Российская академия наук

УЧРЕЖДЕНИЕ РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК ЦЕНТР ТЕОРЕТИЧЕСКИХ

ПРОБЛЕМ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ РАН

УДК 616-006.04

№ 0120.0 950252

Инв. № 1

УТВЕРЖДАЮ

Директор д-р биол. Наук, профессор Ф.И. Атауллаханов «08» ноября 2010 г.

ОТЧЕТ

О НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКОЙ РАБОТЕ

В рамках федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 годы по теме:

ИССЛЕДОВАНИЕ ГЕНЕТИЧЕСКИХ И ЭКОЛОГИЧЕСКИХ, В ТОМ ЧИСЛЕ

НУТРИГЕНЕТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ В ВОЗНИКНОВЕНИИ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ

ЗАБОЛЕВАНИЙ ДЛЯ РАЗРАБОТКИ БИОИНФОРМАЦИОННЫХ ТЕХНОЛОГИЙ

ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РИСКА И ПРОФИЛАКТИКИ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ,

ШЕЙКИ И ТЕЛА МАТКИ У ЖЕНЩИН И РАКА ПРОСТАТЫ У МУЖЧИН

(промежуточный, этап № 1) Наименование этапа: «Проведение сравнительного популяционного скрининга заболеваемости и смертности от рака молочной железы, шейки и тела матки, яичника, простаты и яичка в 160 популяциях мира с целью выявления этнических групп высокого риска и резистентности»

Заместитель директора по научной работе, _ д-р биолог. наук, проф., руководитель Л.А. Радкевич проекта подпись, дата Москва

СПИСОК ИСПОЛНИТЕЛЕЙ

Зам. директора ЦТПФХФ РАН, д.б.н., профессор, руководитель проекта Л. А. Радкевич Ученый секретарь ЦТПФХФ РАН, заведующая лабораторией ЦТПФХФ РАН, д.м.н., Нормоконтролер И.С. Николаева Соискатель ЦТПФХФ РАН докторской К.С. Гюльазизова диссертации, к.б.н.

Заведующий лабораторией, к.б.н. М.А. Пантелеев Главный научный сотрудник, д.б.н. А.С. Кабанкин Старший научный сотрудник, к.б.н. Я.Н. Котова Старший научный сотрудник, к.б.н. Г.П. Сухинина Научный сотрудник, б/ст. А.В. Синцов Научный сотрудник, б/ст. Н.П. Соколова Научный сотрудник, б/ст. А.В. Соколов Научный сотрудник, б/ст. А. Р. Кузнецова Научный сотрудник, б/ст. А.Д. Радкевич Аспирант ЦТПФХФ РАН С.С. Суров Аспирант ЦТПФХФ РАН И.Д. Тарандовский Аспирант ЦТПФХФ РАН Д.М. Колобов Аспирант ЦТПФХФ РАН П.И. Шестаков Аспирант ЦТПФХФ РАН Н. Б. Гудимчук Студентка 2 курса МИФИ Д.А. Радкевич Студент 2 курса МИФИ И.В. Рыбаков Студент 2 курса МИФИ С.В. Мациевский Студент 2 курса МИФИ К.Р. Зинатулин «РЕФЕРАТ»

Отчет 48 с., 27 рис., 3 табл., 3 прил., 1 часть, 62 использованных источников.

Ключевые слова: Мультифакторные болезни, Гормонозависимые опухоли, Рак молочной железы, Рак шейки матки, Рак тела матки, Рак яичника, Рак простаты, Рак яичка, География гормонозависимых опухолей, Коэффициент заболеваемости (КЗ), Коэффициент смертности (КС).

Объектом исследования являлись заболеваемость (КЗ) и смертность (КС) от гормонозависимых опухолей (ГЗО) в 184 популяциях мира, а также динамика смертности (КС) от рака молочной железы и рака простаты в 48 популяциях мира за период с 1980 по 2002 год. Цель работы: проведение сравнительного популяционного скрининга КЗ и КС от ГЗО в 184 популяциях мира с целью выявления зависимости высокого и низкого риска ГЗО от экологического фактора (географического положения). Для определения статистической достоверности различий средних значений КЗ и КС ГЗО различных популяций был проведен анализ данных статистическими методами, включая сравнение средних показателей (t-критерий, критерий Левена), парный коэффициент корреляции (Spearman), множественный регрессионный анализ. Популяционный анализ КЗ и КС от ГЗО показал, что в мире в 2008 году было зарегистрировано 3 490 376 пациентов ГЗО, что составило 52,6% от всех заболеваний раком в этом году. Наиболее высокие КЗ и КС наблюдалась при раке молочной железы и простаты: 40,1 - 35,0 чел./100 тыс. и 14,1 чел./100 тыс. соответственно. Наиболее низкие КЗ и КС наблюдалась при раке яичника и яичка: 6,3 - 2,1 чел./на 100 тыс. и 4,1 - 0,3 чел./100 тыс., соответственно.

Наиболее высокие КС относительно КЗ (КС/КЗ) наблюдалась при раке яичника и шейки матки: 65,1% и 56,2%, соответственно. Россия относится к группе стран с высокими КЗ и КС от рака тела матки и яичника. От рака молочной железы, простаты и яичка Россия занимает промежуточное положение среди стран мира, по раку шейки матки относится к странам с низкими КЗ и КС. Разница в КЗ и КС от ГЗО между странами велика. В Бутане, Бурунди, Гватемале, Гондурасе, Лесото и Монголии заболеваемость раком молочной железы и яичника в 7-10 раз ниже, чем в Аргентине, Австрии, Бельгии, Дании, Н.

Зеландии. В то же время, КЗ и КС раком шейки матки в Бутане, Бурунди, Гватемале, Гондурасе, Лесото и Монголии в 5-10 раз выше, чем в Аргентине, Австрии, Бельгии, Дании, Н. Зеландии. В Аргентине, Австралии, Бельгии, Канаде, Дании и Н. Зеландии КЗ и КС раком простаты в 5-7 раз выше, чем в Бутане, Бурунди, Сальвадоре, Гватемале, Гондурасе, Лесото и Монголии. В то же время в странах с низкими КЗ и КС раком простаты отмечается высокие КЗ и КС раком яичка. КЗ и КС раком яичника в мире в 2- раза выше чем раком яичка. При этом КЗ и КС раком яичника в 7-10 раз выше в Аргентине, Австралии, Бельгии, Канаде, Дании и Н. Зеландии по сравнению с Бурунди, Сальвадором, Гватемалой, Гондурасом, Лесото и Монголией. КЗ и КС раком яичка в странах различается в 2-3 раза. В результате наших исследований было установлено, что различия КЗ и КС между странами от ГЗО связаны с географическими координатами этих стран. Обнаружена значимая положительная корреляция КЗ и КС от ГЗО с географической широтой, и отсутствие связи с долготой, за исключением рака шейки матки. При раке шейки матки КЗ и КС были связаны значимой отрицательной корреляционной связью с широтой. Полученные результаты свидетельствуют, что в более высоких широтах, выше 40 северной и южной широты КЗ и КС от ГЗО в 7-10 раз превосходят эти характеристики в странах, расположенных на низких широтах.

Исключение составляет рак шейки матки, КЗ и КС от которого нарастают в низких широтах. Зависимость ГЗО от географической широты предполагает причастность к этиологии и патогенезу ГЗО циркадности, циркадианности, климатических факторов, ультрафиолета, норм потребления продуктов и нутриентов и полиморфизма генов.

Полученные данные являются оригинальными и открывают возможность для дальнейших исследований роли экогенетических факторов в предрасположенности к ГЗО. Область применения – медицина, биология. Проведен Патентно-информационный поиск способов прогнозирования безопасных норм потребления пищевых продуктов и нутриентов для снижения риска заболеваний ГЗО с использованием баз данных патентных документов США, Великобритании, Франции, Германии и России, а также баз данных Всемирной организации по интеллектуальной собственности (WIPO) и Европейской патентной организации (EPO). Поиск сведений в данной области, представленных в научных статьях, был осуществлен по ключевым словам в базе PabMed. Не установлено опубликованных заявок и патентов, раскрывающих способы прогнозирования безопасных норм потребления пищевых продуктов и нутриентов для снижения риска заболеваний ГЗО, что является нашей задачей. Отобранные патентные и информационные документы представлены в Отчете. Составлены 10 баз данных ГЗО.

СОДЕРЖАНИЕ

1 ВВЕДЕНИЕ………………………………………………………………………………….. 2 ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ………………………………………………………………………. 2.1.1 Статистические методы……………………………………………………………..… 2.2 Результаты исследований …………………………………………………………….. 2.2.1 Проведение сравнительного популяционного скрининга заболеваемости и смертности от РМЖ в 160 популяциях мира с целью выявления этнических групп высокого риска и устойчивости ……………………………………………………………………….... 2.2.2 Проведение сравнительного популяционного скрининга заболеваемости и смертности от рака шейки матки в 160 популяциях мира с целью выявления этнических групп высокого риска и устойчивости ……………………………………………… 2.2.3 Проведение сравнительного популяционного скрининга заболеваемости и смертности от рака тела матки в 160 популяциях мира с целью выявления этнических групп высокого риска и устойчивости……………………………………………………….. 2.2.4 Проведение сравнительного популяционного скрининга заболеваемости и смертности от рака яичника в 160 популяциях мира с целью выявления этнических групп высокого риска и устойчивости………………………………………………………………. 2.2.5 Проведение сравнительного популяционного скрининга заболеваемости и смертности от рака простаты в 160 популяциях мира с целью выявления этнических групп высокого риска и устойчивости…………………………………………………………………………. 2.2.6 Проведение патентных исследований (см. Приложение к Отчету)………………..... 2.2.7 Проведение сравнительного популяционного скрининга заболеваемости и смертности от рака яичка в 160 популяциях мира с целью выявления этнических групп высокого риска и устойчивости……………………………………………………………….. 2.2.8 Проведение сравнительного популяционного скрининга суммарной заболеваемости и смертности от всех раков в популяциях мира с целью выявления этнических групп высокого риска и устойчивости ……………………………………………………………… 2.2.9 Исследование динамики смертности от РМЖ и РП за 1980-2002 год………………. 3 ЗАКЛЮЧЕНИЕ………………………………………………………………………………. 4 ВЫВОДЫ……………………………………………………………………………………... 5 СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ………………………………………... 6 ПРИЛОЖЕНИЯ……………………………………………………………………………... 6.1 Таблицы вспомогательных цифровых данных ………………………………………… 6.2 Протокол рассмотрения выполненной НИР на Ученом совете ………………………. 6.3 Отчет о патентных исследованиях ……………………………………………………..

ОБОЗНАЧЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ

ВОЗ (Всемирная Организация Здравоохранения) МФЗ – мультифакторные заболевания ГЗО – гормонозависимые опухоли КЗ - коэффициент заболеваемости на 100 тысяч стандартизированного по возрасту населения.

КС – коэффициент смертности на 100 тысяч стандартизированного по возрасту населения.

r – коэффициент корреляции R2 - множественный коэффициент корреляции РМЖ – рак молочной железы РШМ – рак шейки матки РТМ – рак тела матки РП – рак простаты РЯ – рак яичника РС - рак семенника (яичка) РЩЖ – рак щитовидной железы PSA - тест на простат-специфический антиген CYP1A1- Цитохром 1A CYP1A2- Цитохром 1A NAT2 – ариламинацетилтрансфераза COMT- катехол-О-метилтрансфераза GSTM1 *0 – делеция гена глютатионтрансферазы m GSTT1 *0 - делеция гена глютатионтрансферазы q APOE – ген Аполипопротеина E (*2,*3,*4) VDR – ген рецептора витамина D 5-HTR - ген серотонинового рецептора, ACE - ген ангиотензинконвертирующего фермента онкологические, и смертность от них характеризуются высокими темпами Здравоохранения) прогнозирует двукратное увеличение заболеваемости и смертности от этих патологий в мире к 2020 г. Гормонозависимые опухоли (ГЗО) человека: рак молочной железы РМЖ, тела (РТМ) и шейки матки (РШМ) и яичника (РЯ) у женщин, рак простаты (РП) и семенника (яичка) (РС) у мужчин, а также рак щитовидной железы мужчин и женщин (РЩЖ) относят к МФЗ. В настоящее время не существует эффективных противоопухолевых средств, так как этиология и патогенез онкологических заболеваний до конца не выяснены, несмотря на огромные усилия, прилагаемые исследователями всех стран мира. В связи с расшифровкой генома человека появилась возможность связать полиморфизм генов с предрасположенностью к МФЗ, в том числе онкологическим. Накоплено значительное число данных о вовлеченности различных полиморфных генов, предрасположенности к онкологическим заболеваниям.

Предполагается, что генетические и средовые факторы вносят равный опухолевого роста считают изменения в генах, приводящие к нарушению регуляции деления клеток (1-7). К ним относят возникновение мутаций в генах ферментов метаболизма эндогенных и экзогенных веществ. Ферменты I гетероциклические амины и эстрогены окружающей среды, в том числе, продуктов питания, могут приводить к образованию метаболитов, индуцирующих повреждения ДНК и клеточную пролиферацию [8-11].

Показано, что ариламины и гетероциклические амины могут образовываться при термической обработке белковых и жировых продуктов питания [12-14].

Гены ферментов трансформации ксенобиотиков I и II фазы высоко полиморфны. Функции белков, кодируемых полиморфными вариантами генов, различаются по активности в широком диапазоне, от чего зависит конечный генотоксический эффект [4,15-20]. В последние годы обнаружено влияние различных диетических продуктов, в том числе нутриентов, на регуляцию экспрессии генов и предрасположенность к ГЗО. Показано, что смертность от РП пропорциональна потреблению продуктов на душу населения, а РМЖ и РТМ сопутствует тучность. С предрасположенностью к онкологическим патологиям связывают полиморфизм аллелей генов метаболизма ксенобиотиков и генов триггеров: CYP1A1, CYP1A2, NAT2, COMT, GSTM1*0, GSTT1*0, APOE, VDR, 5-HTR, ACE и др.

Многочисленные исследования и даже мета-анализы связи ГЗО с полиморфизмом генов и экологических факторов пока не дали однозначных результатов [21,22]. Возможно, это связано не только с выраженным клиническим полиморфизмом заболеваний, но и взаимодействиями генотипсреда, специфичными для каждой этнической популяции. Сегодня пока нет возможности эффективно изменять нарушенную мутациями структуру ДНК, вызывающую полиморфизм генов, связанный с онкологическими заболеваниями. Однако поиск и определение индивидуальных онкобезопасных норм потребления нутриентов (продуктов питания) с помощью нутриигенетических исследований вполне реальная задача для профилактической медицины и здравоохранения.

Известно, что частота встречаемости (ЧВ) полиморфных аллелей генов в этнических популяциях различна, что связано с условиями проживания, питания и образа жизни (11, 23-29). Значительно разнится заболеваемость и смертность от ГЗО в этнических популяциях. Нормы потребления продуктов питания, в том числе нутриентов, на душу населения также различны в этнических популяциях [30,31,32]. Мы предположили, что величины популяционной заболеваемости и смертности от ГЗО могут зависеть от ЧВ полиморфных аллелей генов в популяциях и экологических факторов — норм потребления диетических продуктов на душу населения, а также географической широты и долготы проживания.

наследственных и экологических факторов в предрасположенность к ГЗО. В работе исследовали связь популяционной заболеваемости и смертности от ГЗО с ЧВ аллелей полиморфных генов, нормами потребления диетических продуктов, а также географическими координатами этнических популяций.

2.1 Материалы и методы Источником стандартизированных по возрасту коэффициентов заболеваемости (КЗ) и смертности (КС) от гормонозависимых онкологических заболеваний в этнических популяциях служили данные Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) и GLOBOCAN [30, 31]. Сведения о ЧВ полиморфных аллелей генов в популяциях получали на основе анализа отечественной и зарубежной литературы, а также международной базы ALFRED [16, 33-43]. Данные о нормах потребления на душу населения различных продуктов, в том числе нутриентов, в этнических популяциях получали из международной базы FAO за несколько годовых периодов [32].

Для определения географической широты и долготы этнических популяций использовали сайт широт и долгот [44].

2.1.1 Статистические методы Для исследований использовали КЗ и КС от гормонозависимых опухолей 190 этнических популяций (30, 31). Средние ежегодные данные КЗ, КС представляли число смертей на 100 тыс. стандартизированного по возрасту населения. Корреляции (r) между КЗ и КС за разные годы для разных стран были выше или равны 0,98. Для анализа брали средний показатель КЗ, КС популяций за 2008 год, а также КС при РМЖ и РП за период 1980-2002 годов.

На первом этапе работы вычисляли средние показатели КЗ и КС (t-критерий, Левена), парные коэффициенты корреляции между КЗ, КС и критерий географическими координатами. Во внимание принимали значимые