МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего

профессионального образования

АЛТАЙСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ

УНИВЕРСИТЕТ

На правах рукописи

КУЗНЕЦОВА ДАРЬЯ ВЛАДИМИРОВНА

ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНАЯ И КАРДИОВАСКУЛЯРНАЯ РЕАКТИВНОСТЬ

ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ В ЮНОШЕСКОМ ВОЗРАСТЕ

14.03.03 – патологическая физиология Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научный руководитель:

д.м.н., профессор Куликов Владимир Павлович Томск –

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение……………………………………………………………………….……….

Глава 1. СОВРЕМЕННОЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЕ О МЕХАНИЗМАХ

ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНОЙ И КАРДИОВАСКУЛЯРНОЙ РЕАКТИВНОСТИ

И ЕЁ ИЗМЕНЕНИИ ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ (обзор литературы) ……………………………………………………………

1.1 Цереброваскулярная и кардиоваскулярная реактивность на СО2………….…. 1.2 Цереброваскулярная и кардиоваскулярная реактивность на ортостаз……….. 1.3 Артериальная гипертензия и церебральная дисфункция………..……….......... Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ………….…….……... 2.1 Материал и объект исследования……………..…………………….…………... 2.2 Методики исследования…………………………………………………………. 2.2.1 ТКДГ-мониторинг с капнографией……………………………………….... 2.2.2Мониторинг системной гемодинамики «от сокращения к сокращению»... 2.2.3 Измерение сатурации артериальной крови кислородом………………….. 2.3 Функциональные пробы……………………………………………….………… 2.3.1 Гиперкапнический и гипокапнический тесты………………………….….. 2.3.2 Активная ортостатическая проба………………………………………....… 2.4 Обработка и анализ данных…………………………………………………....… 2.4.1 Исследование реактивности на СО2………………………………………... 2.4.2 Исследование реактивности на активный ортостаз……………………….. 2.4.3 Статистический анализ результатов………………………………………... Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ……………………...………….…. 3.1 Роль системного АД в изменении скорости мозгового кровотока при гиперкапнии и гипокапнии ……………………………..…………………...………. 3.1.1 Системная гемодинамическая реакция на гиперкапнию и гипокапнию... 3.1.2 Цереброваскулярный ответ на гиперкапнию и гипокапнию ………….…. 3.2 Цереброваскулярные и кардиореспираторные показатели в покое у юношей с артериальной гипертензией …...……………………………..………….………..… 3.3 Цереброваскулярная и кардиоваскулярная реакция на СО2 у юношей с артериальной гипертензией ……………………………………………………..…... 3.3.1 Цереброваскулярная и кардиоваскулярная реакция на гиперкапнию.…... 3.3.2 Цереброваскулярный и кардиоваскулярный ответ на гипокапнию……… 3.4 Начальная ортостатическая реакция церебральной и системной гемодинамики у юношей с артериальной гипертензией……………………………

3.4.1 Начальная ортостатическая кардиоваскулярная реакция.…..……..……... 3.4.2 Начальная ортостатическая цереброваскулярная реакция ……….………. 3.5 Цереброваскулярная и кардиоваскулярная реакция на продолжительный ортостаз у юношей с артериальной гипертензией ……………………………….... 3.5.1 Кардиоваскулярная реакция на продолжительный ортостаз ………….…. 3.5.2 Реакция скорости мозгового кровотока и альвеолярного PСО2 на продолжительный ортостаз……………………………………………….………. Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ ……………….... ЗАКЛЮЧЕНИЕ…………………………………………………………..…….…… ВЫВОДЫ ……………………………………………………………………………. СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ……………………………..……………………..…… СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ………………………………………………..…..….… ПРИЛОЖЕНИЕ А……………………………………………………………...…..

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. Артериальная гипертензия (АГ) занимает первое место по вкладу в смертность от сердечно-сосудистых заболеваний и является фактором риска цереброваскулярных заболеваний, в том числе мозгового инсульта [91, 93, 105].

Одним из важных звеньев патогенеза мозгового инсульта при АГ является нарушение цереброваскулярной реактивности с дисбалансом вазоконстрикторных и вазодилатационных реакций [58, 89, 199]. Поэтому исследование цереброваскулярной реактивности на СО2 (ЦВРСО2) позволяет прогнозировать риск инсульта [46, 112]. Под ЦВРСО2 понимается высокочувствительная реакция скорости мозгового кровотока (МК) на увеличение (гиперкапния) и снижение (гипокапния) артериального PCO2 [17]. Однако при оценке ЦВРСО2 гиперкапния приводит к повышению системного артериального давления (АД) [184, 185]. Рост АД, в свою очередь, приводит к повышению церебрального перфузионного давления и увеличению скорости МК. В условиях изменения перфузионного давления постоянство МК обеспечивает церебральная ауторегуляция [135], но в условиях гиперкапнии ауторегуляция становится неэффективной [51, 78].

Вызванное гиперкапнией увеличение АД может усиливать МК [35] наряду с прямым вазодилатирующим эффектом СО2, что затрудняет оценку ЦВРСО2 и может приводить к ошибочной интерпретации результатов [61].

микроангиопатии и эндотелиальной дисфункции могут сопровождаться нарушением ЦВРСО2. Так, в молодом, среднем и пожилом возрасте при АГ обнаружено снижение ЦВР на гиперкапнию [48, 53, 103, 174] либо сохранность ЦВР на гиперкапнию [50, 60, 96, 198] и гипокапнию [50, 198]. Эффекты СО2 на центральную гемодинамику опосредуются симпатической активностью, однако остается не совсем понятным, приводит ли это к усилению влияния гиперкапнии на системное АД и изменению кардиоваскулярного ответа на СО2 при АГ.

Выявить нарушения функциональной полноценности регуляции системной гемодинамики при АГ позволяет активная ортостатическая проба (АОП). Так, в ряде работ у лиц с АГ молодого, среднего и пожилого возраста обнаруживается ортостатическая неустойчивость в виде постуральной гипотензии [159, 160], гипертензии [9, 73, 139], гипо- и гипертензии [24, 72]. Возникновение ортостатической гипо- и/или гипертензии при этом ассоциируют с повышенным сердечно-сосудистым [159] и цереброваскулярным риском [24, 72, 205]. Но во всех вышеназванных работах исследовали реакцию системного АД не ранее 1-й мин ортостаза. С появлением методики измерения АД «от сокращения к сокращению» стало возможным исследование начальных реакций в первые 5- сек ортостаза с помощью АОП [126]. Причем очень важно исследовать начальную реакцию на ортостаз не только системного АД, но и МК для выявления цереброваскулярных изменений.

закономерности цереброваскулярной и кардиоваскулярной реактивности на СО наиболее полно отражены в работах зарубежных авторов: R. Aaslid, P.N. Ainslie, J.A. Claassen, J. Duffin, J. Fisher, S.S. Kety, T.M. Markwalder, D.W. Richardson, E.B.

Ringelstein, J.K. Shoemaker, C.K Willie., Y.S. Zhu и других. Лишь некоторые из них (J.A. Claassen, J. Duffin, J. Fisher, A. Hetzel, R. Zhang) изучали влияние СО2индуцированного изменения системного АД на показатели ЦВРСО2. Но проблема оценки ЦВР на гиперкапнию и гипокапнию, не зависимой от системного АД, остается нерешенной.

Изучением закономерностей изменения ЦВРСО2 при АГ занимались С.Э.

Лелюк, Т.М. Рипп, А.В. Сафроненко, J.A. Claassen, A. Ficzere, S. Fujishima, I.

Hajjar, M. Ivankovic, K. Kario, E. Katona, H. Maeda, L.S. Malatino, P. Novack, N.

Oku, M.A. Ostrovskaya, D. Pall, J.M. Serrador, S. Tominaga, L.J. Wong и другие. Но данные их исследований противоречивы, а ЦВРСО2 при АГ в юношеском возрасте изучена недостаточно. При этом кардиоваскулярную реактивность на СО2 у пациентов с АГ в юношеском возрасте ранее не исследовали.

реактивности на ортостаз при АГ. Постуральная неустойчивость при АГ показана А.А. Дзизинским, J. Barochiner, K. Eguchi, X.H. Fan, C.D. Jones, K. Kario, A. Lagi, A.L. Mark, E. Naschitz, O. Vriz. Закономерности изменения цереброваскулярной реактивности на ортостаз при АГ изучены значительно меньше. Начальные кардиоваскулярные и цереброваскулярные реакции на ортостаз при АГ исследовали лишь А.Н. Рогоза, L.A. Lipsitz, J.M. Serrador. Но при АГ в юношеском возрасте начальные ортостатические реакции системной и церебральной гемодинамики одновременно ранее не исследовали.

Все вышеизложенное предопределило цель настоящего исследования.

цереброваскулярной и кардиоваскулярной реактивности на гиперкапнию, гипокапнию и ортостаз при артериальной гипертензии в юношеском возрасте.

Задачи исследования:

1. Исследовать кардиоваскулярную реакцию на углекислый газ и оценить роль системного артериального давления в изменении скорости мозгового кровотока при гиперкапнии и гипокапнии.

2. Оценить цереброваскулярный резерв у юношей с артериальной гипертензией с помощью гиперкапнического и гипокапнического тестов.

3. Оценить реакцию системной гемодинамики на гиперкапнию и гипокапнию у юношей с артериальной гипертензией.

4. Выявить нарушения начальной и продолжительной реакции системной гемодинамики на активную ортостатическую нагрузку у юношей с артериальной гипертензией.

5. Оценить начальную и продолжительную реакцию мозгового кровотока на активную ортостатическую нагрузку у юношей с артериальной гипертензией.

Научная новизна.

Впервые установлены пороговые значения альвеолярного РСО2 при гиперкапнии и гипокапнии, при достижении которых изменение системного артериального давления обуславливает увеличение индексов цереброваскулярной СО2-реактивности.

Впервые при артериальной гипертензии в юношеском возрасте показано изменение реакции диастолического артериального давления на продолжительную гиперкапническую нагрузку в виде его постепенного снижения до исходного значения после предварительного повышения.

Впервые при артериальной гипертензии в юношеском возрасте обнаружено нарушение начальной ортостатической реакции системного артериального давления в виде большей выраженности диастолической гипотензии.

Впервые у юношей с артериальной гипертензией показана начальная ортостатическая реакция кровотока в средних мозговых артериях, аналогичная здоровым юношам, что характеризует сохранность церебральной ауторегуляции.

Теоретическая значимость работы.

Расширено представление о механизмах цереброваскулярной реактивности на СО2: показана роль системного артериального давления в изменении цереброваскулярной СО2-реактивности при гиперкапнии и гипокапнии.

Установлена закономерность изменения цереброваскулярной СО2реактивности при артериальной гипертензии в юношеском возрасте в виде снижения вазоконстрикторного резерва при сохраненном вазодилатационном резерве.

Установлена закономерность нарушения кардиоваскулярной реактивности на ортостаз при артериальной гипертензии в юношеском возрасте в виде большей выраженности начальной диастолической гипотензии.

Практическая значимость работы.

Разработан и внедрен способ оценки цереброваскулярной СО2реактивности, не зависимой от системного артериального давления.

артериальной гипертензии в юношеском возрасте, наряду с гиперкапническим тестом, более полезно исследовать сосудистую мозговую реактивность на гипокапнию.

артериальной гипертензии в юношеском возрасте необходимо проводить активную ортостатическую пробу с обязательной оценкой реакции системного артериального давления в течение первых 30 с ортостаза.

Методология и методы исследования.

Методологической основой диссертационного исследования послужил диалектический метод познания в медицине, базирующийся на системном подходе в изучении функционирования живого организма. При проведении данного исследования в комплексе применялись общие и специальные методы научного познания. Были использованы теоретико-эмпирические общенаучные методы: анализа и синтеза, индукции и дедукции, моделирования, научной естественнонаучных исследования применялись наблюдение, измерение, инструментальной и функциональной диагностики.

Положения, выносимые на защиту:

1. Установлен порог и латентность реакции системного артериального давления на гиперкапнию и гипокапнию, при достижении которых существенно изменяется реакция мозгового кровотока на СО2.

2. Изменение цереброваскулярной СО2-реактивности у юношей с артериальной гипертензией заключается в снижении вазоконстрикторного резерва при сохраненном вазодилатационном резерве.

3. Изменение кардиоваскулярной реакции на ортостаз у юношей с артериальной диастолической гипотензии.

патофизиологии, функциональной и ультразвуковой диагностики Алтайского государственного медицинского университета (2012-2014 гг.); на конференции, посвященной Дню российской науки в Алтайском государственном медицинском университете 9 февраля 2012 г.; на I, II и III Всероссийских научно-практических конференциях молодых ученых по профилактике и лечению ССЗ (г. Барнаул) 14мая 2012 г., 1 марта 2013 г. и 20 марта 2014г.; на VII Сибирском съезде физиологов (г. Красноярск) 27-29 июня 2012 г.; на VI Съезде специалистов ультразвуковой диагностики Сибири (г. Новосибирск) 17-19 октября 2012 г.; на XIV и XV конференции «Молодежь – Барнаулу» 19-24 ноября 2012 г. и 11- ноября 2013 г.; на III итоговой конференции Научного общества молодых ученых и студентов Алтайского государственного медицинского университета 20-22 мая 2013 г. и на V Съезде кардиологов Сибирского федерального округа (г. Барнаул) 10-11 октября 2013 г.

Внедрение результатов исследования.

используются в учебном процессе на курсе патофизиологии и на циклах усовершенствования врачей «Цветовое дуплексное сканирование в диагностике заболеваний сосудов» на кафедре патофизиологии, функциональной и ультразвуковой диагностики Алтайского государственного медицинского университета. Материалы диссертации внедрены в практическую работу поликлиники Алтайского государственного медицинского университета «Консультативно-диагностический центр». Получено положительное решение о выдаче патента на способ оценки цереброваскулярной реактивности (форма № ИЗ-2011 о выдаче патента на изобретение, заявка № 2012129125 от 10.07.2012 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 научных работ, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК РФ и 1 статья – в зарубежном рецензируемом журнале, цитируемом Index medicus, MEDLINE и PubMed.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материалов и методов исследования, главы с описанием результатов собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, заключения, списка литературы и приложения.

Работа изложена на странице машинописного текста, иллюстрирована 15 таблицами и 21 рисунком.

Список литературы содержит 212 цитируемых источников, из которых 13 – отечественных и 199 – зарубежных авторов.

Личный вклад автора. Автором сформулированы цели и задачи исследования, выводы и основные положения, выносимые на защиту. Весь материал, представленный в диссертации, получен, обработан и проанализирован

СОВРЕМЕННОЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЕ О МЕХАНИЗМАХ

ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНОЙ И КАРДИОВАСКУЛЯРНОЙ РЕАКТИВНОСТИ

И ЕЁ ИЗМЕНЕНИИ ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

Несмотря на значительные успехи в профилактике и лечении АГ остается основной причиной заболеваемости и смертности во всем мире [89, 148]. Мозг является одним из первостепенных органов-мишеней, в которых высокое АД способствует чрезвычайному повреждению, вносит существенный вклад в тяжесть заболевания [148]. АГ является ведущим фактором риска цереброваскулярных заболеваний, в том числе развития мозгового инсульта [91, 93, 105], второй по значению причиной смерти во всем мире и основной причиной долгосрочной инвалидности [31]. АГ также является ведущим фактором риска развития сосудистых когнитивных нарушений [208].

При АГ процессы ремоделирования сердечно-сосудистой системы, с одной стороны обеспечивают приспособительную реакцию к постоянно повышенному АД, с другой – обуславливают нарушение реакции церебральной и системной гемодинамики при АГ и возникновение сердечно-сосудистых осложнений АГ [58, 89, 199]. Исследование состоятельности цереброваскулярной и кардиоваскулярной реактивности позволяет прогнозировать риск сердечнососудистых осложнений при АГ, в первую очередь мозгового инсульта. В настоящее время надежными способами исследования состоятельности механизмов регуляции гемодинамики при АГ являются гиперкапнический и гипокапнический тесты с оценкой ЦВРСО2 и АОП с оценкой ортостатической устойчивости.

1.1 Цереброваскулярная и кардиоваскулярная реактивность на СО Цереброваскулярная реактивность на СО2: механизмы, предикторная роль в развитии церебральной ишемии. В регулировании МК важную роль играет напряжение углекислого газа в артериальной крови (PaСО2). Увеличение PaСО2 (гиперкапния) приводит к расширению мозговых сосудов и увеличению скорости МК, в то время как снижение PaCO2 (гипокапния) приводит к их сужению с последующим снижением МК [17]. Высокочувствительная реакция скорости МК на гиперкапнию и гипокапнию является количественным отражением ЦВРСО [156]. Реакция МК на изменение PaCO2 имеет жизненно важное гомеостатическое значение, поскольку изменение центрального CO2/pH стимулирует непосредственно центральные хеморецепторы [55]. Так, при повышении скорости МК в ответ на гиперкапнию происходит "вымывание" СО2 из тканей головного мозга, что, в свою очередь, приводит к уменьшению центрального PCO2, а гипокапния вызывает церебральную вазоконстрикцию, тем самым снижая скорость МК и ограничивая падение PCO2 в ткани головного мозга. Изменение рН под влиянием PaCO2 на уровне центральных хеморецепторов и, обусловленное этим, функциональное изменение МК участвует в центральном управлении дыхания [19, 119]. Действительно, предыдущие исследования показали корреляционную связь сниженной ЦВРСО2 с возникновением центрального апноэ во сне у пациентов с застойной сердечной недостаточностью [54], а также связь с патофизиологией обструктивного апноэ во сне [85].

Взаимодействие между РаСО2 и вазодилатацией/вазоконстрикцией, как правило, происходит на уровне артериол и прекапиллярных сфинктеров [25], которые определяют уровень церебрального сосудистого сопротивления.

Увеличение CO2 приводит к расслаблению гладких мышц всех сосудов головного мозга, при этом самыми восприимчивыми являются сосуды мелкого калибра.

Сосудосуживающий эффект гипокапнии не зависит от размера сосуда [210]. В работе J.M. Serrador et al. [149] было показано, что диаметр средних мозговых артерий (СМА) при гиперкапнии и гипокапнии не изменяется.

Механизмы влияния CO2 на тонус церебральных резистивных сосудов и скорость МК разнообразны. При повышении происходит CO2опосредованное снижение pH [133, 145, 180], активация К+-каналов в сосудистых эндотелиальной и нейрональной изоформ NO-синтазы с накоплением NO и цГМФ [81, 87, 116, 182]. Все эти механизмы в итоге ведут к снижению содержания внутриклеточного кальция и расслаблению гладкомышечных клеток со снижением сосудистого тонуса. Некоторые исследования сообщают о связи между сосудистой мозговой реактивностью на СО2 и системной эндотелиальной функцией [76, 113], что указывает на общий путь данных реакций. Снижение скорости МК и вазоконстрикция при гипокапнии, в отличие от приведенных выше механизмов гиперкапнической вазодилатации, обусловлены исключительно повышением рН и увеличением концентрации внутриклеточного кальция в гладкомышечных клетках, что приводит к повышению тонуса сосудов [68].

Реактивность на СО2 в различных сосудистых регионах головного мозга неодинакова. Так R.J. Skow et al. [70] и K. Sato et al. [69] показали большую реактивность на СО2 в артериях передней циркуляции, по сравнению с задней циркуляцией, а также в интракраниальных артериях по сравнению с наружной сонной артерией. Однако, C.K. Willie et al. [175] обнаружил одинаковую ЦВР на гиперкапнию в передней и задней циркуляции и на экстра- и интракраниальном уровне, но при гипокапнии базилярная артерия имела большую ЦВР, чем интракраниальные артерии и внутренняя сонная артерия. При этом общая ЦВР на СО2 была больше в артериях шеи. Также было показано, что мозговое кровообращение более чутко реагирует на изменения в PCO2 и менее восприимчиво к симпатической стимуляции, чем кровообращение нижних конечностей [71].

Влияние возраста на ЦВРСО2 остается дискутабельным. Так, методом транскраниальной допплерографии (ТКДГ) в пожилом возрасте по сравнению с молодыми людьми обнаружено снижение ЦВР на гипокапнию и повышение ЦВР на гиперкапнию [49] либо снижение ЦВР на гиперкапнию [74]. Методом функциональной магнитно-резонансной томографии (МРТ) [16] было показано постепенное снижение ЦВРСО2 от 20 до 80 лет во всех регионах мозга, а с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) у пожилых обнаружена аналогичная молодым ЦВР на гиперкапнию и гипокапнию, но в диапазоне от гипо- до гиперкапнии – сниженная ЦВРСО2 [77]. Кроме того, ЦВР на гиперкапнию снижается при наличии факторов риска атеросклероза в пожилом возрасте по сравнению с молодым и пожилым возрастом без факторов риска атеросклероза [80].

Измерение ЦВРСО2 широко применяют в клинической практике у пациентов с различной середечно-сосудистой и неврологической патологией. Нарушение ЦВРСО2 при широком спектре заболеваний обосновывает его использование при исследовании цереброваскулярной функции [206]. Так, нарушение ЦВРСО выявляют при экстракраниальным каротидном стенозе или окклюзии [46, 79, 114, 131, 140, 172, 178], интракраниальном стенозе [137, 181], гипоплазии позвоночной артерии [3], у пациентов с церебральной ишемией [211], застойной сердечной недостаточностью [54], мигренью [203], сахарным диабетом 2 типа [204]. При этом, изменение ЦВРСО2 является независимым предиктором церебральных ишемических событий [46, 79, 112, 131, 140, 178], ассоциируется с высоким риском периоперационного ишемического инсульта при эндартерэктомии [112, 172].

Реакция системной гемодинамики на изменение СО2: механизмы, влияние системного АД на мозговой кровоток при гиперкапнии и гипокапнии.

Гиперкапния и гипокапния оказывают влияние не только на церебральную гемодинамику, но и на системное кровообращение [177]. Гиперкапния вызывает активацию симпатической нервной системы через центральные хеморецепторы [38], что в свою очередь приводит к повышению АД за счет комбинированного увеличения сердечного выброса и периферического сосудистого сопротивления [95, 129, 184, 201]. Роль периферических хеморецепторов остается дискутабельной. Так, J.K. Shoemaker et al. [184] в своей работе показал важную роль активации периферических хеморецепторов в кардиоваскулярном ответе на гиперкапнию, а J.P. Sabino et al. [95] и S. Oikawa et al. [26] не обнаружили значительной роли каротидных хеморецепторов в изменении системного АД. В работах C.K. Willie et al. [175] и J.A. Claassen et al. [60] показано увеличение среднего гемодинамического АД при гиперкапнии и снижение его при гипокапнии, и прирост частоты сердечных сокращений (ЧСС) при гипер- и гипокапнии.

С возрастом кардиоваскулярная реакция на СО2 может изменяться. Так, в работе Y.S. Zhu et al. [49] показано менее выраженное снижение среднего гемодинамического АД и увеличение ЧСС при гипокапнии у пожилых людей по сравнению с молодыми, однако при гиперкапнии прирост АД и ЧСС у пожилых и молодых людей остается соотносимым.

Рост системного АД при гиперкапнии, в свою очередь, приводит к повышению церебрального перфузионного давления и, в соответствии с законом Пуазейля, усилению МК [82]. В условиях изменения перфузионного давления постоянство МК обеспечивают механизмы ауторегуляции [135]. Церебральная ауторегуляция заключается в поддержании постоянного объема МК в условиях изменения среднего гемодинамического АД в пределах 50-170 mm Hg [135].

Однако, в условиях гиперкапнии ауторегуляция снижается и становится неэффективной [42, 51, 63, 78]. Вызванное гиперкапнией увеличение АД может усиливать МК [35] наряду с прямым вазодилатирующим эффектом СО2.

Изменение АД затрудняет оценку ЦВР и может приводить к ошибочной интерпретации результатов [61]. K.C. Peebles et al. [191] в своей работе показал влияние активации симпатической нервной системы на ЦВРСО2 опосредованно через (1)-адренорецепторы, при этом блокирование данного пути с помощью празозина снижает ЦВР на гипокапнии, но не ЦВР на гиперкапнию.

Имеются работы, посвященные исследованию влиянияи АД на скорость МК при гиперкапнии у здоровых людей [27, 61, 201], однако, проблема оценки ЦВР на гиперкапнию и гипокапнию, независимой от АД, остается нерешенной.

Изменение ЦВР на СО2 при АГ. АГ может сопровождаться изменением ЦВРСО2, механизмы которого полностью не поняты. Вероятно, эндотелиальная дисфункция при АГ [199] может обуславливать нарушение сосудистой реактивности. Одним из механизмов, при этом, может быть значительное снижение производства NO в мозговых сосудах при АГ [193], т.к. в основе ЦВРСО2 также лежит производство эндотелиального NO [81, 113, 182]. NOнезависимая функция эндотелия также нарушается при АГ [143]. Гипертония связана и со структурными изменениями в церебральных сосудах. При АГ возникает гипертрофия и ремоделирование стенки мозговых сосудов [150, 186], кроме того, у гипертензивных крыс возникает снижение количества церебральных капилляров [111, 173], и, возможно, пиальных артерий, что остается спорным [155, 173]. АГ приводит к повышенной извитости и снижению ветвления церебральных артериол, что может снизить ЦВРСО2 [97]. Одной из причин снижения ЦВРСО2 при АГ могут быть ее осложнения в виде инсульта и гиперинтенсивных сигналов в белом веществе головного мозга по данным МРТ [32, 103, 209].

Ранее исследовали ЦВРСО2 при АГ. Большинство работ посвящено оценке ЦВРСО2 у взрослых пациентов, при этом данные исследований различаются. Так, у пациентов молодого и среднего возраста с АГ, но без значимой сопутствующей патологии [50, 60, 198] либо с минимальными цереброваскулярными заболеваниями [96] была установлена нормальная ЦВР на гиперкапнию и/или гипокапнию. Вместе с тем, в работе L.S. Malatino et al. [44] было показано, что при нормальной ЦВР на гипокапнию пациенты с АГ имели ускоренное восстановление скорости мозгового кровотока после гипервентиляции, которое авторы расценили как проявление цереброваскулярной дисрегуляции.

В ряде исследований было обнаружено снижение ЦВР на гиперкапнию и/или гипокапнию у лиц с АГ в молодом [47], среднем [11, 53, 174], а также в пожилом [48, 103] возрасте. В данных исследованиях пациенты имели АГ различной степени тяжести, но без значимой сопутствующей патологии. Однако при наличии у пациентов инсульта в анамнезе ЦВР на гиперкапнию снижалась в еще большей степени [174]. Кроме того, степень снижения ЦВРСО2 при АГ без инсульта была аналогична снижению ЦВРСО2 у пациентов с инсультом без АГ [103], т.о. с точки зрения цереброваскулярной функции, влияние гипертония является столь же сильным, как и влияние инсульта. При АГ было обнаружено нарушение ЦВРСО2 во всех областях коры, но в большей степени изменения возникали в лобной, височной и теменной долях по данным МРТ [103]. В то же время, по данным дуплекса [8] у пациентов среднего возраста с АГ обнаружено снижение ЦВР на гиперкапнию и гипокапнию в основной артерии, но сохранность ЦВР в СМА.

Другие авторы обнаружили нарушение ЦВРСО2 лишь при сочетании АГ с сахарным диабетом 2 типа [13, 67] или с цереброваскулярными заболеваниями [202], в то время как при АГ без сопутствующих заболеваний ЦВРСО2 оставалась нормальной. Причем в работе M. Ivankovic et al. [120] показано большее влияние на ЦВР СО2 сахарного диабета, нежели АГ, при их сочетании.

При изучении ЦВРСО2 у пациентов с АГ выявлена отрицательная корреляция ЦВР на гиперкапнию с возрастом пациентов и предполагаемой длительностью АГ [174], с гипертрофией левого предсердия [53], снижение ЦВРСО2 ассоциируют также с высоким 24-часовым уровнем АД [67] и степенью повышения АД [103].

ЦВРСО2 при АГ может изменяться под влиянием антигипертензивной терапии. Так, Е. Troisi et al. [47] показал у пациентов с неосложненной АГ восстановление сниженной ЦВР после 60 дней применения бета-блокатаров. А применение антагониста ангиотензина II (лозартана) в течение 1-3 недель в исследовании J.A. Claassen et al. [60] и N. Oku et al. [96] у пациентов с АГ и исходно нормальной ЦВР не привело к ее изменению. Снижение способности мозговых сосудов к вазодилатации ассоциациируется с рефрактерностью АГ к лечению [10].

Ряд авторов при исследовании ЦВРСО2 у детей и подростков с АГ обнаружили снижение ЦВР на гиперкапнию и/или гипокапнию [33, 52, 86, 104, 106, 115]. Также у детей была обнаружена обратная связь между ЦВР на гиперкапнию и уровнем диастолического АД [104].

Различия в работах по исследованию ЦВРСО2 при АГ могут быть обусловлены несколькими факторами. Во-первых, разные методы измерения МК.

Хотя большинство авторов для исследования реакции скорости МК применили ТКДГ [33, 47, 48, 52, 53, 60, 86, 104, 115, 174, 202], некоторые использовали дуплексное сканирование [11, 13], МРТ [103], ПЭТ [96], МР-ангиографию [67], компьютерную томографию с Хе133 [50], либо метод Кети-Шмидта [198].

Во-вторых, использовались различные способы создания гиперкапнии в качестве вазодилатирующего стимула. Так, в большинстве исследований применяли вдыхание газовой смеси с 4-5% содержанием СО2 [11, 48, 50, 103, 174, 198, 202], а также метод возвратного дыхания [60, 86, 104], введение 0,5-1 г ацитозоламида [53, 67, 96] и задержку дыхания [8, 13, 33, 47, 52, 115]. При этом для создания гипокапнии авторы использовали единый метод – спонтанную гипервентиляцию.

Третьим фактором, обуславливающим противоречивые результаты некоторых исследований [11, 13, 50], может быть большой возрастной разброс внутри групп, в которые могли входить пациенты от 21-27 лет до 56-76 лет.

исследованию ЦВРСО2 при АГ в любом возрасте является отсутствие учета реакции АД на гиперкапнию и гипокапнию и его влияния на скорость МК и реактивность церебральных сосудов. Лишь некоторые авторы оценивали ЦВРСО2 с учетом влияния АД у гипертензивных пациентов [48, 60, 74]. Так, в работе J.A.

Claassen et al. [60] у пациентов с АГ среднего возраста и в работе Lipsitz L.A. et al.

[74] у пациентов пожилого возраста была обнаружена ЦВР на гиперкапнию, рассчитываемая с учетом изменения АД, аналогичная пациентам без АГ. Однако, J.M. Serrador et al. [48] обнаружил у пациентов с АГ сниженную ЦВР на гиперкапнию при учете АД, тогда как без учета АД ЦВР на гиперкапнию не изменялась по сравнению со здоровыми.

Данные исследований по оценке ЦВРСО2 при АГ различаются, а при АГ в юношеском возрасте ЦВР изучена недостаточно, также не берется во внимание роль системного АД в изменении церебральной гемодинамики при СО2индуцированном срыве ауторегуляции.

1.2 Цереброваскулярная и кардиоваскулярная реактивность на ортостаз Ортостатическая нагрузка является эффективным способом воздействия на систему кровообращения. В вертикальном положении около 750 мл крови под действием гравитационных сил резко перемещаться вниз. Депонирование крови ниже сердца уменьшает венозный возврат к сердцу и снижает церебральную перфузию. Таким образом, вертикальное положение тела человека является фундаментальным стрессором, подобным значительной кровопотере. При ортостазе необходимы быстрые и эффективные гемодинамические и неврологические компенсаторные реакции для поддержания АД, мозгового ортостатический стресс имеет большую вариабельность, такая индивидуальная изменчивость является фундаментальной частью сердечно-сосудистой регуляции [6, 36]. Цереброваскулярная реакция на ортостатический стресс также обусловлена индивидуальной вариабельностью [125].

Для исследования реакции гемодинамики на ортостатическую нагрузку используют активный ортостаз, когда пациент встает самостоятельно, и пассивный – на поворотном столе. Хотя при пассивном ортостазе по сравнению с активным выявлены практически одинаковые по направленности изменения АД, все же при последнем отмечается метаболически более активное функциональное состояние и более выраженная системная вазоконстрикция [1]. При проведении АОП в классическом виде, исследуют реакцию АД не ранее 30 с или 1 мин ортостаза. С появлением методики измерения АД «от сокращения к сокращению»

стало возможным исследование начальных ортостатических реакций в первые 5сек ортостаза, выявить которые позволяет лишь активный ортостаз [126].

Реакция мозгового кровотока на ортостаз: механизмы. Начальная реакция скорости МК на ортостаз. В ответ на транзиторную системную гипотензию в первые 25-30 с ортостаза при АОП в церебральных сосудах происходит увеличение систолической скорости кровотока и снижение диастолической, что характерно для высокого сопротивления артериальной системы [74]. Существует несколько возможных объяснений наблюдаемых изменений скорости МК при ортостатической гипотензии. Так, усиление систолической пульсовой волны связано не только с периферической вазоконстрикцией и усилением отражения волны на артерио-артериальных переходах, но и укорочением длительности сердечного выброса. Значительная кардиоактивация при ортостазе у молодых людей приводит к большему усилению систолической пульсовой волны за счет укорочения продолжительности сердечного выброса. Известное возраст-ассоциированное снижение кардиоактивации при ортостатическом стрессе может снижать усиление импульсации при ортостазе у пожилых людей [74].

Еще одним фактом, объясняющим подобную динамику скорости мозгового кровотока при ортостазе, является коллапс нижележащей сосудистой сети при падении диастолического давления ниже критического давления закрытия кровеносных сосудов головного мозга [66]. В молодом возрасте сосуды более податливые, что обуславливает большее уменьшение кровотока и увеличение пульсации при достижении церебрального перфузионного давления ниже критического давления закрытия. В пожилом возрасте более жесткие сосуды могут поддерживать проходимость мелких сосудов при аналогичном давлении.

Пожилые пациенты могут не иметь снижение АД ниже уровня критического давления закрытия [74].

Увеличение пульсации можно интерпретировать как компенсаторный механизм, направленный на сохранение мозгового кровотока в условиях падения перфузионного давления путем поддержания пульсирующего потока [125].

Возможно, это объясняет хорошую переносимость преходящей ортостатической гипотензии.

По данным Lewis N.C. et al. [124] симпатактивация через (1)адренергический рецепторный путь имеет решающее значение в восстановлении из преходящей ортостатической гипотензии и предотвращении церебральной гипоперфузии и, в конечном счете, синкопе.

Реакция скорости мозгового кровотока на продолжительный ортостаз.

При ортостазе снижение системного АД и перераспределение объема крови в нижнюю часть тела обуславливают снижение церебральной перфузии. Так, в норме показано снижение скорости кровотока в СМА, позвоночной и основной артерии [4, 5, 7, 149].

Во время ортостаза снижение перфузии головного мозга может быть обусловлено и церебральным вазоспазмом, вызванным рефлекторной гипервентиляцией и, соответственно, гипокапнией [107, 122, 185]. При этом, применение возвратного дыхания при ортостазе может уменьшить гипокапнию [107]. Прогрессирующая гипервентиляция при ортостазе возникает за счет увеличения глубины дыхания, а не тахипноэ, и в вертикальном положении частота дыхания фактически может даже снижаться [118]. Одним из объяснений такой гипервентиляция является хеморефлекторная симпатоактивация через косвенный эффект ишемической или “застойной” гипоксемии [154] и прямого действия симпатического возбуждения от каротидных телец [141].

Кроме того при ортостазе снижается систолическая скорость кровотока в церебральных артериях наряду с диастолической, что обуславливает снижение пульсационного индекса [125].

Таким образом, постуральная гипотензия, снижение пульсации в церебральных сосудах и гипокапния, индуцированная гипервентиляцией, способствуют снижению церебральной перфузии.

Физически активный образ жизни приводит к улучшению механизмов церебральной ауторегуляции и способствует смягчению церебральной гипоперфузии при ортостазе у здоровых пожилых лиц [57].

Реакция системной гемодинамики на ортостаз: механизмы. Начальный гемодинамический ответ на ортостаз. При активном вставании происходит увеличение ЧСС в первые несколько секунд, которое обусловлено резким торможением кардиальной вагусной активности (прирост ЧСС отсутствует после парасимпатической блокады) [196]. Такое вагусное ингибирование обусловлено общим рефлексом на физическую нагрузку и активируется двумя механизмами.

Одним из механизмов является «центральная команда», заключающаяся в передаче сигнала от высших мозговых структур и активации сердечнососудистого центра ствола мозга [45], а другим – обратный рефлекс при стимуляции механорецепторов сокращающихся мышц (мышечно-сердечный рефлекс) [98]. При этом ударный объем остается стабильным. Вероятно, это связано с высоким давлением в правом предсердии, которое компенсирует уменьшение времени диастолического наполнения при увеличении ЧСС.

Такое сочетание мгновенного и значимого увеличения ЧСС при стабильном ударном объеме приводит к выраженному повышению сердечного выброса. Тем не менее, одновременно происходит падение среднего гемодинамического АД примерно на 25 мм рт.ст. [195]. Такая реакция АД на вертикальное положение ассоциируется исключительно с активным стоянием, при пассивном ортостазе падение АД менее выражено, а в большинстве случаев отсутствует [59].

Наблюдаемая артериальная гипотензия при активном ортостазе обусловлена сокращением мышц и может объясняться следующими механизмами. Во-первых, сокращение мышц ног и живота приводит к падению сосудистого сопротивления в данных регионах. Во-вторых, индуцированное мышечным сокращением и рефлекторным повышением внутрибрюшного давления, повышение венозного возврата к сердцу приводит к значительному повышению давления в правом предсердии на 10-15 мм рт. ст. Такое внезапное и существенное увеличение давления в правом предсердии вызывает возбуждение кардио-пульмональных механорецепторов, что инициирует резкое рефлекторное снижение симпатического вазоконстрикторного тонуса и последующее падение общего периферического сосудистого сопротивления продолжительностью 6-8 с [123].

Падение системного сосудистого сопротивления при этом может достигать 40% [195]. При активном вставании снижение диастолического АД более 20 мм рт.ст.

и/или систолического АД более 40 мм рт.ст. расценивается как начальная ортостатическая гипотензия (НОГ) и обусловлено несоответствием минутного объема сердца и системного сосудистого сопротивления, причем за счет снижения последнего [126].

В дальнейшем происходит еще большее увеличение ЧСС с пиком примерно на 12-й с после вставания, обусловленное сочетанием дальнейшего рефлекторного угнетения вагусной активности и повышения симпатического влияния на сердце. Последнее, возможно, обусловлено артериальным барорефлексом, компенсирующим начальное преходящее падение АД. Однако, сердечный выброс уже возвращается к исходному, когда ЧСС достигает пика. Это объясняется снижением ударного объема в результате возвращения давления в правом предсердии к исходному. Дальнейшее восстановление АД является результатом симпатической вазоконстрикции периферических сосудов.

Вазоконстрикция обусловлена разгрузкой артериальных барорецепторов, индуцированной снижением АД, и разгрузкой кардио-пульмональных механорецепторов, индуцированной снижением венозного возврата к сердцу.

Последующее быстрое снижение ЧСС связано с нормализацией, а в некоторых случаях и увеличением АД, что приводит к быстрому вагусному ингибированию синусового узла. В течение 30 с после начала изменений достигается стабилизация гемодинамики.

Реакция системной гемодинамики на продолжительный ортостаз. При длительном ортостазе в венах нижних конечностей, живота и ягодиц депонируется от 10% до 15% объема циркулирующей крови, тем самым происходит снижение венозного возврата, сердечного выброса и АД. Так, уже на 1 мин вертикального положения может быть перераспределение 500 мл крови в вены нижней части тела. Кроме того, после депонирования крови существует период 20-30 минут, в течение которого происходит существенная потеря объема плазмы из крови в ткани, с гемоконцентрацией и повышением гематокрита [179].

Это является такой же серьезной проблемой для сердечно-сосудистой системы при ортостазе, как и депонирование крови в венах нижней части тела.

Действительно, у здоровых людей возникает снижение объема плазмы на 14% в течение 20 мин ортостаза, а преимущественно в течение первых 10 мин. Кроме того, снижению АД в ортостазе способствует усиление кровотока в мышцах, обеспечивающих вертикальное положение, ведущее к дополнительному перераспределению крови в организме.

Сразу же после позиционных изменений включаются многочисленные компенсаторные механизмы для поддержания АД. Активация барорецепторов в дуге аорты и каротидном синусе (артериальный барорефлекс) и кардиопульмональных механорецепторы (кардио-пульмональный рефлекс) способствует восстановлению АД путем усиления и ингибирования активности симпатической и парасимпатической системы, соответственно, что в свою очередь приводит к периферической вазоконстрикции, увеличению ЧСС и сократительной способности миокарда [109, 142, 187, 200]. Активации барорецепторов также вызывает высвобождение вазопрессина, который, действуя на V1 и V2 рецепторы, способствует увеличению периферического сосудистого сопротивления и задержке воды в организме. При этом от степени нервного и вазомоторного вазоконстрикторного резерва зависит индивидуальная вариабельность ортостатической устойчивости [90].

Снижение перфузионного давления в почках при ортостазе способствует активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Так, показано повышение активности ренина и содержания в плазме крови альдостерона и ангиотензина II. Эти механизмы срабатывают несколько позднее, по крайней мере, через несколько минут после ортостатики и являются эффективным средством поддержания объема крови и симпатичнского тонуса в течение длительного периода ортостаза. Таким образом, гуморальные реакции не так важны в немедленном реагировании при переходе в вертикальное положение, как в долгосрочных компенсаторных механизмах.

Все компенсаторные реакции направлены на достижение адекватного сердечного индекса (тоническая реакция емкостных сосудов и учащение ЧСС) с одной стороны, и на поддержание внутриаортального давления крови с централизацией кровообращения (повышение тонуса периферических сосудов сопротивления и снижение тонуса мозговых артерий) – с другой. При адекватной активности компенсаторных механизмов при ортостазе может быть незначительное снижение систолического АД (изменение в среднем на -6,5 мм рт.ст. (в диапазоне от -19 до +11 мм рт. ст.)), незначительное повышение диастолического АД (изменение в среднем на +5,6 мм рт.ст. (в диапазоне от -9 до +22 мм рт. ст.)), и мягкое увеличение ЧСС (изменение в среднем +12.3 ударов в минуту (в диапазоне от -6 до +27)) [200].

Заметное снижение АД в ответ на принятие вертикального положения тела может быть обусловлено расстройством вегетативной нервной системы, изменением объема циркулирующей крови, нарушением сердечной функции, использованием фармакологических средств и преклонным возрастом [94, 161, 164].

Ортостатическая неустойчивость при АГ. В ряде работ у лиц с АГ молодого, среднего и пожилого возраста обнаруживается ортостатическая гипотензия [159, 160], гипертензия [9, 73, 139], гипо- и гипертензия [24, 72, 92, 205]. Возникновение ортостатической гипо- и/или гипертензии при этом ассоциируют с повышенным риском развития сердечной недостаточности [92, 159], с более частой встречаемостью ИМ [9], с развитием поражения органовмишеней и инсультом [24, 72, 92], с повышенным сердечно-сосудистым риском [128, 205].

Ортостатическая гипотензия расценивается как снижение САД более 20 мм рт. ст. и/или ДАД – более 10 мм рт. ст. [134]. При АГ механизмы ортостатической гипотензии могут включать вторичное снижение чувствительности барорецепторов при постоянно повышенном АД [169], повышение сосудистой жесткости, связанное с атеросклерозом, наличие гипертрофии левого желудочка и эффекты фармакотерапии [23, 72, 197]. При этом, частота ортостатической гипотензии у больных с АГ увеличивается с возрастом и с увеличением уровня систолического АД [169].

Механизмы, лежащие в основе ортостатической гипертензии, остаются плохо понятными. D.H. Streeten в своей работе [158] у пациентов с АГ и ортостатической гипертензией обнаружил чрезмерное скопление венозной крови в нижних конечностях и высокий плазменный уровень норадреналина при стоянии. Его гипотеза состояла в том, что чрезмерное венозное депонирование привело к значительному снижению сердечного выброса с дальнейшей симпатоактивацией (возможно, обусловленной реакцией кардиопульмональных рецепторов), и чрезмерной констрикцией артериол, но не венул, и повышением диастолического АД. Более высокий уровень норадреналина и вазопрессина при стоянии у пациентов с ортостатической гипертензией по сравнению с ортостатически нормотензивными пациентами также был обнаружен и K. Kario et al. [127].

Существует также вероятность того, что чрезмерное возбуждение симпатической нервной системы при стоянии обуславливает ортостатическую гипертензию. Так, K. Kario et al. [205] при введении -симпатолитика (доксазозин) пациентам с АГ обнаружили у пациентов с ортостатической гипертензией исчезновение повышенного АД при ортостатике, в то время как у пациентов с нормальным ортостатическим АД никаких существенных изменений в уровне АД при стоянии не обнаружено. В другой работе K. Kario et al. [176] исследовали ортостатическую гипертензию у пациентов с АГ и нарушением суточной динамики АД (“extreme dipper” фенотип). Такие пациенты демонстрируют большее, чем обычные, снижение АД во время сна. Авторы предполагают, что ортостатическая гипертензия в данной популяции пациентов может быть обусловлена значительным сужением артериол, опосредованным симпатоактивацией.

Во всех вышеназванных работах исследование ортостатичеких реакций заключалось в оценке изменений системной гемодинамической не ранее 1-й мин ортостаза. С появлением методики измерения АД «от сокращения к сокращению»

стало возможным исследование начальных ортостатических реакций в первые 5сек ортостаза с помощью АОП [126]. При АГ начальные ортостатические реакции описаны в единичных работах. Так, у гипертензивных пожилых пациентов было обнаружено снижение системного АД в первые 25 с ортостаза, аналогичное нормотензивным пожилым [48, 74]. Однако, средняя скорость кровотока в СМА снижалась в большей степени у нормотензивных, чем у пациентов с контролируемой и неконтролируемой АГ в работе J.M. Serrador et al.

[48], либо не различалась между нормотензивными и гипертензивными пожилыми, как показано в работе L.A. Lipsitz et al. [74]. Также были исследованы начальные ортостатические депрессорные реакции у пациентов среднего возраста с АГ [2].

Оценка сосудистой мозговой реактивности на ортостатическую нагрузку представляет интерес в выявлении цереброваскулярных изменений на ранних стадиях АГ. Начальные и длительные ортостатические реакции одновременно церебральной и системной гемодинамики при АГ в юношеском возрасте ранее не исследовались.

1.3 Артериальная гипертензия и церебральная дисфункция Механизмы изменения структуры церебральных сосудов при АГ.

Устойчивое повышение АД оказывает чрезвычайное воздействие на структуру сосудов головного мозга, вызывая адаптивные изменения, направленные на снижение механических нагрузок на стенки артерии и защиту микрососудов от пульсирующего напряжения [136, 146]. При гипертрофическом ремоделировании медиа утолщается в направлении просвета сосуда, в результате чего повышается площадь медии в поперечном сечении и соотношение медиа/просвет [186].

Увеличивается размер сосудистых гладкомышечных клеток, происходит накопление экстрацеллюлярных матричных белков, таких как коллаген и фибронектин, в сосудистой стенке [150]. При эутрофическом ремоделировании гладкомышечные клетки претерпевают перегруппировку, что приводит к снижению внешнего и внутреннего диаметра, в то время как отношение медиа/просвет увеличивается, и площадь поперечного сечения остается неизмененной. В этом случае, изменение размера сосудистых гладкомышечных клеток незначительное, и снижение просвета связано с реорганизацией клеточного и неклеточного материала в сосудистой стенке, что сопровождается апоптозом [150]. «Отказ» мозговых артерий от ремоделирования в ответ на повышенное АД оказывает негативное воздействие, в том числе приводя к вазогенному отеку и нарушению гемато-энцефалический барьер (ГЭБ) [108]. В то же время, ремоделирование является повреждающим, поскольку приводит к уменьшению просвета сосуда и увеличению периферического сопротивления, и является фактором риска сердечно-сосудистых событий и цереброваскулярных заболеваний [88].

Длительная АГ вызывает депонирование коллагена и фибронектина и способствует фрагментации эластина, что ведет к увеличению жесткости стенки крупных артерий. Артериальная жесткость является хорошим предиктором инсульта и когнитивных нарушений и ассоциируется с клинически тихим повреждением мозга при АГ [117, 208].

АГ является ведущим фактором риска развития атеросклероза [199].

Повышение АД на 10 мм рт. ст. приводит к увеличению риска атеросклероза аорты на 43%, высокому риску ишемического инсульта. Интракраниальные артерии подвержены атеросклерозу реже, а потенциальным механизмом может быть связанный с сосудистым напряжением стресс, ведущий к экспрессии рецепторов для макрофагов/моноцитов и воспалению [30].

АГ также приводит к характерным изменениям в мелких артериях и артериолах, питающих белое вещество и базальные ганглии, в результате возникает микроангиопатия. Наиболее распространенным патологическим субстратом для микроангиопатии, обусловленной АГ, является артериосклероз [163]. Патологические особенности артериолосклероза включают потерю гладкомышечных клеток медией, накопление фиброзно-гиалинового материала, сужение просвета и утолщение стенки сосуда (липогиалиноз) [163]. При более прогрессивном поражении фибриноидный некроз стенки сосуда способствует его разрыву с возникновением микроскопических кровоизлияний. Кроме того, АГ индуцирует разрежение капилляров [111], что может способствовать снижению МК и приводить к хронической гипоперфузии мозга. Уменьшение капилляров может быть механизмом, обуславливающим повышенный риск сосудистых когнитивных нарушений или сосудистой деменции у пациентов с АГ [199].

Механизмы изменения цереброваскулярной функции при АГ. Уникальной особенностью МК является его способность поддерживать паренхиматозную перфузию на относительно постоянном уровне в широком диапазоне значений АД, что обусловлено механизмами ауторегуляции [17]. Основная концепция ауторегуляции МК обычно фокусируется на статических или динамических отношениях между системным АД (или церебральным перфузионным давлением) и МК [42, 162]. Статическая ауторегуляция определяет постоянство МК при среднем АД от 60 до 150 мм рт. ст. [135]. Когда церебральное перфузионное давление поднимается выше или ниже ауторегуляторного диапазона, управление кровотоком теряется, и МК становится зависимым от среднего АД [151].

Давление выше ауторегуляторного предела вызовет увеличение кровотока, которое затем сменяется вазогенным отеком. Наоборот, давление ниже ауторегуляторного предела в результате низкой перфузии мозга приведет к ишемическому повреждению [58]. Динамическая концепция ауторегуляции основана на наблюдении, что при внезапном изменении АД, временная реакция МК характеризуется относительно быстрым возвратом к исходному значению, как правило, в течение 2-10 с [42].

В основе ауторегуляции МК лежат несколько механизмов. К ним относятся метаболические – продукция NO и других метаболитов [40, 147, 165], миогенная активность мозговых артерий [194]. Миогенная способность артерии менять тонус при колебаниях внутрисосудистого давления, сохраняя поток крови постоянным, впервые была описана в 1902 г. W.M. Bayliss [29]. Считалось, что симпатическая и парасимпатическая нервная система не участвует в ауторегуляции МК [34], однако последние исследования на людях показали роль динамический симпатической вазоконстрикции [188, 190] и холинергической вазодилатации [56] в контроле церебральной аутогрегуляции. Поток крови сам по себе также играет роль в ауторегуляции, и эта концепция была недавно рассмотрена A. Koller и P. Toth [132].

Церебральные эндотелиальные клетки имеют мощное влияние на тонус сосудов и регулирует МК, высвобождая вазодилататоры (NO, простациклин, брадикинин и др.) и вазоконстрикторы (эндотелин-1, эндотелий-производный констрикторный фактор и т.д.) [21]. Эндотелий-производные вазоактивные факторы принимают участие в поддержании МК в покое и могут играть важную роль в регулировании вазодилатации интрапаренхимальных артериол и пиальных артерий [108]. Другим важным аспектом функции эндотелиальных клеток является регулирование гематоэнцефалический барьер.

АГ имеет огромное воздействие на все аспекты регулирования МК. При длительной АГ происходит сдвиг церебральной статической ауторегуляции в сторону более высоких значений [189]. Боковой сдвиг кривой может быть также связан со снижением МК в покое, в результате чего возникает смещение кривой ауторегуляции вниз. Эти изменения снижают церебральную перфузию на каждом уровне изменения АД, ставя под угрозу способность мозга сохранять адекватный МК при артериальной гипотензии и окклюзии. Механизмы воздействия АГ на ауторегуляцию не совсем понятны, но, скорее всего, будут включать изменение миогенного регулирования и механических характеристик сосудов головного мозга, индуцированных ремоделированием и увеличением сосудистой жесткости [58,146]. Ремоделирование сердечно-сосудистой системы при АГ является не только важным механизмом изменения церебральной ауторегуляции и цереброваскулярного резерва, но и осложнением АГ и лежит в основе цереброваскулярных нарушений [138].

эндотелиальную дисфункцию. Снижение цереброваскулярной реакции на эндотелий-зависимые вазодилататоры было обнаружено при моделировании хронической АГ у мышей [37]. Цереброваскулярная дисфункция на фоне АГ, индуцированной инфузией ангиотензана II, сохраняется после прекращения его инфузий. Кроме того, дозы ангиотензана II, которые не приводят к повышению АД обуславливают цереброваскулярные изменения, сопоставимые с предполагается, что цереброваскулярное действие ангиотензана II не зависит от высоты подъема АД [37].

Активные формы кислорода (АФК) являются ключевыми медиаторами повреждения мозга при АГ. При АГ повышается продукция АФК в сосудах головного мозга [22]. Одним из потенциальных источников АФК при АГ [88] является фермент никотинамидадениндинуклеотидфосфат (НАДФН)-оксидаза, обуславливающая возникновение цереброваскулярных осложнений АГ [108]. При этом, сосуды головного мозга имеют больший потенциал для производства АФК НАДФН-оксидазой, чем системные сосуды [152].

При АГ снижение вазоконстрикторного и/или вазодилатационного резерва МК и ортостатические гипотензия и/или гипертензия являются факторами риска цереброваскулярных осложнений и поражения органов-мишеней.

Известно, что системное АД может влиять на скорость МК и затруднять оценку ЦВРСО2. Но возможность исследовать ЦВРСО2, не зависимую от АД, изучена недостаточно.

Большинство авторов исследовали ЦВРСО2 при АГ в среднем и пожилом либо в детском возрасте. Так, в ряде исследований показано снижение ЦВР на гиперкапнию при АГ, в то же время в других исследованиях у данной категории лиц не обнаруживают снижение ЦВРСО2. Кроме того, лишь единичные авторы при гиперкапнического и гипокапнического тестов.

При исследовании кардиоваскулярной реактивности на ортостаз при АГ у лиц среднего и пожилого возраста рядом авторов показана ортостатическая гипотензия, другими – ортостатическая гипертензия. При этом большинство работ при исследовании ортостатических реакций оценивают изменение системного АД не ранее 1-й мин ортостаза, не учитывая начальные реакции системной и церебральной гемодинамики в первые 5-30 сек ортостаза.

Таким образом, данные исследований различаются и вопрос об изменении реактивности на СО2 и ортостаз при АГ остается дискутабельным. Кроме того, при АГ в юношеском возрасте ЦВРСО2 изучена недостаточно и не берется во внимание роль системного АД в изменении МК и показателей ЦВРСО2. Имеются лишь единичные работы с исследованием начальных ортостатических реакций при АГ в среднем и пожилом возрасте, но при АГ в юношеском возрасте начальные ортостатические реакции системной и церебральной гемодинамики ранее не исследовались.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В соответствии с целью и задачами работы было обследовано добровольцев в возрасте 18–25 лет. Согласно возрастной классификации Всемирной организации здравоохранения (2012 г.) данный возраст соответствует юношескому возрасту.

Для установления закономерностей ЦВР на СО2 и оценки влияния системного АД на МК при гиперкапнии и гипокапнии обследовали 11 (шесть юношей и пять девушек) здоровых некурящих добровольцев 19–24 лет. Все испытуемые не предъявляли каких-либо жалоб со стороны дыхательной и сердечно-сосудистой системы, имели на момент исследования систолическое АД (САД) в пределах 100-139 мм рт.ст. и диастолическое АД (ДАД) в пределах 60- мм рт.ст. Девушки на момент исследования не принимали гормональные контрацептивы и проходили исследование в конце лютеиновой или начале фолликулярной фазы менструального цикла. Средний (SD) рост, масса тела и индекс массы тела (ИМТ) составили 1,7(0,1) м, 66,0 (14,2) кг и 21,7(3,3) кг/м, соответственно.

Для выявления изменений цереброваскулярной и кардиоваскулярной реакции на гиперкапнию, гипокапнию и ортостаз при АГ было обследовано юношей с АГ (группа юношей с АГ) и 23 здоровых юноши (группа здоровых юношей), в число которых вошли уже обследованные шесть здоровых юношей.

Клиническая характеристика юношей с АГ и здоровых юношей представлена в таблице 2.1.

Группу здоровых юношей составили добровольцы, не предъявлявшие каких-либо жалоб и не состоящие на диспансерном учете по поводу заболеваний сердечно-сосудистой системы и органов дыхания. На момент исследования все здоровые добровольцы имели нормальное АД (САД в пределах 100-139 мм рт.ст.

и ДАД в пределах 60-89 мм рт.ст.) и не принимали каких-либо лекарственных средств.

В группу юношей с АГ вошли юноши, наблюдавшиеся в студенческой поликлинике по поводу АГ, которые на момент исследования не принимали гипотензивных и антигипертензивных лекарственных препаратов. У 11 юношей была диагностирована гипертоническая болезнь I стадии, степень АГ 1; у пяти юношей – гипоталамический синдром, АГ 1 степени; у четырех юношей – нейроциркуляторная дистония по гипертоническому типу. Диагнозы были установлены терапевтом и эндокринологом поликлиники на основании анамнеза, данных физикального обследования, лабораторных и ультразвуковых методов исследования и соответствовали рекомендациям Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов по диагностике и лечению артериальной гипертензии (2008г.) и Международной классификации болезней 10-го пересмотра.