На правах рукописи

УДК 616.12 – 005.4: 616.155.194

Скотников Антон Сергеевич

Особенности течения, лечения и прогноза острого коронарного синдрома без

подъема сегмента ST у пациентов с железодефицитной анемией

Специальность: 14.01.05– Кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва – 2011

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московский государственный медикостоматологический университет Минздравсоцразвития РФ»

Научный руководитель:

Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Вёрткин Аркадий Львович

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Теблоев Константин Иналович Доктор медицинских наук, профессор Дворецкий Леонид Иванович

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет Росздрава»

Защита состоится «_» 2011 г. в _ часов на заседании диссертационного совета Д 208.041.01 при ГОУ ВПО МГМСУ Минздравсоцразвития РФ (127473, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20/1)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета (127206, Москва, ул.

Вучетича, 10-а)

Автореферат разослан «» 2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор Ющук Е.Н.

Актуальность По современным представлениям, основой лечения острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST на ЭКГ (ОКСБПST) является воздействие на внутрисосудистое тромбообразование с помощью антитромботических лекарственных средств (ВНОК, 2007; ACC/AHA, 2007). Поэтому комбинированное применение антиагрегантов и антикоагулянтов стало повседневной практикой при данной патологии. В то же время, у ряда пациентов с ОКСБПST, в том числе у пожилых, у женщин, при наличии хронической почечной недостаточности (ХПН) повышен риск развития геморрагических осложнений (ESC, 2007).

Кроме того, к указанным факторам риска, по данным шкалы CRUSADE, относят также тахикардию, систолическое артериальное давление (АД) ниже 110 мм.рт.ст. и диастолическое – выше 80 мм.рт.ст., застойную сердечную недостаточность (ЗСН), сахарный диабет типа 2 (СД), указания на предшествующие заболевания сосудов, а также низкие показатели гематокрита и клиренса эндогенного креатинина (Bach R.G., Chen A.Y., Gage B.F., Rao S.V., Wang T.Y., Roe M.T., 2001).

При возникновении стресса, в том числе и при ОКС, в роли пускового фактора развития кровотечения, как правило, выступает внезапное ухудшение или прогрессирующее падение систолической функции сердца (Oler A., Whooley M. A. Oler J., Grady D., 1996).

Возникающая при этом ишемия слизистой оболочки гастродуоденальной области, снижая её факторы защиты, вызывает относительную гиперацидность желудка, на фоне которой развиваются острые эрозивно-язвенные повреждения (ЭЯП) слизистой оболочки верхних отделов желудочнокишечного тракта (ЖКТ) с последующим желудочно-кишечным кровотечением (Звенигородская Л.А., 2005; Гельфанд Б.В., 2005; Попутчикова Е.А, 2005; Rockall N.A., 1998; van der Voort P.H., 2001; Yang Y.X., 2003; Robert G.

M, 2004).

Согласно крупным исследованиям (GUSTO, 1997; ASSENT-3, 2004;

CAPRIE, 1996; OASIS-5, 2005), желудочно-кишечные кровотечения (ЖКК) и развивающаяся при этом железодефицитная постгеморрагическая анемия в раз повышают летальность у пациентов с ОКСБПST в течение первых дней и в 1,5 раза – в последующие 5 месяцев. (Eikelboom J.W., Shamir R., Mehta M.D., 2006).

В исследованиях Meneveau N. и Schiele F. (2008) железодефицитная анемия встречается у 27% пациентов с ОКСБПST, развивается в исходе ЖКК на фоне выраженной сопутствующей патологии и обуславливает 4-х кратное увеличение летальности указанной категории больных. По данным Зайратьянца О.В. (2008) и Вёрткина А.Л. (2010), эти кровотечения выявляются при аутопсии у 21% умерших от различных форм ИБС, в том числе у 10% больных с первичным и у 54% – с повторным инфарктом миокарда.

Вопрос о необходимости назначения и выбора антикоагулянтов в этой ситуации до сих пор остается предметом литературных дискуссий. Так, в исследовании FRAX.I.S. (1999) и в наблюдениях Anand S. и Malmberg K.

(2000); Alexander K.P., (2005) отмечено увеличение частоты ЖКК на фоне антикоагулянтной терапии.

По мнению других авторов, ЖКК или высокий риск их возникновения в половине случаев обуславливают назначение неадекватных доз антикоагулянтов (Nancy M., LaPointe A., Pharm D., 2007). В то же время Husted S. и Wallentin L. (2002) считают, что в этих условиях можно назначать более низкие дозы низкомолекулярного гепарина (НМГ), что позволяет предотвращать рецидивы заболевания в ближайшие 1-1,5 месяца и не вызывает ЖКК.

Таким образом, проблема назначения антикоагулянтов больным ОКСБПST на фоне железодефицитной анемии и высокого риска ЖКК остаётся актуальной. Окончательно не решён вопрос о соотношении пользы и риска этой терапии, о предпочтении при выборе групп, режимов дозирования и сроков применения антитромботической терапии.

Определить тактику ведения больных острым коронарным синдромом без подъёма сегмента ST с железодефицитной анемией и высоким риском развития желудочно-кишечного кровотечения.

1. Изучить частоту встречаемости железодефицитной анемии и структуру осложнений у пациентов с острым коронарным синдромом без подъёма сегмента ST 2. Оценить зависимость развития геморрагических осложнений от проводимой в стационаре антитромботической терапии у больных острым коронарным синдромом без подъёма сегмента ST 3. Выявить эффективность и безопасность низкомолекулярного гепарина у пациентов с острым коронарным синдромом без подъёма сегмента ST с железодефицитной анемией и высоким риском развития желудочнокишечного кровотечения.

У пациентов с острым коронарным синдромом без подъёма сегмента ST выявлена высокая частота анемии (64,5%) в целом, и железодефицитной (59,8%) - в частности. При этом по данным аутопсии у большей половины были признаки состоявшегося кровотечения, в том числе в 2/3 случаев источником кровотечения явились эрозивно-язвенные поражения слизистой оболочки верхних отделов желудочно-кишечного тракта.

Показана высокая частота развития инфаркта миокарда у больных острым коронарным синдромом без подъёма сегмента ST и железодефицитной анемией вне зависимости от её степени тяжести.

Среди причин смертельных осложнений у больных острым коронарным синдромом без подъёма сегмента ST и железодефицитной анемией почти в 2/3 случаев диагностируется кардиогенный шок (73,7%), а более чем в половине случаев – тромбоэмболия лёгочных артерий и их ветвей (60,7%).

У больных острым коронарным синдромом без подъёма сегмента ST и железодефицитной анемией антитромботическая терапия назначается в 62,6%, в том числе в комбинации с препаратами железа – у половины. При этом терапию низкомолекулярными гепаринами проводят менее, чем в 10%.

Продемонстрирована низкая частота развития инфаркта миокарда с патологическим зубцом Q (5,4%) и без него (51,4%), а также геморрагических осложнений (10,8%) на фоне лечения больных острым коронарным синдромом без подъёма сегмента ST с высоким риском кровотечения и железодефицитной анемией дальтепарином натрия.

У больных острым коронарным синдромом без подъёма сегмента ST с клиническими и лабораторными признаками гипохромной анемии исследование уровня сывороточного железа и параметры его обмена проводят в 58,6% и 9,4% наблюдений соответственно. В связи с этим показанные препараты железа в стационаре получают менее половины больных. При этом у трети пациентов антикоагулянты не назначаются, а терапию антиагрегантами проводят менее, чем у четверти пациентов.

При назначении антитромботической терапии наибольшее предпочтение в выборе препарата принадлежит нефракционированному гепарину (88,2%).

Высокая частота геморрагических осложнений и доказанная зависимость их развития от проводимой в стационаре фармакотерапии свидетельствуют о необходимости взвешенного применения низкомолекулярных гепаринов у больных острым коронарным синдромом без подъёма сегмента ST с учетом результатов используемых шкал риска развития его осложнений.

Антитромботическая терапия дальтепарином натрия по разработанной методике с одновременной коррекцией дефицита железа улучшает прогноз больных острым коронарным синдромом без подъёма сегмента ST с высоким риском кровотечения и железодефицитной анемией.

Автором самостоятельно проведен анализ стационарных историй болезни и протоколов аутопсий пациентов с ОКСБПST. Диссертантом разработан дизайн и проведено проспективное исследование эффективности и безопасности применения дальтепарина натрия у больных ОКСБПST с железодефицитной анемией и высоким риском развития ЖКК. Автором проведена статистическая обработка полученных результатов, сделаны научные выводы и предложены практические рекомендации.

Основные положения, выносимые на защиту 1. Железодефицитная анемия широко распространена у больных острым коронарным синдромом без подъёма сегмента ST и не является ограничением для назначения антикоагулянтной терапии.

2. Антитромботическая терапия дальтепарином натрия на фоне коррекции дефицита железа у пациентов острым коронарным синдромом без подъма сегмента ST, высоким риском кровотечения и железодефицитной анемией снижает смертность и частоту развития инфаркта миокарда.

Результаты исследования внедрены в клиническую практику ГКБ № и ГКБ № 81 Департамента здравоохранения Москвы, а также в педагогический процесс кафедры терапии, клинической фармакологии и скорой медицинской помощи ГОУ ВПО МГМСУ. Полученные данные включены в программу обучения студентов и слушателей ФПДО ГОУ ВПО МГМСУ.

Материалы диссертации доложены на XXXII научной конференции молодых ученых МГМСУ (Москва, 2009), XVII Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2010), научном форуме «Скорая помощь-2010» (Москва, 2010), XXXIII Конгрессе международного общества гематологии (Иерусалим, 2010) и обсуждены на межкафедральной клинической конференции сотрудников кафедры скорой медицинской помощи и кафедры клинической фармакологии, фармакотерапии и СМП МГМСУ 18.11.10, протокол № 24.

По теме диссертации опубликовано 11 работ, в том числе 2 в журналах, рекомендованных ВАК РФ и 1 – в зарубежной печати.

Диссертация изложена на 114 страницах машинописи, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, полученных результатов и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Библиография включает 50 отечественных и 108 зарубежных источников. Диссертация содержит 23 таблицы и 28 рисунков.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Исследование включало 3 этапа. На первом – ретроспективно проведен анализ 2473 историй болезни пациентов с ОКСБПST, поступивших в отделение кардиореанимации многопрофильного стационара города Москвы в 2006 – 2009 гг. (схема 1).

Схема 1. Дизайн первого этапа исследования Среди 2473 пациентов было 1352 (54,7%) мужчины и 1121 (45,3%) женщина. Средний возраст больных составил 69,3 ± 12,1 лет.

Проведенный скрининг показал, что у 1595 (64,5%) пациентов с ОКСБПST уровень гемоглобина (Hb) и количество эритроцитов были снижены.

При этом у 1482 больных (92,9%) цветовой показатель был меньше единицы, что свидетельствовало о гипохромной анемии, у 98 пациентов (6,2%) анемия была гиперхромная, а у 15 больных (0,9%) – нормохромная.

На втором этапе исследования проводили изучение протоколов патологоанатомических вскрытий и историй болезней 326 пациентов с острым инфарктом миокарда, умерших в отделениях кардиореанимации и неотложной кардиологии многопрофильного стационара города Москвы в 2006-2009 гг.

(схема 2).

Схема 2. Дизайн второго этапа исследования (анализ данных аутопсии) Среди 326 пациентов было 107 (32,8%) мужчин и 219 (67,2%) женщин.

Средний возраст больных составил 73,3 ± 9,4 года.

Третий этап включал в себя проспективное исследование эффективности и безопасности лечения ОКСБПST с железодефицитной анемией и высоким риском ЖКК дальтепарином натрия и препаратами железа. Критериями включения являлись одновременное наличие у пациента ОКСБПST, железодефицитной анемии, высокого риска развития ЖКК (CRUSADE) и неблагоприятных событий в ближайшее время (TIMI). В качестве группы контроля выступали пациенты, не получавшие антикоагулянтов (схема 3).

Схема 3. Дизайн третьего этапа исследования В исследование не включались пациенты с наличием или появлением на ЭКГ признаков трансмуральной ишемии и некроза миокарда (подъема сегмента ST, патологического зубца Q, комплекса QS, впервые возникшей блокады левой ножки пучка Гиса), активным и/или перенесенным менее 10 дней назад клинически значимым кровотечением любой локализации, развитием нового кровотечения, выраженными нарушениями свертываемости крови, острой почечной недостаточностью, программным гемодиализом, анамнестическими указаниями на наличие иммунной гепарининдуцированной тромбоцитопении, признаками хронической недостаточности кровообращения III-IV функционального класса по NYHA, острым цереброваскулярным заболеванием менее 6 месяцев назад, наличием в анамнезе аллергических реакций на дальтепарин натрия или с гиперчувствительностью к нему и другим гепаринам.

ОКСБПST диагностировали согласно рекомендациям ВНОК (2007и ACC/AHA (2007).

Хроническую железодефицитную анемию диагностировали на основании жалоб, данных анамнеза (выявление хронической кровопотери), а также данных лабораторных показателей крови [снижение уровня Hb, эритроцитов, цветового показателя, гематокрита, сывороточного железа, ферритина, а также повышение уровня трансферрина, общей (ОЖСС) и латентной железосвязывающей способности сыворотки (ЛЖСС)] (Воробьёв А. И., 1985; Дворецкий Л. И., 1998).

Из 247 пациентов с ОКСБПST 92 человека (88,5%) полностью соответствовали всем необходимым критериям и были включены в дальнейшее исследование. Этим больным было проведено общеклиническое и лабораторное обследование. Суммарное число баллов по системе TIMI (Trombolysis in Myocardial Infarction, 2000) более четырех расценивали как высокий риск развития неблагоприятных событий (смерть, инфаркт миокарда, инсульт), при котором, согласно рекомендациям ВНОК и ESC, всем пациентам показано назначение комплексной фармакотерапии, в том числе НМГ.

Уровень тропонина T определяли при поступлении и через 12 часов после развития ангинозного приступа. Качественное определение тропонина T в плазме крови пациента проводилось посредством полосок экспресс-диагностики инфаркта миокарда «Teco Diagnostics» (США) с помощью иммунохроматографического метода с использованием антител к тропонину Т.

Все лабораторные методики, с помощью которых оценивали показатели обмена железа и функции печени и почек, были выполнены на аппарате для исследования сыворотки крови «Биофизическая аппаратура» (Россия).

Из 92 больных высокий риск неблагоприятных событий обнаружили у 83 пациентов (90,2%), которые затем методом «случай-контроль» были разделены на две сопоставимые по полу, возрасту и сопутствующей патологии группы («А» и «В») и продолжили исследование.

Для исключения активного кровотечения на момент начала исследования лекарственного препарата все больные с выявленной железодефицитной анемией и высоким риском развития ЖКК были осмотрены хирургом.

Пациентам группы «А» (n=37) с момента рандомизации, в дополнение к рекомендуемой ВНОК и ESC неотложной терапии ОКСБПST, назначали НМГ – дальтепарин натрия. Разработана особая методика данной антитромботической терапии, основанная на рекомендациях компании-изготовителя.

В связи с высоким риском развития ЖКК, первую дозу дальтепарина натрия вводили внутривенно болюсно в дозе 5 МЕ/кг с последующим внутривенным введением 60 МЕ/кг каждые 12 часов. Таким образом, пациенты основной группы получили пятидневный курс терапии дальтепарином натрия, суточная доза которого на одного больного массой 80 кг в среднем составила МЕ, что в 2 раза меньше дозы, одобренной для пациентов с ОКСБПST. При первом назначении лекарственного препарата учитывали показатели коагулограммы, а также проводимую на догоспитальном этапе антитромботическую терапию.

Пациентам группы «В» (контроль) (n=46) терапию ОКСБПST проводили в полном объёме, но без антикоагулянтов.

Пациентам обеих групп, согласно рекомендациям ВНОК и ESC, продолжали проводить терапию ОКСБПST в полном объёме в условиях отделения кардиореанимации с дальнейшей реабилитацией в кардиологических отделениях стационара.

Статистическую обработку результатов осуществляли в программах «Microsoft Excel» и «Statistica» (Version 6.0). Использовали следующие статистические методики: вычисление среднего значения, вычисление стандартного отклонения, расчет достоверности и критерия Стьюдента, построение диаграмм и гистограмм. Различия между группами считали достоверно значи-