WWW.DISS.SELUK.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА
(Авторефераты, диссертации, методички, учебные программы, монографии)

 

На правах рукописи

Ильюшенко Екатерина Вячеславовна

Инкапсулирование биологически

активных веществ с использованием

обратных микроэмульсий

(02.00.11 – Коллоидная химия)

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата химических наук

Москва – 2012

www.sp-department.ru

Работа выполнена на кафедре технологии химико-фармацевтических и косметических средств Российского химико-технологического университета имени Д. И. Менделеева

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор Авраменко Григорий Владимирович

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор Тихонов Анатолий Петрович, профессор кафедры композиционных материалов и технологий защиты от коррозии РХТУ им. Д. И. Менделеева кандидат химических наук Богданова Юлия Геннадиевна, старший научный сотрудник кафедры коллоидной химии Химического факультета МГУ им. М. В. Ломоносова

Ведущая организация: ФГБОУ ВПО «Московский государственный текстильный университет имени А.Н. Косыгина»

Защита состоится _ 2012 г. на заседании диссертационного совета Д 212.204.11 в РХТУ им. Д. И. Менделеева (125047, Москва, Миусская пл., д. 9) в _

С диссертацией можно ознакомиться в Информационно-библиотечном центре РХТУ им. Д. И. Менделеева.

Автореферат диссертации разослан _ 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Д 212.204.11 Мурашова Н. М.

www.sp-department.ru

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Микрокапсулирование – это процесс заключения мелких частиц вещества (твердого, жидкого или газообразного) в оболочку из пленкообразующего материала. Первоначально микрокапсулирование биологически активных веществ осуществлялось с целью повышения их эффективности, снижения токсичности или для стабилизации, в основном – в фармацевтической промышленности и в производстве пестицидов. В настоящее время микрокапсулирование – это хорошо известная, интенсивно разрабатываемая и широко используемая в различных отраслях промышленности технология.

Разнообразные свойства микрокапсулированных систем, такие, как контролируемый и селективный массоперенос через оболочку микрокапсул, пролонгированное действие инкапсулированных веществ, возможность контролирования их реакционной способности и т. д., позволяют говорить о микрокапсулировании как о перспективной и наукоемкой технологии, представляющей основу для разработки принципиально новых материалов и препаратов.

Различные методы микрокапсулирования позволяют получить частицы различных размеров - от долей микрона до сотен микрон. Один из методов, позволяющих получить частицы в нанометровом диапазоне – микроэмульсионное инкапсулирование. Микроэмульсия – дисперсная система, содержащая капли размером до 500 нм и состоящая в общем случае из трех обязательных компонентов – масла, воды и поверхностно-активного вещества (ПАВ). В отличие от эмульсий, которые могут обладать только кинетической устойчивостью, микроэмульсия представляет собой термодинамически устойчивую систему.

Большинство биологически активных веществ (БАВ) представляют собой водорастворимые соединения, поэтому для их микроэмульсионного инкапсулирования необходима отработка методик получения обратных микроэмульсий, капли которых, содержащие БАВ, впоследствии будут заключены в полимерную оболочку.

Для получения микрокапсулированных препаратов с заданными свойствами методом микроэмульсионного инкапсулирования необходимо располагать знаниями об основных коллоидно-химических свойствах данных микроэмульсионных систем областях существования микроэмульсий, размере их капель, величинах межфазного натяжения, а также о том влиянии, которое оказывают строение и свойства инкапсулируемого биологически активного вещества (БАВ) на свойства микроэмульсии.

закономерностей микроэмульсионного инкапсулирования ряда биологически активных водорастворимых веществ различной природы: гидрохлорида Nбензилморфолина (ГХБ), гидрохлорида тригексифенидила (ГТГФ), инсулина; а также исследовании возможности получения нанодисперсий металлического серебра в обратных микроэмульсиях без использования токсичных реагентов. Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

отработать методики получения микроэмульсий, содержащих в дисперсной фазе БАВ различного химического строения – ГХБ, ГТГФ, инсулина и частиц металлического серебра;

установить области существования микроэмульсий и выявить факторы, влияющие на области существования микроэмульсий – природа и концентрация БАВ, температура, природа ПАВ-стабилизаторов;

подобрать полимер-пленкообразователь, способный формировать оболочку микрокапсул, содержащих БАВ;

выделить микрокапсулы, содержащие БАВ, определить их размер и степень включения основного вещества;

исследовать кинетику высвобождения БАВ из полученных микрокапсул.

Научная новизна. На основании установленных коллоидно-химических закономерностей для ряда водорастворимых биологически активных веществ - ГХБ, ГТГФ и инсулина – с использованием обратных микроэмульсий впервые получены микрокапсулированные системы. Определены области существования микроэмульсий, содержащих указанные БАВ. Установлена взаимосвязь области существования микроэмульсий и поверхностной активности ГХБ и ГТГФ. Выявлены факторы, влияющие на область существования микроэмульсий – температура, концентрация БАВ, концентрация ПАВ и со-ПАВ. Определены основные характеристики полученных микрокапсул – распределение частиц по размерам, величина -потенциала и скорость высвобождения БАВ из микрокапсул. Показано, что в исследованных микроэмульсиях возможно получение устойчивых нанодисперсий металлического серебра с использованием реактива Толленса без использования токсичных реагентов.

Практическая значимость. Разработанный способ микрокапсулирования позволяет получать микрокапсулы, содержащие водорастворимые БАВ, со степенью включения основного вещества не менее 50%. Такие микрокапсулы могут быть использованы как в медицине, так и в косметологии, с последующим созданием на их основе средств пролонгированного действия.

Апробация работы. Результаты исследования докладывались и обсуждались на Всероссийской научной молодежной школе-конференции "Химия под знаком СИГМА: исследования, инновации, технологии" (Омск, 2010), XIII Международной научно-технической конференции «Наукоемкие химические технологии» (Суздаль, 2010), а также на XXV международной конференции «Ars Separatoria» (Польша, Торунь, 2010).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК, 4 тезиса докладов на научно-технических конференциях.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, шести глав, заключения, списка литературы и приложений. Работа представлена на 115 страницах машинописного текста, содержит 21 таблицу, 44 рисунка, библиографический список включает 138 наименований.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении обоснована актуальность работы, сформулированы основная цель работы и научная новизна.

В первой главе представлен аналитический обзор литературных данных.

Рассмотрены основные методы микрокапсулирования, изложена суть метода микроэмульсионного инкапсулирования. Описаны некоторые аспекты термодинамики микроэмульсионных систем. Рассмотрены основные критерии выбора компонентов для получения микроэмульсий. Описаны основные механизмы высвобождения БАВ из микрокапсул, изложена основа некоторых методов микрокапсулированных препаратов по сравнению с обычными лекарственными формами.

Во второй главе приведены характеристики исходных материалов и методики определения физико-химических и коллоидно-химических свойств исследуемых систем Молекулярную массу высокомолекулярных соединений определяли методом капиллярной вискозиметрии. Межфазное натяжение на границе жидкость-жидкость определяли методом объема-веса капли. Поверхностное натяжение водных растворов БАВ определяли методом максимального давления.

Спектры поглощения растворов БАВ были записаны на спектрофотометре Specord UV VIS М-40 с диапазоном длин волн 186 – 900 нм. Определение концентрации БАВ в растворах спектрофотометрическим методом осуществлялось при помощи спектрофотометра СФ-16 с диапазоном длин волн 186 – 1100 нм.

Фазовые исследования проводились методом турбидиметрического титрования. Размеры капель микроэмульсий и размеры микрокапсул, полученных микроэмульсионным инкапсулированием, измеряли методом фотон-корреляционной спектроскопии на установке ФК-22. Определение размеров частиц в системе после введения в нее полимера проводилось турбидиметрическим методом. Определение размеров микрокапсул, полученных по методу упаривания легколетучего растворителя, осуществлялось при помощи оптического микроскопа Olympus BX51.

Измерение дзета()-потенциала осуществляли методом макроэлектрофореза с подвижной границей.

В третьей главе изложены основные коллоидно-химические закономерности микроэмульсионного инкапсулирования гидрохлорида N-бензилморфолина.

Процесс микроэмульсионного инкапсулирования складывается из двух стадий: получения обратной микроэмульсии, содержащей в дисперсной водной фазе инкапсулируемое БАВ, и заключения капель полученной микроэмульсии в полимерную оболочку. В качестве дисперсионной среды для всех полученных в данной работе микроэмульсионных систем был использован гексан. Для стабилизации обратных систем, содержащих в водной фазе ГХБ, был использован ди-2-этилгексилсульфосукцинат натрия (АОТ) – поверхностно-активное вещество, растворимое как в гексане, так и в воде.

Возможность микроэмульсионного инкапсулирования определяется областью существования микроэмульсии в конкретной системе. Исследование положения микроэмульсионная область в этой системе невелика и максимальное достигнутое содержание дисперсной фазы не превышает 23% (масс.).

H2O/АОТ/гексан при температуре 25 С Введение в водную фазу системы ГХБ в концентрации 0,05% (масс.) уже приводит к расширению микроэмульсионной области на диаграмме и увеличению максимального содержания дисперсной фазы в системе. Дальнейшее повышение концентрации ГХБ в системе ведет к дальнейшему увеличению микроэмульсионной области и позволяет достичь концентрации дисперсной фазы порядка 44% (масс.) при концентрации ГХБ в водной фазе 0,25% (масс.) (рисунок 2). По данным ФКС, размер капель дисперсной фазы составлял для всех вышеперечисленных систем от до 40 нм (радиус). Полученные микроэмульсии представляли собой прозрачные реагирующие на изменение температуры.

позволило предположить, что это соединение обладает поверхностно активными свойствами. Это предположение было подтверждено данными о поверхностном натяжении водных растворов ГХБ, а также рассчитанными на их основе изотермами Гиббсовской адсорбции (рисунок 3).

Поверхностное натяжение, мН/м происходит небольшое снижение межфазного натяжения вода-гексан (рисунок 4).

Однако при дальнейшем увеличении концентрации ГХБ (более 0,5 % масс.) межфазное натяжение резко возрастает, и микроэмульсионная область сужается, а затем полностью исчезает. Поэтому для инкапсулирования ГХБ была использована микроэмульсия с содержанием ГХБ в дисперсной фазе 0,5% масс, поскольку такая концентрация обеспечивает удовлетворительное количество БАВ в системе, не приводя при этом к резкому росту межфазного натяжения (рисунок 4).

в системе тесно связаны друг с другом. Рисунок 5 иллюстрирует взаимосвязь температурного диапазона существования микроэмульсии в системе H2O/АОТ/гексан и количественного содержания водной фазы в системе. Соотношение ПАВ и масляной фазы сохранялось постоянным и составляло 0,0065 моль АОТ/моль гексана.

существования микроэмульсии не сужается, но смещается в область более низких температур. Влияние содержания ГХБ на температурный диапазон существования микроэмульсии в системе Н2О + ГХБ/АОТ/гексан иллюстрирует рисунок 6.

Содержание водной фазы во всех системах постоянно и составляет порядка 15% (масс.). Из рисунка видно, что с ростом концентрации ГХБ температурный диапазон существования микроэмульсии сужается и смещается в область более высоких температур. По-видимому, это обусловлено тем, что в присутствии хорошо растворимого ГХБ растворимость АОТ в водной фазе уменьшается.

Температура, С Результаты проведенных фазовых и температурных исследований позволили перейти к разработке второй стадии микроэмульсионного инкапсулирования – инкапсулирования ГХБ была использована триацетилцелюллоза (ТАЦ). Процесс осуществляли следующим образом: к обратной микроэмульсии, стабилизированной АОТ и содержащей в дисперсной фазе ГХБ, добавляли раствор ТАЦ в метиленхлориде. Дисперсионная среда микроэмульсионной системы (гексан) не является растворителем для ТАЦ, поэтому при введении в систему раствора ТАЦ происходит ухудшение качества растворителя для полимера и начинается процесс простой коацервации, завершающийся образованием микрокапсул.

Для того, чтобы оценить время, необходимое для формирования оболочки, была исследована динамика изменения размеров частиц дисперсной фазы в процессе коацервации (Таблица 1). Возникающие коацерваты локализованы вблизи границы раздела фаз «масло-вода», по-видимому, именно этим обусловлен резкий рост размеров частиц системы через 1 час после добавления полимера. В течение последующих 72 часов размер частиц системы продолжает уменьшаться, что, повидимому, соответствует уплотнению оболочки. По прошествии 72 часов с момента введения полимера размеры частиц практически не изменялись.

Средний радиус частиц системы H2O + 0,5% (масс.) ГХБ/АОТ/гексан/ТАЦ в зависимости от времени, прошедшего с момента введения в систему раствора ТАЦ Наивероятнейший радиус частиц составлял 165 нм, что предполагает широкий спектр применения полученных микрокапсул.

Численное содержание, % исследована в водной среде с рН = 1,2 (рисунок 8). Выбранное значение рН соответствует условиям высвобождения при пероральном введении. В течение дней во внешнюю среду высвобождается около 50% от общего количества ГХБ.

Из рисунка 8 видно, что начальный (в пределах первых суток) всплеск при адсорбции ГХБ на поверхности микрокапсул с оболочкой из ТАЦ не происходит.

В четвертой главе описаны некоторые коллоидно-химические принципы микроэмульсионного инкапсулирования гидрохлорида тригексифенидила (ГТГФ) холинолитического препарата, применяемого при болезни Паркинсона, болезни Литтля, спастических параличах. Обратные микроэмульсии, содержащие в водной фазе ГТГФ, получали аналогично микроэмульсиям, содержащим ГХБ. В качестве масляной фазы был использован гексан, а в качестве ПАВ для стабилизации системы было выбрано неионогенное ПАВ под торговым названием Crodafos T5A оксиэтилированный тридецилмонофосфат (степень оксиэтилирования n = 5). Выбор ПАВ в данном случае был обусловлен невозможностью использования АОТ в системах, содержащих ГТГФ, поскольку при химическом взаимодействии ГТГФ и АОТ образуется нерастворимое соединение.

Первоначально, как и в предыдущем случае, была предпринята попытка получения трехкомпонентной микроэмульсии Н2О/Crodafos T5A/гексан. Однако без введения вспомогательных компонентов получить микроэмульсию при температуре 25С не удалось. При введении в дисперсную фазу системы ГТГФ в концентрации 0,5% (масс.) в системе существует достаточно протяженная микроэмульсионная область (рисунок 9, серая заливка). Максимальное достигнутое содержание водной H2O + 0,5% ГТГФ/CrodafosT5A/гексан при температуре 25С сопровождавшаяся резким ростом вязкости системы. Вязкость всех остальных полученных в данной работе обратных микроэмульсионных систем практически не отличалась от вязкости дисперсионной среды. Область аномально высокой вязкости обозначена на диаграмме (рисунок 9) штриховкой. Электропроводность таких систем составляла порядка 23 мкСм/см, что соответствует низкому содержанию воды в системе и не позволяет предположить наличие в системе бинепрерывной структуры.

Рисунок 10. Изотермы поверхностного для водного раствора ГТГФ (22°С).

Микроэмульсионное инкапсулирование ГТГФ было осуществлено согласно той же схеме, что и микрокапсулирование ГХБ. В качестве материала оболочки был использован поли(лактид-гликолид) с соотношением молочной и гликолевой кислот 75:25 (PLGA 75:25). Этот полимер, в отличие от ранее использованной ТАЦ, является биодеградируемым. В качестве растворителя для полимера был использован метиленхлорид. Размер полученных микросфер составил порядка 150 нм (радиус).

Кинетика высвобождения ГТГФ из микрокапсул с оболочкой из PLGA 75: была исследована в водной среде с рН = 7,4 (рисунок 11). В течение 18 дней во внешнюю среду высвобождается более 50% от общего количества ГТГФ. Поскольку степень включения ГТГФ в микросферы в ходе настоящей работы не определялась, за инкапсулировании. Кроме того, из графика видно, что начальный (в пределах первых суток) всплеск при высвобождении отсутствует, следовательно, сколько-нибудь существенной адсорбции ГТГФ на поверхности микрокапсул с оболочкой из PLGA 75:25 не происходит.

-потенциала частиц дисперсной фазы. Чем выше значение -потенциала, тем более агрегативно устойчива система. Эти знания могут быть полезны при прогнозировании устойчивости суспензии микрокапсул, приготавливаемой непосредственно перед предназначенная для парентерального применения, не должна расслаиваться в течение 5 минут. В таблице 2 приведены величины -потенциала водных суспензий микрокапсул при различных величинах рН дисперсионной среды. Исследованный интервал рН соответствует физиологическим значениям.

Высвобождение ГТГФ, % Рисунок 11. Кинетика высвобождения ГТГФ устойчивые дисперсии микрокапсул в интервале рН от 6,5 до 7,5, что и требуется для их использования в составе лекарственных препаратов. Резкое падение -потенциала при переходе в щелочную область приводит к расслоению суспензии.

инкапсулирования и упаривания легколетучего растворителя для получения микросфер, содержащих инсулин.

инсулина в концентрации 0,5% (масс.) в водную фазу системы H2O/АОТ/гексан и без того небольшая микроэмульсионная область сужается еще сильнее (рисунок 12), и повышение температуры до 30С не позволяет ее расширить (рисунок 13).

микроэмульсии составляло 24% (масс.), что соответствует содержанию инсулина в системе порядка 0,12% (масс.). Микроэмульсионное инкапсулирование инсулина в оболочку из PLGA 75:25 было осуществлено согласно описанной ранее схеме.

Поскольку метод микроэмульсионного инкапсулирования не позволили Рисунок 14. Микрокапсулы инсулина, полученные методом упаривания Полученную первичную эмульсию вводили в водный раствор поливинилового спирта метиленхлорида из системы. Таким образом, были получены микрокапсулы из PLGA 75:25, содержащие инсулин, средний радиус которых составил 80 мкм (рисунок 14).

В шестой главе описано применение обратных микроэмульсионных систем H2O/АОТ/гексан для синтеза наночастиц металлического серебра без использования токсичных реагентов. Для этого использовали реакцию «серебряного зеркала», в которой восстановителем для ионов Ag+ служит глюкоза. Применение данной реакции для получения дисперсий металлического серебра описано в литературе, однако данные о ее проведении именно в микроэмульсиях отсутствуют.

Оптимальный состав исходных микроэмульсий был подобран на основе металлического серебра в обратных мицеллах определяется областями существования исходных микроэмульсий. В каплях первой микроэмульсии содержался реактив Толленса (аммиачный комплекс серебра) с концентрацией 3% (масс.), в каплях второй – водный раствор глюкозы с концентрацией 1% (масс.). Для стабилизации всех систем был использован АОТ. Выбор концентраций реагентов был обусловлен «серебряного зеркала».

и 16) приводит либо к фазовому расслоению, либо к образованию вязкой бинепрерывной структуры. Замена гексана на парафиновое масло позволила использовать полученные дисперсии серебра в составе косметических композиций.

ионов серебра до металла, свидетельствует спектр, представленный на рисунке 17.

Максимум спектра, обусловленного поверхностным плазмонным резонансом, соответствует 433 нм, что хорошо согласуется с литературными данными.

Оптическая плотность Рисунок 19. Сводная фазовая диаграмма для 1 – ГХБ, 2 – ГТГФ, 3 – инсулин, 4 - глюкозу, водорастворимых биологически активных веществ различного химического строения - гидрохлорида N-бензилморфолина, гидрохлорида тригексифенидила, инсулина.

данные БАВ. Показано, что при температуре 25С во всех системах содержание водной фазы в микроэмульсиях составляет не менее 22% (масс.). Установлено, что чем выше поверхностная активность БАВ, тем шире область существования микроэмульсии.

3. Установлено, что размеры микроэмульсионных капель, содержащих исследованные БАВ, лежат в интервале 30 - 40 нм (радиус). Определено распределение по размерам для микрокапсул, содержащих гидрохлорид N-бензилморфолина.

4. На базе полученных микроэмульсий, с использованием полимеров пленкообразователей получены микрокапсулы, содержащие БАВ, размером от 90 до 170 нм, при этом степень включения основного вещества составляет не ниже 50% от исходного количества. Показано, что скорость высвобождения низкомолекулярных БАВ из полученных микрокапсул позволяет обеспечить пролонгированное действие препарата (до 18 дней).

Определены значения -потенциала для водной суспензии микрокапсул, содержащих гидрохлорид тригексифенидила. Установлено, что в интервале рН 6,5единиц -потенциал составляет 40 – 45 мВ.

6. С использованием обратных микроэмульсий получены устойчивые нанодисперсии металлического серебра, которые проявляют антибактериальную активность и могут применяться в композициях медицинского и косметического назначения.

Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях:

1. Букарь Н. В., Краснобаева С. Ю., Ильюшенко Е. В., Авраменко Г. В., Киенская К. И. Методы микрокапсулирования N-бензилморфолина // Журнал прикладной химии. 2008. Т. 81. Вып. 2. С. 286 – 290.

2. Ильюшенко Е. В., Киенская К. И., Авpаменко Г. В. Микpоэмульсионное инкапсулиpование гидpохлоpида тpигексифенидила // Химическая технология. 2010.

№ 3. С. 165 - 3. Киенская К. И., Сигал К. Ю., Ильюшенко Е. В., Кузовкова А. А., Яровая О.

В., Назаров В. В. Синтез нанодисперсий металлического серебра с использованием реактива Толленса // Коллоидный журнал. 2011. Т. 73. № 2. С. 286-288.

4. Ильюшенко Е. В., Киенская К. И., Авраменко Г. В. Микроэмульсионное инкапсулирование БАВ // XIII Международная научно-техническая конференция «Наукоемкие химические технологии»: сб. науч. тр. / ГОУВПО Иван. гос. хим.технол. ун-т. Иваново: Изд-во ИГХТУ, 2010. С. 185.

5. Ilyushenko E., Kienskaya K., Avramenko G., Rogacheva M. Phase equilibria in multicomponet systems in the process of microemulsion microencapsulation // Proceedings of the XXVth International symposium on physico-chemical methods of separation “Ars Separatoria 2010” / Nicolaus Copernicus University. Toru: Wydawnictwo Naukowe Uniwersytetu Mikoaja Kopernika, 2010. P. 63 – 66.

6. Ильюшенко Е.В., Киенская К.И., Авраменко Г.В., Арустамян Г.А.

Микроэмульсионное инкапсулирование инсулина // Всероссийская научная молодежная школа-конференция "Химия под знаком СИГМА: исследования, инновации, технологии": сб. науч. тр. / Российская академия наук, Сибирское отделение. Омск: Изд-во ОмГУ, 2010. С. 300 – 301.

7. Киенская К. И., Сигал К. Ю., Ильюшенко Е. В., Кузовкова А. А., О. В. Яровая, Назаров В. В. Синтез нанодисперсий металлического серебра с использованием реактива Толленса // Химическая технология. 2011. № 9. С. 526 - 532.

8. Sigal K., Kienskaya K., Ilyushenko E., Kuzovkova A., Nazarov V. Optimization of the silver nanoparticles synthesis in reverse micelles via phase equilibria // Proceedings of the XXVth International symposium on physico-chemical methods of separation “Ars Separatoria 2010” / Nicolaus Copernicus University. Toru: Wydawnictwo Naukowe Uniwersytetu Mikoaja Kopernika, 2010. P. 99 – 102.



Похожие работы:

«Митрофанова Алла Владиславовна РОЛЬ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ РЕАКЦИЙ В КИСЛОРОДОСБЕРЕГАЮЩЕМ ЭФФЕКТЕ ПРИ ИМИТАЦИИ НЫРЯНИЯ У ЧЕЛОВЕКА 03.03.01 – Физиология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук Санкт-Петербург 2011 Работа выполнена на кафедре Общей физиологии Санкт-Петербургского государственного университета. Научный руководитель : доктор биологических наук, доцент Татьяна Ивановна Баранова...»

«Новикова Светлана Владимировна ФОРМИРОВАНИЕ КЛЮЧЕВЫХ КОМПЕТЕНЦИЙ ОБУЧАЮЩИХСЯ В ПРОЦЕССЕ РЕАЛИЗАЦИИ ПРОФИЛЬНОГО ОБУЧЕНИЯ Специальность 13.00.01 – общая педагогика, история педагогики и образования АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата педагогических наук Кемерово 2013 Работа выполнена в ГОУ ДПО (ПК)С Кузбасский региональный институт повышения квалификации и переподготовки работников образования Научный руководитель : доктор педагогических наук,...»

«ЛЕВАШОВ Алексей Николаевич ПРИМЕНЕНИЕ СЕЛЕКТИВНОЙ ФОТОХРОМОТЕРАПИИ СИНИМ СВЕТОМ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ 14.00.51 — восстановительная медицина, лечебная физкультура и спортивная медицина, курортология и физиотерапия 14.00.26 — фтизиатрия Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Санкт-Петербург 2009 Диссертация выполнена в Государственном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования...»

«ОРЛОВ Василий Александрович ЭКОНОМИКО-МАТЕМАТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ И МОДЕЛИ ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ РЕАЛИЗАЦИИ МУНИЦИПАЛЬНЫХ ЦЕЛЕВЫХ ПРОГРАММ Специальность 08.00.13 – Математические и инструментальные методы экономики Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата экономических наук Москва – 2013 1 Работа выполнена на кафедре Прикладной математики федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования Московский...»

«Жданов Илья Степанович ЛИШАЙНИКИ КАНДАЛАКШСКОГО ГОРНОГО МАССИВА (МУРМАНСКАЯ ОБЛАСТЬ) 03.00.05 – ботаника, 03.00.24 – микология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата биологических наук Москва 2008 Работа выполнена на кафедре геоботаники Биологического факультета Московского государственного университета им. М.В. Ломоносова Научные руководители: доктор географических...»

«Добрякова Наталья Игоревна ПРАВОВОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ ОХРАНЫ И ИСПОЛЬЗОВАНИЯ УЧЕБНЫХ ПРОИЗВЕДЕНИЙ (сравнительно-правовой анализ) Специальность 12.00.03 - гражданское право; предпринимательское право; семейное право; международное частное право. АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата юридических наук Москва 2008 Диссертация выполнена на кафедре Экономическое право Российской экономической академии им. Г.В. Плеханова Научный руководитель : кандидат юридических...»

«Черняева Ирина Валерьевна ХУДОЖЕСТВЕННЫЕ ГАЛЕРЕИ ЗАПАДНОЙ СИБИРИ В КОНЦЕ XX – НАЧАЛЕ XXI вв. Специальность: 17.00.04 - изобразительное искусство, декоративно-прикладное искусство и архитектура Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата искусствоведения Барнаул-2012 Работа выполнена на кафедре истории отечественного и зарубежного искусства ФГБОУ ВПО Алтайский государственный университет Научный руководитель : доктор искусствоведения, профессор Степанская...»

«Малахов Василий Алексеевич МЕТОДЫ РЕШЕНИЯ ДИСПЕРСИОННЫХ ЗАДАЧ ДЛЯ СВЧ, КВЧ СТРУКТУР, ОПИСЫВАЕМЫХ НЕСАМОСОПРЯЖЕННЫМИ ОПЕРАТОРАМИ СПЕЦИАЛЬНОСТЬ 05.12.07 - АНТЕННЫ, СВЧ УСТРОЙСТВА И ИХ ТЕХНОЛОГИИ Автореферат диссертации на соискание учёной степени доктора технических наук Нижний Новгород - 2013 Работа выполнена на кафедре Физика и техника оптической связи федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования Нижегородский...»

«Альрави Аммар И. Ибрагим ОПТИМИЗАЦИЯ ПАРАМЕТРОВ ПГУ И СИСТЕМ ОХЛАЖДЕНИЯ НАРУЖНОГО ВОЗДУХА ПГУ И ГТУ ДЛЯ ТЕРРИТОРИЙ С ЖАРКИМ КЛИМАТОМ Специальность 05.14.01 - Энергетические системы и комплексы АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата технических наук Иркутск – 2012 Работа выполнена в Институте систем энергетики им. Л.А. Мелентьева Сибирского отделения Российской академии наук (ИСЭМ СО РАН) и Национальном исследовательском Иркутском государственном...»

«МИНАЕВА НАТАЛЬЯ АНАТОЛЬЕВНА ПРОДУКТИВНОСТЬ И ЗИМОСТОЙКОСТЬ ПРИВОЙНО-ПОДВОЙНЫХ КОМБИНАЦИЙ СЛИВЫ В НЕЧЕРНОЗЕМЬЕ Специальность: 06. 01. 01 – общее земледелие Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата сельскохозяйственных наук Москва - 2012 Работа выполнена в Государственном научном учреждении Всероссийский селекционно-технологический институт садоводства и питомниководства Российской академии сельскохозяйственных наук (ГНУ ВСТИСП Россельхозакадемии) Научный...»

«ПУЗЫНИНА Светлана Александровна СОВЕРШЕННЫЕ РАСКРАСКИ БЕСКОНЕЧНОЙ ПРЯМОУГОЛЬНОЙ РЕШЕТКИ специальность 01.01.09 – дискретная математика и математическая кибернетика Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата физико-математических наук Новосибирск, 2008 Работа выполнена в Институте математики им. С. Л. Соболева СО РАН Научные руководители: кандидат физико-математических наук,...»

«ФИРСОВ ВЛАДИМИР АЛЕКСАНДРОВИЧ ОСОБЕННОСТИ ЭКОНОМИЧЕСКОЙ БЕЗОПАСНОСТИ РОССИИ В УСЛОВИЯХ ПЕРЕХОДА НА ИННОВАЦИОННЫЙ ТИП РАЗВИТИЯ Специальность: 08.00.05 – Экономика и управление народным хозяйством: экономическая безопасность. Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата экономических наук Москва – 2011 2 Работа выполнена на кафедре управления социальными и экологическими системами Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего...»

«ШИБАЕВ Михаил Александрович РАЗРАБОТКА И ПРИМЕНЕНИЕ МЕТОДОВ МОЛЕКУЛЯРНОЙ БИОЛОГИИ ДЛЯ ВЫЯВЛЕНИЯ ВОЗБУДИТЕЛЕЙ БАКТЕРИАЛЬНЫХ РЕСПИРАТОРНЫХ ИНФЕКЦИЙ КРУПНОГО РОГАТОГО СКОТА 06.02.02 Ветеринарная микробиология, вирусология, эпизоотология, микология с микотоксикологией и иммунология АВТОРЕФЕРАТ на соискание ученой степени кандидата ветеринарных наук ВЛАДИМИР – 2010 2 Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении Федеральный центр охраны здоровья животных (ФГУ ВНИИЗЖ)...»

«СЕМИН ЕВГЕНИЙ ЕВГЕНЬЕВИЧ ОЦЕНКА ДОЛГОВЕЧНОСТИ УТОРНЫХ УЗЛОВ ВЕРТИКАЛЬНЫХ СТАЛЬНЫХ РЕЗЕРВУАРОВ В ПРОЦЕССЕ ЭКСПЛУАТАЦИИ Специальность 25.00.19 – Строительство и эксплуатация нефтегазопроводов, баз и хранилищ (технические наук и) АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук Москва – 2012 Работа выполнена в Российском государственном университете нефти и газа им. И.М. Губкина Научный руководитель : доктор технических наук, профессор Макаров...»

«Игнатенко Алексей Викторович МЕТОДЫ ИНТЕРАКТИВНОЙ ВИЗУАЛИЗАЦИИ И ОБРАБОТКИ ТРЕХМЕРНЫХ ДАННЫХ НА ОСНОВЕ ИЗОБРАЖЕНИЙ Специальность 05.13.11 – Математическое и программное обеспечение вычислительных машин, комплексов и компьютерных сетей Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата физико-математических наук Москва – 2005 Работа выполнена на кафедре...»

«ЗАКИРНИЧНАЯ МАРИНА МИХАЙЛОВНА ОБРАЗОВАНИЕ ФУЛЛЕРЕНОВ В УГЛЕРОДИСТЫХ СТАЛЯХ И ЧУГУНАХ ПРИ КРИСТАЛЛИЗАЦИИ И ТЕРМИЧЕСКИХ ВОЗДЕЙСТВИЯХ Специальность 05.02.01 - Материаловедение (машиностроение в нефтегазовой отрасли) АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора технических наук Уфа 2001 г. Работа выполнена в Уфимском государственном нефтяном техническом университете (УГНТУ) Научный консультант - д.т.н., профессор И.Р. Кузеев Официальные оппоненты : д.т.н.,...»

«КУКОБА Антон Игоревич СЛИЯНИЯ И ПОГЛОЩЕНИЯ КАК ФОРМА ПОВЫШЕНИЯ КОНКУРЕНТОСПОСОБНОСТИ ПРЕДПРИЯТИЯ В УСЛОВИЯХ ГЛОБАЛИЗАЦИИ (НА ПРИМЕРЕ КОНДИТЕРСКОГО БИЗНЕСА) Специальность: 08.00.05 – “Экономика и управление народным хозяйством” (предпринимательство) Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата экономических наук Москва 2009 2 Работа выполнена на кафедре менеджмента и предпринимательства Государственного образовательного учреждения высшего профессионального...»

«Вартанов Сергей Александрович Теоретико-игровые модели формирования коалиций и участия в голосовании 01.01.09 – дискретная математика и математическия кибернетика Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук Москва – 2013 Работа выполнена на кафедре исследования операций факультета вычислительной математики и кибернетики Московского государственного университета им....»

«Сыркина Анна Леонидовна Ценностно-смысловые компоненты профессиональной мотивации (на примере специалистов локомотивных бригад) специальность 19.00.03 – психология труда, инженерная психология, эргономика (психологические наук и) Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата психологических наук Москва - 2009 Работа выполнена в лаборатории инженерной психологии и эргономики Института психологии Российской Академии Наук Научный руководитель : доктор медицинских...»

«Сидорова Оксана Игоревна МАТЕМАТИЧЕСКИЕ МОДЕЛИ ТРАФИКА В СОВРЕМЕННЫХ ТЕЛЕКОММУНИКАЦИОННЫХ СИСТЕМАХ Специальность 05.13.18 математическое моделирование, численные методы и комплексы программ АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук Тверь 2009 Работа выполнена на кафедре математической статистики и системного анализа факультета прикладной математики и кибернетики Тверского государственного университета. Научный руководитель доктор...»




























 
2014 www.av.disus.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты, Диссертации, Монографии, Программы»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.