МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ

РЕСПУБЛИКИ УЗБЕКИСТАН

САМАРКАНДСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ

На правах рукописи

УДК:616.2330022.08.036.8.092

Гафурова Малика фархадовна

«РОЛЬ ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЦИТОКИНОВ ИММУННОЙ

СИСТЕМЫ В ФОРМИРОВАНИИ ХРОНИЧЕСКОГО

ОБСТРУКТИВНОГО БРОНХИТА У ПОДРОСТКОВ»

5А 720103 - ВНУТРЕННИЕ БОЛЕЗНИ

ДИССЕРТАЦИЯ

на соискание ученной степени магистра медицинских наук

Научный руководитель:

кандидат медицинских наук, доцент ДАВИДЬЯН А.А САМАРКАНД –

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список условных сокращений ………………………..… Ведение ……………………………………………………..

Глава 1 Обзор литературы..…………………………………………………… Современные проблемы хронического обструктивного бронхита……………………

Роль иммуноцитокинов в возникновении и развитии хронического обструктивного бронхита ………………… Глава 2 Материал и методы исследования………………………….

Глава 3 Диагностика активности инфекционно-воспалительного процесса при различных формах хронического бронхита...

Глава 4 Показатели иммуноцитокина ИЛ-8 у подростков больных хроническим обструктивным бронхитом…………………..

Выводы и практические рекомендации……………………..

Список использованной литературы………………………….

Список условных сокращений ХБ- Хронический бронхит ХОБ- Хронический обструктивный бронхит ИС- иммунный статус ИЛ-8 – интерлейкин GOLD - Global initiative for chronic obstructive lung disears COPD - chronic obstructive pulmonalry disease ХОЗЛ - хронических обструктивных заболеваний легких ИАВ - индекс активности воспаления МАВ – маркер активности воспаления САВ степень активности воспаления

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы: В современной медицине проблема хронических неспецифических заболеваний легких в первую очередь хронического обструктивного бронхита среди подростков по своей распространенности, недостаточной расшифровке патогенетических механизмов развития, хронизации и тяжести осложнений, приобрела исключительную актуальность [Чучалин А.Г., 2009; Holgate S.T., 2008; Buc M. et al., 2009]. Благодаря успехам современной науки, широкому внедрению в клиническую практику лабораторных методов диагностики представилось возможным более глубоко изучить механизмы развития хронического обструктивного бронхита, по-новому интерпретировать некоторые вопросы патогенеза этого заболевания.

Одной из причин хронизации патологического процесса, частых рецидивов и торпидности к проводимой традиционной терапии являются развивающиеся нарушения в системе иммунитета. Иммунитет является сложной иерархической многокомпонентной структурой с множеством соподчиненных составных элементов, функционирующих согласно определенным закономерностям. В настоящее время большое значение в патогенезе хронического обструктивного бронхита придается цитокиновой регуляции в развитии пролиферативной стадии воспаления в процессе моделирования бронхов при заболеваниях легких различной этиологии [Архипов В.В., 2008, Bousguet J. et al., 2007; Bateman E.D. et al., 2008].

Активированные эффекторные клетки иммунной системы выделяют более медиаторов воспаления, которые приводят к бронхиальной обструкции вследствие отека гиперсекреции слизи, изменения реологических свойств мокроты, морфологической перестройки бронхиального дерева и дальнейшей колонизации бронхиального дерева патогенными микроорганизмами. Интерлейкин-8 является одним из активных провоспалительных -хемокинов семейства СXC, высвобождается в очаге воспаления и экспрессирует на поверхности эндотелия. В доступной литературе имеются данные о повышении уровня IL-8 в крови больных с системными воспалениями, в том числе бронхиальной астмой [Bateman E.D.

et al., 2008].

Установление нарушений в системном иммунитете при хроническом обструктивном бронхите служит целью многих исследований, так как расширение представлений о патогенезе заболевания может способствовать разработке новых лечебных и профилактических мероприятий хронического обструктивного бронхита.

механизмов в формировании хронической обструктивной патологии у подростков является актуальной. Указанные факты представляются обоснованными в целях разработки мер профилактики и лечения данной патологии.

Цель исследования:

Изучить продукцию провоспалительных цитокинов при хроническом обструктивном бронхите в подростковом возрасте и оценить методы иммунокоррекции при данной патологии.

Задачи исследования.

1. Изучить особенности клинических, гематологических, и биохимических маркеров активности воспаления и выделить степени активности обструктивном бронхита у подростков.

2. Изучить цитологические и эндоскопические маркеры активности воспаления инфекционно-воспалительного процесса у подростков с хроническим обструктивным бронхитом.

3. Изучить особенности продукции провоспалительных биомаркеров в сыворотке крови у больных ХОБ в подростковом возрасте.

4. Установить взаимосвязь биомаркеров с клинико-функциональными характеристиками больных ХОБ в подростковом возрасте.

Научная новизна работы.

Выявлены клинико-функциональные изменения, в зависимости от степени тяжести ХОБ у подростков и активности воспалительного процесса.

Отмечена взаимосвязь между изменением продукции иммуноцитокинов в частоности ИЛ-8 и степенью обструкции при ХОБ в подростковом возрасте.

Исследованы ранее не изученные клинико-лабораторные маркеры активности инфекционно-воспалительного процесса при ХОБ у подростков.

У подростков, проживающих в современных условиях с высоким уровнем антропогенной нагрузки, определены наиболее характерные изменения цитокинового статуса при ХОБ у подростков.

Практическая значимость.

Полученные в результате проведенных исследований новые сведения о патогенетических механизмах развития иммунологической недостаточности, лежащих в основе прогрессирования хронического обструктивного бронхита послужили отправной точкой для разработки методов диагностики степени тяжести и периода заболевания, внедрение которых в клиническую практику позволит определить оптимальные схемы терапии, критерии назначения противовоспалительных препаратов.

Определена клинико-диагностическая значимость изменений цитокинового статуса при инфекционно-воспалительных заболеваниях органов дыхания у подростков, проживающих в современных условиях с высоким уровнем антропогенной нагрузкой, что вызывает необходимость своевременного иммунологического обследования пациентов.

Установлены клинические особенности и закономерность продукции провоспалительных цитокинов при хроническом обструктивном бронхите определяющие необходимость поиска научно обоснованных мер по оптимизации лечения и профилактики заболеваний органов дыхания

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ПРОБЛЕМЫ

ХРОНИЧЕСКОГО ОБСТРУКТИВНОГО БРОНХИТА

Хронический обструктивный бронхит - хроническое заболевание, в основе которого лежит диффузное поражение бронхиального дерева, обусловленное длительным раздражением и нейтрофильным воспалением с прогрессирующим нарушением легочной вентиляции по обструктивному типу, и проявляющееся одышкой, кашлем, выделением мокроты. Может осложняться дыхательной недостаточностью, легочной гипертензией, Несоответствие терминологии влечет невозможность сопоставления статистических данных различных стран. Термин ХОБ используется в ряде стран постсоветского пространства для обозначения отдельной нозологии, входящей в состав хронических обструктивных заболеваний легких (ХОЗЛ).

ВОЗ и Национальный институт кардиологии, пульмонологии и гематологии США (US National Heart, Lung, and Blood Institute) используют термин COPD (chronic obstructive pulmonalry disease) - хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ). Ими же разработана Глобальная стратегия диагностики и лечения ХОБЛ (Global initiative for chronic obstructive lung disears - GOLD). В указанной стратегии ХОБЛ является заболеванием, характеризующимся сочетанием клинических проявлений хронического обструктивного бронхита и эмфиземы, долевое соотношение которых может быть различным. Из-за сравнительно недавнего введения термина ХОБ во многих странах еще нет статистических данных о заболеваемости этой нозологией, и при оценке ситуации приходится ориентироваться на данные о хроническом бронхите.

Так, заболеваемость хроническим бронхитом в 2000 году в Украине составила 236,1 на 100 тыс. населения, прирост за 1999-2000г. - 3,7%.

Смертность за 2000 год -52,8 на 100 тыс. населения. По данным многоцентровых эпидемиологических исследований, в мире насчитывается 600 млн. больных ХОЗЛ, из них в США - 10 млн. Среди ведущих причин смерти ХОЗЛ занимает четвертое место в США и третье в европейских странах. Ежегодно в мире регистрируется 3 млн. смертельных случаев, обусловленных ХОЗЛ. Ежегодный статистический прирост ХОЗЛ обусловлен широким распространением табакокурения во всех странах мира, ростом загрязненности окружающей среды и атмосферы, увеличением продолжительности жизни населения в развитых странах.

В XXI век человечество входит с новой проблемой – резкое увеличение числа хронических заболеваний легких. В условиях ухудшающейся экологии, распространения табакокурения, увеличивается не только распространенность этих заболеваний, но и летальность (6). По прогнозам ВОЗ, в XXI веке летальность вследствие патологии органов дыхания будет занимать вторую строку в общей структуре причин смерти. Так, по данным American Thoracic Society, с 1982 года число больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) к 1995 году возросло на 41,5% и составило 14 млн. человек, причем в 12,5 млн. случаев причиной был хронический обструктивный бронхит (1). Особенное неблагополучие этой тенденции придают данные о поздней диагностике такого тяжелого заболевания, как ХОБЛ. European Respiratory Society (ERS) указывает, что лишь в 25 % случаях заболевание диагностируется своевременно.

Как уже указывалось, наиболее часто ХОБЛ развивается на фоне хронического обструктивного бронхита. Это привело к терминологическим неясностям и выраженной разнородности в формировании диагноза.

В каких же случаях правомерна постановка диагноза хронического бронхита. По определению ВОЗ, состояние, выражающееся в наличии продуктивного кашля на протяжении, по крайней мере, 3 месяцев в течение лет при отсутствии других заболеваний, которые могут вызывать указанные симптомы, необходимо рассматривать как хронический бронхит (3). А хронический обструктивный бронхит – это заболевание, характеризующееся хроническим диффузным неаллергическим воспалением бронхов, ведущее к прогрессирующему нарушению легочной вентиляции по обструктивному типу и проявляющееся кашлем, одышкой и выделением мокроты, не связанными с поражением других органов и систем (4).

Строгого определения ХОБЛ не существует, в связи с чем определение носит описательный характер: хроническая обструктивная болезнь легких – заболевание, характеризующееся снижением максимального экспираторного потока и замедлением форсированного опорожнения легких, которые медленно прогрессируют и являются необратимыми (2). Довольно распространенная классификация, в которой выделялись хронический простой, обструктивный, гнойный и гнойно-обструктивный варианты за последние годы претерпела изменения и на первый план вышло разделение бронхитов по наличию обструкции, так как от этого фактора в первую очередь зависят тяжесть и прогноз заболевания. Более того, хронический обструктивный бронхит (ХОБ) часто стал подменяться термином ХОБЛ, что не вполне верно. Конечно, наиболее частой причиной ХОБЛ является ХОБ (1), но дело в том, что ХОБЛ кумулятивное понятие, отражающее состояние с медленно и необратимо прогрессирующей обструкцией дыхательных путей, в основе которой лежит не только воспаление и склероз, свойственные для бронхита, но и деструкция ацинарной ткани с потерей эластических собирательным понятием и объединяет в себе такие заболевания как:

хронический обструктивный бронхит, эмфизему легких и бронхиальную астму тяжелого течения. Видимо, более верно говорить о том, что ХОБЛ является заключительным этапом любой обструктивной патологии. Именно поэтому выделение ХОБ имеет важное значение, позволяя при ранней диагностике проводить адекватную терапию, направленную на устранение обратимого компонента бронхиальной обструкции (4). В связи с этим, при нозологическую принадлежность заболевания (что характерно для ХОБЛ легкой и средней степени тяжести), термин ХОБЛ следует опустить и ограничиться указанием нозологии, степени тяжести, фазы заболевания и наличия осложнений (5).

Учитывая вышесказанное, предпочтение следует отдать клиникофункциональной классификации хронического бронхита.

Классификация хронического бронхита:

По функциональной характеристике:

1. необструктивный (простой) 2. обструктивный По характеру воспаления:

1. катаральный 2. гнойный По фазе заболевания:

1. обострение 2. ремиссия Также при формулировке диагноза необходимо отметить возможные осложнения, характерные для данной патологии, а именно: дыхательная недостаточность (I, II, III степени) и хроническое легочное сердце (14).

Основными причинами возникновения и дальнейшего развития хронического бронхита являются аэрополлютанты и неиндифферентная пыль, которые механически или химически вызывают раздражение слизистой оболочки бронхиального дерева, а также рецидивирующие инфекции.

1. Хронические инфекции ЛОР-органов, а также частые ОРВИ и острые бронхиты (аденовирус, РС-вирусы, вирус гриппа, микоплазмы).

2. Табакокурение: среди прочих факторов риска стоит на первом месте.

Табачный дым содержит не только токсичные вещества, такие как формальдегид, бензопирен, винилхлорид, но и является «поставщиком»

огромного количества свободных радикалов, запускающих процессы перекисного окисления липидов и ведущих к повреждению эпителия бронхов.

3. Промышленные поллютанты и производственная пыль: озон, окислы серы, азота, углерода, органические соединения, образующиеся при сгорании нефти и газа, кадмий, кремний.

Следует отметить, что кроме внешних воздействий, есть внутренние факторы, способствующие развитию хронического бронхита и, в первую очередь, его самой тяжелой формы – ХОБЛ. К этим факторам относятся дефицит a-1-антитрипсина, высокий уровень IgE, бронхиальная гиперреактивность, семейный характер заболевания и генетическая предрасположенность (2).

Наиболее важным звеном в патогенезе хронического бронхита являются нарушения в системе мукоцилиарного клиренса. Механическое и химическое раздражение слизистой оболочки дыхательных путей вызывает увеличение образования бронхиального секрета и ведет к изменению его вязкостных свойств. Токсическое воздействие на клетки и дискриния приводят к нарушению функции мерцательного эпителия, увеличивая недостаточность мукоцилиарного эскалатора. В этих условиях длительное воздействие токсических веществ ведет к дистрофии и разрушению реснитчатых клеток и образованию так называемых «проплешин» – участков слизистой свободных от мерцательного эпителия. Точно такие же изменения в рельефе слизистой оболочки дыхательных путей вызывает действие респираторных вирусов.

нарушению всего комплекса его функций: секреторной, очистительной, защитной, а это, в свою очередь результируется в том, что поврежденные участки слизистой оболочки теряют способность препятствовать адгезии микроорганизмов, которые внедряются через эти участки в более глубокие слои и поддерживают воспалительный процесс. Вне зависимости от формы, наиболее часто при хроническом бронхите выявляется колонизация Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis и Streptococcus pneumoniae (13).

Воспаление в слизистой оболочке бронхов способствует формированию «оксидативного стресса» и выделению большого количества свободных радикалов, что ведет к нарушениям системы протеазы-антипротеазы и дальнейшему повреждению легочной ткани с развитием эмфиземы и перибронхиального фиброза, вызывающих развитие необратимой бронхиальной обструкции и переходу хронического бронхита в ХОБЛ.

В целях правильной постановки диагноза и различия ХОБ и ХОБЛ – утратой обратимого компонента бронхиальной обструкции условно принято считать ситуацию, когда после 3-месячного курса адекватной терапии у больного не отмечается улучшения показателя ОФВ1. Как явствует из определения, основными проявлениями хронического бронхита являются кашель с отделением мокроты. По существу, клиническая картина будет зависеть от формы хронического бронхита. О необструктивном бронхите речь заходит, когда пациент не отмечает одышки. Типичной чертой – является сезонность (ранняя весна, поздняя осень) обострений. Причем фазы обострения и ремиссии при этом варианте бронхита довольно четко разграничены.

Фаза обострения хронического необструктивного бронхита интоксикационным. Для ХОБ характерно присоединение признаков бронхообструкции и дыхательной недостаточности, причем в зависимости от длительности заболевания и тяжести его течения выраженность этих признаков будет колебаться в широких пределах. Следует отметить, что для ХОБ характерна большая частота обострений.

Физикальные признаки, позволяющие отличить хронический простой бронхит от ХОБ на ранних стадиях последнего достаточно скудны и ограничиваются, пожалуй, лишь возможностью выслушивания высокотональных сухих хрипов, особенно при форсировании выдоха пациентом. При более позднем обращении и появлении признаков эмфиземы (бочкообразная грудная клетка, выбухание верхушек легких и межреберных промежутков, уменьшение экскурсии нижнего края легких, коробочный перкуторный звук) дифференцировать простой бронхит от ХОБ становится проще. В дальнейшем при объективном исследовании в случае ХОБЛ на первое место будут выступать признаки эмфиземы, дыхательной недостаточности и легочной гипертензии.

В связи с этим на первое место в дифференциальной диагностике выходит исследование функции внешнего дыхания (ФВД). Как следует из названия, простой бронхит не сопровождается лимитацией воздушного потока, в отличие от ХОБ и ХОБЛ. При последних же - отмечается медленное падение показателей функции внешнего дыхания.

Использование в оценке стандартизованных показателей (жизненная емкость легких [ЖЕЛ], форсированная жизненная емкость легких [ФЖЕЛ], объем форсированного выдоха за 1 секунду [ОФВ1] и максимальной объемной скорости потока на разных отрезках трахеобронхиального дерева [МСВ 75-25]), при форсированном экспираторном маневре во время проведения спирометрии или пневмотахометрии, а также оценка формы кривой поток-объем, позволяют решить вопрос о наличии обструкции.

Бронхиальная обструкция считается хронической, если она регистрируется при повторных исследованиях ФВД не менее 3 раз в течение одного года, несмотря на проводимую терапию (2). В норме с возрастом у некурящих происходит падение ОФВ1 на 30-35 мл в год. У курящих снижение этого показателя достигает 45 мл в год. Прогностически неблагоприятным свидетельствует о прогрессирующем течении заболевания.

Важным дифференциально-диагностическим признаком является необратимость обструкции, что можно установить при помощи бронходилатационного теста. Во избежание ошибки перед проведением пробы необходимо отменить базисную бронходилатационную терапию (b2агонисты короткого действия – за 6 часов, м-холиноблокаторы – за 8 часов, пролонгированные b2-агонисты – за 12 часов, а пролонгированные теофиллины – за 24 часа) (7). С целью оценки бронходилатационного ответа бронходилатирующих агентов для проведения теста обычно используют b2агонисты короткого действия (контроль ответа через 15 минут) или ипратропиума бромид (контроль ответа через 30-45 минут). Коэффициент бронходилатации (КБД) по ОФВ1 можно рассчитывать отношением абсолютного прироста, выраженного в процентах к исходному:

КБД ОФВ1 исх. = ОФВ1 дилат. (мл) – ОФВ1 исх. (мл) х 100% пневмотахографах, однако, эта методика может привести к тому, что незначительный абсолютный прирост будет в итоге давать высокий процент повышения в случае, если у пациента исходно низкий показатель ОФВ1. В связи с этим более корректно проведение анализа менее зависимого от исходных параметров, поэтому в большинстве работ рекомендован способ расчета прироста по отношению к должным величинам ОФВ1 (8).

КБД ОФВ1 должн. = ОФВ1 дилат. (мл) – ОФВ1 исх. (мл) х 100% Достоверным маркером положительного бронходилатационного ответа считается прирост ОФВ1 на 15% и более, так как именно этот уровень считается превышающим спонтанную вариабельность результатов. Также важным для дифференциальной диагностики и определения прогноза является исследование структуры статических объемов, эластических свойств легких и диффузионной способности легких. Эти показатели позволяют оценить выраженность эмфиземы (повышение общей емкости легких, увеличение статической растяжимости, снижение диффузионной способности легких). Обязательность проведения рентгенологического злокачественных новообразований, но и позволяет исключить пневмонию и обнаружить такие проявления ХОБЛ как: увеличение прозрачности легочного поля, низкое стояние купола диафрагмы, ограничение ее гипертензии. При подозрении на наличие булл необходимо проведение компьютерной томографии легких. Проведение ЭКГ позволяет исключить кардиальный генез одышки и кашля, выявить признаки гипертрофии правых отделов сердца (10). Наличие одышки вызывает необходимость исследования состава газов артериальной крови (ГАК). Простейшим методом является пульсоксиметрия, позволяющая определять процентное содержание оксигемоглобина (SaO2). Если уровень SaO2 при дыхании атмосферным воздухом находится в пределах нормы (SaO2 94%), то, как правило, нет необходимости проводить исследование ГАК. Снижение SaO2 ниже этого уровня, указывающее на декомпенсацию вентиляционной дыхательной недостаточности и нарастание вентиляционно-перфузионного дисбаланса, является критерием обязательной оценки ГАК (9).

Терапия хронического бронхита должна строится в зависимости от формы, тяжести течения и индивидуальных особенностей пациента (сопутствующая патология, переносимость препаратов и т.д.). Если хронический простой бронхит требует лечения, как правило, в периоды обострений (антибактериальные, муколитические, по необходимости – бронхорасширяющие препараты), то ХОБ, а уж тем более тяжелая ХОБЛ, вызывают необходимость постоянной комплексной терапии (таб.2).

Основной целью лечения является снижение частоты обострений и замедление прогрессирования заболевания. В связи с отсутствием этиотропной терапии, принципы лечения, в первую очередь строятся по патогенетическому признаку: разрешение мукоцилиарного дисбаланса, воспалением, иммуномодулирующая терапия, коррекция дыхательной недостаточности и легочной гипертензии.

Основными группами бронхолитических препаратов, применяемых для лечения хронического бронхита и ХОБЛ, являются антихолинергические средства, бета2-симпатомиметики и теофиллин. Выбор препарата и объем терапии зависит от степени тяжести заболевания.

осуществляется с помощью дозированных аэрозолей, дозированных аэрозолей с применением объемных насадок (спейсеров) и сухих пудр.

бронхолитическая терапия с помощью небулайзеров. Обычно этот метод доставки лекарственных веществ используется при тяжелой бронхиальной обструкции с выраженным снижением функциональных резервов дыхания, когда его преимущества становятся особенно ценными - не требуется выполнения форсированных инспираторных маневров и нет зависимости от координации вдоха больного с освобождением препарата, гарантирована адекватная депозиция лекарственного вещества в дыхательных путях.

многогранно. Несмотря на то, что при этих заболеваниях мы не вправе ожидать значительной бронходилятации как при бронхиальной астме, но даже небольшое улучшение бронхиальной проходимости может вести к снижению сопротивления дыхательных путей и уменьшению работы дыхания. Более того, вследствие роста концентрации циклического АМФ под влиянием 2-агонистов, происходит не только расслабление гладкой мускулатуры бронхов, но и увеличивается частота биения ресничек эпителия, что ведет к улучшению функции мукоцилиарного эскалатора.

Наибольшее распространение из 2-агонистов в России получили сальбутамол и фенотерол, значительно реже – тербуталин. Эти препараты имеют одинаковую продолжительность действия (4-6 часов) и выпускаются как в виде дозированных ингаляторов, так и в виде растворов для распыления через небулайзер.

сравнению с 2-агонистами именно антихолинэргики признаны препаратами первой линии в терапии хронического бронхита и ХОБЛ. Их назначение (а обоснованным при ХОБ и ХОБЛ, т.к. наиболее обратимым компонентом бронхоконстрикции при этих заболеваниях остается повышенный тонус расположенных в крупных бронхах, нивелирует повышенную афферентную стимуляцию и ведет к уменьшению бронхоконстрикции и явлений трахеобронхиальной дискинезии. Кроме того, снижается секреторная активность бронхиальных желез, что редуцирует явления гиперскринии без нарушения вязкостных свойств секрета и, соответственно, мокроты.

Антихолинэргические препараты имеют несколько преимуществ по сравнению с 2-симпатомиметиками:

1. Широкий терапевтический коридор.

2. Незначительность побочных эффектов (в отличие от 2-агонистов не вызывают тремора и тахикардии).

3. Не приводят к развитию гипоксемии и гипокалиемии, а также снижают потребление кислорода.

4. Обладают большей продолжительностью действия – до 8 часов.

Учитывая разные точки приложения антихолинергиков и 2-агонистов в трахеобронхиальном дереве, обоснованным является их комбинированное использование, что также позволяет уменьшить суммарную дозу 2агонистов и, тем самым снизить риск побочного действия последних. Кроме бронходилатации.

Несмотря на широкое использование антихолинергических препаратов и 2-агонистов, теофиллин, несмотря на свой слабый бронходилатирующий эффект и узкий терапевтический коридор, не потерял своей ниши в терапии обострений ХОБ и ХОБЛ.

Дело в том, что кроме бронходилатационного эффекта теофиллин, по всей видимости, обладает положительным инотропным влиянием на дыхательную мускулатуру, а это представляется крайне важным свойством при ХОБЛ, когда дыхательные мышцы невыгодно позиционированы. Также теофиллин способствует улучшению мукоцилиарного клиренса, стимулирует дыхательный центр, уменьшая вероятность гиповентиляции и аккумуляции углекислоты. Несмотря на невысокую бронходилатационную активность, при сочетании с 2-агонистами отмечается аддитивное действие теофиллина.

Однако, такая комбинация может быть рекомендована лишь в крайних случаях, в связи с высокой опасностью аритмических осложнений.

Представляет интерес и использование теофиллина при легочном сердце – он повышает сердечный выброс, снижает легочное сосудистое сопротивление, улучшает перфузию ишемизированного миокарда.

Наличие пролонгированных пероральных форм теофиллина позволяет четко контролировать симптомы заболевания, особенно в ночные часы.

Следует помнить, что диапазон терапевтической концентрации теофиллина узок и составляет 5-15 мкг/мл. Повышение дозы неоправданно, так как ведет к развитию большого числа побочных эффектов, некоторые из которых (аритмии) могут быть жизнеугрожающими.

Как уже говорилось, нарушение мукоцилиарного клиренса лежит в основе патогенеза хронического бронхита и ХОБЛ, поэтому, несмотря на разноречивые результаты исследований эффективности муколитиков и мукорегуляторов, их применение рекомендуется на всех этапах заболевания.

Наиболее предпочтительными препаратами, влияющими на бронхиальный секрет, сегодня являются – амброксол, ацетилцистеин и карбцистеин, хотя не исключено и использование стандартизованных фитотерапевтических средств.

Амброксол вызывает деполимеризацию кислых мукополисахаридов бронхиальной слизи, улучшая, таким образом, реологические свойства мокроты. Более того, он стимулирует двигательную активность ресничек мерцательного эпителия, повышает синтез сурфактанта, повышает устойчивость последнего к неблагоприятным факторам. На фоне применения амброксола повышается эффективность антибактериальной терапии, так как он способствует лучшему проникновению антибиотиков в бронхиальный секрет и слизистую оболочку бронхов. Амброксол может назначаться перорально, внутривенно и при помощи небулайзера, средняя терапевтическая доза - 30 мг три раза в сутки.

В основе действия ацетилцистеина лежит его способность разрушать дисульфидные связи мукополисахаридов мокроты и стимулировать бокаловидные клетки. Однако этим его эффекты не ограничиваются: за счет повышения синтеза глутатиона, ацетилцистеин обладает антиоксидантными свойствами и способствует процессу детоксикации; также ацетилцистеин ингибирует продукцию провоспалительных цитокинов TNF- и IL-1.

Препарат обычно назначается в дозах 600- 1200 мг/сутки в виде таблеток или порошков, или при помощи небулайзера в дозе 300- 400 мг два раза в сутки.

Карбоцистеин (суточная доза – 1500-2250 мг) кроме улучшения реологических свойств мокроты, за счет влияния на синтез слизи, стимулирует регенерацию слизистой оболочки и уменьшает количество бокаловидных клеток.

неэффективности препаратов базисной терапии в максимальных дозировках, наличии в анамнезе положительного результата от применения данных препаратов или при эффективности пробного курса таблетированными (в течение 2-4 недель пациент принимает преднизолон из расчета 0,4-0,6 мг/кг) кортикостероидами. Эффективность пробного курса оценивается по приросту ОФВ1 более чем на 10% от должных величин или 200 мл. При положительном эффекте ГКС, необходимо их включение в список препаратов базисной терапии у таких пациентов. Обязательным правилом является начальное назначение ингаляционных ГКС и лишь при их неэффективности перевод пациента на прием таблетированных ГКС. Следует помнить о риске развития тяжелых побочных эффектов при приеме системных ГКС (стероидная миопатия, стероидные язвы ЖКТ, стероидный диабет, гипокалиемия, остеопороз и др.) в связи с чем надо проводить профилактику возможных побочных эффектов и постоянно стараться минимизировать поддерживающую дозу.

Антибактериальные препараты при обострении хронического простого бронхита ХОБ и ХОБЛ в качестве этиотропной терапии назначаются эмпирически, так как ожидание результатов бактериологического исследования является недопустимой тратой времени. При их выборе учитывают, что, как правило, возбудителями при этом являются Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis и Streptococcus pneumoniae. Обобщая данные наиболее значительных микробиологических исследований при обострении бронхита можно сказать, что H.influenzae встречается в среднем в 50% случаев, M.catarrhalis – в 15%, а S.pneumoniae – в 20-25% (12). Как правило, используют амоксициллин потенцированный клавулановой кислотой, макролиды последних генераций (азитромицин, кларитромицин), цефалоспорины 2-го поколения. При назначении фторхинолонов следует учитывать возможность их недостаточной противопневмококковой активности. Антибактериальную терапию рекомендуется корректировать по результатам культурального исследования мокроты, если эмпирически назначенная терапия неэффективна.

В большинстве случаев антибиотики могут назначаться перорально, так как большинство современных препаратов имеют хорошую абсорбцию и могут накапливаться в тканях в высоких концентрациях.

При тяжелых обострениях заболевания антибиотики должны назначаться внутривенно, после стабилизации состояния больного возможен переход на пероральные препараты - так называемая последовательная терапия.

Обычно длительность антибиотикотерапии не превышает 7- 14 дней.

Следует отметить, что наиболее важным этапом терапии пациентов с Адекватная базисная терапия не только увеличивает продолжительность Госпитализация необходима только в тех случаях, когда обострение не может эффективно контролироваться в амбулаторных условиях, а также при усугублении проявлений дыхательной недостаточности или декомпенсации легочного сердца.

Основными группами бронхолитических препаратов, применяемых для лечения хронического бронхита и ХОБЛ, являются антихолинергические средства, бета2-симпатомиметики и теофиллин. Выбор препарата и объем терапии зависит от степени тяжести заболевания.

1.2. Роль иммуноцитокинов в возникновении и развитии исследований, дефицит Т-лимфоцитов является одной из основных причин развития ХОБ с различными проявлениями иммунодефицита [34,56,58].

Отмечено, что при многих хронических неспецифических заболеваниях органов дыхания выявлен дефицит Т- лимфоцитов, часто в сочетании с депрессией их пролиферативной активности в тесте бласттрансформации с поликлональными митогенами. Так, при ХБ наблюдали снижение количества и уменьшение неспецифической супрессорной активности Т-лимфоцитов. У больных ХОБ также обнаружено достоверное снижение количества Тхелперов и Т-супрессоров, одинаково в период обострения и ремиссии, с преобладанием поражения Т-супресорной активности [19,21].

По данным ряда авторов при обструктивных формах ХБ отмечается снижение уровня циркулирующих в периферической крови Т–лимфоцитов, особенно ранних или активных их популяций. Отмечается сокращение числа кортизолчувствительных клеток и Т-супрессоров, увеличение концентрации биогенных аминов и циркулирующих иммунных комплексов [31].

Литературные данные указывают на изменения ультраструктуры Тлимфоцитов, которые проявляются гипертрофией первичных лизосом, увеличением активности кислой фосфатазы, снижением активности СДГ, появлением дополнительных вакуолей аутофагоцитоза. По данным некоторых авторов, в воспалительном процессе при ХОБ принимают участие 0-лимфоциты, которые обладают цитотоксичной и естественной киллерной активностью [18]. Результаты исследований подтверждают мнение о том, что аллергические заболевания часто, возможно даже в большинстве случаев, являются одним из проявлений Т-иммунодефицитного состояния.

Иммунитет является сложной иерархической многокомпонентной структурой с множеством соподчиненных составных элементов, функционирующих согласно определенным закономерностям. Одной из причин хронизации хронического обструктивного бронхита, частых рецидивов и торпидности к проводимой традиционной терапии являются развивающиеся нарушения в системе иммунитета [Хаитов Р.М, 2007].

Большое значение в патогенезе хронического обструктивного бронхита придается цитокиновой регуляции в развитии пролиферативной стадии воспаления в процессе ремоделирования бронхов при заболеваниях легких различной этиологии. Активированные эффекторные клетки иммунной системы выделяют более 50 медиаторов воспаления, которые приводят к бронхиальной обструкции вследствие отека, гиперсекреции слизи, изменения реологических свойств мокроты, морфологической перестройки бронхиального дерева и дальнейшей колонизации бронхиального дерева патогенными микроорганизмами [Wang Z. et al., 2003; Цветкова О.А., Колосова К. Ю., 2007]. Установление нарушений в системном иммунитете при хронического обструктивного бронхита служит целью многих исследований, так как расширение представлений о патогенезе заболевания может способствовать разработке новых лечебных и профилактических мероприятий при хронического обструктивного бронхита. [Борисова А.М,2001., Ярилин А.А, 2000., Vignola А.М, 1999 и др].

По данным А.Г.Чучалина (2005) и P.M. Хаитова (2006), на течение и прогноз ХОБЛ в значительной степени оказывает влияние состояние иммунной системы, отдельных ее факторов, уровень секреции медиаторов воспаления. Современные данные о функционировании иммунной системы респираторного тракта фрагментарны (Кузьмин А.З., 1995, 1997, 1998;

Сиротко И.И., 2001; Панина М.И., 2005; Степанищева Л.А., 2005;

Овчинникова Е.А., 2006) и, безусловно, требуют уточнения. Большое значение придается иммунным механизмам и цитокиновой регуляции в развитии пролиферативной стадии воспаления в процессе ремоделирования бронхов при заболеваниях легких различной этиологии. Активированные эффекторные клетки иммунной системы выделяют более 50 медиаторов воспаления, которые приводят к бронхиальной обструкции вследствие отека, гиперсекреции слизи, изменения реологических свойств мокроты, морфологической перестройки бронхиального дерева и дальнейшей колонизации бронхов патогенными микроорганизмами (Цветкова О.А., Колосова К.Ю., 2007; Wang Z. et al., 2003).

Те немногие работы, которые анализируют проблемы эпидемиологии ХОБЛ и дают оценку механизмов возникновения и развития заболевания, отличаются крайней противоречивостью и не затрагивают глубинных механизмов патогенеза заболевания, отсутствуют данные по оценке распространенности и факторов риска развития заболевания с позиций клинической эпидемиологии и научно-доказательной медицины. Кроме того, не проводилось исследований по изучению распространенности и факторов риска хронической обструктивной болезни легких в экологических и климатических условиях крупного промышленного центра Среднего Поволжья.

Цитокины являются биологически активными факторами, продуктами очень многих клеток различных тканей и органов, они вырабатываются клетками в процессе их жизнедеятельности в ответ на внешние воздействия (1-2). Только у отдельных цитокинов синтез носит конститутивный характер.

Являясь ответом на различного рода воздействия продуцируемые клетками цитокины выступают в роли регуляторов всех основных этапов жизнедеятельности, очевидно, любой клетки организма, модулируя процессы пролиферации, дифференцировки, миграции, специализированного функционирования, апоптоза.

ИЛ-8 - небольшой гликопротеин с молекулярной массой 8,8 кДа.

Клетками-продуцентами ИЛ-8 являются макрофаги, лимфоциты, эпителильные клетки, фибробласты, клетки эпидермиса, опухолевые клетки.

ИЛ-8 является мощным медиатором воспаления, относящимся к группе хемокинов. Продуцируется под воздействием бактериальных эндотоксинов и цитокинов, главным образом под действием фактора некроза опухолей (ФНО) и ИЛ-1, а также ИЛ-3. Этот цитокин участвует в создании градиента для хемотаксиса фагоцитирующих клеток. Помимо этого он обладает способностью вызывать появление в клетках эндотелия специфических рецепторов, которые реагируют с моноцитами и нейтрофилами и останавливают эти клетки в капиллярах, расположенных в районе воспаления.

Повышенный уровень ИЛ-8 ассоциируется с острыми и хроническими воспалительными состояниями. При остром инфаркте миокарда ИЛ-8, наряду с ИЛ-6, является одним из главных медиаторов острой фазы ответа. ИЛ- является важным медиатором воспалительного процесса в легких, потенциальным маркёром бактериемической пневмонии. Одновременное исследование уровня ИЛ-8 и Среактивного белка (СРБ) при первичном обследовании новорожденных сделало возможным снижение частоты нерациональной антибактериальной терапии.

ИЛ-8 играет важную роль в заживлении ран, росте опухолей и при ревматоидном артрите.

IL-8 (Интерлейкин-8, ИЛ-8) Gene: [04q/IL8] interleukin 8 (monocyte-derived neutrophil chemotactic factor Известен как хемотаксический фактор Т-клеток и фактор, активирующий нейтрофилы ( NAF ) ( Clore G. et al., 1990, Paccaud J. et al., 1990). Интерлейкин-8 (ИЛ-8) относится к группе хемокинов, основное свойство которых обеспечивать хемотаксис в зону воспаления различных типов клеток: нейтрофилов, моноцитов, эозинофилов, Т-клеток.

ИЛ-8 обладает выраженными провоспалительными свойствами, вызывая экспрессию молекул межклеточной адгезии и усиливая прилипание нейтрофилов к эндотелиальным клеткам и субэндотелиальным матричным белкам, что свидетельствует о его основной роли в опосредовании воспалительного ответа и формировании отека мозга [ Beamer N.B., Sexton G. 1998, Fassbender K., Rossol S. 1994, Wells Т.Н., Power C.A. 1996, Bishayi В., Samanta A.K. 1996, Foster S.J., Aked D.M. 1989, Quan J.M., Martin Т.К.

1996, Ransohoff P.M., GlabinskiA. 1996, Furie M.B., Randolph G.J. 1995, Schroder J.M., Sticherling M. 1990]. ИЛ-8 - небольшой гликопротеин с мол.

весом 8,8 кД, включающий 72 аминокислотных остатков. Пептидная часть цитокина содержит 4 цистеиновых остатка, образующих в молекуле две дисульфидные связи, которые формируют соответственно две петли. Какоелибо нарушение этих связей приводит к изменению конформации белка и потере его биологических функциий. Клетками-продуцентами ИЛ- являются макрофаги, лимфоциты, эпителиальные клетки, фибробласты, клетки эпидермиса.

Как и другие цитокины, ИЛ-8 - индуцибельный белок. Его продукция начинается после воздействия на клетки митогенов или эндогенных регуляторов: ИЛ-1, ИЛ-3, ФНО, ГМ-КСФ и др.

Основная функция ИЛ-8 - выступать в качестве хемоаттрактанта для нейтрофилов, макрофагов, лимфоцитов, эозинофилов. Помимо этого биологического действия, ИЛ-8 усиливает адгезивные свойства нейтрофилов, изменяя экспрессию интегринов и других соединений с адгезивными свойствами. Свойства ИЛ-8 вызывать миграцию клеток и способствовать их адгезии определяют его как активного участника острой воспалительной реакции в местах проникновения патогена.

Интерлейкин 8, или хемокин CXCL8, (англ. Interleukin-8, IL-8) — один из основных провоспалительных хемокинов, образуемый макрофагами, эпителиальными и эндотелиальными клетками. Играет также важную роль в системе врождённого иммунитета. Относится к хемокинам подсемейства CXC. На клетках-мишенях связывается с двумя рецепторами CXCR1 и CXCR2, первый из которых характеризуется более высокой эффективностью.

Структура и функция Интерлейкин-8 состоит из 72 аминокислот, молекулярная масса 8, кДа. Хемокины этого подсемейства содержат 4 цистеина, образующих дисульфидные связи, формируя специфическую трёхмерную конфигурацию белка, необходимую для связывания с рецепторами интерлейкина-8. Служит хемокином для нейтрофилов, макрофагов, лимфоцитов и эозинофилов и при высвобождении приводит к миграции этих клеток к участку тканевого повреждения.

ИЛ-8 вызывает появление в клетках эндотелия рецепторов, реагирующих с моноцитами и нейтрофилами с высоким сродством, так что эти клетки останавливаются в капиллярах в районе воспаления. Именно IL-8, наряду с другими факторами воспаления, стимулирует моноциты и нейтрофилы к миграции по его градиенту в очаг воспаления. Фагоциты имеют рецепторы к интерлейкину-8, которые “чувствуют” разницу в его концентрации и направляют свое движение по оси максимального отличия.

ХОБ поддерживается эпителиотропной инфекцией, в основном это пневмококки, реже гемофильная палочка и микоплазма. Как бактериальная, так и вирусная инфекция имеет у таких больных склонность к персистенции.

Это находит свое объяснение в снижении иммунологической реактивности (гуморального и клеточного звена), в большинстве случаев вторичного характера (вторичная иммунологическая недостаточность). В фазе обострения эндобронхита при большой инфицированности вирусными антигенами (например, PC- и корона-вирусами, способными размножаться в более глубоких отделах бронхиального дерева) снижается уровень секреторного иммуноглобулина А и фагоцитоз нейтрофилов. Реакция Тзвена иммунитета обычно отсутствует, но снижение уровня IgA сохраняется у многих больных и в фазе ремиссии эндобронхита. Однако в большинстве случаев у этих больных поражаются более крупные (проксимальные) бронхи, поэтому клинико-функциональные признаки обструкции отсутствуют, то есть формируется хронический необструктивный бронхит. Изменение вязкоэластических свойств бронхиального секрета сопровождается и существенными качественными изменениями его состава: снижается содержание неспецифических компонентов местного иммунитета, обладающих противовирусной и противомикробной активностью:

интерферона, лактоферина и лизоцима. Наряду с этим уменьшается содержание секреторного IgA. Нарушения мукоцилиарного клиренса и явления местного иммунодефицита создают оптимальные условия для колонизации микроорганизмов. Густая и вязкая бронхиальная слизь со сниженным бактерицидным потенциалом - хорошая питательная среда для различных микроорганизмов (вирусы, бактерии, грибы). При определенных условиях у этих больных происходит активация респираторной инфекции.

Это может быть следствием реактивации аутофлоры или суперинфекции высокочувствительны. Весь этот комплекс механизмов воспаления ведет к формированию двух основных процессов, характерных для ХОБЛ нарушению бронхиальной проходимости и развитию центрилобулярной эмфиземы [Д.И. Соколов, А.Ю. Котов, А.С. Симбирцев, И.С. Фрейдлин 2000, Хаитов, P.M.1998].

неспособности иммунной системы справиться с патологическим процессом является важной задачей клинических исследований. В этой связи иммунологические исследования позволяют изучать патогенетические механизмы, тем самым, помогая совершенствовать их терапию.

В последние годы развивается новая область науки иммунофармакология, изучающая использование лекарств для улучшения иммунного статуса и иммунной защиты организма. В связи с этим в настоящее время резко возрос интерес врачей к препаратам, воздействующим на иммунитет.

заболеваниях, связанных с нарушениями иммунитета, препаратов химической или биологической природы, обладающих иммунотропной активностью, называется иммунотерапией, а сами препараты можно разделить на 3 большие группы: иммуномодуляторы, иммуностимуляторы, иммунодепресанты [4,9,17,32,38,41,64].

иммунного и цитокинового статуса являющегося одним из основных факторов формирование развития хронического и рецидивирующего обструктивного бронхита.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Объём и методы исследования.

В настоящее исследование были включены подростки, которые получали лечение в пульмонологическом отделении городского медицинского объединения г. Самарканд. Исследования проводились в течение 2009-2011 г.г.

В целях изучения клинико-иммунологических показателей у больных ХОБ, обследовано 50 больных и 15 здоровых лиц вошедших в контрольную группу. Обследуемые подростки формировались в группы по возрастнополовому составу и форме заболевания. Возраст обследованных колебался от 12 до 18 лет. Распределение больных по полу и возрасту представлено в таблице 1.

Табл. 1. Распределение больных ХОБ в зависимости от возраста и пола.

Диагноз ХБ устанавливался в соответствии с отечественными классификациями бронхолегочных заболеваний с учетом Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем, десятого пересмотра (Всемирная организация здравоохранения, Женева, 1995, МКБ-10).

Обследование больных проводилось с использованием общепринятых клинических, лабораторных и инструментальных методов. В объем исследований были включены как классические клинические, общепринятые инструментальные и лабораторные методы, так и специальные исследования.

Всем больным проводилось всестороннее клинико-лабораторное инструментальные методы исследования: рентгенологическое обследование легких, функция внешнего дыхания, электрокардиография.

Функция внешнего дыхания (ФВД) проводилась на аппарате SPIROSIFT SP-5000 «Fukuda denshi». Анализ показателей (определение жизненной ёмкости лёгких (ЖЁЛ), максимальной вентиляции легких (МВЛ), частоты дыхания (ЧД), объема форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) позволил выявить наличие и выраженность нарушений бронхиальной проходимости, а также рестриктивных нарушений.

Рентгенологическое обследование проводилось по общепринятым методикам и включало в себя рентгеноскопию и рентгенографию органов грудной клетки.

Лечение больных проводилось в палатах отделения аллергологии и пульмонологии. При этом важное значение придавалось назначению антибиотиков из группы цефалоспоринов, макролидов, защищенных пенициллинов, ингаляционные бронхидилятаторов (-адреностимуляторы и антихолинергические средства, метилксантины), а также назначались системные и ингаляционные глюкокортикостероиды, муколитическая терапия: бромгексин, амбросан, бронхолитин и другие отхаркивающие средства.

Методы исследования Исследование функции внешнего дыхания Внешнее дыхание изучалось в покое на спирографе «SPIROSIFT SPFukuda DENSHI, Япония) с автоматической обработкой параметров.

Оценка результатов проводилась согласно границам норм и градации патологических отклонений показателей кривой «поток-объем»:

форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ), объем форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1), максимальные объемные скорости потока кривой в точках, соответствующих объему легких 75%, 50%, 25% (МОС75, МОС50, МОС25). Полученные результаты выражали в процентах от должных величин и оценивали до начала исследования. ФВД определялась при выполнении обследуемым маневра форсированного выдоха (не менее 3-х раз, при этом выбиралось лучшее значение из 3-х попыток).

Иммунологические методы исследования Определение интерлейкина 8.

Статистическая обработка результатов.

Полученные материалы были обработаны статистическими методами.

Для количественных переменных рассчитывали показатели среднего значения (М), среднее квадратичное отклонение () и ошибку среднего значения (m). Для качественных переменных были оценены частоты встречаемости данных показателей в исследуемых группах. Различия между показателями оценивали по параметрическим критериям Стьюдента.

ДИАГНОСТИКА АКТИВНОСТИ ИНФЕКЦИОННОВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ПРОЦЕССА ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ФОРМАХ

ХРОНИЧЕСКОГО БРОНХИТА.

Маркеры и степени активности инфекционно-воспалительного процесса были изучены по клиническим, гематологическим, цитологическим, биохимическим и эндоскопическим критериям, проведенных у подростков с ХОБ в условиях стационара.

В результате проведённых исследований было выделено 7 клинических МАВ при ХНБ: повышение температуры тела, кашель, интоксикация, изменения перкуторного звука над легкими, жесткое дыхание, сухие разнотональные и влажные разнокалиберные хрипы в легких. 8 клинических МАВ при ХОБ дополнительно включали признаки бронхообструкции. При расчете клинических ИАВ выявлены достоверно более высокие их показатели в период обострения и при ХНБ (19 подростков), и при ХОБ ( подростков), что указывает на более выраженное воспаление (рис. 3).