Гестационные осложнения и пути их профилактики у женщин с
экстрагенитальными заболеваниями
14.01.01 – акушерство и гинекология
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
доктора медицинских наук
Москва 2012 2
Работа выполнена на кафедре акушерства и гинекологии с курсом перинатологии ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов».
Научный консультант - заслуженный деятель науки РФ, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии с курсом перинатологии ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов», доктор медицинских наук, профессор В.Е.Радзинский
Официальные оппоненты: профессор кафедры акушерства и гинекологии педиатрического факультета ГБОУ ВПО «им.
Н.И. Пирогова» доктор медицинских наук, профессор Р.И.Шалина руководитель 1-ого акушерского отделения ГУЗ областной научноМосковский исследовательский институт акушерства и гинекологии», доктор медицинских наук, профессор В.А.Петрухин профессор кафедры акушерства и гинекологии ФУВ МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, главный врач ГБУЗ МО «Московский областной перинатальный центр», доктор медицинских наук, профессор О.Ф.Серова
Ведущая организация: ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России.
Защита диссертации состоится «_» _ 2012 г. в часов на заседании диссертационного совета Д 212.203.01 в Российском университете дружбы народов по адресу: 117333, г. Москва, ул. Фотиевой, д.6.
С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Российского университета дружбы народов (117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д.6).
Автореферат разослан «_» 2012 года.
Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор И.М. Ордиянц Список условных сокращений.
АГ – артериальная гипертензия АЖ – амниотическая жидкость АЛаТ - аланиниминотрансфераза АП – артерия пуповины АСаТ - аспартатаминотрансфераза АЧТВ – активированное частичное тромбопластиновое время БВ – бактериальный вагиноз БПР – бипариетальный размер ГБ – гипертоническая болезнь ДБ – диаметр бедра ДЖ – диаметр живота ЗРП – задержка роста плода ИП – индекс пульсации ИР – индекс резистентности ИФР – инсулиноподобный фактор роста ЛЗР – лобнозатылочный размер МА – маточные артерии МГК – многоядерные гигантские клетки МПК – маточно-плацентарный кровоток НЖО – нарушение жирового обмена НЗ – неонатальная заболеваемость ПАМГ – плацентарный альфа-микроглобулин ПИОВ – преждевременное излитие околоплодных вод ПЛ – плацентарное ложе ПН – плацентарная недостаточность ППК –плодово-плацентарный кровоток ПС – перинатальная смертность ПТИ – протромбиновый индекс ПЦР – полимеразная цепная реакция РА – радиальные артерии СА – спиральные артерии СДО – систоло-диастолическое отношение СМА – среднемозговая артерия ТБГ – трофобластический бета-глобулин ТВ – тромбиновое время УЗИ – ультразвуковое исследование ФГ – фибриноген ФПН – фетоплацентарная недостаточность ФПС – фетоплацентарная система ЦТК- цикл трикарбоновых кислот ЭГЗ – экстрагенитальные заболевания ЯМР – ядерный магнитный резонанс
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы.
Одной из основных задач современного акушерства и гинекологии является снижение материнской заболеваемости и смертности, улучшение основных качественных показателей службы родовспоможения. По заключению ВОЗ (2007), 88-98% случаев материнской смертности могли быть предотвращены с помощью соответствующих своевременно принятых мер и новых достижений медицины.
Если рассчитать индекс здоровья беременных, то в лучшем случае 40% всех беременных женщин вынашивают беременность без осложнений, то есть на фоне «полного здоровья». В Московском мегаполисе, по данным В.Е.
Радзинского, С.Д. Семятова (2012), беременные с ЭГЗ составляют 58,6%-75,3%.
Попытки подходов к решению проблемы ЭГЗ беременных, как известно, были: так, в нормативных документах Минздрава СССР госпитализация женщин с ЭГЗ предусматривала нахождение до 20 недель беременности в профильных стационарах. Увы, эта цифра не превышала 30%, а большинство находились в отделениях патологии беременных. Более того, созданные в свое время «специализированные» кардиоакушерские стационары отличались от обычных отделений патологии беременных исключительно наличием одногодвух кардиологов, которые хорошо знали проблемы. Но лечение в этих отделениях не было и не могло быть радикальным, поскольку кардиохирургическое лечение на всех этапах беременности и во время родоразрешения не выполнялось.
Революционное событие – создание в 2009 году «Порядка оказания предусматривающего оказание помощи при ЭГЗ в специализированных отделениях учреждений здравоохранения (Приказ МЗСР РФ № 808н, 2009), до настоящего времени внедряется с трудом.
Профильные отделения – терапевтические, кардиохирургические, урологические, эндокринологические, гематологические – оказались не готовы к приему и лечению беременных женщин, поэтому и по сегодняшний день основная часть беременных с ЭГЗ получают лечение в отделениях патологии беременности родовспомогательных учреждений.
Увеличение в популяции хронических соматических заболеваний, отмечаемое параллельно со снижением рождаемости, также актуализирует проблему ведения беременности у женщин с ЭГЗ. Знание влияния ЭГЗ и технологий их лечения на течение беременности и развитие плода, а также влияния самой беременности на ЭГЗ позволяют рационально сочетать мероприятия для сохранения здоровья женщины и получения здорового потомства.
Именно это обстоятельство приводит к парадоксу XXI века: в большинстве индустриально развитых стран в структуре причин материнской смертности преобладают не осложнения беременности и родов, а ЭГЗ. Не избежала этого «цивилизованного» соотношения и РФ: по мере снижения МС от кровотечений, гестоза и сепсиса вот уже 6-й год ЭГЗ занимают место в структуре причин материнской смертности (рис.1).
ЭГЗ лежат в основе ПС и НЗ. Прежде всего, это обусловлено неизбежно развивающейся при всех ЭГЗ ПН. Хорошо изученный в последней четверти ХХ века, этот «поликаузальный синдром, развивающийся при болезнях и нарушениях в организмах матери и плода на молекулярном, клеточном, тканевом и органном уровнях, реализующийся в компенсированной, субкомпенсированной и декомпенсированной формах» (Н.Л. Гармашева, Н.Н.
Константинова,1978; Е.П. Калашникова,1983; В.Е. Радзинский, 1985), был введен в МКБ IX и X пересмотров (код 762.2), как причина ПС. Однако особых успехов в лечении этого синдрома, особенно в декомпенсированной форме, достигнуто не было. Прежде всего, это относится к ЗРП (В.Е. Радзинский, А.П.
Рис.1. Структура причин материнской смертности в Российской Федерации (%) (МЗСР РФ, 2010 г).
Частота ПН в настоящее время достигает 60-70%, обусловливая 68,8% мертворождений, 45,6% ПС и 40% заболеваемости новорожденных, являясь основной причиной перинатальной патологии (R. Gagnon, 2006; А.Г. Антонов, 2007; И.С. Сидорова, 2007). Отсюда мысли о досрочном родоразрешении в США (G.J. Hofmeyr, M.E. Hannah, 2006) и в РФ (Н.М. Старцева, 2006).
Но противоречия остаются. Почему при одних и тех же болезнях матери одни младенцы рождаются с задержкой роста, и как следствие, высокая НЗ и смертность, а другие – нет? Объяснений много, но системного подхода к познанию закономерностей в объяснении этого парадокса не было.
Обусловленные беременностью физиологические изменения систем организма приводят к ухудшению течения заболеваний, которые вне беременности были в стадии неустойчивой компенсации.
Так, заболевания сердца наблюдаются в среднем у 11% беременных, гипертоническая болезнь – у 7%, артериальная гипотония – у 12% (B. Andrus, J.
Baldwin, 2007; Р.И. Стрюк, 2010).
ГБ беременных, занимающая особое место среди актуальных вопросов современной медицины, является частью как минимум двух медикосоциальных проблем: сердечно-сосудистых заболеваний в целом и репродуктивного здоровья и потенциала нации. В различных регионах России частота гипертензивных состояний колеблется от 7 до 29% и не имеет тенденции к снижению (М.Г. Глезер, 2010).
Показатели ПС у беременных с ГБ превышают популяционные в 5-20 раз (Г.М. Савельева и соавт., 2010; G. Mancina et al., 2007). ГБ в значительной мере увеличивает риск преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, при присоединении гестоза может стать причиной нарушения мозгового кровообращения, отслойки сетчатки, массивных коагулопатических кровотечений, ФПН и антенатальной гибели плода, а также ухудшает отдаленный прогноз для женщин и детей (R. Bagga, N. Aggarwal, V. Chopra, 2007). По мере нарастания тяжести основного заболевания увеличивается частота таких осложнений беременности, как самопроизвольные аборты и преждевременные роды.
Болезни почек и мочевыводящих путей занимают второе место после заболеваний сердечно-сосудистой системы и представляют опасность как для матери, так и плода. Пиелонефрит диагностируется у 6-12% беременных. Для пациенток с хроническими воспалительными заболеваниями мочевыводящих путей характерен отягощенный акушерский анамнез, что обусловливает необходимость выделения их в группу высокого риска по внутриутробному инфицированию, невынашиванию, мертворождаемости и ранней неонатальной смертности (В.И. Кулаков, Л.Е. Мурашко, 2006; И.О. Буштырева, 2007).
Острый пиелонефрит развивается у 20-40% беременных с так называемой «бессимптомной» бактериурией, а у остальных беременных ее следует рассматривать в качестве гестационного пиелонефрита (А.А. Довлатян, 2007), который оказывает неблагоприятное влияние на течение беременности и состояние плода: отмечается частое присоединение гестоза (30-40%), самопроизвольного прерывания беременности (15-20%), ЗРП (12-15%), ПН (30В.И. Кулаков и соавт., 2006).
Анемия, казалось бы, давно известная, всесторонне изученная болезнь, но, тем не менее, резистентная к любым методам лечения, а по числу вызываемых ею осложнений не может сравниться ни с одним ЭГЗ. Вероятно, это объясняется как длительностью воздействия анемизирующего синдрома, особенно предшествующего беременности, на формирующуюся ФПС, так и универсальностью недостаточного обеспечения кислородом всех органов и систем женщины, прежде всего матки, плаценты и плода (А.Н. Рымашевский, 2006).
Анемия беременных как кислороддефицитное состояние является наиболее удачной клинической моделью для изучения различных аспектов действия гипоксии на организм матери и плода. Следствием общих гемодинамических нарушений в организме беременной с анемией является изменение маточного кровообращения, в ранние сроки беременности, приводящее к изменениям в спиральных артериях и развитию первичной ФПН (А.А. Оразмурадов, 2009).
Развитие беременности у женщин с анемией сопряжено с высокой частотой угрозы прерывания беременности, ПИОВ, слабостью родовой деятельности, а также кровотечениями в раннем послеродовом периоде. Так, если в популяции несвоевременное излитие вод наблюдается у 8-15% беременных, то при анемии эта цифра достигает 37%, а аномалии родовой деятельности – 24% (Е.А. Рокотянская, Л.В. Посисеева, 2009).
Влияние анемии на кровотечения в родах оказалось неожиданным, хотя и предсказуемым: частота их у женщин с анемией, по сравнению с популяционными данными, увеличивается недостоверно, а вот величина кровопотери обратно пропорциональна содержанию гемоглобина.
По данным различных исследователей, накопленная частота ЭГЗ у современного контингента рожающих женщин превышает 100%, составляя 1,3заболевания на каждую женщину, без учета заболеваний зубов и слизистой рта. Совместно с этими болезнями общее число заболеваний, приходящихся на одну женщину, составило бы 2,1 на каждую (M. Prysak, R.P. Lorenz, 2007; L.M.
McCowan, Y. Ezra, 2008; Н.В. Рыжова, В.В. Горбачов, 2011).
Вместе с тем, при такой высокой отягощенности соматическими заболеваниями исходы беременности и родов, неблагоприятные для матери, встречаются достаточно редко, особенно при полноценной диспансеризации и оздоровлении этих женщин. ПС у этих больных может быть на уровне популяционной. И до сих пор остается неизученным вопрос, почему у женщин с одинаковыми заболеваниями исход беременности и родов бывает разным:
благоприятным и неблагоприятным? В первую очередь это относится к женщинам с анемией, воспалительными заболеваниями почек и мочевыводящих путей, сердечно-сосудистыми заболеваниями.
Вероятно, накопленные данные могли бы позволить прогнозировать исходы беременности и родов у больных женщин, ведь множество ценных сведений уже получено по результатам многочисленных исследований, выполненных за последние 30 лет, но эти данные не обобщены, не систематизированы, а главное – на системном уровне не выявлены общие закономерности функционирования ФПС в условиях больного организма, и поэтому нет единой системы профилактики тех осложнений, которые могут возникнуть у женщин, страдающих ЭГЗ.
Вышеуказанная сосредоточенность акушеров на лечении ЭГЗ беременных женщин не способствовала познанию закономерностей развития осложнений гестации, созданию рациональных методов профилактики, возможной терапии, а главное – определению срока родоразрешения в условиях неблагоприятного прогноза продолжения беременности.
Цель исследования: разработать стратегию и тактику улучшения исходов беременности и родов у женщин с ЭГЗ на основании изучения системных метаболомических, в том числе протеомных, нарушений гомеостаза организма беременной, и обусловленных ими изменений гемодинамики, гемостаза, микробиоценоза и их последствий для плода и новорожденного.
2. Определить наиболее значимые осложнения в I, II и III триместрах беременности, родах и пуэрперии.
Определить особенности метаболома, в т.ч. протеомные детерминанты биосинтеза специфических белков беременности, организма беременных женщин с ЭГЗ.
4. Оценить эффективность методик ЯМР-спектрометрии NOE-1D (с подавлением воды) и CPMG (без подавления) для исследования метаболитов АЖ.
Определить значимые изменения гемостаза и микроценоза, установить их связь с метаболомикой.
низкомолекулярных органических соединений в АЖ у беременных с ЭГЗ методом спектрометрии ЯМР.
Изучить морфофункциональные особенности плацентарного ложа матки и экстраэмбриональных структур при ЭГЗ.
Расширить представления о патогенезе страдания плода при изученных ЭГЗ и выявить зависимость здоровья новорожденных от проводимого лечения, сроков и методов родоразрешения.
Разработать методы прогнозирования, диагностики, профилактики, выбора срока и метода родоразрешения пациенток с ЭГЗ в разные гестационные сроки. Определить информационную ценность результатов клинико-лабораторных и инструментальных методов исследования и их прогностическую значимость для ранней диагностики акушерских и перинатальных осложнений.
Оценить эффективность предложенных методов и определить 10.
перспективные пути улучшения исхода беременности и родов при ЭГЗ.
Научная новизна исследования.
1. Определены основные звенья патогенеза ПН при ЭГЗ и выявлена роль каждого из них для различных болезней и их сочетаний. Показана значимость нарушений в метаболоме женщин с ЭГЗ как конечного звена в формировании ФПН и высокой НЗ.
2. Впервые разработан метод спектроскопии ЯМР для определения характерных изменений аминокислот и других ее метаболитов при ЭГЗ в двух вариантах: с подавлением и без подавления воды.
3. Определена корреляционная зависимость между основными метаболомическими параметрами и другими системными изменениями гомеостаза при ЭГЗ: выявлены общие для всех ЭГЗ ангиопатия, коагулопатические нарушения, недостаточность II волны инвазии трофобласта, изменение содержания ТБГ и ПАМГ, каскад метаболических реакций (глубокие нарушения белкового обмена, активация протеолиза – многократное повышение амино- и кетокислот в крови, моче, АЖ), приводящий к угнетению протеолиза.
Впервые представлены сведения о метаболоме организма беременной взаимообусловленности с протеомными нарушениями и системными изменениями гемодинамики, гемостаза, микроценоза.
Научно-практическая значимость исследования.
Анализ выявленных системных изменений существенно повышает возможности оценки антенатального состояния плода сочетанием допплерометрических, гемостазиологических и протеомных исследований (экскреция ПАМГ и ТБГ), а также при их изолированном использовании.
прогнозирование ухудшения состояния плода при различных ЭГЗ беременной женщины, должна быть расширена за счет определения ПАМГ и ТБГ, а в перспективе – исследованием метаболомических параметров вагинальной жидкости.
Обоснована перспектива определения содержания низкомолекулярных биомолекул промежуточного обмена в АЖ, позволяющая составить представление о метаболомном гомеостазе – как критерий метаболического благополучия/неблагополучия в системе «мать-плацента-плод».
Выявленная связь неблагоприятных исходов беременности при ЭГЗ женщины с перенесенными абортами и их количеством позволяют предусмотреть реабилитационные мероприятия непосредственно после аборта и в предгравидарный период.
Обоснована система диспансеризации при ЭГЗ, включающая оздоровление женщины вне и во время гестации в зависимости от характера заболевания, планирование беременности, предгравидарную подготовку и лечебно-профилактические мероприятия в ранние сроки.
фетоплацентарного гомеостаза, коррекции выявленных нарушений, а главное – своевременный выбор срока и метода родоразрешения (программированные роды или кесарево сечение) позволяют снизить перинатальную смертность с 7,1‰ до 2,4‰, и неонатальную заболеваемость Положения, выносимые на защиту:
Возрастающее в конце XX - начале XXI века количество женщин, страдающих ЭГЗ, не имеет тенденции к снижению при достоверном увеличении частоты сочетания соматических и инфекционновоспалительных заболеваний: суммарно 1,7 на каждую женщину в среднем.
Это является основой проблемы МС в цивилизованных странах мира, в том числе и в РФ, а также роста ПС и НЗ.
В основе нарушений фетоплацентарного гомеостаза, досрочного завершения беременности, гипоксии, ЗРП при ЭГЗ лежат детерминанты изменяющихся нарушений метаболома организма: метаболиты в АЖ – аланин, фенилаланин, формальдегид, ацетоуксусная кислота, уксусная кислота, пируват, лактат, креатинин, треонин могут служить пусковым механизмом ишемических поражений ФПС, ассоциированных с аналогичными протеомными нарушениями в продукции ТБГ и ПАМГ, адаптационно-гомеостатических реакций ФПС и патохимическими изменениями вагинальной жидкости, приводящими к дисбиозу и сопряженным с ним нарушениям.
3. Наиболее распространенные ЭГЗ (анемия, ХП, ГБ) приводят к сходным однонаправленным нарушениям гемоциркуляции в МПК и ППК, которые в различной степени при разных болезнях ухудшают кровоснабжение плаценты и плода: при анемии в СМА АП – повышение ИР; при ХП в АП – повышение СДО; при АГ – в АП, МА, СМА – снижение ИР, повышение 4. Выявленные нарушения адаптационно-гомеостатических реакций ФПС, обусловленные, в основном, метаболическими расстройствами, сочетаются с выраженными структурными изменениями плода и плаценты (ангиопатия сосудов матки – 41%, неполноценное формирование ПЛ – 37%, неадекватная гестационная перестройка миометральных сегментов маточноплацентарных артерий – 63 %; соответственно при анемии – 33%, 42%, 67%; ХП – 50%, 25%, 61%; АГ – 40%, 45%, 60%).
5. Следствием выявленных структурно-метаболических изменений как в целостном организме женщины, так и в фетоплацентарном гомеостазе является повышенная частота ПС (7,1‰) и НЗ (610‰).
6. Разработанный алгоритм оздоровления женщин с ЭГЗ с учетом степени перинатального риска, выбора срока и адекватного метода родоразрешения позволяет нивелировать материнскую и перинатальную смертность;
уменьшить частоту осложнений гестации; снизить перинатальную заболеваемость с 590‰ в 2007 г. и до 350‰ в 2010 г.
Внедрение результатов исследования.
По материалам диссертации опубликовано 37 научных работ, в том числе 20 в изданиях, рекомендуемых ВАК РФ. Материалы диссертации изложены в руководствах (Акушерство: национальное руководство, 2007; Руководство к практическим занятиям по акушерству. Под ред. В.Е. Радзинского, 2007), учебнике (Акушерство: Учебник для акушерских отделений средних специальных учебных медицинских заведений. Под ред. В.Е. Радзинского, 2008), учебных пособиях «Беременность и роды у женщин с экстрагенитальными заболеваниями» (2008), монографии «Беременность и роды у женщин с экстрагенитальными заболеваниями» (2009), «Репродуктивное здоровье» (2011), двух методических рекомендациях.
По материалам диссертации читаются лекции и проводятся практические занятия со студентами V и VI курсов и клиническими ординаторами кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии, с курсантами кафедры акушерства, гинекологии и репродуктивной медицины факультета повышения квалификации медицинских работников РУДН.
Основные положения работы доложены на: VI, VIII Всероссийских научных форумах «Мать и дитя» (Москва, 2004, 2006), научных конференциях РУДН (Москва, 2006-2009), конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007),VIII Московской ассамблее «Здоровье столицы» (Москва, 2009), II международной конференции «Ранние сроки беременности: проблемы, пути решения, перспективы» (Москва, 2011), Общероссийском научно-практическом семинаре «Репродуктивный потенциал России» (Сочи, 2011). Результаты исследований внедрены в практическую работу женской консультации № 25 г.
«