МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

Государственное бюджетное образовательное учреждение

высшего профессионального образования

«ДАЛЬНЕВОСТОЧНЫЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ»

На правах рукописи

Агиевич Татьяна Борисовна

ОСОБЕННОСТИ МЕТАБОЛИЗМА КОСТНОЙ ТКАНИ У

БОЛЬНЫХ С ОКСАЛАТНОЙ НЕФРОПАТИЕЙ

14.01.04 – внутренние болезни Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Н. В. Воронина Хабаровск, ОГЛАВЛЕНИЕ Стр ВВЕДЕНИЕ………………………………………………………

Глава СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О МЕТАБОЛИЗМЕ

1.

КОСТНОЙ ТКАНИ У ПАЦИЕНТОВ С

ДИСМЕТАБОЛИЧЕСКОЙ НЕФРОПАТИЕЙ С

ОКСАЛАТНО-КАЛЬЦИЕВОЙ КРИСТАЛЛУРИЕЙ

(оксалатная нефропатия) (обзор литературы)………………… Современные представления о метаболизме костной ткани и 1.1.

методах его исследования………………………………………….. Особенности метаболизма костной ткани у пациентов с 1.2.

хронической болезнью почек………………………………………. Синдром гипероксалурии, клиническая манифестация 1.3.

тубулоинтерстициальных повреждений…………………………… Особенности метаболизма костной ткани и фосфорнокальциевого обмена у больных с оксалатной нефропатией………

Глава ХАРАКТЕРИСТИКА СОБСТВЕННЫХ КЛИНИЧЕСКИХ

2.

НАБЛЮДЕНИЙ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ……………. Характеристика клинических наблюдений ………………………. 2.1.

Методы исследований……………………………………………… 2.2.

Статистическая обработка результатов исследования………….. 2.3.

Глава РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ АКТИВНОСТИ

3.

МАРКЕРОВ МЕТАБОЛИЗМА КОСТНОЙ ТКАНИ,

ПОКАЗАТЕЛЕЙ ФОСФОРНО – КАЛЬЦИЕВОГО ОБМЕНА

И ФУНКЦИИ ПАРАЩИТОВИДНЫХ ЖЕЛЕЗ,

ОБЕСПЕЧЕННОСТИ ВИТАМИНОМ D И МИНЕРАЛЬНОЙ

ПЛОТНОСТИ КОСТИ У БОЛЬНЫХ ОКСАЛАТНОЙ

НЕФРОПАТИЕЙ С 1-2 СТАДИЕЙ ХБП ………………………. Маркер костной резорбции С-концевой телопептид (-CrossLaps) 3.1.

у молодых больных оксалатной нефропатией с 1-2 стадией Активность маркеров образования костной ткани у больных 3.2.

3. паратиреоидного гормона у больных оксалатной нефропатией с Уровень витамина D у больных оксалатной нефропатией с 1- 3. 3. ЗАКЛЮЧЕНИЕ…………………………………………….. ВЫВОДЫ……………………………………………………. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ…………………. Список сокращений……….………………………………… Список литературы………………………………………….

ВВЕДЕНИЕ

Вопросы, касающиеся особенностей метаболизма костной ткани при хронической болезни почек (ХБП), активно обсуждаются в медицинском сообществе. Научный интерес к метаболизму кости при ХБП определяется прогностической значимостью этой патологии и тем, что большинство факторов минерального и костного обмена являются потенциально десятилетий позволили серьезно продвинуться в понимании механизмов международных рекомендаций Kidney Disease Improving Global Outcomes (K/DIGO)[130, 146] и публикация Российских рекомендаций по данному вопросу [60].

Среди прогрессирующих нефропатий выделяют дисметаболическую нефропатия) [13, 34, 40], которая рассматривается как мультифакторное воспалительное поражение канальцев и межуточной ткани почек с исходом в фиброз [6, 12, 37, 38, 40, 76, 169, 149].

макрофагального ряда [20, 38].

При гипероксалурии кристаллизация оксалата кальция в почечных канальцах [128, 167] сопровождается адгезией кристаллов к почечному эпителию, его повреждением, активацией моноцитов, лейкоцитов и репарации [82, 171]. Миграции кристаллов оксалата кальция в интерстиций сопутствует лимфогистиоцитарная инфильтрация интерстиция, что подтверждается результатами нефробиопсий [93].

В исследованиях Игнатовой М. С., Юрьевой Э. А., Gonzales E.

указывается на возможность локального формирования кристаллов оксалата кальция в почечных канальцах в условиях обеднения мочи естественными ингибиторами кристаллообразования [40, 76, 112].

диффузных заболеваний почек, является бессимптомное начало и прогрессирующее течение, что приводит к запоздалой диагностике заболевания. При проспективном мониторинге больных с гипероксалурией выделяют последовательные этапы развития болезни: оксалатный диатез, хронический тубулоинтерстициальный нефрит и, у части больных, мочекаменную болезнь [12, 34, 40]. Прогрессирующие метаболические нарушения могут приводить к развитию хронической болезни почек, которая в итоге потребует лечение заместительной почечной терапией.

К характерным фенотипическим особенностям больных вторичной гипероксалурией с исходом в оксалатную нефропатию относят снижение индекса массы тела, астенический тип конституции, диспластическое развитие скелета в сочетании с дорсалгией и множество малых стигм дисэмбриогенеза соединительной ткани [3].

В общеврачебной практике эта патология выявляется чаще у лиц трудоспособного возраста. Она характеризуется нарушением фосфорнокальциевого обмена, у части больных повышением уровня паратиреоидного гормона [10]. В единичных наблюдениях отмечено развитие остеопении у лиц молодого возраста на ранних стадиях ХБП [14, 15].

Согласно современным представлениям, процессы вызывающие нарушение минерального обмена и болезни кости, начинаются с 3-й стадии хронических заболеваний почек и продолжаются на всем протяжении прогрессирующей потери почечной функции.

продукции паратиреоидного гормона, который компенсаторно усиливает экскрецию фосфатов, одновременно стимулируя выход кальция из костей и увеличение синтеза витамина D [60, 127.] контроль со стороны тиреокальцитонина, который одновременно увеличивает выведение фосфора. Таким образом, при СКФ 45-60 мл/мин уровень фосфора и кальция в сыворотке крови, как правило, остается нормальным, тогда как паратгормона – постепенно повышается; кости остеодистрофии [57].

Гипокальциемия при ХБП обычно встречается только с 3-й стадии, при скорости клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин. Ее причинами являются снижение уровня кальцитриола [1,25(OH)D3], приводящее к уменьшению всасывания кальция в кишечнике и его резорбции из костей;

паращитовидных желез на поздних стадиях ХБП; резистентность костной ткани к кальциемическому действию паратгормона [28, 56, 108, 131].

Таким образом, при прогрессировании заболеваний почек уже на начальных стадиях хронической болезни почек, когда концентрация кальция и фосфора не выходят за пределы нормальных значений, может повышаться уровень ПТГ, что характеризует развитие почечной остеодистрофии [55, 70, 108, 153].

Повышение паратиреоидного гормона (ПТГ) в крови ассоциируется с поражением костно-суставной системы (боли в костях, деформация кальцификацией мягких тканей и сосудов, увеличением заболеваемости и смертности [60]. У больных с ХБП распространенность остеопороза и / или остеопении увеличивается со снижением скорости клубочковой фильтрации [60, 158].

Изучению особенностей минеральной плотности кости (МПК) у больных оксалатной нефропатией были посвящены единичные наблюдения, в основном в педиатрической практике [47, 68].

По данным Н. А. Коровиной и В. И. Свинцицкой [47, 68] снижение минеральной плотности костной ткани отмечено у 54,3% детей с оксалатной нефропатией, при этом не наблюдалось изменение содержания кальция, фосфора и щелочной фосфатазы. Отмечено, что с увеличением возраста больных уменьшается степень выраженности нарушений МПК.

У большинства взрослых больных молодого возраста с оксалатной нефропатией, по данным Н.В. Ворониной [12], уже на начальных стадиях ХБП у пациентов отмечается гипокальциемия, которая в свою очередь стимулирует секрецию ПТГ, у части больных выявляется остеопенический синдром Однако сопоставлений активности биохимических маркеров метаболизма кости с нарушениями фосфорно-кальциевого обмена, оценки обеспеченности витамином D у больных молодого возраста на ранних стадиях ХБП не проводилось.

Возникает необходимость углубленного изучения особенностей метаболизма костной ткани у больных оксалатной нефропатией молодого возраста на ранних стадиях ХБП (1-2 ст.) и систематизации этих изменений с целью оптимизации ведения больных, согласно Национальным рекомендациям по минеральным и костным нарушениям при хронической болезни почек от 2010 г. [60], что определяет актуальность исследования.

Цель исследования: состояла в оценке метаболизма костной ткани у больных оксалатной нефропатией молодого возраста (от 18 до 40 лет) с 1 и 2 стадией ХБП на основе: изучения уровня биохимических маркеров, данных остеоденситометрии.

Задачи исследования:

костеобразования и костной резорбции у больных оксалатной нефропатией с 1 и 2 стадией ХБП молодого возраста.

показателями фосфорно-кальциевого обмена, уровнем паратгормона и 25гидроксивитамином D.

Исследовать состояние минеральной плотности костной ткани по данным рентгеновской остеоденситометрии.

Научная новизна:

Впервые установлены особенности костного метаболизма у больных оксалатной нефропатией молодого возраста с 1 и 2 стадией ХБП в сопоставлении с показателями фосфорно-кальциевого обмена, уровнем паратгормона и 25 гидроксивитамином D [25(ОН)D3], результатами остеоденситометрии, позволяющие своевременно прогнозировать развитие остеопении.

Впервые показано, что развитие остеопенического синдрома у больных оксалатной нефропатией возможно на ранних (1-2 стадии) ХБП, при нормальных показателях уровня 25 гидроксивитамина D и фосфора, но при снижении уровня кальция в сыворотке крови, что не типично для дебюта почечной остеодистрофии.

Практическая значимость работы:

Полученные результаты могут быть использованы в ранней диагностике нарушений метаболизма костной ткани у больных оксалатной нефропатией молодого возраста на ранних стадиях ХБП, своевременной профилактике и лечении остеопенического синдрома.

Специфические маркеры костного метаболизма целесообразно использовать для уточнения темпов ремоделирования костей у больных оксалатной нефропатией на ранних стадиях ХБП при динамическом наблюдении.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У больных оксалатной нефропатией с 1-2 стадией ХБП наблюдается повышение уровней маркеров метаболизма костной ткани на фоне гипокальциемии.

Денситометрическое рентгеновское исследование выявляет снижение минеральной плотности костной ткани (МПК) ниже уровня хронологического возраста (Z-критерий >-2) у пациентов оксалатной нефропатией молодого возраста с 1-2 стадией ХБП, что является основанием для контроля за МПК на ранних стадиях ХБП.

Личный вклад автора в разработку темы. Автором был проведен анализ литературных данных, посвященных исследуемой проблеме. В соответствие с целью работы определены задачи, выбраны оптимальные методы для проведения научного исследования. Участие автора состояло в планировании исследования по самостоятельно разработанному протоколу, в получении результатов, изложенных в диссертации на всех этапах исследования, непосредственном клиническом наблюдении всех обследуемых больных. Полученные результаты обобщены, проанализированы и статистически обработаны автором, на основании чего были сформулированы выводы и практические рекомендации Основные результаты диссертации, представленные в работе, получены автором лично, либо в соавторстве при его непосредственном участии. На всех этапах работы автор участвовал в постановке задач, определении методик исследования, анализе результатов, написании статей, а также представлял результаты исследований на научнопрактических конференциях.

Автор выражает благодарность коллективам лабораторий КГБУЗ «Городская клиническая больница №10» Министерства здравоохранения Хабаровского края, отделения лучевой диагностики Краевого клиникодиагностического центра поликлиника «Вивея» за проведение клиническая больница №1 имени С.И.Сергеева» Минздрава Хабаровского края.

СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О МЕТАБОЛИЗМЕ

КОСТНОЙ ТКАНИ У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ

1.1. Современные представления о метаболизме костной ткани и Согласно современным представлениям скелет является метаболическим органом, обладающим способностью к постоянной регенерации в течение всей жизни [109]. Костная ткань, имея высокую васкуляризацию (до 10% сердечного выброса крови проходит через неё), характеризуется динамичностью и постоянной перестройкой [59].

Структура кости представлена органическим матриксом около 35%, минеральной частью примерно 65% и клетками, по данным разных авторов от 1 до 3% объема костной ткани [59, 75].

Кость формируют клетки мезенхимального происхождения – остеобласты [105]. Основная функция остеобластов — синтез белков органического матрикса, в частности — коллагена, остеокальцина и остеопонтина. В норме остеобласты продуцируют в день слой остеоида толщиной 1 мкм, образуя сплошной клеточный пласт на поверхности образующейся кости [75], который спустя 10 дней подвергается минерализации [28].

Остеобласты снабжены большим количеством рецепторов паратиреоидного гормона, витамина D, простагландинов, интерлейкинов и трансформирующего фактора роста. Сразу после секреции матрикса начинается его минерализация, которая заканчивается через несколько недель. В процессе минерализации остеобласты превращаются в остеоциты - полностью интегрированные в кость и имеющие очень низкую метаболическую активность клетки.

Органический матрикс, который в литературе может носить название остеоид, на 90–95% состоит из коллагена типа I, на 5–10% – из протеинов сыворотки (альбумины и др.) и ряда других белков (остеокальцин, остеонектин и др.). Минеральная часть матрикса содержит гидроксиапатит с высоким содержанием кальция и фосфора [116].

Фибриллы коллагена формируют пластины. Данные пластины располагаются или параллельно друг другу вдоль трабекул или периостеума, или концентрически вокруг кровеносных сосудов, образуя при этом гаверсовы каналы, соединенные между собой поперечными каналами, носящими название Фолькманновские. При условии ускорения метаболизма данная геометрия костной ткани нарушается [75].

фибронектином, а также фосфопротеидами, сиалопротеидами и белками сывороточного происхождения. Белки неколлагеновой группы также связаны с минерализацией кости [75].

преимущественно кальций и фосфаты. Для нормальной минерализации костей необходимо поддержание определенных концентраций Са2+ и РО43во внеклеточной и периостальной жидкости.

Перестройка (разрушение и образование) костной ткани является циклическим процессом, постоянно и одновременно происходящим в скелете. В среднем полное обновление его у человека отмечается каждые 10 лет [126].

Ремоделирование кости включает в себя понятия образования костной ткани и её резорбция. Это динамический процесс, при котором неорганические вещества (минералы) откладываются в органический матрикс.

Формирование костной ткани и ее резорбция находятся под контролем большинства системных гормонов (кальцийрегулирующие гормоны, гормон роста, половые и тиреоидные гормоны), многих ростовых (инсулиноподобный ростовой фактор, ростовой фактор фибробластов и др.) и иных, как локальных, так и системных факторов (интерлейкины, простагландины) [143]. Фосфор непосредственно влияет на активность остеобластов [85] и остеокластов [113], клеток формирующих костную ткань. Остеокласты - многоядерные клетки, образующиеся при слиянии клеток-предшественников макрофагального/моноцитарного ряда. Они осуществляют резорбцию кости, активно синтезируя и секретируя во внеклеточное пространство лизосомальные ферменты [75].

У здорового взрослого человека скорость резорбции кости примерно соответствует скорости образования нового матрикса и его минерализации. Около 500 мг кальция подвергается резорбции из кости ежедневно, что соответствует количеству, участвующему в процессе минерализации. Поэтому суммарные потери кальция в экстрацеллюлярную жидкость приближаются к нулю [59].

осуществляется с помощью кальцийрегулирующих гормонов:

паратиреоидного гормона, кальцитонина и активного метаболита витамина D3 - кальцитриола. Кальциевые рецепторы присутствуют во многих тканях организма (околощитовидные железы, почки, С-клетки щитовидной железы, мозг, кишечник, гипофиз, костный мозг, кожа и другие ткани).

Они очень чувствительны к минимальным изменениям содержания кальция во внеклеточной жидкости и крови [19].

Согласно современным представлениям витамин D поступает в организм двумя путями: через кожу, где синтезируется под действием ультрафиолетового облучения в витамин D3 и из продуктов питания через желудочно-кишечный тракт в виде витамина D2 (для проявления своего физиологического действия, должен подвергнуться в организме ряду превращений). Почки являются конечным пунктом этих превращений. С помощью транспортных белков 25(ОН)D3 переносится в почки, где гидроксилируется при участии фермента 1-гидроксилазы с образованием 1,25-дигидроксивитамина D3 – кальцитриола, или альтернативного метаболита 24,25-дигидроксивитамина D 3. Процесс образования кальцитриола катализируется ферментом 1-гидроксилазой, локализованной в митохондриях проксимальных извитых канальцев [69].

Именно активный метаболит витамина D - кальцитриол осуществляет свое действие на уровне органов-мишеней и D-рецепторов [51].

Важнейшим регулятором кальциевого гомеостаза и костного метаболизма является паратиреоидный гормон. Он вырабатывается главными клетками паращитовидных желез. Паратиреоидный гормон является полипептидом, состоящим из 84 аминокислот. Молекулярная масса ПТГ 9500 дальтон [62].

Главное физиологическое действие паратиреоидного гормона — поддержание гомеостаза кальция, которое осуществляется по принципу обратной связи. Снижение уровня кальция в крови повышает секрецию паратгормона, а гиперкальциемия тормозит его секрецию.

Неоднозначное влияние на секрецию паратгормона оказывает магний. При достаточно высоких концентрациях тормозит секрецию, а при снижении уровня в плазме стимулирует продукцию паратиреоидного гормона [98, 104].

Однако выраженная длительная гипомагниемия парадоксальным образом подавляет секрецию ПТГ, так как магний необходим самим паратироцитам для выделения их гормонов [72].

Аналогичное подтверждение влияния уровня магния в сыворотке крови на МПК отражено в работе Казначеевой Т. В. [42]. Ею установлено, что, чем выше уровень ионов магния, тем выше значения минеральной плотности костной ткани и наоборот.

Исследование in vitro на паращитовидных железах крыс по влиянию магния на секрецию паращитовидного гормона проведено M. E. RodrguezOrtiz. Результаты этого исследования показывают, что паращитовидные железы чувствительны к тормозящему действию магния только тогда, когда имеется снижение концентрации кальция [159].

По данным современной литературы в патогенезе вторичного гиперпаратиреоза можно выделить несколько звеньев:

уменьшение уровня ионизированного кальция плазмы крови, уменьшение синтеза и активности кальцитриола, повышение содержания фосфора в плазме, снижение чувствительности паращитовидных желез к действию кальцитриола и кальция, развитие резистентности органов-мишеней к действию паратиреоидного гормона.

исследованиях показана уникальная роль кальция в структуре костной ткани и регуляции внутриклеточных процессов [4].

Более 90% кальция в организме локализовано в костях, где вместе с фосфатом он образует кристаллы гидроксиапатита. Большая часть кости не может свободно обмениваться кальцием с внеклеточной жидкостью, только около 2% кальция скелета составляют мобильные запасы.

В плазме крови кальций содержится в трех формах:

1) в комплексе с органическими и неорганическими кислотами;

2) в связанной с белками форме;

3) в ионизированном виде.

сыворотки, составляющий 40–50% от общего кальция [60]. Концентрация ионизированного кальция в плазме поддерживается в пределах 1,1 - 1, ммоль/л.

Неионизированный кальций циркулирует в виде солей цитрата, бикарбоната и фосфата, связанных с альбумином. В условиях дефицита альбумина происходит смещение равновесия в сторону ионизированного кальция, и поэтому концентрация общего кальция может неточно отражать функциональную гиперкальциемию. Для исключения такого искажения в Национальных рекомендациях по минеральным и костным нарушениям (2011 г.) была предложена коррекция общего уровня кальция на содержание альбумина при хронической болезни почек по формуле:

Са корр = Са общий + 0,2 ммоль (40 – Alb), где Са корр – кальций, скорректированного кальция не требуется при Alb 40 г/л [60].

Любое снижение уровня ионизированного кальция в плазме крови будет стимулировать секрецию паратиреоидного гормона, под влиянием которого в костной ткани активизируются остеокласты, что приводит к усилению ее резорбции и, таким образом, к поступлению в кровь кальция [66].

Гипомагниемия – самая распространенная причина гипокальциемии [144]. При восполнении содержания магния уровень кальция быстро нормализуется. Дефицит магния может развиваться при наследственных дефицитах всасывания, при алкоголизме с недостаточным питанием, нарушении функции почек, лечении гентамицином, тобромицином, амикацином, циклоспорином, неправильном парентеральном питании.

Для исследования особенностей костного метаболизма очень важными являются показатели биохимических маркеров костного ремоделирования [16].

Среди биохимических маркеров костного метаболизма выделяют:

костеобразования относятся остеокальцин (определяется в сыворотке или плазме крови); изофермент щелочной фосфатазы - костная щелочная фосфатаза (определяется в сыворотке или плазме крови); С- и N- концевые пропептиды проколлагена 1-го типа (определяются в сыворотке крови).

К маркерам костной резорбции относят: тартрат-резистентную деградации коллагена 1 типа - перекрестные соединения, пиридинолин и дезоксипиридинолин в моче, структурно тесно связанные с ними, так называемые, поперечные сшивки С- и М-концевые телопептиды коллагена 1 типа (определяются в сыворотке или плазме крови, а также в моче);

гидроксипролин - продукт деградации коллагена (определяется в моче).

Наиболее информативными маркерами костного формирования считают остеокальцин и костную щелочную фосфатазу (КЩФ), резорбции - С-концевые телопептиды коллагена 1 типа (поперечные сшивки) [65].

Остеокальцин – основной неколлагеновый белок кости, который синтезируется остеобластами и одонтобластами. Его концентрация в крови отражает метаболическую активность остеобластов костной ткани, поскольку остеокальцин крови – результат нового синтеза, а не освобождения его при резорбции кости.

Остеокальцин является показателем уровня костного метаболизма в целом, а также возможным прогностическим индикатором при заболевании костей. Относится к витамин К-зависимым белкам. Кроме того, прямое влияние на его синтез оказывают кальций-регулирующие гормоны – кальцитонин, паратиреоидный гормон, витамин D, а также другие регуляторные факторы. Более 90% синтезируемого остеобластами остеокальцина у молодых и около 70% у взрослых людей включается в костный матрикс, а остальная часть попадает в кровоток. Выводится остеокальцин из кровотока почками (посредством клубочковой фильтрации и деградации в почечных канальцах), поэтому его уровень в крови зависит от функционального состояния почек. Остеокальцин считается «золотым стандартом» среди маркеров костеобразования [47].

В качестве показателя костной резорбции в сыворотке крови исследуется продукт распада коллагена 1-го типа -CrossLaps (С-концевой телопептид). Измерение -CrossLaps в сыворотке крови или моче позволяет оценить темпы деградации относительно старой кости. При физиологически или патологически повышенной резорбции кости коллаген 1-го типа разрушается быстрее, и при этом соответственно повышается уровень фрагментов коллагена в крови. Определение CrossLaps в крови имеет принципиальное преимущество — он не подвергается дальнейшему катаболизму. Исследование -CrossLaps в крови показано для мониторинга активности резорбтивных процессов в костной ткани и для оценки эффективности проводимого лечения.

Измерение уровня биохимических маркеров позволяет оценить активность патологического процесса в костной ткани, правильно назначить необходимые препараты и провести оценку эффективности терапии [47].

минерализации скелета с появлением технологии DEXA и рентгеновской остеоденситометрии. Рентгеновская остеоденситометрия применяется для установления плотности костной ткани. Данная методика основана на определении интенсивности потока рентгеновских лучей, проходящих через кость [50]. Рентгеновская остеоденситометрия характеризует так называемую проекционную плотность, выражающуюся в граммах минерала на единицу площади сканирования (г/см2) [48].

1.2. Особенности метаболизма костной ткани у пациентов с Хроническая болезнь почек (ХБП) определяется как нарушение структуры и функций почек в течение >3 месяцев, имеющее последствия для здоровья [130].

Изменение гомеостатических функций почек влияет на процессы остеогенеза [5]. У больных с хроническими заболеваниями почек широко распространены нарушения минерального и костного обмена. В научной литературе в основном представлены сведения о нарушениях минеральной плотности костной ткани при почечной недостаточности и применении глюкокортикостероидной терапии при нефротической форме гломерулонефрита [47].

недостаточности относят гипокальциемию; вторичный гиперпаратиреоз;

гиперфосфатемию; нарушение всасывания кальция в кишечнике;

нарушение обмена витамина D; костную патологию; кальцификацию мягких тканей, включая кальцификацию коронарных артерий и сердечных клапанов; нарушение регуляции обмена фосфора, кальция и магния почками; проксимальную миопатию; кожный зуд, изъязвление кожи и некрозы мягких тканей[146].

Маркерами состояния фосфорно-кальциевого обмена и степени поражения костной ткани являются вполне доступные для исследования в общеклинической практике показатели: общий кальций (Са) сыворотки крови, уровни фосфора (Р), паратгормона (ПТГ) и щелочная фосфатаза сыворотки крови [27].

Началом развития костно-минеральных нарушений считается снижение способности почек к экскреции фосфатов на фоне практически неизменного их всасывания в кишечнике [127]. Гиперфосфатемия является мощным фактором увеличения продукции ПТГ, который компенсаторно усиливает экскрецию фосфатов, одновременно стимулируя выход кальция из костей и увеличение синтеза витамина D.

Гиперпаратиреоз является типичным проявлением ХБП. Секрецию ПТГ стимулируют гипокальциемия, низкий уровень кальцитриола и гиперфосфатемия [163].

По данным многих исследователей уровень ПТГ в крови начинает повышаться при снижении СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2 [88, 107, 158, 156, 177, 138]. При таком же уровне СКФ начинает снижаться и концентрация витамина D [1,25(OH)2D3] [125, 137, 140, 156, 92, 166]. Повышение ПТГ возможно и при нормальном уровне фосфора в плазме [152].

В последние годы единичные исследователи отмечают, что повышение уровня ПТГ в сыворотке крови может наблюдаться уже на 2-й стадии ХБП [9, 29, 131]. В исследовании H. Reichel [155] отмечено увеличение концентрации ПТГ у некоторых больных еще при клиренсе креатинина от 60 до 80 мл/мин. Однако всеми авторами отмечается, что концентрации кальция и фосфора в крови не выходят за пределы нормальных значений на начальных стадиях ХБП [108, 111, 134].

По мере снижения СКФ прогрессируют нарушения гомеостаза кальция, фосфора и проявления вторичного гиперпаратиреоза. При этом критическим значением СКФ, при котором начинает наблюдаться подавление активности 1-гидроксилазы в почках, повышение сывороточной концентрации неорганического фосфора, уменьшение концентрации кальция в сыворотке крови и нарастание уровня ПТГ считается 60 мл/мин/1,732. Гипокальциемия при ХБП обычно определяется только на поздних стадиях, при СКФ ниже 40 мл/мин. [120, 131].

Поскольку эти изменения считаются главными в развитии патологии скелета у больных с хроническими заболеваниями почек (ХЗП), предполагается, что болезнь кости начинается с 3-й стадии ХЗП (когда СКФ падает ниже 60 мл/мин/1,73 м2) и прогрессирует по мере дальнейшего снижения СКФ.

При ХБП KDIGO (2009 г.) рекомендует мониторинг сывороточных уровней кальция, фосфора, паратиреоидного гормона и активности щелочной фосфатазы, измерение уровня 25(ОН)D (кальцидиола), начиная