он всячески поддерживал и развивал аллергологическое направление. Так, например, под его руководством в Киеве впервые в СССР еще перед началом Великой Отечественной войны было налажено производство аллергенов для диагностики и терапии аллергических заболеваний, им писались главы по аллергологии в руководствах и т.д.

Безусловно, нельзя забывать о важной роли А.А. Богомольца, человека энциклопедических знаний, который в 30-е годы организовал ряд всесоюзных конференций по наиболее важным проблемам медицины, в их числе конференцию 1936 года, посвященную вопросам аллергии, материалы которой были опубликованы в 1938 г. в объемистом сборнике [7], долгие годы служившим справочным пособием для аллергологов нашей страны.

Однако в целом следует заключить, что уровень и масштабы научных и практических работ в области аллергологии были явно не достаточны для такого государства, как СССР. Единичные публикации [59] по этому вопросу не решали проблем. Чтобы понять уровень нашего отставания в данной сфере, достаточно сравнить, что делалось у нас и за границей на рубеже 60-х годов.

В США с 1929 года стал выходить журнал «Journal of Allergology», а за 13 лет до этого начал печататься «Journal of Immunology» (в России первые журналы по этому профилю появились: в 1977 г. – «Аллергия, астма и клиническая иммунология», в 1980 г. – «Иммунология»). Еще в 20е годы там были созданы два крупных региональных общества по изучению аллергии и астмы (западное и восточное), которые в 1943 году слились с образованием Национального аллергологического общества США. Такая научная стратегия позволила сформировать к концу века многотысячный корпус американских аллергологов. Европа, перенесшая тяготы 2-й мировой войны, отставала от Америки. Здесь только в году на 3-м Европейском конгрессе аллергологов во Флоренции по предложению обществ аллергологов 13 стран Европы была учреждена Европейская академия аллергии, позже трансформировавшаяся в EAACI.

Академия имела свой печатный орган – журнал «Acta allergologica». В число ее почетных членов были избраны Дейл, Фримен, Праусниц и другие знаменитые исследователи, обеспечившие прогресс аллергологии как самостоятельной науки. К 1974 году европейские аллергологи провели 9 конгрессов с трехлетним циклом (начиная с 1950 г.). Россия ничего этого не имела. Если же говорить о научной продукции, то перелистывание «Index Medicus» тех лет дает объективную картину явно не в нашу пользу.

Поэтому возрождение российской аллергологии в 60-е годы было своевременной и адекватной реакцией на сложившуюся к этому времени ситуацию. Существенным моментом явилась образовательная программа, запущенная А.Д. Адо. Он пишет два крайне необходимых для подготовки новых специалистов руководства: «Общая аллергология» (1970) [3] и «Частная аллергология» (1976) [4], которые вышли большими тиражами и сразу стали настольными книгами для многих врачей. Еще раньше, в г. он вместе с А.А. Польнером выпустил ценное пособие «Современная практическая аллергология» [5]. В 1966 г. он публикует обобщающую статью об аллергии в многотомном руководстве по патофизиологии.

Применительно к проблеме АСИТ очень своевременным и полезным был выход в свет в 1969 г. соответствующего методического письма, подготовленного А.Д. Адо с сотрудниками [2].

В сравнительно короткий срок была решена и кадровая проблема.

Андрей Дмитриевич как признанный лидер аллергологии обладал редким даром увлекать и объединять людей. И на кафедре во II ММИ (ныне Российский национальный исследовательский университет им.

Н.И. Пирогова), и в Институте иммунологии, и в АМН СССР, и на съездах патофизиологов он умел увидеть и направить на исследовательский путь способных, преданных науке работников. По его инициативе были организованы кафедры аллергологии в Москве, Казани, Иркутске и других городах. Важным направлением была работа с регионами: здесь также был положительный результат. Сформировалась деятельная точка по изучению поллинозов в Краснодаре (Остроумов А.И.) [60], которая в 80-е годы дала ответвление в Иркутске; в Тбилиси успешно трудился З.В. Гургенидзе; в Ставрополе – Б.Н. Райкис [67]. Плодотворно разрабатывал вопросы эпидемиологии аллергии в Прибалтике Э.

Разгаускас. В Украине занимался вопросами эозинофильных пневмоний И.П. Лернер. В Средней Азии сформировались коллективы аллергологов под руководством Н.Д. Беклемишева [14], С.Н. Куприянова, М.М. Хакбердыева. На родине А.Д. Адо в Казани Р.Х. Бурнашева и Р.С. Фассахов наладили производство бактериальных аллергенов. В СанктПетербурге успешно работали А.В. Емельянов и Г.Б. Федосеев. Целая плеяда аллергологов возникла в Москве: Ю.А. Порошина [65], Н.В. Адрианова, С.М. Титова [6], Ф.Ф. Лукманова, В.А. Фрадкин, Л.А. Горячкина, Т.С. Соколова и многие другие. Интересно, что А.Д. Адо занимался пропагандой аллергологии и на «чужих» медицинских территориях. В результате ему удавалось обратить в свою веру ЛОРврачей (академик АМН СССР Б.С. Преображенский) [70], терапевтов (академик АМН СССР П.Н. Юренев, академик АМН СССР К.Р. Седов), дерматологов (проф. М.М. Желтаков, проф. Б.А. Сомов), заинтересовать и направить их на разработку вопросов аллергологии.

Резюме. Подводя итоги развития аллергологии в России к концу 60х годов, следует подчеркнуть, что по сути дела была создана основа для восприятия новых открытий в мировой аллергологии и иммунологии, свершившихся в последней четверти XX столетия.

Весь ход научно-технического прогресса в отношении АСИТ вел к 1966 году – открытию IgE, что означало собой переход от эмпирического периода собирания разрозненных фактов к формированию обоснованных фундаментальных положений. Накопившееся к тому времени коллективное знание, наконец, приобрело ключевой пункт, который замкнул цепь и выстроил добытые в 20–60-е годы факты в логическую систему. Все вышеперечисленные открытия в области аллергологии, иммунологии и собственно АСИТ получили объяснение и стали как объектом дальнейших теоретических изысканий, так и клинического приложения.

Проанализированный период свидетельствует лишний раз о значении научных школ и научных лидеров. Это видно и на примере европейских школ (Пастеровский институт, Институт Райта, кафедра Пфейфера в Бреслау), так и американских, которые бурно развивались в начале XX века, имея прочную базу подготовки в лучших университетах Европы (известно, что А.Ф. Кока стажировался в Гейдельберге) и фундамент знаний медицины XIX столетия.

Важно подчеркнуть также, что в части исследований по проблеме АСИТ и вообще аллергологии 20–60-х годов нередко опережался уровень существовавших на то время представлений (реагины, блокирующие антитела [149, 245], ударные дозы аллергенов, гипотезы А.Д. Адо и др.).

В целом можно заключить, что несмотря на общественные катаклизмы и нарушение нормального ритма научных исследований указанное время было богато выдающимися открытиями – особенно это касается послевоенного рывка в молекулярной биологии.

2.2. Открытие IgE Прогресс молекулярной биологии во второй половине XX века оказал большое влияние на весь спектр наук, в том числе на иммунологию и аллергологию. Это способствовало выяснению теоретических основ патогенеза аллергических заболеваний и обоснованию адекватных подходов к их диагностике, лечению и профилактике. Прогресс знаний коснулся и проблемы аллерген-специфической терапии. При этом активно разрабатывались иммунобиологические аспекты АСИТ, а другие механизмы практически не рассматривались [32, 139].

Как нами указывалось выше и в публикациях [18, 21], эмпирическая и «интуитивная» стадии данного метода лечения аллергии закончились в 60–70-е годы XX столетия на фоне открытия IgE и других существенных достижений фундаментальной иммунологии, что нашло отражение в череде присужденных за это Нобелевских премий. К тому времени особое развитие получила клеточная иммунология. На базе теории естественного отбора Н.К. Йерне была сформулирована клонально-селекционная теория иммунного ответа [15, 16, 20]. Утвердилась концепция иммунологической толерантности. Был сделан ряд открытий, крайне важных для аллергологии: выяснение пускового механизма высвобождения медиаторов из базофилов под воздействием аллергена; разграничение T- и B-лимфоцитов и др. [161]. Существенным моментом явилась расшифровка молекулярного строения иммуноглобулинов, включая общую структуру и особенности пяти их классов [118, 198].

При анализе исторического развития метода АСИТ целесообразно более подробно рассмотреть значение открытия IgE (этой теме посвящено довольно много сообщений, в основном ретроспективного характера – [24, 25, 29, 40, 204, 218, 317]). К моменту активизации в начале 1960-х годов поисковых работ по выявлению антитела – носителя реагиновой активности (будущего IgE) – уже были известны три Ig: IgG, IgA (1959 г.), IgM; четвертый Ig – IgD был идентифицирован в процессе этих исследований в 1965 г. Rowe D.S., Fahey J.L. [300]. Сам факт открытия IgE по достоинству оценен специалистами, однако обстоятельства данного события часто преподносятся без детализации. Между тем существуют воспоминания главных его участников, которые целесообразно объективно прокомментировать [216, 220, 319], поскольку имеется элемент предвзятости в оценках. Абсолютный приоритет открытия IgE, безусловно, принадлежит работавшим в Денвере (США) супругам Кимишеги и Терука Ишизака (рис. 4): и по реальному времени (1966 год [212] – на один год раньше Г. Йоханссона, 1967 [221]), и по предшествующей серии работ, последовательно приближавшейся к цели.

Рис. 4. Супруги Ишизака, первооткрыватели IgE исследователям: они тестировали реагиновую активность с помощью эритемы («Erythema»), и первая буква этого слова была присвоена новому Ig. Особенно значимой вехой накануне самого открытия в 1966 г. явилась статья Ishizaka K. et al. 1963 года [211], в которой было показано, что сенсибилизация реагином (реакция Праусница – Кюстнера) блокируется нормальным IgA человека и его очищенной альфа-цепью (публикация 1964 г.). В это время такого же взгляда придерживались и D.R. Stanworth, целеустремленно работавший в своей бирмингемской лаборатории над проблемой реагиновой активности [318], и J.F. Heremans с коллегами – первооткрыватели IgA [199]. Однако супруги Ишизака пошли дальше:

через 3 года вышла в свет их работа [212], в которой однозначно было продемонстрировано, что реагиновая активность отличается от трех известных к тому времени иммуноглобулинов, включая и IgA. Антигену, вызывавшему такую активность, авторы дали наименование «антиген E».

В последующих публикациях они закрепили свой успех [209, 210], подтвердив, что обнаруженный ими гамма-E-глобулин представляет собой отдельный класс Ig.

Как это нередко встречается в науке, параллельно и независимо в лаборатории в Упсале (Швеция) в сыворотке больного с миеломой (плазмоклеточной лейкемией) был открыт парапротеин «ND», в котором отсутствовали антигенные детерминанты тяжелых цепей четырех известных тогда иммуноглобулинов. Автор работы Г. Йоханссон сообщил в 2006 г., что работы велись начиная с 1965 года. В ходе исследования выяснилась связь Ig«ND» с реагином, материалы были опубликованы [219, 221]. Открытый Ig начали тщательно изучать, в том числе с помощью разработаннонго самими шведскими исследователями метода RAST.

Шведы подключили к работе лабораторию Д. Стэнворта: в результате было найдено, что реакция Праусница – Кюстнера дозозависимым образом блокируется изолированным Ig«ND» или Fc фрагментами ND белка. В 1967 году эти результаты были обсуждены на Нобелевском симпозиуме в Стокгольме и напечатаны [222], а в феврале 1968 года основные представители указанных трех лабораторий собрались в Лозанне (Швейцария) под эгидой ВОЗ. Исследователи пришли к консенсусу, что ими вместе был открыт новый пятый иммуноглобулин, который назвали «IgE». Договоренность была подкреплена совместной публикацией [115].

В связи с упомянутым интересна такая параллель в базовых открытиях в иммунологии. Часто рядом с европейцами или американскими учеными в нужное время и в нужном месте появлялись имена японских исследователей. Так, соавтором открытия дифтерийного антитоксина первым лауреатом Нобелевской премии по медицине Берингом стал японец C. Китасато; в швейцарском институте Йерне, создателя одной из фундаментальных теорий в иммунологии, выполнил свою выдающуюся работу С. Тонегава (тоже удостоенный Нобелевской премии). Наконец, открытие IgE, как указывалось, пришлось на долю супругов Ишизака, трудившихся независимо от шведа Йоханссона. Известно также, что честь открытия цитокина IL-5 принадлежит японцу К. Такацу. На эту тему даже вышла специальная статья японских авторов [321].

Итак, открытие IgE и установленная его связь с аллергической реакцией I типа создали реальную основу для углубленных исследований химических и клеточных механизмов аллергии и соответственно поиска средств лечения. АСИТ и в те годы продолжала быть в числе эффективных методов, несмотря на побочные реакции и иные обстоятельства (в том числе снижение интереса к ней в Великобритании в 1980-е годы). К настоящему времени знания о путях синтеза IgE достигли высокого уровня, соответствующего нынешним молекулярно-биологическим стандартам [282].

Первые схемы аллергического ответа. Необходимо отметить, что идентификация IgE стала объединяющим фактором для открываемых на клеточно-молекулярном уровне разрозненных сведений, связанных с отдельными звеньями аллергической реакции. Важным моментом здесь стало то, что IgE вызывает иммунный ответ связыванием Fc рецепторов на поверхности тучных клеток и базофилов.

Это было найдено сначала, а затем такие рецепторы были обнаружены на эозинофилах, моноцитах, макрофагах и тромбоцитах человека. Имеется два типа рецепторов: высокоаффинный – FcRI и низкоаффинный – FcRII. FcRI экспрессируется с наибольшей плотностью распределения на единицу клеточной поверхности на тучных клетках и базофилах, но выявлен и на других клетках. Накопление антигенов и связывание IgE с FcRI на тучных клетках приводят к дегрануляции и высвобождению медиаторов из клеток, а базофилы, перекрестно связанные с IgE, высвобождают цитокины второго типа: IL- и IL-13 и другие медиаторы воспаления. FcRII экспрессируется только на B-клетках, однако под влиянием IL-4 возможна его экспрессия и на поверхности макрофагов, эозинофилов, тромбоцитов и некоторых Tклеток.

Аллергический каскад.