На правах рукописи

Кузнецова Дарья Владимировна

ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНАЯ И КАРДИОВАСКУЛЯРНАЯ

РЕАКТИВНОСТЬ ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ В

ЮНОШЕСКОМ ВОЗРАСТЕ

14.03.03 – патологическая физиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Томск - 2014 2

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Алтайский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Куликов Владимир Павлович

Официальные оппоненты:

руководитель лаборатории экспериментальной кардиологии ФГБУ «НИИ кардиологии» СО РАМН, доктор медицинских наук, профессор Маслов Леонид Николаевич директор ГАОУ ДПО НСО «Новосибирский центр повышения квалификации работников здравоохранения», доктор медицинских наук, профессор Антонов Александр Рудольфович

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечнососудистых заболеваний» Сибирского отделения Российской академии медицинских наук

Защита состоится «26» сентября 2014 г. в 11 часов на заседании диссертационного совета Д 208.096.01 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу: 634050, г. Томск, Московский тракт, 2.

С диссертацией можно ознакомиться в научно-медицинской библиотеке ГБОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России и на сайте www.ssmu.ru

Автореферат разослан «_» 2014 г.

Ученый секретарь Петрова Ирина Викторовна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования. Артериальная гипертензия (АГ) занимает первое место по вкладу в смертность от сердечно-сосудистых заболеваний и является фактором риска цереброваскулярных заболеваний, в том числе мозгового инсульта [Mancia G. et al., 2007; Kearney P.M. et al., 2005;

Martiniuk A.L. et al., 2007].

Одним из важных звеньев патогенеза мозгового инсульта при АГ является нарушение цереброваскулярной реактивности с дисбалансом вазоконстрикторных и вазодилатационных реакций [Cipolla M.J., 2009; Faraco G., Iadecola C., 2013; Pires P.W. et al., 2013]. Поэтому исследование цереброваскулярной реактивности на СО2 (ЦВРСО2) позволяет прогнозировать риск инсульта [Schoof J. et al., 2007; Reinhard M. et al., 2008]. Под ЦВРСО понимается высокочувствительная реакция скорости мозгового кровотока (МК) на увеличение (гиперкапния) и снижение (гипокапния) артериального PCO [Ainslie P.N., Duffin J., 2009]. Однако при оценке ЦВРСО2 гиперкапния приводит к повышению системного артериального давления (АД) [Shoemaker J.K., Vovk A., Cunningham D.A., 2002]. Рост АД, в свою очередь, приводит к повышению церебрального перфузионного давления и увеличению скорости МК. В условиях изменения перфузионного давления постоянство МК обеспечивает церебральная ауторегуляция [Lassen N.A., 1959], но в условиях гиперкапнии ауторегуляция становится неэффективной [Carrera E. et al., 2009]. Вызванное гиперкапнией увеличение АД может усиливать МК [Dumville J. et al., 1998] наряду с прямым вазодилатирующим эффектом СО2, что затрудняет оценку ЦВРСО2 и может приводить к ошибочной интерпретации результатов [Hetzel A.

et al., 1999].

При АГ процессы ремоделирования церебральных сосудов, микроангиопатии и эндотелиальной дисфункции могут сопровождаться нарушением ЦВРСО2. Так, в молодом, среднем и пожилом возрасте при АГ обнаружено снижение ЦВР на гиперкапнию [Maeda H. et al., 1994; Ficzere A. et al., 1997; Serrador J.M. et al., 2005; Hajjar I. et al., 2010] либо сохранность ЦВР на гиперкапнию [Novack P. et al., 1953; Tominaga S. et al., 1976; Oku N. et al., 2005; Claassen J.A., Levine B.D., Zhang R., 2009] и гипокапнию [Novack P. et al., 1953; Tominaga S. et al., 1976]. Эффекты СО2 на центральную гемодинамику опосредуются симпатической активностью, однако остается не совсем понятным, приводит ли это к усилению влияния гиперкапнии на системное АД и изменению кардиоваскулярного ответа на СО2 при АГ.

Выявить нарушения функциональной полноценности регуляции системной гемодинамики при АГ позволяет активная ортостатическая проба (АОП). Так, в ряде работ у лиц с АГ молодого, среднего и пожилого возраста обнаруживается ортостатическая неустойчивость в виде постуральной гипотензии [Barochiner J. et al., 2012; Jones C.D. et al., 2012], гипертензия [Mark A.L., 1990; Vriz O. et al., 1997; Дзизинский А.А. с соавт., 2009], гипо- и гипертензия [Fan X.H. et al., 2010, 2011]. Возникновение ортостатической гипои/или гипертензии при этом ассоциируют с повышенным сердечно-сосудистым [Jones C.D. et al., 2012] и цереброваскулярным риском [Kario K. et al., 2002; Fan X.H. et al., 2010, 2011]. Но во всех вышеназванных работах исследовали реакцию системного АД не ранее 1-й мин ортостаза. С появлением методики измерения АД «от сокращения к сокращению» стало возможным исследование начальных реакций в первые 5-30 секунд ортостаза с помощью АОП [Wieling W. et al., 2007]. Причем очень важно исследовать начальную реакцию на ортостаз не только системного АД, но и МК для выявления цереброваскулярных изменений.

Степень разработанности темы исследования. Механизмы и закономерности цереброваскулярной и кардиоваскулярной реактивности на СО2 наиболее полно отражены в работах зарубежных авторов: R. Aaslid, P.N.

Ainslie, J.A. Claassen, J. Duffin, J. Fisher, S.S. Kety, T.M. Markwalder, D.W.

Richardson, E.B. Ringelstein, J.K. Shoemaker, C.K. Willie., Y.S. Zhu и других.

Лишь некоторые из них (J.A. Claassen, J. Duffin, J. Fisher, A. Hetzel, R. Zhang) изучали влияние СО2-индуцированного изменения системного АД на показатели ЦВРСО2. Но проблема оценки ЦВР на гиперкапнию и гипокапнию, не зависимой от системного АД, остается нерешенной.

Изучением закономерностей изменения ЦВРСО2 при АГ занимались С.Э.

Лелюк, Т.М. Рипп, А.В. Сафроненко, J.A. Claassen, A. Ficzere, S. Fujishima, I.

Hajjar, M. Ivankovic, K. Kario, E. Katona, H. Maeda, L.S. Malatino, P. Novack, N.

Oku, M.A. Ostrovskaya, D. Pall, J.M. Serrador, S. Tominaga, L.J. Wong и другие.

Но данные их исследований противоречивы, а ЦВРСО2 при АГ в юношеском возрасте изучена недостаточно. При этом кардиоваскулярную реактивность на СО2 у пациентов с АГ в юношеском возрасте ранее не исследовали.

Достаточно полно исследованы изменения кардиоваскулярной реактивности на ортостаз при АГ. Постуральная неустойчивость при АГ показана А.А. Дзизинским, J. Barochiner, K. Eguchi, X.H. Fan, C.D. Jones, K.

Kario, A. Lagi, A.L. Mark, E. Naschitz, O. Vriz. Закономерности изменения цереброваскулярной реактивности на ортостаз при АГ изучены значительно меньше. Начальные кардиоваскулярные и цереброваскулярные реакции на ортостаз при АГ исследовали лишь А.Н. Рогоза, L.A. Lipsitz, J.M. Serrador. Но при АГ в юношеском возрасте начальные ортостатические реакции системной и церебральной гемодинамики одновременно ранее не исследовали.

Все вышеизложенное предопределило цель настоящего исследования.

Цель исследования: выявить закономерности нарушения цереброваскулярной и кардиоваскулярной реактивности на гиперкапнию, гипокапнию и ортостаз при артериальной гипертензии в юношеском возрасте.

Задачи исследования:

Исследовать кардиоваскулярную реакцию на углекислый газ и оценить роль системного артериального давления в изменении скорости мозгового кровотока при гиперкапнии и гипокапнии.

Оценить цереброваскулярный резерв у юношей с артериальной гипертензией с помощью гиперкапнического и гипокапнического тестов.

Оценить реакцию системной гемодинамики на гиперкапнию и гипокапнию у юношей с артериальной гипертензией.

Выявить нарушения начальной и продолжительной реакции системной гемодинамики на активную ортостатическую нагрузку у юношей с артериальной гипертензией.

Оценить начальную и продолжительную реакцию мозгового кровотока на активную ортостатическую нагрузку у юношей с артериальной гипертензией.

Научная новизна.

Впервые установлены пороговые значения альвеолярного РСО2 при гиперкапнии и гипокапнии, при достижении которых изменение системного артериального давления обуславливает увеличение индексов цереброваскулярной СО2-реактивности.

Впервые при артериальной гипертензии в юношеском возрасте показано изменение реакции диастолического артериального давления на продолжительную гиперкапническую нагрузку в виде его постепенного снижения до исходного значения после предварительного повышения.

Впервые при артериальной гипертензии в юношеском возрасте обнаружено нарушение начальной ортостатической реакции системного артериального давления в виде большей выраженности диастолической гипотензии.

Впервые у юношей с артериальной гипертензией показана начальная ортостатическая реакция кровотока в средних мозговых артериях, аналогичная здоровым юношам, что характеризует сохранность церебральной ауторегуляции.

Теоретическая значимость работы.

Расширено представление о механизмах цереброваскулярной реактивности на СО2: показана роль системного артериального давления в изменении цереброваскулярной СО2-реактивности при гиперкапнии и гипокапнии.

Установлена закономерность изменения цереброваскулярной СО2реактивности при артериальной гипертензии в юношеском возрасте в виде снижения вазоконстрикторного резерва при сохраненном вазодилатационном резерве.

Установлена закономерность нарушения кардиоваскулярной реактивности на ортостаз при артериальной гипертензии в юношеском возрасте в виде большей выраженности начальной диастолической гипотензии.

Практическая значимость работы.

Разработан и внедрен способ оценки цереброваскулярной СО2реактивности, не зависимой от системного артериального давления.

Для оценки нарушений цереброваскулярной СО2-реактивности при артериальной гипертензии в юношеском возрасте, наряду с гиперкапническим тестом, более полезно исследовать сосудистую мозговую реактивность на гипокапнию.

Для исследования рефлекторных гемодинамических реакций при артериальной гипертензии в юношеском возрасте необходимо проводить активную ортостатическую пробу с обязательной оценкой реакции системного артериального давления в течение первых 30 с ортостаза.

Методология и методы исследования.

Методологической основой диссертационного исследования послужил диалектический метод познания в медицине, базирующийся на системном подходе в изучении функционирования живого организма. При проведении данного исследования в комплексе применялись общие и специальные методы научного познания. Были использованы теоретико-эмпирические общенаучные методы: анализа и синтеза, индукции и дедукции, моделирования, научной абстракции, а также метод статистической обработки. Из методов естественнонаучных исследований применялись наблюдение, измерение, эксперимент и сравнение. Были использованы специальные методы инструментальной и функциональной диагностики.

Положения, выносимые на защиту:

1. Установлен порог и латентность реакции системного артериального давления на гиперкапнию и гипокапнию, при достижении которых существенно изменяется реакция мозгового кровотока на СО2.

2. Изменение цереброваскулярной СО2-реактивности у юношей с артериальной гипертензией заключается в снижении вазоконстрикторного резерва при сохраненном вазодилатационном резерве.

3. Изменение кардиоваскулярной реакции на ортостаз у юношей с артериальной гипертензией заключается в большей выраженности начальной диастолической гипотензии.

Степень достоверности и апробации результатов. Материалы диссертации были доложены и обсуждены на заседаниях кафедры патофизиологии, функциональной и ультразвуковой диагностики Алтайского государственного медицинского университета (2012-2014 гг.); на конференции, посвященной Дню российской науки в Алтайском государственном медицинском университете 9 февраля 2012 г.; на I, II и III Всероссийских научно-практических конференциях молодых ученых по профилактике и лечению ССЗ (г. Барнаул) 14-15 мая 2012 г., 1 марта 2013 г. и 20 марта 2014г.;

на VII Сибирском съезде физиологов (г. Красноярск) 27-29 июня 2012 г.; на VI Съезде специалистов ультразвуковой диагностики Сибири (г. Новосибирск) 17октября 2012 г.; на XIV и XV конференции «Молодежь – Барнаулу» 19- ноября 2012 г. и 11-20 ноября 2013 г.; на III итоговой конференции Научного общества молодых ученых и студентов Алтайского государственного медицинского университета 20-22 мая 2013 г. и на V Съезде кардиологов Сибирского федерального округа (г. Барнаул) 10-11 октября 2013 г.

Внедрение результатов исследования. Материалы диссертации используются в учебном процессе на курсе патофизиологии и на циклах усовершенствования врачей «Цветовое дуплексное сканирование в диагностике заболеваний сосудов» на кафедре патофизиологии, функциональной и ультразвуковой диагностики Алтайского государственного медицинского университета. Материалы диссертации внедрены в практическую работу поликлиники Алтайского государственного медицинского университета «Консультативно-диагностический центр». Получено положительное решение о выдаче патента на способ оценки цереброваскулярной реактивности (форма № 01 ИЗ-2011 о выдаче патента на изобретение, заявка № 2012129125 от 10.07.2012 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 научных работ, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК РФ и 1 статья – в зарубежном рецензируемом журнале, цитируемом Index medicus, MEDLINE и PubMed.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материала и методов исследования, главы с описанием результатов исследований, обсуждения результатов, выводов, заключения, списка литературы и приложения. Работа изложена на 131 странице машинописного текста, иллюстрирована 15 таблицами и рисунком. Список литературы содержит 212 цитируемых источников, из которых 13 – отечественных и 199 – зарубежных авторов.

Личный вклад автора. Автором сформулированы цели и задачи исследования, выводы и основные положения, выносимые на защиту. Весь материал, представленный в диссертации, получен, обработан и проанализирован лично автором.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В соответствии с целью и задачами работы было обследовано добровольцев в возрасте 18–25 лет. Согласно возрастной классификации Всемирной организации здравоохранения (2012 г.) данный возраст соответствует юношескому возрасту.

Для установления закономерностей ЦВРСО2 и оценки влияния системного АД на МК при гиперкапнии и гипокапнии обследовали 11 (шесть юношей и пять девушек) здоровых некурящих добровольцев. Все испытуемые не предъявляли каких-либо жалоб со стороны дыхательной и сердечно-сосудистой системы и имели нормальное АД (систолическое АД (САД) в пределах 100- мм рт.ст. и диастолическое АД (ДАД) в пределах 60-89 мм рт.ст.).

Для выявления изменений цереброваскулярной и кардиоваскулярной реакции на гиперкапнию, гипокапнию и ортостаз при АГ было обследовано юношей с АГ (группа юношей с АГ) и 23 здоровых юноши (группа здоровых юношей), в число которых вошли уже обследованные шесть здоровых юношей.

Группу здоровых юношей составили добровольцы, не предъявлявшие каких-либо жалоб и не состоящие на диспансерном учете по поводу заболеваний сердечно-сосудистой системы и органов дыхания. На момент исследования все здоровые добровольцы имели нормальное АД и не принимали каких-либо лекарственных средств.

В группу юношей с АГ вошли юноши, наблюдавшиеся в студенческой поликлинике по поводу АГ, которые на момент исследования не принимали гипотензивных и антигипертензивных лекарственных препаратов. У 11 юношей была диагностирована гипертоническая болезнь I стадии, степень АГ 1; у пяти юношей – гипоталамический синдром, АГ 1 степени; у четырех юношей – нейроциркуляторная дистония по гипертоническому типу. Диагнозы были установлены терапевтом и эндокринологом поликлиники на основании рекомендаций Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов по диагностике и лечению артериальной гипертензии (2008г.) и Международной классификации болезней 10-го пересмотра.

Исследовали параметры церебральной гемодинамики с помощью билатерального транскраниального допплерографического мониторинга с капнографией (Ангиодин-Универсал, БИОСС, Россия). Оценивали среднюю по времени максимальную скорость кровотока в М1 сегменте средней мозговой артерии (СМА) с обеих сторон (time-adjusted maximum arterial velocity, TAMX прСМА и левСМА, см/с), а также индекс резистентности Пурсело (resistivity index, RI прСМА и левСМА, у.е.). Использовали 2-МГц импульсно-волновые ультразвуковые зонды, закрепленные в области средних темпоральных акустических окон с обеих сторон с помощью специального головного шлема.

Капнографический контроль осуществляли с помощью инфракрасного капнографического модуля, встроенного в Ангиодин-Универсал (OEM module, Oridion Systems Ltd, Израиль), с оценкой парциального давления CO2 в конце выдоха (end-tidal partial pressure of CO2, PETСО2, мм рт. ст.).

Параметры системной гемодинамики исследовали с помощью непрерывного неинвазивного измерения АД «от сокращения – к сокращению»

методом пальцевой фотоплетизмографии (CNAP Monitor 500, CNSystems, Австрия), на правом среднем или указательном пальце. Мониторировали САД, ДАД и среднее гемодинамическое АД (СрАД, мм рт. ст.), а также пульс (уд./мин).

Сатурацию артериальной крови кислородом (SpO2, %) измеряли методом пульсоксиметрии (BPM-200, Biosys, Корея).

Для выявления нарушения реактивности на СО2 при АГ исследовали реакцию системной гемодинамики и скорости МК у 14 юношей с АГ и здоровых юношей. При оценке реактивности на СО2 добровольцы прошли три этапа исследования: нормовентиляция, возвратное дыхание и гипервентиляция.

На первом этапе нормовентиляции добровольцы в течение пяти минут дышали комнатным воздухом, в течение которого регистрировали исходные данные в покое. Вторым этапом было возвратное дыхание, с помощью которого создавали состояние гиперкапнии. Для этого испытуемые дышали через дыхательный контур («Карбоник 01», ООО НПК «Карбоник», Россия) с дополнительным объемом мертвого пространства 1000 мл в течение 10 минут.

После возвратного дыхания следовал 5-минутный отдых, в течение которого гемодинамические параметры, мозговой кровоток и капнограмма возвращались к исходным значениям. Затем следовал этап гипервентиляции, с помощью которой создавали состояние гипокапнии. Для этого испытуемых просили в течение двух минут дышать глубоко и часто, совершая один дыхательный цикл за две секунды. Данные системной и церебральной гемодинамики регистрировали каждые 10 секунд каждого из этапов пробы. Для каждого добровольца рассчитывалось среднее значение параметров за исходный период нормовентиляции. Рассчитывали индекс ЦВРСО2 как процент изменения скорости кровотока в СМА на 1 мм рт. ст. PETСО2 при гиперкапнии (ЦВРгипер) и гипокапнии (ЦВРгипо) относительно нормовентиляции.

АОП проводили 14 юношам с АГ и 13 здоровым юношам. После предварительного 10-минутного отдыха испытуемые находились в положении сидя с поддержкой на уровне голеней и спины в течение пяти минут. Затем добровольцы самостоятельно быстро без задержки переходили в положение стоя. В ортостазе находились в течение 10 мин расслабленно без напряжения мышц. Оценивали начальные гемодинамические реакции в первые 30 с от начала ортостатики как изменения параметров каждые 3 с относительно исходного положения, а также их максимальные сдвиги. Критериями начальной ортостатической гипотензии (НОГ) считали преходящее снижение ДАД более 20 мм рт. ст. и/или САД более 40 мм рт. ст. [Wieling W., 2007]. Для оценки ауторегуляции МК рассчитывали индекс ауторегуляции (ИАР) как отношение изменения TAMX в СМА к соответствующему процентному изменению СрАД [Lipsitz L.A., 2000]. Оценивали продолжительную цереброваскулярную и кардиоваскулярную реакцию в течение 10 мин ортостаза. Изменения параметров вычисляли как разность значений при исходном положении и каждую минуту в ортостазе.

Добровольцы были проинформированы о протоколах исследования и используемых приборах и дали письменное согласие на участие в исследовании. Исследования соответствовали стандартам, установленным в Хельсинкской декларации. Все испытуемые получили указание за 12 часов перед исследованиями воздержаться от употребления кофеина и алкогольных напитков, за 4 часа воздержаться от приема пищи и выполнения какой-либо активной деятельности, а также не курить в день исследования.

Статистическая обработка данных проводилась на персональном компьютере с использованием пакета статистических программ STATISTICA 6.0 (StatSoft Inc, Tulsa, Oklahoma, США). Проверку распределения на нормальность проводили с помощью критерия Шапиро-Уилка. Внутри непараметрических совокупностей значимость различий средних значений определяли критерием Уилкоксона. Внутри параметрических совокупностей использовали однофакторную ANOVA с поправкой по Бонферрони для оценки изменения параметров.

Различия признаков между непараметрическими совокупностями оценивали с помощью U критерия Манна-Уитни, непараметрической ANOVA Краскела-Уоллиса, точного двустороннего критерия Фишера. Для выявления взаимосвязи между показателями использовали коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Данные непараметрических совокупностей представлены в виде медиан (Ме) и квартилей (25 и 75%), параметрических – в виде средней арифметической (М) и стандартного отклонения (SD). Для всех тестов статистически достоверными