«РУМЯНЦЕВА Ульяна Викторовна ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ СЕМЕЙНЫХ ФОРМ РАКА ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ 14.00.19 – лучевая диагностика, лучевая терапия 14.00.14 – онкология ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата медицинских ...»

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК

ГОСУДАРСТВЕННОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ

МЕДИЦИНСКИЙ РАДИОЛОГИЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР

На правах рукописи

РУМЯНЦЕВА Ульяна Викторовна

ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ СЕМЕЙНЫХ ФОРМ РАКА

ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

14.00.19 – лучевая диагностика, лучевая терапия 14.00.14 – онкология

ДИССЕРТАЦИЯ

на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научные руководители:

Доктор медицинских наук В.С.Медведев Кандидат медицинских наук А.А.Ильин Обнинск, 2005 г.

-2ОГЛАВЛЕНИЕ Стр.

Список условных сокращений

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. Клинико-генетические аспекты диагностики и лечения наследственных форм рака щитовидной железы (обзор литературы) ГЛАВА 2. Материалы и методы 2.1. Общая характеристика больных 2.2. Диагностика 2.3. Лечение ГЛАВА 3. Результаты исследования 3.1. Наследственные формы медуллярного рака щитовидной железы 3.1.1. Диагностика 3.1.2. Скрининг семейного МРЩЖ среди кровных родственников 3.1.3. Особенности клиники, диагностики и лечения синдромов МЭН2 3.1.4. Результаты молекулярно-генетического анализа у пациентов с медуллярной карциномой ЩЖ. Клинико-морфологическая характеристика МРЩЖ в зависимости от локализации мутации 3.1.5. Клиническое течение заболевания у членов одной семьи 3.1.6. Тактика и результаты лечения 3.2. Семейные случаи папиллярного рака щитовидной железы 3.2.1. Клиническая характеристика 3.2.2. Клиническое течение среди членов одной семьи 3.2.3. Заболевания щитовидной железы и опухоли других локализаций у родственников больных ПРЩЖ 3.2.4. Результаты молекулярно-генетического исследования 3.2.5. Тактика и результаты лечения ГЛАВА 4. Сравнительный анализ и обсуждение результатов 4.1. Наследственный медуллярный рак щитовидной железы 4.2. Семейный папиллярный рак щитовидной железы

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

-3Список условных сокращений АД Артериальное давление ВМК Ванилил-миндальная кислота ГПТ Гиперпаратиреоз ГТЭ Гемитиреоидэктомия ДЛТ Дистанционная лучевая терапия ДНЗ Диффузный нетоксический зоб ДНК Дезоксирибонуклеиновая кислота ДРЩЖ Дифференцированный рак щитовидной железы ДТЗ Диффузно-токсический зоб ЖКБ Желчекаменная болезнь КТ Компьютерная томография МКБ Мочекаменная болезнь МРЩЖ Медуллярный рак щитовидной железы МЭН 2 Множественные эндокринные неоплазии 2 типа НМРЩЖ Наследственный медуллярный рак щитовидной железы ОТ-ПЦР Обратная транскриптазная полимеразная цепная реакция ПРЩЖ Папиллярный рак щитовидной железы ПТГ Паратиреоидный гормон ПТЭ Профилактическая тиреоидэктомия ПЦР Полимеразная цепная реакция ПЩЖ Паращитовидная железа РЙТ Радиойодтерапия РЩЖ Рак щитовидной железы РЭА Раково-эмбриональный антиген СДРЩЖ Семейный дифференцированный рак щитовидной железы СКГ С-клеточная гиперплазия СМРЩЖ Семейный медуллярный рак щитовидной железы СпМРЩЖ Спорадический медуллярный рак щитовидной железы СпПРЩЖ Спорадический папиллярный рак щитовидной железы СПРЩЖ Семейный папиллярный рак щитовидной железы СТТЭ Субтотальная тиреоидэктомия ТАБ Тонкоигольная аспирационная биопсия ТКТ Тиреокальцитонин ТТЭ Тотальная тиреоидэктомия УЗИ Ультразвуковое исследование ФА ЩЖ Фолликулярная аденома щитовидной железы ФВ ПРЩЖ Фолликулярный вариант папиллярного рака щитовидной железы ФО ЩЖ Фолликулярная опухоль щитовидной железы ФРЩЖ Фолликулярный рак щитовидной железы ФФИ Фасциально-футлярное иссечение клетчатки шеи ХАИТ Хронический аутоиммунный тиреоидит ЩЖ Щитовидная железа ЭДТА Этилендиаминтетраацетат Актуальность проблемы В течение последних десятилетий растет заболеваемость раком щитовидной железы (РЩЖ) в популяции, что обусловлено, как полагают, воздействием факторов внешней среды (ионизирующая радиация, химические канцерогены), а также усовершенствованием методов диагностики. Кроме того, появляется все больше информации о семейных вариантах данной патологии. Если факт существования наследственных форм при медуллярном РЩЖ (МРЩЖ) был установлен еще в 70-е годы прошлого столетия, то в отношении наследуемости папиллярного и фолликулярного РЩЖ вопрос остается открытым и активно дискутируется.

МРЩЖ составляет 5-7 % всех случаев РЩЖ, наследственные формы этого рака занимают около 20-30 % [5, 14, 88, 138]. Выделяют изолированную семейную форму медуллярного рака щитовидной железы (СМРЩЖ) и МРЩЖ в составе синдромов МЭН 2a и МЭН 2б. Учитывая, что хирургическое лечение является единственным эффективным методом в терапии МРЩЖ, следует уделять особое внимание ранней диагностике данного заболевания. За рубежом уже в течение нескольких десятилетий проводится скрининг семейных случаев МРЩЖ, а с начала 90-х годов прошлого века – активное изучение герминальных мутаций RET-протоонкогена, инициирующих опухолевую трансформацию С-клеток ЩЖ [38, 90, 165].

В ряде стран генетический метод исследования стал обязательным для скрининга семейных форм МРЩЖ и для отбора пациентов на доклиническом этапе заболевания с целью проведения профилактической тиреоидэктомии (ПТЭ) [12, 23, 38, 62, 68, 69, 72, 82, 88, 113, 115, 128, 135] и скрининга других компонентов синдрома МЭН 2 (опухолей надпочечников и гиперпаратиреоза) [23, 88, 138]. В России данной проблеме были посвящены лишь единичные исследования [2, 3, 4, 6, 7]. До сих пор диагностика наследственных форм МРЩЖ в нашей стране проводится с помощью сбора семейного анамнеза и определения тиреокальцитонина (ТКТ) в сыворотке крови (базального и стимулированного) у родственников при выявлении узловых образований при УЗИ ЩЖ, а генетический скрининг не входит в обязательный диагностический алгоритм. Более того, ПТЭ среди отечественных онкологов имеет много противников. Информация о распространенности RET-мутаций разных локализаций в популяции нам известна только из зарубежных источников, в России подобные исследования до сих пор не проводились.

Менее изучена проблема семейных форм папиллярного и фолликулярного РЩЖ, однако, если раньше по данному вопросу можно было найти лишь отдельные работы [13, 56, 94, 119, 131], то в последнее время отмечается рост публикаций и сообщений в дифференцированного РЩЖ (ДРЩЖ) [44, 49, 59, 64, 81, 86, 87, 92, 96, 98, 121, 125]. Мы не нашли отечественных работ по данной проблеме.

По данным литературы семейные формы составляют 3-7 % случаев ПРЩЖ и ФРЩЖ, доля же РЩЖ в составе редких наследственных синдромов, таких как семейный полипоз кишечника и его подтипы (синдромы Гарднера, Туркота), синдромы Каудена, Пейтса-Йегерса, комплекс Карни также невелика и не превышает 5% [15, 30, 34, 61, 89, 100, 149]. Хотя генетическая мутация, приводящая к развитию этих заболеваний, до сих пор неизвестна (за исключением РЩЖ в составе указанных генетических синдромов) [18, 19, 26, 70, 101], большое количество клинических наблюдений доказывают необходимость проведения дальнейших поисков в этом направлении.

До настоящего времени нет единой точки зрения в отношении объема хирургического вмешательства на ЩЖ и лимфатическом коллекторе шеи при семейных случаях ДРЩЖ [152, 154], поскольку неоднозначно мнение учёных об их агрессивности.

Поэтому вопрос об особенностях клинического течения данной патологии и определение целесообразности скрининга семейного ДРЩЖ требует дальнейшего исследования.

Научный поиск данного исследования включает изучение клинического течения различных семейных форм РЩЖ, определение спектра наиболее эффективных методов диагностики в составе скрининга данных заболеваний и круга лиц, нуждающихся в проведении этого скрининга, а также определение оптимальной лечебной тактики с обеспечением удовлетворительного качества жизни больных. Решение этой проблемы позволит улучшить диагностику на ранней стадии заболевания и повысить эффективность проводимого лечения.

Цель работы Повысить эффективность диагностики и лечения семейных форм рака щитовидной железы.

Задачи исследования 1. Оценить частоту семейных случаев среди больных РЩЖ, госпитализированных в клинику МРНЦ РАМН с 1995 по 2004 гг.

2. Изучить особенности клинического течения семейных случаев РЩЖ различных гистологических типов (медуллярного, папиллярного, фолликулярного) и провести сравнительный клинико-морфологический анализ со спорадическим РЩЖ.

3. Разработать и клинически апробировать алгоритмы скрининга семейного РЩЖ и оценить их эффективность локализации генетических мутаций.

5. На основе полученных результатов оптимизировать лечебную тактику у больных семейным РЩЖ.

Научная новизна В работе впервые представлены данные о распространенности семейных форм РЩЖ в российской популяции и результаты молекулярно-генетического исследования, отражающие спектр RET-мутаций у этих больных. Впервые проведен клиникоморфологический анализ семейных случаев ДРЩЖ. Впервые в отечественной науке на значительном по численности клиническом материале проведен детальный сравнительный анализ семейных и спорадических случаев РЩЖ с учетом данных клинических, морфологических и генетических исследований.

Практическая значимость Были разработаны и клинически апробированы современные подходы к диагностике и лечению наследственных форм рака щитовидной железы на основе углубленного анализа их клинико-морфологических особенностей и с учетом данных молекулярно-биологических исследований.

Внедрение в практику диагностические и терапевтические алгоритмы при семейных формах РЩЖ внедрены в клиническую практику отделения радиохирургического лечения закрытыми радионуклидами Государственного учреждения – Медицинский радиологический научный центр РАМН (ГУ МРНЦ РАМН) и рекомендованы к использованию в областных онкологических диспансерах Брянской, Белгородской, Тульской, Орловской и Свердловской областей, а также для поликлинического звена здравоохранения с целью раннего выявления патологии на догоспитальном этапе. С помощью разработанных алгоритмов проведен скрининг наследственных форм медуллярного РЩЖ среди всех случаев заболевания в Брянской области.

По материалам диссертации опубликовано 7 печатных работ.

Положения, выносимые на защиту:

1. Как при медуллярном, так и при папиллярном раке щитовидной железы встречаются семейные случаи.

клинико-морфологические особенности по сравнению со спорадическими случаями, которые необходимо учитывать в диагностической и лечебной тактике.

3. Внедрение современных методов диагностики наследственных форм медуллярного рака позволит предвидеть развитие заболевания и проводить лечение на ранней стадии.

4. Локализация мутации в гене RET влияют на клинические проявление медуллярного рака и развитие других неоплазий в составе синдромов МЭН 2.

Апробация работы Диссертация апробирована на научной клинической конференции ГУ МРНЦ РАМН 14 ноября 2005 года.

Работа выполнена в отделении радиохирургического лечения закрытыми радионуклидами ГУ МРНЦ РАМН (руководитель отделения д.м.н. Медведев В.С.).

НАСЛЕДСТВЕННЫХ ФОРМ РАКА ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ (ОБЗОР

ЛИТЕРАТУРЫ) 1.1. Состояние проблемы наследственных случаев РЩЖ Медуллярный рак щитовидной железы (МРЩЖ) достаточно редкое заболевание и составляет 5-7% от всех случаев рака щитовидной железы [2, 9, 37]. Данное заболевание было впервые описано Hazard и соавт. в 1959 году [63], а в 1968 году Steiner и соавт. [147] описали сочетание МРЩЖ с феохромоцитомой и гиперпаратиреоидизмом как синдром множественной эндокринной неоплазии 2 типа (МЭН 2a – синдром Сиппла). Имеются два варианта МРЩЖ: спорадический – 70-80% и наследственный – 20-30% [37, 138]. В свою очередь, наследственный МРЩЖ (НМРЩЖ) представлен тремя клиническими формами:

семейным МРЩЖ (СМРЩЖ), а также МРЩЖ в составе синдромов множественных эндокринных неоплазий (МЭН) 2а и 2б типов (Табл. 1) [138, 147, 161].

Семейная форма МРЩЖ представлена только медуллярной карциномой ЩЖ.

При МЭН 2а, помимо МРЩЖ, который диагностируется у всех больных с данным синдромом, имеют место с различной частотой встречаемости гиперпаратиреоз, опухоли надпочечников и кожный лихеноидный амилоидоз (см. Табл. 1). МЭН 2б представлен медуллярной карциномой, опухолями надпочечников и ганглионевромами слизистых, кроме того, эти больные имеют характерный марфаноидный хабитус (Табл. 1). НМРЩЖ наследуется по аутосомно-доминантному типу. Его клиническое течение отличается от спорадического варианта развитием заболевания в более раннем возрасте, мультицентричностью опухолевого роста и поражением обеих долей щитовидной железы (ЩЖ) (Табл. 1) [1, 5, 9, 88].

Наиболее агрессивным течением отличается МРЩЖ при синдроме МЭН 2б, что проявляется возникновением заболевания в молодом (12-23 года) возрасте, и ранними регионарными и отдаленными метастазами, которые на момент постановки диагноза выявляются в 80% случаев (Табл. 1). Для синдрома МЭН 2а также характерен ранний возраст больных на момент диагностики заболевания (21-38 лет), но метастазы выявляются лишь у 20% пациентов. При СМРЩЖ медуллярная карцинома протекает наиболее благоприятно по сравнению с синдромами МЭН 2: заболевание в большинстве случаев отличается наименьшей агрессивностью и средний возраст возникновения семейного и спорадического МРЩЖ приблизительно одинаков и составляет 44-50 лет и 41-43 года, соответственно. В настоящее время СМРЩЖ чаще рассматривается как возможный синдром МЭН 2a, т.к. наличие на момент постановки диагноза только медуллярной карциномы не исключает развития феохромоцитомы и гиперпаратиреоза в женщин) для наследственных форм составляет 1:1, для спорадического МРЩЖ 1: 1,2-1, [37, 88, 138].

Таблица 1. Клинические варианты наследственных форм МРЩЖ Клинический Компоненты 112]. У 60% пациентов мутации локализуются в 618 и 620 кодонах 10 экзона и у 30% - в кодоне 634 (11 экзон), остальные (до 10%) расположены в экзонах 13 (кодоны 768, 790, 791), 14 (кодоны 804, 844) и 15 (кодон 891), кодирующих структуру внутриклеточного домена рецептора тирозинкиназы [14, 17, 20, 21, 67]. Кроме того, недавно появились сообщения о редких мутациях, таких как дупликация 9 пар оснований в экзоне 8 и замена глицина на цистеин в цистеин-богатом домене (кодон 533, экзон 8) при СМРЩЖ [33, 123] (Табл. 2). Следует обратить внимание, что в настоящий момент согласно принятому Консенсусу от 2001 года [23] диагноз СМРЩЖ устанавливается только в следующих случаях: если в семье имеется более 10 носителей RET-мутации (больных и клинически здоровых), причем несколько из них старше 50 лет, и ни у кого из них нет помимо МРЩЖ иных компонентов синдрома МЭН.

кодоне (экзон 11) - 70-87% всех наблюдений [42, 88, 138]. В этих случаях имеет место замена в цистеин-богатом домене цистеина (Cys) (TGC–>CGC) на аргинин (Arg) или тирозин (Tyr) (TGC–>TAG). Помимо этого при МЭН 2a мутации могут наблюдаться в 609, 611, 618 и 620 кодонах (экзон 10). В единичных случаях, при данном синдроме, описаны мутации в кодонах 768, 790 и 791 экзона 13 [14, 42, 67, 138], 624 кодона экзона [10], а также мутации одновременно в двух кодонах – 634 и 640 [153] (Табл. 2).

У 95% больных с МЭН 2б идентифицированы генетические мутации с заменой метионинa (Met) на треонин (Thr) (ATG–>ACG) в кодоне 918 (экзон 16) [42]. Более редкие мутации при синдроме МЭН 2б, приводящие к изменению структуры внутриклеточного домена, локализованы в кодоне 883 (экзон 15) [55, 145], экзоне (кодоны 912, 918 и 922) [32], 768 (экзон 13) и экзоне 14 (кодоны 804 и 806) [42, 108] (Табл.

2).

Феохромоцитома (феохромобластома) при МЭН 2a встречается в 50-60% случаев при мутации в 634 кодоне 11 экзона и лишь у 10% больных с мутацией в 10 экзоне, а мутация в 13 и 14 экзонах очень редко приводит к развитию изменений в надпочечниках [42, 71, 103, 111], хотя имеется одно сообщение о семье с феохромоцитомами, в которой мутация локализуется в 14 экзоне (804 кодон) [116] (Табл. 2). У лиц с мутацией в кодоне 16 экзона при МЭН 2б патология надпочечников встречается примерно в 50% случаев [88, 138].

Гиперпаратиреоз, обусловленный гиперплазией или опухолевой трансформацией паращитовидных желез (множественные аденомы), характерен только для синдрома МЭН 2a, поскольку в большинстве случаев обусловлен мутациями в 634 кодоне гена RET. Реже данная патология встречается у лиц с мутацией в 10 экзоне (609, 611, 618, 620 кодоны) и 13 экзоне (790, 791 кодоны), а при мутациях в кодонах 768, 804 и 891 почти не встречается (Табл. 2) [63, 71, 142].

Кожный лихеноидный амилоидоз (зудящие, пигментированные и болезненные папулезные элементы на коже верхней области спины) встречается только у пациентов с мутацией в 634 кодоне [53, 63, 142] и диагностируется в 5% случаев (Табл. 2). Однако, Verga U. и соавт. [163] в своем исследовании обнаружили амилоидоз у 36% больных и носителей этой мутации. Этот факт позволяет предположить, что патология в большинстве случаев не диагностируется.

Перестройки в кодонах 609, 618 или 620 встречаются при сочетании синдрома МЭН 2a и СМРЩЖ с болезнью Гиршпрунга (аганглионарный мегаколон) [23, 27, 41, 42, 74, 129] (Табл. 2).

при МЭН 2a и СМРЩЖ Феохромоцитома при МЭН амилоидоз при МЭН 2a • Жирным шрифтом указаны наиболее часто встречаемые мутации.

При проведении генетических исследований у пациентов с семейным ДРЩЖ и ФА ЩЖ пока не выявлены мутации, четко связанные с развитием данных заболеваний. В ряде случаев обнаруживается аутосомно-доминантное наследование какого-либо гена с зависимой от возраста частичной пенетрантностью и вариабельной экспрессивностью, однако более вероятно взаимодействие таких явлений, как генетическая гетерогенность, полигенное наследование и суммарное воздействие генотипа и факторов окружающей среды, особенно облучение области головы и шеи в анамнезе, что, по предварительным данным, может быть связано с дефектом механизмов репарации ДНК [25, 70, 81, 85, 94, 119, 125, 138, 148]. Теоретически тиреоидный канцерогенез могут активировать четыре онкогена: RAS, TRK (tropomyosin receptor kinase), PTC (RET вариант) и RET, из них только последний может быть репродуцирован, и в настоящее время уже есть публикации, в которых авторы указывают на причинную роль RET в развитии ПРЩЖ [92]. Другие исследователи, напротив, не обнаружили никаких мутаций гена RET у своих пациентов [125].

(синдромов Гарднера и Туркота) обнаруживаются мутации в гене АРС, которые чаще локализуются в 15 экзоне 5 хромосомы (5q21) и в основном характеризуются перестановкой RET/РТС 1, однако в ряде семейных случаев мутации гена АРС отсутствуют [30, 138]. При болезни Каудена имеется герминальная мутация в гене PTEN, который расположен на 10 хромосоме (10q22-23) и является геном-супрессором опухолевого роста, кодирующим фосфатазу с двойной специфичностью (dual-specificity phosphatase). Мутация на участке 10q23.3 встречается у 80% пациентов, имеющих все компоненты синдрома, и менее чем у 5% семей с сочетанием фолликулярной неоплазмы и рака молочной железы при отсутствии других признаков синдрома Каудена и очень редко при ФА ЩЖ и спорадическом фолликулярном РЩЖ (ФРЩЖ), однако в последнем случае обнаружена потеря гетерозиготности (LOH – loss of heterozygosity) на 10q22-24 у 25% больных [34, 89]. У пациентов с комплексом Карни, имеющих фолликулярную опухоль ЩЖ, генетический дефект расположен на 2 и 17 хромосомах (2q16, 17q23), при МЭН 1 – на участке 11q13, а при синдроме Пейтса-Йегерса имеет место герминальная мутация гена-супрессора опухолевого роста STK11/LKB1 (19p13.3) [138].

Имеются сообщения о локализации гена, ответственного за развитие опухоли ЩЖ с оксифилией клеток (TCO1), на 19р13.2 хромосоме во французской семье, у 6 членов которой был диагностирован многоузловой зоб, а у 3-х человек – ПРЩЖ [26], а также гена многоузлового зоба (MNG1) на хромосоме 14q31 у 18 больных многоузловым нетоксическим зобом и у 2 пациентов с ПРЩЖ из канадской семьи [19], но в большинстве семейных случаев ПРЩЖ мутации в этих областях генома не обнаружены [87]. Также есть информация о семье с ПРЩЖ и папиллярной почечной неоплазией (PRN – papillary renal neoplasia) с локализацией генной мутации в хромосоме 1q21 (ген PRN1), причем наличие PRN наблюдалась только у двух членов этой семьи, у 5 верифицирован ПРЩЖ, а у трех – узловой зоб [99]. Описано сочетание семейного ПРЩЖ с раком толстого кишечника у больных старше 40 лет [148]. McKay J. D. и соавт. (2001) исследовали случаи ПРЩЖ в большой тасманской семье и обнаружили общий гаплотип на участке 2q21 у семи из восьми больных ПРЩЖ, что позволяет также предположить наличие предрасполагающего к развитию заболевания гена на 2 хромосоме [101].

Ozaki и соавт. (1988), изучив связь системы HLA (антигенов гистосовместимости) с семейными случаями ПРЩЖ, отметили большую частоту встречаемости HLA B7 и DR при семейном ПРЩЖ, чем при спорадическом РЩЖ, а гаплотип B7 Cw DR1 был обнаружен в 5 из 13 семейных случаев [119]. Bevan S. и соавт. (2001) проводили обследование больных ПРЩЖ из 22 семей на наличие мутаций, описанных рядом авторов одной из исследуемых семей не выявлено связи заболевания с генами MNG1 и fPTC, к такому же заключению пришли и некоторые другие исследователи [19, 87]. Авторы также оценивали TSHR и TRK как гены-кандидаты на развитие семейного ДМРЩЖ, поскольку были сообщения об их причастности к возникновению данной патологии [132], но ни в одном случае такой связи обнаружено не было. У больных семейным ДРЩЖ, не имеющих синдром Каудена, мутация PTEN отсутствовала. И лишь в одной семье обнаружена связь ДРЩЖ с мутацией в 19p13.2 (TCO1), однако, в отличие от сообщения Canzian F. и соавт. [26], патология была представлена не гюртлеклеточной карциномой, а ПРЩЖ. Проведенный анализ позволил авторам сделать вывод, что возникновение семейного ПРЩЖ в большинстве случаев не связано с мутациями вышеуказанных генов, а поиск новых генов данной патологии может быть проблематичен ввиду аллельной гетерогенности. Приведенная ниже таблица наглядно отражает результаты поиска генетических дефектов при семейных случаях доброкачественных и злокачественных новообразований ЩЖ: у больных с опухолью ЩЖ в составе наследственных заболеваний, как правило, обнаруживают характерные для данных синдромов герминальные мутации, а при изолированном поражении ЩЖ нарушения в геноме выявляются крайне редко.

Таблица 3. Клинико-генетические ассоциации дифференцированного рака щитовидной железы (данные литературы) Семейный аденоматозный полипоз Гарднера и Туркота [15, 30, 61, 138] Комплекс Карни [138, 149] ПРЩЖ или ФРЩЖ 2q16, 17q Болезнь Каудена [34, 89, 100] ФАЩЖ или ФРЩЖ Папиллярная почечная неоплазия [99] Злокачественные опухоли легких, простаты, желудка, кожи и эндометрия ПРЩЖ или ФРЩЖ Неизвестна [121] Опухоли щитовидной железы с Гюртлеклеточная Заподозрить МРЩЖ достаточно трудно, т.к. его единственными специфическими клиническими признаками являются диарея и вазомоторные реакции (внезапное покраснение лица, ощущение жара, учащение пульса, повышение артериального давления), которые отсутствуют у большинства больных (по данным Бржезовского В.Ж. и др. [2] у 14% и 6,7%, соответственно), а сами пациенты часто не связывают эти симптомы с имеющейся у них опухолью щитовидной железы и не предъявляют эти жалобы врачу.

Две трети пациентов (а по данным Бржезовского В.Ж. и соавт. [2] у 97% больных) с МРЩЖ имеют повышенный базальный уровень тиреокальцитонина (ТКТ) в сыворотке крови [133] (опухоль, как и нормальные С-клетки, сохраняет способность вырабатывать кальцитонин – полипептид, состоящий из 32 аминокислот, который подавляет активность остеокластов и повышает ренальную экскрецию кальция, снижая, таким образом, уровень кальция в сыворотке крови, а также способствует секреции воды и электролитов в просвет кишечника, что проявляется у больных в виде диареи [126]).

Однако анализ крови на ТКТ не вошел в набор диагностических методов при обследовании всех больных с узловой патологией ЩЖ, т.к. доля МРЩЖ среди них невелика.

Следует также учитывать, что в 1-10% случаев имеет место ложноположительный тест на кальцитонин [40]. Поэтому на первый план выступает тонкоигольная аспирационная биопсия (ТАБ), которая проводится всем пациентам с узлами в ЩЖ, по данным ОНЦ РАМН [9, 17], при цитологическом исследовании гистологическая форма опухоли была верифицирована в 76% случаев. При обнаружении цитологической картины МРЩЖ для подтверждения диагноза определяют уровень кальцитонина в сыворотке крови и наличие С-клеточной гиперплазии с помощью антител к кальцитонину при иммуногистохимическом исследовании, т.к. само по себе цитологическое исследование не может быть абсолютно достоверным ввиду частого отсутствия в мазке всех цитологических особенностей, характерных для МРЩЖ.

Анализируя эффективность цитологического исследования Бржезовский и соавт. [2] обнаружили, что диагноз медуллярного рака был поставлен лишь в 32% случаев, в 42% указывалось на наличие злокачественной опухоли, которую дифференцировали с хемодектомой, параганглиомой и карциноидом, у 20% больных обнаружены клетки без указания их гистогенетической принадлежности, ошибочное заключение – в 6% случаев.

Все вышеуказанные диагностические методы в совокупности являются высокочувствительными, поэтому интраоперационное исследование замороженных срезов в настоящее время имеет малую значимость [37]. Определение больных с подозрением на МРЩЖ, однако этот маркер не является специфичным для данного вида опухоли [106, 134]. Для подтверждения диагноза после операции выполняется гистологическое исследование полученного материала. Классическими гистологическими признаками МРЩЖ считают солидную компоновку опухоли и наличие амилоида в строме, отсюда второе название этих опухолей – солидный рак с амилоидозом стромы. Последние исследования показали, что в 25% случаев амилоид в строме не определяется, поэтому единственным патогномоничным морфологическим признаком медуллярных карцином большинство исследователей считают наличие в цитоплазме опухолевых клеток секреторных гормональных гранул, которые продуцируют кальцитонин и могут быть обнаружены при электронной микроскопии, т.е. наличие аргирофильных секреторных гранул является основным диагностическим критерием медуллярных карцином [9]. В РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН при гистологическом исследовании опухолевой ткани установлено 8 вариантов строения МРЩЖ: солидный (78%, из них с амилоидозом - 81%), фолликулярный (6,1%), папиллярный (3,5%), мелкоклеточный (0,9%), светлоклеточный (1,8%), онкоцитарный (1,8%), смешанный медуллярно-папиллярный (4,4%), смешанный медуллярно-фолликулярный (3,5%) [2] В настоящее время в зарубежных клиниках для диагностики семейных форм МРЩЖ обязательным является исследование на наличие герминальных мутаций RETпротоонкогена [52, 124, 140, 159]. Этому обследованию подлежат все больные МРЩЖ, так как 4-10% случаев, даже несмотря на отрицательный семейный анамнез, у пациента можно обнаружить RET-мутацию и этот случай может оказаться первым заболеванием в семье [43, 167]. Скрининговое обследование предусматривает следующие этапы: сбор семейного анамнеза и генетический анализ RET-протоонкогена с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) или прямого секвенирования ДНК лимфоцитов крови у всех больных МРЩЖ [3, 4, 6, 7]. В случае если RET-мутация не выявлена, семейный анамнез отрицателен и отсутствуют фенотипические признаки характерные для МЭН 2б, обследование родственников пациента не проводится. Однако приблизительно в 3% случаев семейных МРЩЖ при генетическом исследовании не удается обнаружить мутацию в гене RET [126]. Поэтому, в тех редких случаях, когда у больного не выявлено RET-мутаций, а в семье имеются два и более случая МРЩЖ, прямые родственники подлежат тщательному клиническому обследованию с обязательным определением уровня тиреокальцитонина (базального и стимулированного) в сыворотке крови в динамике [40, 106, 138]. В случае обнаружения у больного мутации протоонкогена RET ему проводится поиск других компонентов синдромов МЭН 2 и целенаправленное патологического гена. Проводить данное исследование рекомендуется как можно раньше, так как клиническое течение наследственных форм МРЩЖ в большинстве случаев характеризуется высокой степенью агрессивности с ранним развитием регионарных и отдаленных метастазов [51, 65]. Генетический скрининг обычно положительно воспринимается членами семьи, а раннее и радикальное оперативное лечение ребенка, как правило, поддерживается родителями [50, 58].

Скрининг других компонентов МЭН Следует обратить внимание на то, что проведение ПТЭ предотвращает развитие медуллярной карциномы у носителей мутантного гена RET, но выдвигает на первый план другие компоненты синдромов МЭН 2 – феохромоцитому (феохромобластому) и гиперпаратиреоз, поэтому были предложены алгоритмы ранней их диагностики [23, 71].

Биохимический скрининг на наличие патологии надпочечников (определение катехоламинов, метанефринов, норметанефринов в моче, тест на ванилилминдальную кислоту) у лиц с мутациями из высочайшей и высокой группы риска проводится ежегодно. Исследования рекомендуют проводить с 5-7 летнего возраста, так как феохромоцитома крайне редко встречается у детей моложе 5 лет, или с момента выявления мутации. В семьях с мутациями из группы менее высокого риска, особенно в кодонах 609, 768, val804met и 891, скрининг можно начать в более поздние сроки и проводить реже. Cогласно Консенсусу от 2001 года [23] предлагается также дополнить скрининг выполнением компьютерной томографии начиная с 15 лет один раз в 3-5 лет у всех больных и носителей из семей, где имели место случаи феохромоцитомы (бластомы).

Для своевременного выявления гиперпаратиреоза (ГПТ) выполняется исследование уровня кальция (желательно ионизированного) и паратгормона - ежегодно у лиц с мутациями в 634 кодоне, имеющих максимальный риск развития ГПТ, больным и носителям RET-мутаций в 609, 611, 618, 620, 790 и 791 кодонах каждые 2-3 года, а при наличии в семье случая ГПТ – чаще [23, 71]. Так как мутации в 768, val804met и кодонах очень редко приводят к патологии паращитовидных желез, скрининг в этих случаях не проводится [23, 138].

Таким образом, очевидно, что молекулярно-генетические методы исследования позволяют значительно улучшить клиническую и доклиническую диагностику наследственных (семейных) случаев МРЩЖ. Генетический скрининг должен войти в рутинный алгоритм обследования при подозрении на наследуемый характер заболевания.

А выявленная взаимосвязь генотипа (локализация мутации в гене RET) и фенотипа учитываться в выборе клинической тактики ведения пациентов.

1.4. Cкрининг семейных случаев дифференцированных карцином ЩЖ Поскольку риск развития опухолевой патологии ЩЖ у родственников больного РЩЖ аналогичен или несколько превышает популяционный (кроме МРЩЖ), их активное обследование многими авторами признается нецелесообразным и экономически не оправданным [125, 138, 148]. Однако ориентировочный анализ родословной, вероятно, необходим, и, если в семье имеются два и более случая РЩЖ, многие клиницисты рекомендуют тщательное обследование родственников первой и второй степени родства методом пальпации и УЗИ ЩЖ – высокочувствительного скринингового метода, не обладающего, однако, высокой специфичностью диагностики РЩЖ, каждые 5 лет, начиная с возраста 10-15 лет [125, 138, 148]. При обнаружении у них новообразований ЩЖ рекомендуется проведение общепринятого диагностического алгоритма с обязательным выполнением тонкоигольной аспирационной биопсии и последующим цитологическим исследованием [138].

1.5. Лечение тиреоидэктомия с профилактической лимфодиссекцией центральной клетчатки шеи – от подъязычной кости до безымянной вены, включая группу пре- и паратрахеальных лимфоузлов Дельфиана (Delphian) и верхние медиастинальные лимфатические узлы [3, 7, 126, 154]. В то же время профилактическая паратрахеальная лимфодиссекция опасна удалением нижних паращитовидных желез, поэтому вопрос о целесообразности такой агрессивной тактики активно дискутируется [126]. Удаление лимфатических узлов показано всем больным МРЩЖ в связи с тем, что метастазы в них (в том числе и в контралатеральные лимфоузлы при спорадическом МРЩЖ, когда поражается лишь одна доля ЩЖ) определяются в более чем 10% случаев при диаметре первичной опухоли менее 1 см и в 90% случаев (в 44% – при спорадической форме заболевания [126]) при пальпируемой опухоли, поэтому многие авторы рекомендуют иссечение лимфоузлов как передней, так и латеральных областей шеи с двух сторон.

Объем операции зависит от стадии процесса и формы заболевания: при наследственной форме часто наблюдается мультицентрический характер роста опухоли, поэтому целесообразно выполнять тиреоидэктомию независимо от размеров первичного очага [7]. Распространено мнение о том, что радикальное удаление клетчатки шеи с лимфоузлами не улучшает прогноз заболевания и может привести к повышению смертности в послеоперационный период, поэтому во время операции берут на срочное стороны и, если обнаружены метастазы, ее дополняют модифицированной шейной диссекцией с сохранением кивательной мышцы, яремной вены и добавочного нерва [37].

Во время оперативного вмешательства необходима ревизия всех четырех паращитовидных желез (ПЩЖ). Некоторые центры рекомендуют тотальную паратиреоидэктомию для предупреждения их гиперплазии с аутотрансплантацией в подкожную клетчатку предплечья недоминантной руки [138]. Такая агрессивная тактика оправдана у носителей мутации в кодоне 634 экзона 11, которая непосредственно связана с гиперпаратиреозом.

Что касается удаления феохромоцитомы, то двусторонняя адреналэктомия показана только при поражении обоих надпочечников ввиду высокой смертности от надпочечниковой недостаточности, хотя опыт показывает, что у 1/3 пациентов после односторонней адреналэктомии в дальнейшем развивается феохромоцитома второго надпочечника и возникает необходимость повторного оперативного вмешательства, но она чаще развивается через многие годы, на протяжении которых пациент не будет зависим от заместительной терапии надпочечниковой недостаточности [138].

Лапароскопические операции значительно уменьшают смертность после адреналэктомии, поэтому они могут стать операциями выбора в клиниках, владеющих этим методом.

Недавно появилась методика билатерального вмешательства на надпочечниках с сохранением кортикального слоя, что позволяет избежать длительной стероидной зависимости и проведения реоперации после односторонней адреналэктомии по поводу феохромоцитомы в оставшемся надпочечнике [37]. Адреналэктомию выполняют перед тиреоидэктомией для того, чтобы избежать гипертонического криза во время оперативного вмешательства на щитовидной железе.

К носителям патологического гена существует два тактических подхода. Первый – выжидательный, подразумевает ежегодное определение стимулированного ТКТ в сыворотке крови, хирургическое лечение выполняется при появлении повышенных его значений. Однако следует учесть, что уже у 50% пациентов на момент первого обнаружения повышенного уровня ТКТ имеются микро- или макроскопические очаги МРЩЖ [106, 138]. Применение этой тактики обеспечивает излечение примерно у 90% больных, но её существенным недостатком является вероятность опухолевого поражения ЩЖ к моменту операции, и в связи с этим высокий риск развития регионарных метастазов, что увеличивает вероятность рецидива заболевания [138]. Поэтому существует другой, т.н. превентивный подход к лечению пациентов с наследственным МРЩЖ, который заключается в выполнении тиреоидэктомии на основании преимуществами превентивной тактики является наименьшая вероятность опухолевой трансформации С-клеток и развития метастазов до операции [83, 90, 144]. Сроки профилактического хирургического лечения до последнего времени определялись в зависимости от клинической формы заболевания. Так, у больных с МЭН 2б рекомендуемый возраст для проведения превентивной тиреоидэктомии (ПТЭ) - первый год жизни ребенка [118] (желательно до 6 месяцев, а по данным Brandi M.L. и соавт. [23] – в течение первого месяца жизни) или сразу же после установления диагноза [40, 162], что объясняется ранней манифестации заболевания у большинства больных с данной формой заболевания [51]. У носителей мутации RET-протоонкогена из семьи с МЭН 2a ПТЭ выполняется до 5-6-летнего возраста, а при СМРЩЖ в сроки до 10 лет (Табл. 5) [23, 35, 118].

Анализируя доступную нам литературу об опыте зарубежных коллег по проведению превентивного оперативного вмешательства [12, 16, 32, 38, 47, 48, 57, 62, 68, 69, 78, 79, 80, 82, 84, 93, 113, 115, 127, 128, 135, 139, 146, 160, 164, 166] (Табл. 4), выявились следующие тенденции: чем в более старшем возрасте проведена ПТЭ, тем чаще при гистологическом исследовании ткани ЩЖ обнаруживали очаги МРЩЖ или ССН, и тем ниже была эффективность лечения [28, 91, 165], ПТЭ на фоне повышенного ТКТ выявляет большее число С-клеточных гиперплазий и МРЩЖ при гистологическом исследовании, агрессивность течения заболевания связана не только с формой заболевания, но в первую очередь определяется локализацией и характером мутации в гене RET [28, 91]. Так, Niccoli-Sire P. и соавт. [115] проанализировали 76 случаев ПТЭ, из них только в 4% случаев обнаружена нормальная ткань ЩЖ, в 29% случаев – С-клеточной гиперплазии и у 67% пациентов – медуллярный рак (из них у 19,6% уже имелись регионарные метастазы), что может объясняться проведением лечения в достаточно поздние сроки (средний возраст на момент операции 35,2 года). Следует отметить, что у большинства пациентов (88%) значения ТКТ (базального и стимулированного) были повышены. В пользу ранних тиреоидэктомий говорят и данные Szinnai G. и соавт. [150], которые проанализировали 260 случаев ПТЭ у больных с синдромом МЭН 2a, из них 16% ранних. Оказалось, что в группе ранних ТЭ (до 5-летнего возраста) меньше случаев медуллярного рака, регионарного метастазирования и отсутствуют рецидивы заболевания.

Кроме того, оказалось, что клиническое течения медуллярной карциномы внутри каждой формы (МЭН 2a, СМРЩЖ) может протекать по-разному в зависимости от локализации мутации [150]. Следует отметить, что МРЩЖ у лиц с мутациями в цистеиновых экзонах (10 или 11) манифестирует в более раннем возрасте и имеет более агрессивное течение по [20]. Причем генетические мутации в цистеин-богатом домене экзона 11 (кодон 634), чаще встречаемые при синдроме МЭН 2a, провоцируют чрезвычайно сильную активацию RET протоонкогена, что приводит к ранней манифестации МРЩЖ. Перестройки в цистеиновых доменах экзона 10 (кодоны 609, 611, 618, 620), имеющие место как при МЭН 2a, так и при СМРЩЖ, вызывают менее выраженную его активацию и, поэтому заболевание развивается несколько позже. При мутациях в нецистеиновых доменах экзонов 13 и 14 (кодоны 768, 790, 804) происходит наиболее слабая онкогенная активация и активность опухолевого роста и позднее проявление МРЩЖ только в качестве СМРЩЖ [20, 42, 77]. У 56% больных с мутацией в 13 экзоне заболевание манифестирует в 30- лет [20], а при мутации в 14 экзоне средний возраст манифестации составляет 54,4 года [45].

Таблица 4. Международный опыт применения ПТЭ при наследственных формах МРЩЖ Германия [139] 1998, Hotz H.G., и соавт., 1999, Arts C.H., и соавт., США [12] соавт., Голландия [160] 2000, Hoie J., и соавт., Норвегия [68] 2002, Kaserer K., и соавт., Австрия [79] 2002, Fitze G., и соавт., Германия [47] M, и соавт., Германия [32] Италия [146] Испания [16] 2003, Kahraman T. и соавт., Голландия [78] Список сокращений: МРЩЖ – медуллярный рак щитовидной железы; СКГ – С-клеточная гиперплазия; ПТЭ – профилактическая тиреоидэктомия В 2001 году был предложен Консенсус [23] по ведению больных с синдромами МЭН 1 и 2, где сформированы группы риска (уровни) по агрессивности наследственного МРЩЖ с учетом типа мутации (Табл. 5) и предложены сроки проведения ПТЭ у носителей пораженных генов: 1) группа высокого риска – мутации в 883, 918 и кодонах, ПТЭ рекомендуется до 6 месяцев; 2) группа среднего риска – мутации в кодонах 611, 618, 620 и 634, оперативное вмешательство оптимально до 5-летнего возраста; 3) отдельные позиции данной классификации признаются не всеми исследователями. Так, некоторые авторы к группе высокого риска относят также мутации в 634 и 618 кодонах, а к группе среднего риска – мутации в нецистеиновых кодонах [46, 97].

Таблица 5. Группы риска по агрессивности клинического течения и срокам манифестации семейных форм МРЩЖ Показания к нехирургическим методам лечения МРЩЖ весьма ограничены. В отличие от раков ЩЖ, развивающихся из эпителиальных клеток, радиойодтерапия не эффективна при МРЩЖ. Спорным моментом является роль дистанционной лучевой терапии (ДЛТ) данной патологии ввиду радиорезистентности опухолевой ткани. Однако недавние исследования позволили предположить, что в некоторых клинических случаях адьювантная лучевая терапия может иметь умеренный эффект. Так, по данным Brierley J., и соавт. [24] у прооперированных пациентов с высоким риском локального рецидива (наличие выраженной регионарной лимфоаденопатии или локальной микроинвазии) была проведена дистанционная лучевая терапия, это привело к снижению числа рецидивов (рецидив наблюдался у 14% больных, которым проводилась послеоперационная ДЛТ и у 48% пациентов без нее, 10-летняя безрецидивная выживаемость составила 86% по сравнению с 52% у больных без лучевой терапии). Проведенный сравнительный анализ выживаемости больных в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, получивших комбинированное лечение (операция + ДЛТ) и только хирургическое лечение показал, что проведение лучевой терапии не улучшает отдаленных результатов лечения МРЩЖ [2].

Потенциальная польза от данного вида лечения очевидна в случае рубцовых изменений, когда дальнейшее оперативное вмешательство может оказаться менее успешным. Так, кандидаты на ДЛТ должны тщательно отбираться среди пациентов, которым проведена центральная и латеральная шейная диссекция. Больным, которым выполнена только тиреоидэктомия с несистематическим удалением лимфоузлов или без него, адьювантная лучевая терапия не показана в отсутствие обширного оперативного доступа.

Паллиативная ДЛТ может иметь определенный эффект у пациентов с метастазами в кости и позвоночный столб.

МРЩЖ с распространенным метастатическим процессом у небольшой группы больных.

Многие схемы включают в себя такие препараты, как доксорубицин, дакарбазин, циклофосфамид, блеомицин, цисплатин, флюороурацил и винкристин. Их эффективность оценивается от 15 до 30% [122]. В РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН проводили химиотерапию 26 неоперабельным больным и больным с отдаленными метастазами различными комбинациями адриабластина, 5-фторурацила, циклофосфана, цисплатина, и только у одного пациента достигнута частичная регрессия опухоли [2]. В настоящее время считается, что комбинированная химиотерапия может быть показана больным с распространенным МРЩЖ при наличии жизнеугрожающих осложнений [37].

Необходимы дальнейшие исследования по использованию новых химиопрепаратов, возможно и в сочетании с применяемыми в настоящее время агентами с низкой активностью. Биологические модификаторы ответа, такие как октреотид (пролонгированный аналог соматостатина) и альфа-интерферон, не проявляют постоянную противоопухолевую активность и имеют переменный успех в купировании паранеопластических приливов и диареи, а у некоторых больных диарея усугубляется [95].

Для лечения диареи и приливов, которыми осложняется течение болезни у одной трети пациентов, до сих пор нет высокоэффективных лекарств. В настоящее время при диарее применяется лоперамид, а блокаторы гистаминовых рецепторов (дифенгидрамин, циметидин) могут уменьшать интенсивность и частоту приливов [37].

Согласно рекомендациям большинства авторов лечебная тактика при семейных случаях дифференцированной карциномы не отличается от таковой при спорадических ДРЩЖ [8, 60]. Однако некоторые исследователи, утверждающие о более агрессивном течении и ранней манифестации семейного ПРЩЖ, рекомендуют выполнять даже при микрокарциноме (рT1аN0M0 – одиночная опухоль диаметром до 1 см без инвазии капсулы ЩЖ и при отсутствии регионарных и отдаленных метастазов) тиреоидэктомию [59], другие же исследователи указывают на возможность субтотальной тиреоидэктомии на этой стадии [9]. Есть также сторонники наиболее радикального оперативного вмешательства – тиреоидэктомии с лимфаденэктомией и последующей радиойодаблацией на любой стадии развития карциномы [59]. Рекомендуемые сроки выполнения оперативного вмешательства также аналогичны таковым при спорадическом РЩЖ, поскольку выявление заболевания на доклинической стадии, т.е. с помощью генетического анализа, в настоящее время пока невозможно ввиду отсутствия точных данных о локализациях генетических дефектов, ответственных за развитие семейных узлового зоба из семьи, где имелись больные ПРЩЖ, как потенциальную карциному ЩЖ, поэтому они рекомендуют этим пациентам тотальную тиреоидэктомию [125].

Таким образом, на сегодняшний день получено достаточно много информации о клинико-морфологических ососбенностях наследственных форм МРЩЖ, выявлены мутации гена RET, инициирующие данное заболевание, ведутся активные поиски мутаций, ответственных за развитие семейных случаев дифференцированного РЩЖ. В то же время, ученые до сих пор не пришли к единому мнению о лечебной тактике при НМРЩЖ и семейных папиллярных карциномах. Необходимо отметить, что проблемами НМРЩЖ в России занимаются лишь немногие исследователи, до сих пор не проводился анализ частоты встречаемости наследственных форм МРЩЖ в российской популяции, сопоставление клинического течения заболевания в зависимости от локализации RETмутаций и сравнительный клинико-морфологический анализ наследственных и спорадических медуллярных карцином. Группа семейных ПРЩЖ остается наименее изученной и в плане популяционного анализа, и в аспекте клинико-морфологических особенностей. Отечественные публикации по СПРЩЖ отсутствуют, и вопрос о лечебной тактике у этих больных не обсуждался. Поэтому очень важно обратить внимание российских ученых к проблеме диагностики и лечения наследственных форм МРЩЖ и семейных случаев ПРЩЖ для выработки единой тактики у данной группы пациентов.

2.1. Общая характеристика больных В период с 1995 г. по 2004 г. в отделении радиохирургического лечения закрытыми радионуклидами ГУ МРНЦ РАМН наблюдалось 1254 больных с диагнозом:

рак щитовидной железы (РЩЖ). Из них у 1118 (89,2%) пациентов диагностирован папиллярный (ПРЩЖ) или фолликулярный (ФРЩЖ) РЩЖ, а у 132 (10,5%) больных – медуллярный РЩЖ (МРЩЖ). У четырех (0,3%) больных установлен диагноз недифференцированного (анапластического) РЩЖ.

Для сравнительного клинико-морфологического анализа МРЩЖ сформированы две группы. Первую группу составили 32 больных наследственным МРЩЖ (НМРЩЖ) из 16 семей (26,5% от всех случаев МРЩЖ), у которых доказан семейный характер заболевания на основании данных семейного анамнеза, результатов клинического и параклинического обследования и генетического исследования. Во вторую (контрольную) группу вошли 95 больных спорадическим МРЩЖ (СпМРЩЖ) с аналогичным объемом информации.

В клинике МРНЦ РАМН прооперированы 20 больных НМРЩЖ и все 95 больных из контрольной группы со спорадической формой заболевания. По месту жительства пролечены 14 пациентов с наследственной медуллярной карциномой, все они в последующим наблюдались в клинике МРНЦ РАНМ.

Соотношение мужчин и женщин с наследственной и спорадической формой МРЩЖ составило 1: 2,5 и 1: 1,6, соответственно. Возраст больных наследственным и спорадическим МРЩЖ варьировал от 7 до 66 лет (в среднем 30,1 ± 13,6 лет) и от 11 до лет (в среднем 46,3 ± 13,1 лет), соответственно. Период наблюдения за больными НМРЩЖ колебался от 1,5 до 18 лет (в том числе случаи, оперированные по месту жительства до 1995 года и наблюдаемые в МРНЦ РАМН), в среднем 6,5 ± 4,5 лет, СпМРЩЖ - от 1 до 9 лет, в среднем 4,3 ± 2,7 лет.

В таблицах 6 и 7 представлена характеристика 29 больных НМРЩЖ, прооперированных носителей RET-мутации и 95 пациентов с СпМРЩЖ по стадиям опухолевой распространенности рTNM (UICC, 1997 г.).

**У 2 больных стадия заболевания точно неизвестна.

Таблица 7. Распределение больных со спорадической формой МРЩЖ по рTNM Распределение больных НМРЩЖ согласно клиническим стадиям отражено в Табл. 8.

Таблица 8. Распределение больных с наследственным и спорадическим МРЩЖ по стадиям заболевания Для сравнительного клинико-морфологического анализа ДРЩЖ больные также были распределены на две группы. Первую группу составили 48 больных семейным ДРЩЖ из 24 семей (4,3% от числа больных ДРЩЖ), выявленных на основании данных семейного анамнеза о наличии как минимум 2-х случаев РЩЖ в семье. В 75% семей ПРЩЖ сочетался с аналогичной гистологической формой РЩЖ (ПРЩЖ или ФВ ПРЩЖ), в 2 семях с МРЩЖ и в 1 случае с ФРЩЖ. Учитывая, что в этой группе как с аналогичной гистологической формой или с другими гистологическими вариантами РЩЖ (фолликулярный, медуллярный, РЩЖ БДУ) – мы объединили все случаи под термином семейный папиллярный рак щитовидной железы (СПРЩЖ). У 35 больных операция выполнена в клинике МРНЦ РАМН, у 13 пациентов – по месту жительства (Табл. 14). Вторую (контрольную) группу составили 172 больных спорадическим ПРЩЖ (СпПРЩЖ) пролеченные с 1995 по 2004 гг. в МРНЦ РАМН (Табл. 15), которым c 2002 по 2004 гг. проведено анкетирование (скрининг-опрос). Клинико-морфологический анализ у всех пациентов проводился по данным историй болезни и амбулаторных карт.

Среди больных СПРЩЖ соотношение мужчин и женщин равнялось 1:7, при спорадическом 1:4. Возраст на момент диагностики при спорадических и семейных случаях варьировал от 12 до 76 лет (в среднем 35,9 ± 16,1 лет) и от 10 до 65 лет (в среднем 35,3 ± 15,3 лет), соответственно. Период наблюдения за больными СПРЩЖ составил от мес. до 9 лет (в среднем 4,6 ± 3,7 лет), за больными СпПРЩЖ от 1 года до 9 лет (в среднем 5,1 ± 3,9 лет), соответственно.

В таблицах 9 и 10 представлена характеристика 43 больных СПРЩЖ и пациентов с СпПРЩЖ по стадиям опухолевой распространенности рTNM (UICC, 1997 г.).

Таблица 9. Распределение больных с семейным ПРЩЖ по рTNM* *У 5 больных стадия опухоли точно неизвестна.

Таблица 10. Распределение больных со спорадическим ПРЩЖ по рTNM таблице 11.

Таблица 11. Характеристика больных с семейным и спорадическим ПРЩЖ по стадиям заболевания *У 5 больных стадия опухоли точно неизвестна.

2.2. Диагностика При поступлении в отделение пациентам проводилось обследование по стандартной схеме: сбор анамнеза заболевания, семейного анамнеза, общеклиническое обследование (осмотр, пальпация ЩЖ и зон регионарного лимфооттока, УЗИ шеи, ТАБ ЩЖ, лимфоузлов с последующим цитологическим исследованием), лабораторные методы исследования (определение сывороточных опухолевых маркеров – ТГ (при ДРЩЖ), ТКТ (при МРЩЖ), РЭА (всем больным), гормональный статус – ТТГ, св. Т4, св. Т3, ПТГ), рентгенография грудной клетки, другие методы исследования – по показаниям.

УЗИ шеи (ЩЖ и зон регионарного лимфооттока) проводилось на аппарате Toshiba SSD-240A (Япония) 7,5 МГц секторным датчиком с водной насадкой. Помимо оценки традиционных параметров при исследовании ЩЖ и лимфатических узлов (размеры, капсула, форма, эхогенность, эхоструктура, наличие узловых образований, их размеры, эхогенность и эхоструктура, а также характеристика контуров и границ), особое внимание у больных медуллярным раком ЩЖ (МРЩЖ) и их обследуемых родственников уделялось расположению узлов в доле ЩЖ, их количеству и мультицентричности. В исследуемых группах всем больным НМРЩЖ и МРЩЖ выполнялось УЗИ ЩЖ ( пациентов) и 144 родственникам в рамках активного скрининга (всего 492 УЗИ).

До операции больным проводилась тонкоигольная аспирационная биопсия (ТАБ) узловых образований ЩЖ под контролем УЗИ с последующим цитологическим исследованием в клинико-морфологическом отделе ГУ МРНЦ РАМН. Окраска цитологических препаратов проводилась раствором Май-Грюнвальда (эозин-метиленовый синий на метиловом спирте) по Паппенгейму.

Пациентам проводился забор крови с целью определение сывороточных маркеров опухоли: тиреокальцитонина (ТКТ) – при подозрении на МРЩЖ, тиреоглобулина (ТГ), раковоэмбрионального антигена (РЭА)). Уровень РЭА определялся Исследование проводилось в дублях. Чувствительность метода составляла 0,12 нг/мл.

Диапазон нормальных значений – от 0 до 3,5 нг / мл. Определение концентрации ТКТ выполнялось иммунорадиометрическим методом с использованием наборов ELSA-hCT фирмы CIS-bio International (Франция). Исследование проводилось в дублях.

Чувствительность метода составляла 0,5 пг / мл. Диапазон нормальных значений – от 0 до 10 пг / мл. При нормальном уровне базального ТКТ проводилась проба на стимулированный ТКТ, которая заключалась во внутривенном введении 10% раствора глюконата кальция из расчета 3 мг/кг, кровь бралась четырехкратно: до введения препарата и на 10-й, 20-й и 30-й минуте после введения препарата. Тест оценивался как патологический при уровне ТКТ выше 60 пг/мл.

Помимо того, с целью молекулярно-генетических исследований производился забор цельной крови.

Для исключения метастазов РЩЖ в легкие всем больным проводилось рентгенологическое исследование органов грудной клетки, радиоизотопные исследования выполнялись по показаниям.

Во время операции выполнялось срочное гистологическое исследование, после операции выполнялась парафиновая проводка препарата и окончательное гистологическое исследование. Гистологические срезы окрашивались гематоксилином и эозином (по Мейеру) и конго-красным на амилоид (при подозрении на амилоидоз или фиброз стромы при МРЩЖ). Использовались также иммуногистохимические методы с коммерческими моноклональными антителами к ТКТ, ТГ и хроморганину А. Все морфологические исследования выполнялись в клинико-морфологическом отделе МРНЦ РАМН. Все случаи верифицированы, в случае операции по месту жительства проводился пересмотр гистологических препаратов (готовых стекол, парафиновых блоков и/или сырого материала), при необходимости также проводилось иммуногистохимическое исследование. У 6 больных, оперированных по месту жительства, в связи с отсутствием блоков и стекол гистологический диагноз не был верифицирован. Таким образом, полная информация о морфологических характеристиках имеется у 127 из 132 медуллярных карцином и у 215 из 216 немедуллярных карцином ЩЖ (см. Табл. 6, 7, 9, 10).

У больных с диагнозом семейный МРЩЖ выявление компонентов синдрома множественных эндокринных неоплазий (МЭН 2) проводилось по следующей схеме: для своевременной диагностики опухолей надпочечников выполнялся систематический 3 года. Для выявления гиперпаратиреоза проводилось ежегодное определение кальция, фосфора и паратгормона (ПТГ) в сыворотке крови у больных с наследственной формой МРЩЖ.

С ноября 2002 года мы начали проводить пациентам целенаправленный анамнестический скрининг для выявления дополнительных случаев злокачественных и доброкачественных заболеваний ЩЖ и возможных наследственных синдромов, а также семейной онкологической патологии другой локализации. Данный скрининг-опрос состоит из ряда целенаправленных вопросов о наличии патологических состояний у опрашиваемых больных и их родственников 1 и 2 степени родства (родители, сибсы (братья и сестры), дети, бабушки и дедушки, внуки, племянники, дяди, тёти), которые могут быть связаны с наследственными заболеваниями (см. приложение 1). Ответы на вопросы заносились в протоколы-опросники (приложение 2), которые помимо информации о состоянии здоровья ближайших родственников содержали паспортные данные и адрес опрашиваемого пациента, чтобы при необходимости облегчить вызов родственников на обследование. Особое внимание уделялось выяснению, были ли среди кровных родственников случаи заболевания ЩЖ, особенно опухолевой природы.

Всесторонне изучалась любая информация, медицинские документы, в подозрительных случаях родственники приглашались на обследование в отделение. По данному алгоритму за период с ноября 2002 по декабрь 2004 гг. проведен семейный скрининг-опрос больных медуллярной карциномой, собрана информация о состоянии здоровья 238 их родственников, и 190 пациентов ПРЩЖ, от которых получены сведения о родственниках. Отбор больных для опроса производился произвольно на основании согласия пациентов на анкетирование. Данные опроса заносились в созданную для скрининга компьютерную базу данных для дальнейшей обработки информации.

Для выявления новых случаев РЩЖ в семье применялся активный скрининг среди родственников больных РЩЖ, план которого заключался в проведении ультразвукового исследования ЩЖ (УЗИ ЩЖ), а в случае выявления узловых образований - ТАБ и последующим цитологическим исследованием и определение уровня базального ТКТ, а в случае его нормальных значений, и стимулированного ТКТ в сыворотке крови (для родственников больных МРЩЖ). Всего с помощью УЗИ обследовано 74 родственника больных МРЩЖ и 70 родственников больных ДРЩЖ, выбранные произвольно на основании согласия на проведение обследования.

С 2000 года совместно с лабораторией эпигенетики Медицинского генетического научного центра РАМН (МГНЦ РАМН) в рамках генетического скрининга НМРЩЖ больных с медуллярной карциномой и 45 их родственников, который заключался в изучении центромерного участка 10 хромосомы методами SSCP (single strand conformation polymorphism) рестрикционного анализа и прямого секвенирования продуктов амплификации на предмет герминальных точковых мутаций в экзонах 10, 11, 13, 14, 15, 16 RET-протоонкогена.

В 7 случаях НМРЩЖ молекулярно-генетический анализ не проводился: пациента умерли до начала проведения данного исследования и 2 больных от генетического исследования отказались. Анализ клинического течения НМРЩЖ в зависимости от локализации мутаций проводился без учета этих пациентов.

Забор венозной крови у пациента проводился бескровной системой S-Monovette фирмы Sarstedt (Франция) в 2 пробирки с этилендиаминтетраацетатом (ЭДТА) по 2,6 мл в каждую. Кровь хранилась при температуре -20°С, транспортировка до лаборатории призводилась в криоконтейнере. После экстракции образцов ДНК из лимфоцитов периферической крови проводилась ПЦР-диагностика (полимеразная цепная реакция), после чего выполнялся анализ ДНК методами прямого секвенирования и рестрикционного анализа с целью обнаружения герминальных RET-мутаций (рис. 2).

Рис. 2. Выявление мутации с помощью рестриктного анализа.

Выделение геномной ДНК проводили согласно протоколу, включающему следующие этапы:

1) К 0.5 мл крови добавляли бидистиллированную воду до конечного объема 1.5 мл, тщательно перемешивали и оставляли на 15 минут при комнатной температуре.

2) Пробу центрифугировали c ускорением 2000 g. Супернатант сливали.

центрифугировали согласно п.2.

4) Супернатант сливали. К осадку добавляли 270 мкл 0.2 М ацетата натрия и 30 мкл 10% SDS. Осадок ресуспендировали, затем инкубировали 1 час при 37С.

5) Последовательно проводили экстракцию ДНК равными объемами фенола, смеси фенол-хлороформ и хлороформом.

6) Осаждали ДНК двумя объемами 96% этанола, выдерживая образец в течение минут при -70С.

7) Пробу центрифугировали при 0С в течение 15 минут с ускорением 4000 g Высушивали осадок на воздухе и растворяли в 200 мкл ТЕ буфера (10 мМ трис-НСl, Амплификацию экзонов 10, 11, 13-16 гена RET проводили по следующей схеме:

50-100 нг геномной ДНК в смеси, содержащей 66 мМ Трис-HCl (pH 8,8, 37oC); 16,6 мМ (NH4)2SO4 ; 1% твин-100; по 20 мкМ dATP, dTTP, dCTP и dGTP; по 7 пмоль каждого праймера и 1-2 ед Таq-полимеразы, прогревали в течение 5 мин при 95oC и проводили циклов ПЦР со следующими параметрами: денатурация (94oC) – 40 с; отжиг – 40 с;

элонгация (72oC) – 60 с. Заключительную элонгацию (72oC) проводили в течение 6 мин.

Рестрикционный анализ экзона 11 на наличие мутаций С634R и С634Y выполняли с применением эндонуклеаз Hin6I и RsaI соответственно. ПЦР-продукт подвергали обработке 5 ед. рестриктазы при 37oC в течение 4 ч согласно инструкциям производителя (“Fermentas”, Вильнюс). Продукты амплификации разделяли в 8% ПААГ и окрашивали нитратом серебра.

(акриламид:бисакриламид = 39:1) с использованием 0,5 ТВЕ буфера (1 ТВЕ: 5 мМ трисборат, ; мМ ЭДТА; рН 8,4). 1-3 мкл ПЦР-продукта смешивали с 5 объемами денатурирующего буфера (95% формамид, 2 мМ ЭДТА, 0,25% ксиленцианол), образцы денатурировали при 95oC 5 мин, затем быстро охлаждали. Электрофорез в ПААГ проводили при 15 Вт в течение 4-6 ч. Визуализацию результатов осуществляли с помощью стандартной окраски нитратом серебра. Автоматическое секвенирование выполнено по протоколам ABI Prism 310 Genetic Analyzer Kits “Applied Biosystems”.

У 6 больных семейным ПРЩЖ был проведен поиск герминальных нарушений в генах BRAF и RET, вовлеченных в патогенез большинства спорадических ПРЩЖ, методами прямого секвенирования экзонов 10, 11, 13-16 по описанной выше схеме и ОTПЦР (обратная транскриптазная полимеразная цепная реакция) со специфическими праймерами на химернные онкогены RET/PTC1, RET/PTC2 и RET/PTC3.

Techologies, Inc.): из крови осадок лейкоцитов (после центрифугирования 1 мл гемолизированной крови) ресуспендировали в 1.0 мл раствора “TRIzol”. Замороженные ткани ЩЖ в количестве 50-100 мг тщательно измельчали в 1.0 мл раствора “TRIzol” c помощью гомогенизатора Daunce (Wheaton, Inc.). Гомогенат оставляли на 10 мин. при комнатной температуре, после чего к нему добавляли 0.2 мл хлороформа. Смесь энергично встряхивали и выдерживали 15 мин. при той же температуре. После центрифугирования при 12000 об./мин. 10 мин. (центрифуга MiniSpin, Eppendorf) водную фазу отбирали, добавляли к ней равный объем изопропилового спирта и выдерживали мин. при комнатной температуре. РНК осаждали центрифугированием (12000 об/мин, мин.), после чего осадок РНК промывали 80% этанолом, растворяли в бидистиллированной воде и хранили при -70°C до использования.

2.3. Лечение В группе НМРЩЖ хирургическое вмешательство было выполнено у пациентов (31 больной МРЩЖ и 3 носителя RET-мутации без клинических проявлений заболевания, но с высоким уровнем сывороточного ТКТ) (Табл. 12). Еще один больной от хирургического оперативного лечения отказался. Сведения об объеме операвного вмешательства наследственного и спорадических вариантов МРЩЖ представлены в Табл.

12 и 13.

Таблица 12. Объем оперативного вмешательства на щитовидной железе у больных с наследственным МРЩЖ *У 1 больного объем операции точно не известен.

Таблица 13. Объем оперативного вмешательства на щитовидной железе у больных со спорадическим МРЩЖ пациентам с синдромом МЭН 2a и трем – с СМРЩЖ. Одной больной выполнена радиойодтерапия (РЙТ). Химиотерапия в данной группе больных не проводилась.

Хирургическое лечение проведено у 48 больных с диагнозом СПРЩЖ. У больных операция выполнена в клинике МРНЦ РАМН, а у 13 пациентов – по месту жительства. Объем оперативного вмешательства известен в 44 случаях, он представлен в Табл. 14. Характеристика объема хирургического вмешательства у больных в группе СпПРЩЖ отражена в Табл. 15.

Таблица 14. Объем оперативного вмешательства у больных с семейным ПРЩЖ * - у 4 больных объем операции точно не известен.

Таблица 15. Объем оперативного вмешательства у больных со спорадическим ПРЩЖ Для статистической обработки результатов использованы стандартные методы описательной статистики из пакета MSExcel 2000. Достоверность различий оценивалась с использованием точного критерия Фишера (Fisher’s exact test).

3.1. Наследственные формы медуллярного рака щитовидной железы Из 132 больных с медуллярной формой карциномы ЩЖ у 97 больных установлен диагноз спорадического МРЩЖ и 35 (26,5%) больных имели наследственный характер заболевания. Ещё 5 человек являются носителями наследственной RET-мутации без клинических проявлений заболевания.

В настоящей работе проведен анализ 35 случаев наследственного МРЩЖ, на которые нами была получена полная клиническая информация. Во всех случаях диагноз МРЩЖ подтвержден результатом послеоперационного гистологического исследования в клинико-морфологическом отделе МРНЦ РАМН.

Соотношение мужчин и женщин с наследственной и спорадической формой МРЩЖ составило 1: 2,5 и 1: 1,6, соответственно. Возраст больных наследственным и спорадическим МРЩЖ варьировал от 7 до 66 лет (в среднем 30,1 ± 13,6 лет) и от 11 до лет (в среднем 46,3 ± 13,1 лет), соответственно. Сроки наблюдения наследственного и спорадического МРЩЖ были сопоставимы и составили: от 1,5 до 18 лет (в среднем 6,5 ± 4,5 лет) и от 0,5 до 23,8 лет (в среднем 7,2 ± 5,7 лет), соответственно. Период наблюдения за оперированными носителями RET-мутации варьировал от 3 до 25 месяцев, в среднем ± 11 месяцев.

3.1.1. Диагностика Анамнез заболевания путем проведения опроса и изучения первичных медицинских документов был уточнен у всех больных наследственным МРЩЖ. Узел ЩЖ самостоятельно обнаружили 6 человек, в 20 наблюдениях опухоль ЩЖ выявлены при профилактических осмотрах у эндокринолога (пальпация, УЗИ), 6 случаев диагностированы в результате активного обследования родственников больных МРЩЖ (УЗИ с ТАБ и последующим цитологическим исследованием), и еще 3 человека у которых при генетическом обследовании выявлено носительство мутантного RET-протоонкогена, были прооперированы на ранней стадии опухоли.

При сборе семейного анамнеза лишь в двух семьях у близких родственников удалось выявить дополнительно два случая МРЩЖ. Ещё в одном случае у 2 родных братьев при сборе анамнеза обратило на себя внимание наличие 3-х кровных родственников, умерших в сравнительно молодом возрасте (42, 44 и 45 лет) и имевших внезапные высокие пики артериального давления, что позволило заподозрить у них наличие феохромоцитомы как компонент синдрома МЭН 2а. Таким образом, с помощью сбора семейного анамнеза заподозрить наследственную форму МРЩЖ удалось в наблюдениях.

нельзя, за исключением редкого генетического варианта заболевания – синдрома МЭН2б.

Единственный больной с МРЩЖ имел характерный марфаноидный хабитус (астеническое телосложение, длинные тонкие пальцы, повышенная подвижность суставов), ганглионейроматоз в виде неврином языка (см. рис. 3). В анамнезе заболевания имелась операции по поводу феохромобластомы правого надпочечника. С учетом этих данных ему был установлен клинический диагноз синдрома МЭН 2б, который был подтвержден в последующем обнаружением соответствующей мутации в гене RET. (cм.

клинический пример № 1).

Рис. 3 (а, б, в). Больной с синдромом множественных эндокринных неоплазий 2б типа. а – внешний вид больного; б – папилломатоз (ганглионевромы) языка; в – утолщенные губы, неправильный рост зубов.

Клинический пример № Больной Р.В., 19 лет. (рис. 3) Диагноз: МРЩЖ, стадия pТ2bN1bМ0, наследственная форма, синдром МЭН2б. Из анамнеза: во время прохождения службы в армии выявлены подъемы АД после физических нагрузок. Обследован в госпитале им.

Бурденко, при КТ надпочечников выявлено новообразование правого надпочечника, уровень ВМК в моче был выше нормы. Произведена адреналэктомия справа. При гистологическом исследовании: феохромобластома надпочечника. В возрасте 20 лет обследован в Брянской областной больнице, где выявлены узловые образования в щитовидной железе (в правой доле узел 10х8 мм, в левой 10х12 мм). Пациент направлен в Брянский онкологический диспансер, где установлен диагноз рака щитовидной железы и выполнена тиреоидэктомия. Через месяц в том же учреждении выполнена повторная операция: футлярно-фасциальное иссечение клетчатки шеи справа. С ноября 1997 г.

наблюдается в МРНЦ РАМН, признаков рецидива выявлено не было. Уровень ТКТ в послеоперационный период 81.13 пг/мл (норма 0-10 пг/мл). При контрольном обследовании в возрасте 23 лет у больного выявлено образование в области ворот левой почки. С подозрением на опухоль левого надпочечника направлен в ЭНЦ РАМН для хирургического лечения.

Особенности семейного анамнеза и клнического течения заболевания позволили заподозрить наследственный характер МРЩЖ в 13 семья. (клинический примее № 2).

Клинический пример № Больной О.В., 29 лет. Диагноз: МРЩЖ, стадия pT2bN0M0, наследственная форма, МЭН2а. Из анамнеза: в возрасте 22 лет при профосмотре на УЗИ выявлены множественные узлы в верхних полюсах ЩЖ. С 27 лет появились головные боли, приступы типа адреналовых кризов (покраснение лица, приливы). В 29 лет поступил в при УЗИ надпочечников выявлены новообразования обоих надпочечников (рис. 4).

Больному была выполнена тиреоидэктомия, центральная лимфодиссекция, фасциальнофутлярное иссечение клетчатки шеи с двух сторон. При гистологическом исследовании установлен диагноз медуллярного рака. В этом же году в ЭНЦ РАМН произведена адреналэктомия слева. При гистологическом исследовании: феохромобластома. Через полгода проведена адреналэктомия справа. При гистологическом исследовании:

феохромобластома с прорастанием в кору надпочечника и кистозными изменениями, в ткани надпочечника диффузно-узловая гиперплазия мозгового слоя с диспластическими изменениями коры. В возрасте 34 лет выявлен повышенный уровень ПТГ-83,45 (до пг/мл), однако при УЗИ шеи каких-либо образований не обнаружено, продолжает динамическое наблюдение в МРНЦ РАМН и ЭНЦ РАМН, рецидива МРЩЖ нет.

Рис. 4. Эхограмма правого (а) и левого (б) надпочечников больного с синдромом МЭН 2а:

а – в проекции верхнего полюса правой почки имеется округлое образование до 2 см с кистозной полостью в центре; б – в проекции верхнего полюса левой почки визуализируется окуглое образование до 4 см в диаметре.

Больной О.А., 21 год, родной брат О.В. Диагноз: МРЩЖ, стадия pT1bN1aM0, наследственная форма, МЭН2а. Во время профосмотра при УЗИ в возрасте 13 лет обнаружен узел правой доли ЩЖ размером 3 мм. Лечения не получал. С 20-летнего возраста отмечались внезапные повышения АД, не связанные с физической нагрузкой, нередки ощущения стука в висках, головокружения. Эти приступы, приводящие к некоторой потере координации движений, явились причиной медицинского отвода при получении водительских прав. В 21 год обследован в Брянском диагностическом центре, при УЗИ ЩЖ в верхнем полюсе левой доли выявлено гипоэхогенное образование 5 мм в диаметре. При цитологическом исследовании пунктата узла правой доли ЩЖ:

фолликулярная опухоль, вероятнее всего атипичная аденома. Направлен в МРНЦ РАМН где был заподозрен диагноз МРЩЖ и дополнительно проведено УЗИ надпочечников, которое выявило новообразование в проекции правого надпочечника (рис. 5). Больному выполнена тиреоидэктомия, центральная лимфодиссекция, фасциально-футлярное иссечение клетчатки шеи с двух сторон. При гистологическом исследовании:

множественные очаги медуллярного рака щитовидной железы, метастаз в правазальный лимфоузел. При углубленном обследовании на КТ обнаружена опухоль правого надпочечника (рис. 6). Больной направлен в ЭНЦ РАМН, где произведена правосторонняя адреналэктомия. Гистологическое заключение: феохромобластома с кистозными изменениями, очагами кровоизлияния с признаками инвазивного роста. Наблюдается в МРНЦ и ЭНЦ РАМН, без рецидива.

верхнего полюса правой почки визуализируется округлое образование до 3 см в диаметре.

Рис. 6. Компьютерная томограмма забрюшинного пространства больного с подозрением на опухоль надпочечника. В проекции верхнего полюса правой почки четко видна округлая опухоль 25 мм в диаметре.

Описание УЗИ, которое выполнялось на дооперационном этапе, было доступно для анализа у 22 больных наследственным МРЩЖ. Первичная опухоль ЩЖ визуализировалась на эхограммах во всех случаях. Подробная эхографическая характеристика опухолевого очага в ЩЖ имелась в 17 наблюдениях. Максимальный размер первичной опухоли варьировал от 8 до 49 мм, в среднем составил 23,3 ± 13,6 мм.

Очаги были гипо- или анэхогенные в 10 наблюдениях, гипо-изоэхогенные – в 5 и гиперэхогенные – в 2 случаях. В 5 случаях опухоли имели четкие контуры, нечеткие – в случаях. Однородная эхоструктура опухоли отмечена у 3 пациентов, неоднородная – у (82%). В 9 случаях неоднородность структуры была связана с наличием мелких участков повышенной эхогенности, в 2 случаях выявлены кистозные изменения (рис. 7), в наблюдении эхогенность была сниженной, и в 5 имелись участки повышенной и кальцинаты. Таким образом, эхографическая картина первичного очага при наследственном МРЩЖ является довольно полиморфной и не выделяется какими-то патогномоничными признаками.

Рис. 7. Эхограмма больного с семейной формой МРЩЖ. Визуализируется очаг с кистозными изменениями.

У 3 больных новообразования локализовались в верхнем полюсе, в 9 случаях – в средней части доли ЩЖ, в 4-х – в верхнем и среднем полюсах, в среднем и нижнем - у пациентов и у 4 больных опухоль занимала практически всю долю ЩЖ, поэтому где она локализовалась изначально определить не представлялось возможным. Итого, в 16 (84%) из 19 случаев, когда можно было оценить изначальное расположение опухоли в ЩЖ она локализовалась в верхней или средней трети доли железы (рис. 8).

Рис. 8. Эхограмма наследственного МРЩЖ. Множественные гипоэхогенные очаги расположены в средней и верхней трети долей ЩЖ.

При анализе 22 случаев, у которых имелось описание УЗИ ЩЖ на дооперационном этапе, опухолевые очаги в обеих долях ЩЖ (рис 9.) описаны у больных (86,4%), причем во всех случаях их наличие подтверждено при гистологическом исследовании.

гипоэхогенные очаги расположены в обеих долях ЩЖ.

Таким образом, в изучаемой нами группе больных наследственным МРЩЖ оказалось характерным наличие множества очагов опухолевого роста с локализацией их в верхней или средней трети доли ЩЖ, с одной стороны, и поражение обеих долей ЩЖ (т.н. билатеральность), с другой стороны.

Подозрение на метастатическое поражение лимфатических узлов при УЗИ регионарного лимфатического коллектора на дооперационном этапе было высказано у больных, тогда как при гистологическом исследовании метастазы в лимфоузлах шеи диагностированы у 15 пациентов. То есть лишь в 47 % случаев метастазы в регионарные лимфоузлы были заподозрены на основании УЗИ. Этот факт необходимо учитывать на дооперационном этапе в оценке регионарного метастазирования наследственного МРЩЖ и в выборе объема лимфодиссекции.

Результаты цитологического исследования на дооперационном этапе известны у 28 больных МРЩЖ, причем в одном случае пунктат был неинформативным. Из информативных пунктатов медуллярный рак диагностирован лишь в 8 (30%) случаях (рис.

10), у 10 (37%) – цитологическая картина рака ЩЖ, у 2 (7%) больных – фолликулярная опухоль, в 6 (22%) случаях описана цитологическая картина узлового зоба, и ещё в одном наблюдении (4%) – хронический тиреоидит. Таким образом, злокачественный характер опухоли был заподозрен в 18 случаях (67%), а гистологический тип карциномы установлен лишь у 30% больных.

- 45 Рис. 10. Цитограмма медуллярного рака щитовидной железы. Окраска раствором МайГрюнвальда (эозин-метиленовый синий на метиловом спирте) по Паппенгейму.

Содержание ТКТ в сыворотке периферической крови на дооперационном этапе определялся у 28 больных МРЩЖ и у 7 родственников-носителей RET-мутации. Уровень ТКТ в крови до операции у всех больных наследственным МРЩЖ был выше нормы и варьировал от 28,6 до 705 пг/мл, в среднем 458,1 ± 595,9 пг/мл (норма 0-10 пг/мл). На момент выявления носительства RET-мутации у 7 родственников уровень ТКТ в крови был в пределах нормальных значений, однако у 5 из них в процессе динамического наблюдения выявлено повышение концентрации ТКТ в крови - от 24,0 до 56,7 пг/мл, в среднем 36,0 ± 14,5 пг/мл. У двух других родственников уровень ТКТ оставался в пределах нормальных значений. Еще у одного установленного носителя мутантного RETгена динамика уровня ТКТ в крови неизвестна по причине отказа пациента от динамического наблюдения.

Уровень РЭА определялся у 13 больных наследственным МРЩЖ и варьировал до операции от 0,35 до 100 нг/мл (норма до 3,5 нг/мл), в среднем 40,7 ± 41,6 нг/мл. У носителей RET-мутации дооперационный уровень РЭА был в пределах нормальных значений: от 0,35 до 3,65 нг/мл (норма до 3,5 нг/мл).

Рентгенологическое исследование органов грудной клетки проводилось всем больным и в одном случае выявило отдаленные метастазы в лёгкие.

С помощью радиоизотопного исследования (MIBI) обнаружены метастазы в печень у 1 пациента.

Детальное микроскопическое описание первичной очага при гистологическом исследования имелось в 26 случаях. В шести (23,1%) случаях опухоль была полностью или частично инкапсулирована. В 19 (73,1%) случаях капсула отсутствовала и опухоль распространялась на окружающую ткань ЩЖ, и еще в одном случае (3,8 %) карцинома прорастала капсулу ЩЖ (стадия Т4). Солидное строение с амилоидозом стромы описано в веретеноклеточное строение опухоли обнаружено у 3 больных, полиморфноклеточная форма карциномы (веретеновидные, полигональные клетки) – у 2 пациентов.

случаях они обнаружены в обеих долях ЩЖ, преимущественно (у 14 больных из 19, имеющих описание локализации первичного очага, 73,7%) в их верхней и средней трети.

Опухоль была одиночной (рис. 12) лишь в 4 (12,5 %) наблюдениях, однако во всех этих случаях дополнительно обнаружены очаги С-клеточной гиперплазии (СКГ).

при наследственном МРЩЖ.

Окраска гематоксилином и эозином по Мейеру. Увеличение х Распределение больных в зависимости в зависимости от местного и регионарного рапсротраненности опухоли представлены на рис. 13. Метастазы в регионарные лимфатические узлы диагностированы у 15 пациентов (46,9 %).

Кол-во случаев (n) Рис. 13 (а, б). Распространенность опухолевого процесса у больных наследственным МРЩЖ: а – первичный очаг (рТ); б - регионарное метастазирование (N).

Отдаленные метастазы обнаружены у 2 (6,3%) пациентов: в одном случае поражена печень, в другом – лёгкие.

3.1.2. Скрининг семейного МРЩЖ среди кровных родственников Анамнестический скрининг медуллярного рака щитовидной железы у других членов семьи, уделялось наличию ранних смертей у родственников, сердечно-сосудистых заболеваний, сопровождавшихся приступами артериальной гипертензии, желчекаменной и мочекаменной болезни. Подобные патологические состояния удалось выявить в 3 семьях с наследственным МРЩЖ, что позволило заподозрить у этих больных наследственный характер медуллярной карциномы.

По разработанному алгоритму проведен семейный скрининг-опрос 38 больных медуллярной карциномой, из них 16 больных наследственным и 22 больных спорадическим МРЩЖ. Собрана информация о 238 их родственниках. Выявлено 2 (13%) случая МРЩЖ у родственников, оперированных по месту жительства (1 из семьи с СМРЩЖ и 1 – МЭН 2a), что позволило установить в данных семьях клинический диагноз семейной формы МРЩЖ и подозревать определенный клинико-генетический вариант заболевания. В остальных случаях МРЩЖ по данным опроса был впервые выявленным среди членов данной семьи. У пациентов со спорадической формой медуллярной карциномы родственников болевших РЩЖ не выявлено. Среди родственников больных наследственным МРЩЖ сопутствующая патология ЩЖ (узловой зоб (УЗ), хронический аутоиммунный тиреоидит (ХАИТ), фолликулярная аденома, диффузный и диффузноузловой токсический зоб и др.) не установлена. У 5 родственников пациентов со спорадической медуллярной карциномой имеется УЗ (22,7 %), у 6 – ХАИТ (27,3 %).

Таким образом, сбор семейного анамнеза позволил заподозрить наследсвенный характер заболевания только в 3 случаях.

Активное обследование родственников С помощью УЗИ обследовано 34 родственника пациентов с наследственным и родственников больных спорадическим МРЩЖ. Узловые новообразования в ЩЖ выявлены и пунктированы у 6 родственников из семей с наследственной формой медуллярной карциномы (8,1 % от числа обследованных): у 3 родственников больных СМРЩЖ и 3 родственников больных МЭН 2a. Размеры узлов ЩЖ варьировали от 8,7 до 24 мм, в среднем 15 мм. По результатам цитологического исследования в 5 случаях подтвержден МРЩЖ, 1 пунктат был неинформативен. Всем вновь выявленным больным определяли уровень базального и стимулированного ТКТ, который был повышен во всех 6 случаях. Прооперированы 5 человек. Во всех случаях имели место множественные опухолевые очаги в обеих долях ЩЖ. Из них у 3 больных опухоль имела размеры < 1 см (стадия pT1b), у 1 пациента очаг размером 15 мм (pT2b) и в 1 случае опухоль занимала всю долю и прорастала капсулу ЩЖ, очаг в другой доле имел размеры 24 мм (pT4b).

– с обеих сторон. Отдаленные метастазы диагностированы в одном наблюдении.

Одна пациентка с очагами в обеих долях (ТАБ этих новообразований оказалась неинформативной) и высоким уровнем стимулированного тиреокальцитонина от оперативного лечения отказалась, за ней установлено динамическое наблюдение (T2bN0xM0-x).

Генетический скрининг У всех 13 пробандов с НМРЩЖ (диагноз поставлен на основании клиниколабораторных данных) выявлены мутации в RET-протоонкогене. Из 43 пробандов с клинически установленным диагнозом спорадического МРЩЖ в 3 случаях выявлены мутации в гене RET. Таким образом, у 16 пробандов (в 16 семьях) подтвержден наследственный характер заболевания. Из 15 родственников с генетически верифицированным СпМРЩЖ ни в одном случае мутации в гене RET не обнаружено. Из 30 родственников пробандов с НМРЩЖ, которым проведен генетический скрининг, мутация обнаружена у 17 человек, среди которых в 9 наблюдениях уже имелся МРЩЖ и в 8 случаях каких-либо клинико-лабораторных проявлений данного заболевания не выявлено (т.н. носители RET-мутации). У остальных 13 родственников мутации не обнаружены. На момент выявления носительства патологического гена RET во всех случаях уровень ТКТ в сыворотке крови был в пределах нормальных значений. В процессе динамического наблюдения у 6 человек уровень ТКТ стал выше нормы при отсутствии ультразвуковых признаков поражения ЩЖ. Из них трем пациентам выполнена ТТЭ. Один ребенок с повышенным базальным уровнем ТКТ умер в возрасте 9 лет от интеркуррентного заболевания без клинических проявлений МРЩЖ. Еще один пациент от дальнейшего наблюдения отказался. У 7 родственников с клиническим диагнозом наследственной медуллярной карциномы молекулярно-генетическое исследование не проводилось: Пять больных умерло до начала проведения генетического скрининга, пациента от данного обследования отказались. Трем пациентам-носителям мутации в гене RET в возрасте 8, 11 и 23 лет после повышения уровня ТКТ в крови и при отсутствии клинических проявлений МРЩЖ выполнена ТТЭ, которая в одном случае была дополнена диссекцией центральной клетчатки шеи. Во всех 3-х случаях при гистологическом исследовании обнаружены микроскопические очаги медуллярной карциномы, из них у 2-х пациентов – в обеих долях, и очаги С-клеточной гиперплазии. У одной больной также обнаружен микроскопический очаг папиллярного рака ЩЖ. В центральной клетчатке при гистологическом исследовании дополнительно выявлена аденома ПЩЖ У одного ребенка 7 лет с высоким ТКТ родители от операции отказались.

динамическое наблюдение.

Ниже приведены все клинические наблюдения, когда у носителей мутации в гене RET было выполнено хирургическое лечение.

У девочки З.Л., 11 лет, из семьи МЭН 2a (у отца, тети МРЩЖ, у двоюродной сестры – МРЩЖ и множественные аденомы и участки гиперплазии ПЩЖ), проведено УЗИ ЩЖ, патологии не выявлено. При молекулярно-генетическом исследовании выявлена герминальная мутация в 634 кодоне RET-протоонкогена (TGC СGС), типоспецифичная для данной семьи. При контрольных обследованиях - нарастание уровня ТКТ базального до 19 пг/мл, стимулированного до 42 пг/мл (норма 0 - 10 пг/мл). При УЗИ в паратрахеальной области выявлены гипоэхогенные образования до 5 мм, расцененные как подозрение на метастазы в лимфоузлы (Рис. 14). Выполнена тиреоидэктомия с удалением центральной клетчатки шеи, во време операции обнаружена аденома нижней паращитовидной железы справа (рис. 15). Гистология: микрофокусы МРЩЖ до 3 мм в обеих долях на фоне очаговой С-клеточной гиперплазии, в паратрахеальной клетчатке обнаружена аденома паращитовидной железы. При иммуногистохимическом исследовании в клетках опухоли ЩЖ положительная реакция с кальцитонином, с тиреоглобулином – отрицательная. Установлен диагноз: синдром МЭН2а (медуллярный рак ЩЖ, pT1bN0M0, аденома ПЩЖ). Больная находится под динамическим наблюдением 2 года, рецидива нет.

Рис. 14. Эхограмма ЩЖ носителя Рис. 15. Во время операции в RET-мутации в 634 кодоне. В ложе правой доли обнаружена аденома.

паратрахеальной области справа визуализируется овальное гипоэхогенное образование до 5 мм.

Клинический пример №4.

Мальчик О.Д., 8 лет, из семьи МЭН 2a (у отца МРЩЖ, ГПТ, феохромобластома обоих надпочечников, у дяди – МРЩЖ и феохромобластома надпочечника). В возрасте лет в результате моллекулярно-биологического исследования выявлена мутация гена RET в 634 кодоне (та же, что и у отца и дяди), уровень ТКТ – в норме. В 7-летнем возрасте отмечено повышение уровня базального ТКТ до 56,7 нг/мл. При УЗИ патологических изменений ЩЖ не обнаружено (рис. 16). Выполнена тиреоидэктомия. В ткани удаленной ЩЖ видны микроскопические белесые очаги в обеих долях (рис. 17). При гистологическом исследовании: в обеих долях щитовидной железы микроочаги медуллярного рака, в левой диаметром 4 мм, в правой – 7 мм, очаги С-клеточной гиперплазии. При иммуногистохимическом исследовании в клетках опухоли диагноз: МРЩЖ, pT1bN0M0. Больной находится под наблюдением 1 год, без рецидива.

Рис. 16. Эхограмма ЩЖ носителя Рис. 17. Щитовидная железа носителя Какие-либо патологические изменения (макропрепарат). На разрезе в правой Клинический пример №5.

У пациентки П.Т., 23 лет, из семьи СМРЩЖ (у матери и сестры матери МРЩЖ), во время скринингового обследования в МГНЦ РАМН обнаружено носительство мутантного гена RET в 620 кодоне (как у мамы и тёти). В возрасте 22 лет проведено комплексное обследование в отделении радиохирургического лечения закрытыми радионуклидами МРНЦ РАМН (УЗИ ЩЖ). Данных за опухолевое поражение щитовидной железы не было. Уровень онкомаркеров (ТКТ, РЭА) не превышал нормальных значений. Через год уровень базального ТКТ был в норме, стимулированного – 73,8 нг/мл. На основании результатов генетического исследования и высоких значений стимулированного ТКТ выполнена тиреоидэктомия с удалением центральной клетчатки шеи. При рассечении ЩЖ во время операции обнаружен микроочаг МРЩЖ (рис. 18).

Данные гистологического исследования: в правой доле на фоне хронического тиреоидита обнаружено два микроскопических очага: медуллярная (С-клеточная) микрокарцинома (рис. 19) и папиллярная микрокарцинома, представленная несколькими фолликулярными структурами, в левой доле хронический тиреоидит с признаками очаговой С-клеточной гиперплазии, лимфатические узлы с реактивными изменениями. Выставлен диагноз:

МРЩЖ, pT1aN0M0. Папиллярная микрокарцинома. Больная находится под динамическим наблюдением 1,5 года, признаков рецидива не выявлено.

Рис. 18. Щитовидная железа (макропрепарат) Рис. 19. С-клеточная гиперплазия в левой В правой доле видны белесоватые доле у носителя RET-мутации в 620 кодоне.

микроочаги медуллярного рака.

Из 16 семей с НМРЩЖ (32 больных и 8 RET-носителей) в 6 семьях у 17 больных диагностирован СМРЩЖ, что составило 37,5% от числа семей, в 9 семьях (22 больных) имеется синдром МЭН 2a (56,2%), и у 1 больного – синдром МЭН 2б (6,3% от числа семей).

В нашем исследовании в 3 семьях с МЭН 2a синдром представлен МРЩЖ и гиперпаратиреозом (33,3 % семей), в 5 семьях МЭН 2a МРЩЖ сочетался с опухолью надпочечников (55,6 % семей) и в 1 семье (11,1 %) выявлены все основные компоненты данного синдрома (медуллярная карцинома ЩЖ, опухоль надпочечников и гиперпаратиреоз) (рис. 20). У больного МЭН 2б диагностирован МРЩЖ (двустороннее поражение), двусторонняя феохромобластома, ганглионейроматоз, аномалии зубов, марфаноидный хабитус (см. рис. 3, клинический пример № 1).

Рис. 20. Структура синдрома МЭН 2a по проявлениям его компонентов.

Мультицентричность и билатеральность опухолевых очагов при СМРЩЖ имела место в 9 случаях из 12 с известной стадией первичной опухоли, что составило 75%, у больных выявлен 1 очаг медуллярной карциномы (25%). Однако, необходимо отметить, что во всех наблюдениях при гистологическом исследовании выявлены участки СКГ в противоположной доле ЩЖ. У пациентов с синдромом МЭН 2a мультицентричный рост опухоли имел место в 94,7% случаев, двустороннее поражение ЩЖ наблюдалось у всех больных. У пациента с МЭН 2б также имеет место двустороннее поражение ЩЖ. Возраст манифестации медуллярного рака при СМРЩЖ колебался от 7 до 66 лет (в среднем 31,7 ± 12,9 лет), при синдроме МЭН 2a – от 7 до 54 лет (в среднем 29,7 ± 14,4 лет), МЭН 2б – лет.

синдромом МЭН 2a). Средний возраст манифестации ГПТ – 21,0 ± 9,8 лет. В одном случае ГПТ выявлен одновременно с МРЩЖ и у 3-х больных – через 4, 5 и 15 лет после манифестации медуллярной карциномы в ходе планового скринингового обследования, включающего в себя определение ПТГ и уровня кальция и фосфора в сыворотке крови.

Всего определение ПТГ и уровня кальция и фосфора при скрининге проводилось больным наследственным МРЩЖ. Клинические проявления ГПТ имели место у больной в виде желчекаменной болезни (ЖКБ), в остальных случаях ГПТ диагностирован на основании повышенного уровня паратгормона (ПТГ) в сыворотке крови. Нарушение фосфорно-кальциевого обмена (повышенный уровень кальция и сниженный уровень фосфора в сыворотке крови) имелось лишь у пациентки с ЖКБ, у других больных при биохимическом исследовании крови кальций и фосфор были в пределах нормальных значений.

Увеличение ПЩЖ при УЗИ отмечено в 2 случаях, этим больным произведено их хирургическое удаление. При послеоперационном гистологическом исследовании у человек выявлены гиперплазия и аденома паращитовидной железы. Проблемы диагностики гиперпаратиреоза наглядно демонстрирует следующий клинический пример (клинический пример № 6).

Клинический пример № 6 (Выявление ГПТ на основании клинических данных) У больной Д.В. в 7-летнем возрасте обнаружено образование в правой доле ЩЖ.

Размер узла по данным УЗИ составил 12 мм. По результатам цитологического исследования заподозрена медуллярная карцинома щитовидной железы. В РОНЦ РАМН выполнена гемитиреоидэктомия справа. При гистологическом исследовании диагностирован медуллярный рак щитовидной железы. В возрасте 11 лет при УЗИ ЩЖ в левой доле выявлен узел 16х10х9 мм. По данным цитологического исследования: Склеточный рак щитовидной железы. В РОНЦ РАМН проведено удаление оставшейся левой доли щитовидной железы. По данным гистологического исследования: медуллярная карцинома щитовидной железы. В 15 лет заподозрен рецидив МРЩЖ в виде метастазов лимфоузлы паравазальной клетчатки шеи справа. Проведено оперативное лечение:

иссечение паравазальной клетчатки шеи справа. При гистологическом исследовании:

метастазы медуллярного рака в лимфатические узлы. Тогда же при УЗИ брюшной полости обнаружены конкременты в желчном пузыре (рис. 22). Проведен анализ ПТГ и определение уровня кальция и фосфора в сыворотке крови. Их уровень был в пределах нормальных значений. Впоследствии определение уровня ПТГ и исследование фосфорнокальциевого обмена выполнялось ежегодно. В 22-летнем возрасте отмечено повышение уровня ПТГ до 256 пг/мл (норма 8-76 пг/мл), при этом уровень кальция в крови был повышен, фосфора – понижен. При УЗИ в ложе удаленной ЩЖ выявлено 2 образования:

одно в проекции верхнего полюса правой доли ЩЖ (рис. 21), другое – в проекции средней трети левой доли ЩЖ. Проведена их пункция, заподозрен МРЩЖ. Больной выполнено оперативное вмешательство: удаление образований в ложе ЩЖ. При гистологическом исследовании: гиперплазия и аденома ПЩЖ. В послеоперационный период у больной отмечался гипопаратиреоз. Следует отметить, что у её матери, умершей от прогрессирования МРЩЖ, имелась ЖКБ, уровень ПТГ не определялся. У двоюродной патологического гена RET, после операции при гистологическом исследовании помимо микроочагов медуллярной карциномы в ЩЖ обнаружены участки гиперплазии ПЩЖ.

Рис. 21. Эхограмма ложа ЩЖ у больной Рис. 22. Эхограмма желчного пузыря с синдромом МЭН 2а. Визуализируется больной с наследственным МРЩЖ и образование в проекции верхнего полюса гиперпаратиреозом (синдром МЭН 2а) правой доли ЩЖ (аденома паращитовидной В полости желчного пузыря Опухоли надпочечников выявлены у 8 больных с синдромом МЭН 2 (34,8 %).

Средний возраст их манифестации у пациентов составил 27,6 ± 12,9 лет.

У 3 больных клинические признаки патологии надпочечников проявились до выявления новообразований в ЩЖ в виде характерных симпато-адреналовых кризов (резкое, трудно купируемое повышение артериального давления, головные боли, потери сознания, «приливы») (см. клинический пример №2). При проведении УЗИ брюшной полости в области верхних полюсов почек обнаружены новообразования. Компьютерная томография подтвердила наличие опухолей надпочечников. Уровень ВМК в моче был повышен. В остальных 5 случаях опухоли надпочечников были обнаружены после выявление медуллярной карциномы ЩЖ в результате скрининговых обследований (спустя от 1 до 15 лет). У 2 из 8 больных с опухолью надпочечников симптомы их поражения отсутствовали, ещё у 3 пациентов симпато-адреналовые кризы провоцировались различными внешними факторами: у одной больной отмечалось повышение артериального давления (АД) при физической нагрузке, у другой пациентки отмечалось резкое повышение АД во время оперативного вмешательства на ЩЖ. УЗИ забрюшинного пространства выявило 2 случая опухоли надпочечников, и у трех больных новообразования надпочечников обнаружены после проведения КТ надпочечников.

Анализ мочи на ВМК проводился у всех этих пациентов и выявил высокие её концентрации. При гистологическом исследовании у 2 больных диагностирована феохромоцитома, у 5 пациентов – феохромобластома (у трех - односторонняя и у 2-х форма неизвестна.

В качестве иллюстрации случая опухоли надпочечника без клинических проявлений у больного с синдромом МЭН 2а приводим следующий пример.

Клинический пример № 7(выявление опухоли надпочечника при скрининге).