На правах рукописи

Костылева Мария Николаевна

ОЦЕНКА БЕЗОПАСНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, ПРИМЕНЯЕМЫХ

В МНОГОПРОФИЛЬНОМ ПЕДИАТРИЧЕСКОМ СТАЦИОНАРЕ

14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2013 2

Работа выполнена на кафедре клинической фармакологии государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Российский научно-исследовательский медицинский университет им. Н.И.

Пирогова» Минздрава России

Научный руководитель:

член-корр. РАМН, доктор медицинских наук, профессор Белоусов Юрий Борисович

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, доцент кафедры общей и клинической Ушкалова Елена Андреевна фармакологии ФГБОУ ВПО РУДН Доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой клинической Сычев Дмитрий Алексеевич фармакологии и терапии ГБОУ ДПО РМАПО

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Московский государственный медикостоматологический университет им. А.И.Евдокимова» МЗ РФ

Защита состоится «26» декабря 2013г. в _ часов на заседании диссертационного совета Д 212.203.18 при ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов»

(117292, г.Москва, ул.Вавилова, д.61 ГБУЗ ГКБ №64 ДЗМ)

С диссертацией можно ознакомиться в читальном зале УНИБЦ (Научная библиотека) ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов» по адресу: 117198 Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. Автореферат разослан «25» ноября 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Д 212.203. доктор медицинских наук, профессор Киякбаев Г.К.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Интерес к проблеме безопасности применения лекарственных средств не угаснет до тех пор, пока открываются новые и новые лекарственные средства (ЛС), обладающие высокой биологической активностью, но в то же время имеющие и обратную сторону медали - нежелательные побочные реакции (НПР).

Существует ошибочное мнение, что разрешенные для применения в медицинской практике лекарственные препараты всесторонне изучены и их безопасность полностью отражена в инструкции. Однако это не так. На самом деле, к моменту регистрации новое лекарство проходит испытания на ограниченных группах пациентов, куда не входят пожилые люди, дети, беременные женщины. Дети являются, наряду с пожилыми, а также беременными и кормящими матерями, одной из уязвимых групп пациентов. Для них позже разрабатываются специальные детские формы лекарственных средств, в связи с чем широко распространена практика назначения лекарств off-label (не по инструкции), затруднена диагностика неблагоприятных реакций [Ю.Б.Белоусов, А.Н.Грацианская, С.К.Зырянов,2006].

По данным экспертов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), для 75% детских болезней сегодня нет специальных педиатрических ЛС. Около 50-80% ЛС имеют ограничения для применения у детей [Conroy S., Choonara I., Impicciatore P.

et al., 2000].

По мнению некоторых ученых, НПР у детей протекают тяжелее, чем у взрослых [Aagaard I., Christensen A., Hansen E., 2010]. Частота развития НПР у госпитализированных детей составляет в среднем 9,5% [Impicciatore P., Choonara I., Clarcson A. et al.,2001], при этом частота НПР, приведших к госпитализации, составляет от 0,4 до 10%. [Smyth R., Gardon E., Kirkham J. et al., 2012]. Частота НПР остается примерно на одном уровне в течение длительного времени, что говорит о том, что усилия, которые прикладывают специалисты здравоохранения, недостаточны для ее снижения.

Особенно важно, что существенная часть (от 20 до 50%) нежелательных реакций у детей - предотвратимы [Temple M.E., Robinson R.F., Miller J.C., 2004; Takata G.S., Mason W., Taketomo C., 2008; Kunac D.L., Kennedy J., Austin N., Reith D., 2009].

В странах Европы, Америке проблеме безопасности фармакотерапии давно уделяется пристальное внимание. Существуют базы данных НПР (Vigibase, Eudravigilance), однако известно, что проявления НПР могут различаться в разных странах и регионах, что связано с демографическими, генетическими особенностями популяции, а также особенностями, связанными с условиями производства препаратов. Все это не позволяет в полной мере пользоваться имеющимися зарубежными источниками информации для тщательного анализа ситуации в нашей стране и подтверждает актуальность проведения мероприятий по выявлению НПР на лекарственные препараты у детей в условиях Российской Федерации.

Цель исследования: Разработка программы мероприятий по профилактике НПР на ЛС в многопрофильном педиатрическом стационаре.

Задачи исследования:

1. Определить оптимальный метод сбора информации о НПР в крупном педиатрическом стационаре.

2. Оценить возможности метода активного мониторинга в крупном педиатрическом стационаре.

3. Определить особенности НПР у госпитализированных детей.

4. Проанализировать частоту и структуру НПР препаратов, назначенных 5. Выявить факторы риска развития НПР у детей.

6. Обосновать комплекс мероприятий по профилактике НПР в крупном педиатрическом стационаре.

Научная новизна.

В представленной работе впервые проведена оценка безопасности лекарственных средств, применяемых в крупном многопрофильном педиатрическом стационаре РФ. Впервые выявлены частота и структура назначения препаратов, применяемых off-label в детском стационаре, выявлены факторы риска развития НПР у детей в условиях реальной клинической практики.

Впервые в педиатрическом стационаре адаптирован и использован метод проспективного активного мониторинга безопасности. Разработан комплекс мероприятий по профилактике НПР в крупном педиатрическом стационаре.

Научно-практическая значимость работы.

Результаты проведенного исследования позволяют оптимизировать работу врача клинического фармаколога в многопрофильном детском стационаре, акцентировать внимание на предотвращении возникновения неблагоприятных побочных реакций на лекарственные средства в отечественной педиатрической практике. Разработанный комплекс мероприятий позволяет снизить частоту НПР на ЛС. Полученные результаты могут быть использованы при решении вопроса о включении лекарственных средств в формуляр лечебных учреждений.

Внедрение результатов в практику.

Основные положения и результаты работы внедрены в практику ФГБУ «РДКБ»

МЗ РФ, используются для преподавания студентам, слушателям факультета усовершенствования врачей, клиническим ординаторам кафедры клинической фармакологии ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Активный сбор и оценка неблагоприятных побочных реакций на лекарственные средства педиатрических пациентов повышает качество работы системы фармаконадзора в лечебно-профилактическом учреждении.

2. В структуре препаратов, вызывающих развитие нежелательных побочных реакций в многопрофильном педиатрическом стационаре преобладают противомикробные средства для системного применения, особенно назначенные с нарушением инструкции.

3. У пациентов в педиатрическом стационаре превалируют поражения кожи и желудочно-кишечного тракта.

4. Частота развития нежелательных явлений на препараты, не имеющие педиатрической лицензии (и-АПФ, антагонисты рецепторов к ангиотензину II, фторхинолоны и ингибиторы протонной помпы), в многопрофильном педиатрическом стационаре достигает 18-19% от всех НПР.

5. Наиболее важными факторами риска НПР у детей являются отягощенный аллергологический анамнез, полипрагмазия, а также назначение препаратов offlabel.

6. Разработанный комплекс мероприятий позволил снизить количество НПР с случаев в 2009 г до 46 в 2010 г.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 20 печатных работ, в т.ч. 5 в изданиях, рекомендованных ВАК.

Апробация работы. Апробация диссертации состоялась на совместной конференции кафедры клинической фармакологии ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.

Пирогова и сотрудников 6 ГКБ г. Москвы 27 июня 2013 года.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 116 cтраницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав с изложением материала и методов исследования, результатов исследования и их обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Диссертация содержит 18 таблиц и рисунков, а также 6 приложений. Библиографический указатель включает отечественных и 69 зарубежных источников.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование проводилось в 2006-2010 гг. в ГБОУ ВПО «Российский научноисследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» МЗ РФ (РНИМУ) на базе Российской детской клинической больницы (РДКБ). В структуре РДКБ коечных отделения, в том числе 15 – хирургического профиля: абдоминальной хирургии, колопроктологии, урологии, онкологии, торакальной хирургии, микрохирургии-1 (реконструктивно-пластической), микрохирургии-2 (сосудистой), травматолого-ортопедическое, ЛОР, трансплантации почки, рентгенохирургии, гинекологии, офтальмологии, челюстно-лицевой хирургии, нейрохирургии; отделений – педиатрического профиля, включая 2 гематологических отделения, дневной стационар для онкогематологических пациентов, отделение трансплантации костного мозга, 2 психоневрологических отделения, отделение восстановительного лечения, педиатрическое (профильное по лечению муковисцидоза), инфекционнобоксированное отделение, нефрологическое, гастроэнтерологическое, дерматовенерологическое, отделение медицинской генетики, клинической иммунологии, 2 эндокринологических отделения, а также отделение реанимации и интенсивной терапии.

Исследование было разделено на несколько этапов: подготовительный, выбор метода сбора информации, этап сбора информации, аналитический этап.

Подготовительный этап.

На подготовительном этапе были проведены образовательные лекции для врачей. Лекции содержали информацию о целях и методах работы европейской системы фармаконадзора, о программе международного мониторинга лекарств ВОЗ, в которой участвует Россия с 1998 г., о результатах национальных мероприятий по фармаконадзору. Одной из главных задач обучения была мотивация врачей к участию в этой работе. Особо обращалось внимание коллег на то, что «фармаконадзор» - это надзор за препаратом, а не за врачом, который применяет препарат, и не попытка вмешаться в процесс лечения или поставить под сомнение компетентность врача. Для лучшего восприятия и бльших возможностей интерактивного общения лекции проводились не для всех врачей больницы одновременно, а отдельно для врачей отделений педиатрического профиля и хирургического. Продолжительность лекций составляла не более 30-45 минут. Образовательные материалы о службе фармаконадзора были размещены также на внутреннем сайте РДКБ.

Выбор метода сбора информации.

При выборе метода сбора информации мы придерживались следующих критериев: метод должен быть простым в использовании, но при этом объективным – то есть охватывать все группы пациентов из всех отделений и не иметь ограничений.

Этим критериям удовлетворяет метод спонтанных сообщений. Зная о главном недостатке метода – проблеме недосообщений, в качестве второго метода сбора информации был выбран метод проспективного мониторинга явлений. В нашей модификации мониторинг назначений интересующих нас препаратов осуществлялся активно клиническим фармакологом в отделениях, чаще всего применяющих данные лекарственные средства. Целью этой части программы фармаконадзора в РДКБ являлось накопление данных по безопасности применения препаратов off -label.

В период становления службы фармаконадзора в больнице, руководствуясь рекомендациями ВОЗ по организации центров фармаконадзора [www.who-umc.org], было принято решение фиксировать все сообщения о подозреваемых НПР, включая уже известные, указанные в аннотации. Одной из основных задач было сделать сообщения частью повседневной клинической практики, выработать «культуру сообщений». Для организации эффективной работы системы спонтанных сообщений основной задачей было обеспечение доступности карт-извещений о подозреваемой НПР.

Наиболее используемый путь сообщений – устное сообщение клиническому фармакологу или вызов клинического фармаколога на консультацию посредством внутрибольничной компьютерной сети. В настоящее время при подозрении на неблагоприятную реакцию лечащий врач вызывает клинического фармаколога, который на месте (в отделении) заполняет карту-извещение после тщательного анализа ситуации: разговора с лечащим врачом, сбора лекарственного анамнеза, обязательного осмотра пациента, что обеспечивает полноту и правильность заполнения сообщения.

В работе использовались два вида карт-извещений.

Метод спонтанных сообщений.

Предполагает заполнение карты-извещения установленного образца о подозреваемой неблагоприятной побочной реакции лекарственного средства. [Письмо Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития от 15.08.2008 г № 01И-518\08] Метод спонтанных сообщений заключается в фиксировании на бумажном носителе (карте-извещении) подозреваемых НПР на любой препарат.

Заполняется врачом - клиническим фармакологом. В дальнейшем фиксируется в собственной базе данных и отсылается в автоматизированную информационную сеть (АИС) Росздравнадзора.

Критерием включения карты в исследование являлось полное ее заполнение, а также наличие причинно-следственной связи между лекарственным средством и нежелательной реакцией по шкале Наранжо (1981) не менее, чем «возможная».

При сборе информации о НПР на рентгеноконтрастные средства (РКС) использовалась выкопировка данных из журнала исследований отделения лучевой диагностики. Журнал содержал сведения: номер, ФИО, пол\возраст, № истории болезни, диагноз, область исследования, дополнительные сведения, доза препарата, сведения о наркозе, переносимость контрастного вещества. Сведения о переносимости контраста выяснялись у пациента «пассивным интервьюированием», то есть вопрос задавался не направленный – «не испытываешь ли ты боль, тошноту, головокружение» и т.п., а «как ты себя чувствуешь, испытываешь ли неприятные ощущения?». Это было сделано для уменьшения влияния субъективного отношения интервьюера на пациента.

Метод активного проспективного мониторинга явлений.

Предполагает заполнение карты-извещения для проспективного мониторинга событий. Учитывая, что подобная схема не применяется в России, а соответственно отсутствует и форма карты, то она была переведена и адаптирована нами по образцу используемой для мониторинга в Великобритании [http://www.dsru.org]. В карте фиксировали все события, происходящие на фоне приема препаратов.

В РДКБ было принято решение проводить мониторинг препаратов, назначаемых не по инструкции, то есть «off- label» «применение по показаниям, в лекарственной форме, режиме дозирования для популяции по иным параметрам применения, не упомянутым в утвержденной инструкции» [www.fda.org].

Критериями включения препаратов в исследование явилось: ограничение применения препаратов по возрасту; активное применение в педиатрической практике. Список ЛС для активного мониторинга включал:

фторхинолоны (ципрофлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин, пефлоксацин) ингибиторы протонной помпы (омепразол, рабепразол, эзомепразол) ингибиторы АПФ (каптоприл, эналаприл, лизиноприл) ингибиторы рецепторов к ангиотензину II: кандесартан При назначении ЛС из списка исследователь заводил и постепенно заполнял карту, в которую вносил все медицинские «события», происходящие с пациентом в период лечения ЛС, независимо от того, считает ли он это событие связанным с приемом ЛС или нет.

Причинно-следственная связь Для установления причинно-следственной связи между ЛС и реакцией использовалась шкала Наранжо. Общая сумма баллов не менее 4, что оценивается как «возможная» связь и являлась одним из критериев включения карты в исследование.

Классификации В работе использовалась классификация возрастных периодов Н.П.Гундобина, согласно которой выделяют:

1. период новорожденности (до 4 нед) 2. период грудного возраста (4 нед-12 мес) 3. преддошкольный период (1 год-3 года) 4. дошкольный период (3-6 лет) 5. младший школьный период (7-11 лет) старший школьный период (12-17 лет) В целях обеспечения валидности данных о группах ЛС была использована анатомо-терапевтически-химическая (АТХ) классификация (ее первый уровень), рекомендованная ВОЗ (1981). Для классификации поражений органов и систем, вызванных применением ЛС, использована «терминология нежелательных реакций», разработанная ВОЗ (WHO-ART). В качестве информационной базы официально утвержденных инструкций по медицинскому применению лекарственных препаратов, зарегистрированных на территории РФ, использовался сайт государственного реестра лекарственных препаратов [http://grls.rosminzdrav.ru].

Все полученные данные заносились в разработанную базу данных, выполненную с помощью программы Microsoft Office Exсel 2003.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Результатом настоящего исследования стало создание системы фармаконадзора в крупнейшей детской больнице РФ, что позволило повысить безопасность фармакотерапии педиатрических пациентов.

Показана большая роль ряда факторов, среди которых очень значимым является поддержка администрации. В случае отсутствия внимания к проблеме безопасного применения препаратов, особенно в детских стационарах, практики «замалчивания» случаев возникновения НПР (по причине боязни сотрудников получить взыскание), будет невозможной объективная оценка и дальнейшие мероприятия по обеспечению лекарственной безопасности.

Полученные сведения при соответствии критериям подачи (серьезные, непредвиденные и т.п.) отправлялись в АИС Росздравнадзора, а также сохранялись и систематизировались в электронном виде, а также на бумажных носителях.

Спонтанные сообщения Общая характеристика В период с мая 2006 по декабрь 2010 года (4 г. 7 мес.) были получены сообщений о подозреваемой побочной реакции у 249 пациентов (в некоторых случаях у одного пациента возникало более одной НПР, поэтому количество НПР не совпадало с числом пациентов).

Большая часть сообщений приходилась на отделения педиатрического профиля (n=197).

Возраст пациентов составил от 3 мес. до 17 лет. Извещения, касающиеся девочек, составили 130 (52,2 %), мальчиков – 119 (47,7%).

Больше всего извещений заполнено на пациентов в возрасте 12-18 лет (n=117), меньше всего – на пациентов в возрасте 1-12 мес (n=17), пациенты 3-7 лет (n=72), 1- лет – (n=38), 7-11 лет – (n=56).

Рост количества извещений с возрастом можно объяснить структурой пациентов.

В каждой возрастной группе преобладали НПР, связанные с приемом противомикробных препаратов для системного использования. У пациентов 0-6 лет на втором месте находятся НПР, ассоциированные с препаратами для лечения заболеваний нервной системы. НПР при использовании рентгеноконтрастных средств чаще возникали у более старших детей – 12-18 лет (рис.1).

Лекарственные препараты Извещения касались препаратов из 11 групп по классификации АТХ. Больше всего извещений заполнено на противомикробные препараты для системного использования (n=135). На втором месте – РКС (n=74), на третьем – противосудорожные препараты (n=44) (рис. 2). Полученные данные в целом совпадают с данными зарубежных коллег (Ghamar T., Khotaei F., Fattahi Z., 2008.

Morales-Olivas J., Martinez-Mir I., Ferrer, J., 2000. Aagaard I., Christensen A., Hansen E., 2010), отличием нашей работы является высокая частота НПР на РКС.

группы препаратов Структура НПР Так как в части сообщений описывалось несколько НПР, то общее количество реакций (410) не равно количеству извещений (300).

Чаще всего при возникновении НПР выявлялись поражения кожи и ее производных (n=112), что в подавляющем большинстве случаев выражалось в виде сыпи с зудом или без, значительно реже – локальным отеком, алопецией. Серьезных кожных реакций отмечено не было. Практически столько же получено извещений о поражении ЖКТ (n=110), преимущественно в виде тошноты, рвоты, диареи, реже – запора, извращения вкуса. Известно, что подобный побочный эффект может вызвать любой лекарственный препарат и даже плацебо. Механизм развития тошноты связан с протективным действием головного мозга и служит сигналом неодобрения принятого внутрь лекарственного препарата. Серьезных НПР со стороны ЖКТ не зафиксировано. Поражение организма в целом, иммунной системы и нарушения, возникающие в месте введения, занимают 3 место (n=66). В эту группу вошли реакции, которые выражались симптомами, затрагивающими сразу несколько органов и систем (n=53), а также анафилактоидными реакциями (n=3) и нарушениями, возникшими в месте введения (n=10). В эту группу вошли 3 из 6 зафиксированных в исследовании серьезных реакций.

Остальные извещения касались нарушений функции нервной системы (n=36), дыхательной системы (n=22), печени и желчевыводящих путей (n=11), мочевыделительной системы (n=5), сердечно-сосудистой системы (n=5), токсических эффектов (лихорадки) (n=27), диффузных поражений соединительной ткани (n=4), поражения крови (n=9), скелетной мускулатуры (n=1) и метаболических нарушений (n=2) (табл. 1) Табл. 1 Частота поражения различных органов и систем при развитии НПР 7.Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей 11/2, 8.Метаболические расстройства и нарушения питания 2/0, 10.Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: 5/1, 18.Поражение организма в целом, иммунной системы и нарушения, 66/16, возникающие в месте введения Нарушения, возникающие в месте введения лекарства Группы ЛС, чаще всего вызывавших НПР НПР на противомикробные препараты Наиболее часто НПР развивались на препараты из группы J (Противомикробные препараты для системного использования). Всего в извещениях содержалась информация о 178 НПР на 22 препарата из 11 групп антибиотиков (1 извещение не равно 1 событию). В структуре противомикробных препаратов лидировала группа бета-лактамов (73 извещения), большинство извещений касались препаратов цефтриаксон (n=37) и цефтазидим (n=13). На втором месте группа аминогликозидов – 23 извещения: тобрамицин (n=13), нетилмицин (n=10) (рис. 3).

Рис. 3. Противомикробные препараты для системного применения, вызвавшие Чаще всего в НПР с участием антимикробных препаратов были вовлечены:

кожа и ее придатки (n=71), ЖКТ (n=34), токсические эффекты (лихорадка) (n=22), нервная система (n=11), организм в целом (n=11), печень и желчевыводящие пути (n=6), мочевыводящие пути (n=4), дыхательная система (n=11), соединительная ткань (n=2). Отмечались нетяжелые кожные реакции, в основном пятнисто-папулезная сыпь с зудом или без (n=52), гиперемия кожи (n=11), фотодерматоз, дерматит, сухость, гипергидроз – по 1 случаю. Поражение ЖКТ включало в основном тошноту, рвоту (n=19), диарею (n=14), извращение вкуса, горечь во рту (n=5), боль в животе (n=3), повышение уровня ферментов печени (n=1). Лекарственная лихорадка – НПР, не очень хорошо знакомая врачам, поэтому не всегда расцениваемая в качестве побочной реакции. В нашем исследовании ее частота составила 12,35% (n=22), и возникала она чаще всего на фоне назначения -лактамов (n=18): цефтриаксона (n=9), цефтазидима (n=4), меропенема (n=3), цефепима (n=2).

Дважды был зафиксирован анафилактический шок на фоне приема цефтриаксона.

НПР на рентгеноконтрастные средства (РКС).

Общее количество извещений на РКС за 4 мес составило 74. Все развились на фоне йодосодержащего препарата йопромид (ультравист), который вводился перед внутривенной урографией (n=1) и перед компьютерной томографией (n=73). Чаще всего пациенты отмечали неприятный (описываемый как металлический, либо вкус пластмассы) привкус во рту (n=43). Достаточно часто введение контраста сопровождалось субъективным ощущением жара (n=33) и холода (n=1). 17 извещений описывали изменения со стороны ЖКТ, в том числе тошноту (n=12) и рвоту (n=5).

Дважды развивался отек Квинке в сочетании с крапивницей. Один раз отмечено покраснение в месте инъекции в течение 2 мин. Все НПР, кроме одной (регресс симптомов в течение 9 дней) быстро регрессировали после проведения исследования.

Серьезных реакций отмечено не было.

НПР на препараты для лечения заболеваний центральной нервной системы Всего на данную группу получено 44 извещения на 12 препаратов. Общее количество НПР составило 64.

Большая часть извещений касалась НПР, связанных с вальпроевой кислотой (n=20). Вероятно, такое распределение связано с преимущественным репортированием из отделения психоневрологии №-2, где находятся пациенты раннего возраста, у которых вальпроат натрия является базовым препаратом для лечения эпилепсии. Количество извещений на другие препараты составило от 1 до 5.

Чаще всего нарушения касались кожи и ее производных (n=19), в частности отмечалась сыпь (n=15), алопеция (n=2), усиление атопического дерматита, везикулез – по 1 извещению, на втором месте – поражение нервной системы (n=16), которое проявлялось в виде сонливости (n=8), возбуждения (n=4) либо аггравации приступов (n=3). Поражение ЖКТ выражалось в изменении аппетита (n=4), тошноте, рвоте (n=9), диарее (n=1), констипации (n=1). Патология крови выражалась чаще всего умеренно выраженной тромбоцитопенией (снижение тромбоцитов максимально до 53х109\л) (n=7) при применении вальпроевой кислоты, однократно была замечена анемия на фоне приема фенитоина.

Изменение функции печени в виде повышения трансаминаз отмечено в извещениях. Так, при приеме топирамата отмечалось отсутствие прибавки в массе (n=1), тогда как вальпроевая кислота стимулировала набор массы тела (n=1).

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы включали в себя брадикардию (n=1) и носовые кровотечения (n=1). Лекарственная лихорадка отмечена 1 раз при использовании карбамазепина.

Самым частым (n=10) НПР при использовании вальпроевой кислоты, является поражение кожи и ее производных, которое включало в себя петехиальную сыпь (n=7), алопецию (n=2), гипертрихоз (n=1). На втором месте - поражение ЖКТ (n=7), клинически выраженное рвотой и однократно-диареей и тромбоцитопения (n=6), сонливость.Серьезных реакций не отмечено.

Причинно-следственная связь Наиболее часто причинно-следственная связь между препаратом и нежелательной реакцией, определенная по шкале Наранжо (Naranjo,1981), оценивалась как «вероятная» (n=199), «возможная» (n=96), «определенная» (n=5) (табл. 2).

Извещения, причинно-следственная связь в которых расценивалась как «сомнительная», из исследования исключались.

Табл. 2. Распределение извещений в зависимости от причинно-следственной Серьезные НПР Серьезные НПР развивались в 2% (n=6), дважды при использовании препаратов из группы противоопухолевых и иммуномодуляторов (интерферон альфа 2а и меркаптопурин), дважды - антибактериальных препаратов (цефтриаксон), по извещению на склерозант (натрия тетрадецилсульфат), и препарат для лечения заболеваний костно-мышечной системы (пеницилламин) (табл. 3). Летальных исходов не было.

1.Противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы: 33, 3.Препараты для лечения заболеваний сердечно-сосудистой 1/16, 4.Препараты для лечения заболеваний костно-мышечной 1/16, Дважды поражения касались системы крови (агранулоцитоз, аплазия костного мозга) на препараты разных классов, трижды - анафилактоидные реакции, дважды на цефтриаксон, один раз на склерозант. Один раз зафиксировано тяжелое инфекционное осложнение (пневмония) при приеме интерферона. Причинноследственная связь по шкале Наранжо оценивалась как вероятная во всех описанных случаях (табл. 4).

Табл. 4. Причинно-следственная связь между ЛС и НПР в группе серьезных Непредвиденные НПР Непредвиденные реакции (не отраженные в утвержденных инструкциях по применению) составили 6,3% (n=19) от общего количества сообщений.

НПР возникали при использовании противомикробных препаратов для системного применения (n=9): цефтриаксон, цефтазидим, ванкомицин, имипенем, нетилмицин, метронидазол. По 3 извещения подано на группы препаратов, влияющих на кроветворение и кровь, и средств для лечения заболеваний нервной системы, по – на группы А, С, Н, R.

Причинно-следственная связь между препаратом и развитием НПР в случаях расценена как «вероятная», в 5 случаях - как «возможная» (табл. 5).

цефтриаксон разлитая гиперемия лица, шеи, верхних вероятная метронидазол Изменения лабораторных показателей вероятная 15 метилпреднизолон отсутствие эффекта, рвота, коллапс, 1 вероятная 16 вальпроевая кислота "лаковые" ладони, стопы; гипертрихоз возможная 18 вальпроевая кислота подошвенный и ладонный везикулез, на 1 возможная 19 комплексный эрозивно-геморрагический гастрит возможная гомеопатический препарат (афлубин) Проанализированы 226 извещений, содержащих информацию о НПР на препараты, назначенные off label (из анализа исключены рентгеноконтрастные препараты, так как методика сбора информации отличалась от остальных извещений).

Такого рода назначений выявлено 47 (20,8%) на 8 групп ЛС: больше всего выявлено для группы J, 7 раз назначались не по инструкции ЛС из группы A, ЛС из групп B, C, N назначались не по инструкции по 5 раз, трижды выявлено назначение off label препаратов из группы L, по 1 извещению пришлось на группы H, M.

Анализ назначений ЛС не по инструкции показал, что нарушения касались позиций, а именно: превышение рекомендуемой дозы (n=17), нарушение возрастных ограничений (n=15), назначение по не разрешенным показаниям (n=9), изменение (увеличение) рекомендуемой скорости введения (n=3), нарушение целостности неделимых таблеток (n=2), не вводилась рекомендуемая тест-доза (n=2), превышение кратности введения (n=2), назначенная доза ниже рекомендуемой (n=1), нерегламентируемый путь введения (n=1).

В 6 случаях выявлено нарушение инструкции по двум критериям: превышена суточная доза и частота введения при применении алюминия фосфата и рабепразола;

превышена суточная доза и скорость введения при применении левокарнитина и альбумина; назначен не по показаниям и с превышением суточной дозы препарат витаминов группы В; не по показаниям и в низкой дозе назначен ацикловир.

Из анализа исключены рентгеноконтрастные препараты, так как методика сбора информации отличалась от остальных извещений. Общее количество проанализированных извещений составило 226. У одного пациента могло быть несколько факторов риска, поэтому общее количество случаев=253.

Проанализировано 6 возможных факторов риска: ранний возраст, высокие дозы, нарушение функции печени, нарушение функции почек, полипрагмазия, в том числе политерапия судорог, отягощенный аллергологический анамнез. Полипрагмазией считали назначение более 10 препаратов одновременно.

Чаще всего в извещениях о НПР встречалось указание на отягощенный аллергоанамнез (103), ранний возраст (69), полипрагмазию (53), высокие дозы ЛС (17), сопутствующие заболевания печени (7) и почек (4) (рис. 4).

почки печень высокие дозы полипрагм азия ранний возраст отягощенный Таким образом, основной метод, использованный в работе, - метод спонтанных сообщений – оправдал свои преимущества: доступность и эффективность. При соблюдении всех требуемых условий (полное заполнение формы, возврат к случаю через некоторое время) собранную информацию возможно использовать для оценки различных факторов, влияющих на безопасность фармакотерапии.

Активный мониторинг Общая характеристика Метод является более трудоемким по сравнению с методом спонтанных сообщений, ибо необходим постоянный контроль за выбранной группой препаратов в условиях стационара, что подразумевает ежедневную оценку переносимости и безопасности препарата на базе нескольких отделений. Отличием от метода спонтанных сообщений является то, что фиксируются абсолютно все нежелательные явления (НЯ), происходящие на фоне приема препарата. Метод представляется перспективным, поскольку позволяет сфокусировать усилия на определенном препарате (группе препаратов), оценить истинную частоту НПР при условии мощной технической поддержки (электронная история болезни, специализированные компьютерные программы).

Всего за период с мая 2006 по май 2011 заполнено 336 карт активного мониторинга.

Общее количество извещений с нежелательными явлениями (НЯ) составило 18,7 % (63 извещения). По группам препаратов они распределились следующим образом: ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (и-АПФ) (n=31), фторхинолонов (ФХ) (n=18), ингибиторы протонной помпы (ИПП) (n=11), антагонисты рецепторов к ангиотензину II (АРА) – (n=2).

Группа ингибиторы АПФ.

Всего заполнено 141 извещение на три препарата из группы и-АПФ: каптоприл, эналаприл и лизиноприл. Из них 32 извещения содержали информацию о НЯ, в том числе каптоприл - 1, эналаприл - 12, лизиноприл - 19. В целом НЯ при использовании данной группы составили 23% (32\141). Больше НЯ зафиксировано в группе 7-11 лет и 12-18 лет, что может свидетельствовать о возрастании частоты НЯ с возрастом.

Больше всего НЯ зафиксировано в группе лизиноприла (19\101), а удельная доля больше в группе эналаприла (12\38).

В нашем исследовании структура НЯ была неоднородной и затрагивала поражения разных органов и систем: кожи и ее производных (n=8), дыхательной системы (n=8), ЖКТ (n=4), мочевыделительной системы (n=4), крови (n=5), нервной системы (n=3), сердечно-сосудистой системы (n=1), скелетной мускулатуры, (n=1), соединительной ткани (n=1). Выделить характерное для лизиноприла НЯ не удалось в связи с широким разбросом данных и недостаточным их количеством. Для эналаприла характерным является сухой кашель.

Одно извещение могло содержать информацию о нескольких НЯ.

Отмены препаратов из группы и-АПФ вследствие НЯ не было.

Все вышеизложенное позволяет считать данную группу препаратов достаточно безопасной у детей, однако проблема отсутствия педиатрической лицензии требует дополнительных исследований в этой области.

Группа сартаны Всего получено 28 извещений, в том числе 2 о НЯ. Частота развития НЯ составила 11% (n=2). Все они касались поражения кожи у пациентов 15 и 16 лет, получавших стандартную дозу 2 мг: на основании анамнестических данных можно сделать вывод об отсутствии связи с препаратом. Отмены препаратов не зафиксировано.

Данных, полученных в исследовании, недостаточно, чтобы сделать выводы о безопасности применения сартанов у детей. Необходимы дальнейшие исследования.

Группа фторхинолоны Фторхинолоны не имеют разрешения для применения у детей. Однако в случае необходимости их назначения по жизненным показаниям это становится возможным.

Связано это с распространением в стационарах штаммов полирезистентных возбудителей. Для терапии вызванных ими тяжелых инфекционных осложнений необходима данная группа противомикробных препаратов. На момент начала нашего исследования возрастные ограничения включали все фторхинолоны, за исключением ципрофлоксацина, который был разрешен больным с муковисцидозом старше 12 лет.

Для получения дополнительной информации о применении фторхинолонов у детей педиатрическое отделение было включено в программу активного мониторинга.

Всего заполнено 89 извещений на 4 препарата из группы фторхинолонов:

ципрофлоксацин, левофлоксацин, офлоксацин и пефлоксацин. В 18 из них содержалась информация о НЯ, в том числе 16 – ципрофлоксацин, 1 – левофлоксацин,1 – пефлоксацин. На офлоксацин реакций не было.

Одно извещение могло содержать информацию о нескольких НЯ.

НЯ для всей группы составили 20,2% (n=18) и затрагивали мочевыделительную систему, кожную, сердечно-сосудистую, нервную, ЖКТ. Чаще всего НЯ фиксировались при использовании ципрофлоксацина, которая была и самой многочисленной (16\82).

Дважды НЯ потребовало отмены препарата. В одном случае вследствие развития васкулита (ципрофлоксацин), в другом- вследствие развития артропатии (пефлоксацин).

Полученные данные не позволяют сделать однозначный вывод о безопасности данной группы препаратов у детей и, учитывая высокую потребность в препаратах, эффективных против полирезистентных штаммов возбудителей внутрибольничных инфекций, требует дополнительных исследований в этой области.

Группа ингибиторы протонной помпы Всего заполнено 78 извещений на три препарата из группы ингибиторов протонной помпы: омепразол, рабепразол и эзомепразол. 11 извещений (14,1%) содержали информацию о НЯ, и касались кожи и ее производных (n=4), дыхательной системы (n=4), желудочно-кишечного тракта (n=3), сердечно-сосудистой системы (n=1), нервной системы (n=1). Чаще события развивались на фоне приема рабепразола (7\20) чем эзомепразола (3\28) или омепразола (1\30).Одно извещение могло содержать информацию о нескольких НЯ.

ИПП считаются хорошо переносимыми препаратами. Чаще всего, согласно инструкции по медицинскому применению сообщалось о головной боли, и диспептических явлениях.

Отмены препаратов из группы ИПП вследствие развития НЯ не было.

Полученные данные не позволяют сделать однозначный вывод о безопасности данной группы препаратов у детей. Можно говорить только о том, что омепразол, как самый «старый» препарат, тем самым имеет преимущество при комплексной оценке данных, касающихся безопасности всей группы.

ВЫВОДЫ

1. В многопрофильном педиатрическом стационаре оптимальным методом сбора информации о НПР является метод спонтанных сообщений. Метод активного мониторинга безопасности ЛС имеет ограниченные возможности при отсутствии автоматизированной базы данных мониторинга назначений препаратов анализируемой группы.

2. По данным спонтанных сообщений, в структуре НПР лидируют поражения кожи и ее производных, а также желудочно-кишечного тракта. Чаще всего НПР возникают на препараты из группы противомикробных средств для системного применения.

3. В структуре выявленных НПР серьезные реакции составляют 2%,непредвиденные 4. В общей структуре полученных спонтанных сообщений около 20% приходится на осложнения, связанные с назначениями off-label.

5. Факторами риска развития НПР у детей являются отягощенный аллергический и лекарственный анамнез, полипрагмазия и назначение препаратов off-label.

6. Внедрение системы фармаконадзора в стационаре с использованием методов спонтанных сообщений и активного мониторинга позволило снизить число НПР с 128 случаев в 2009 г до 46 случаев в 2010 г.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Метод спонтанных сообщений является простым, доступным методом объективной оценки НПР в педиатрическом стационаре.

2. Методы спонтанных сообщений и активного мониторинга могут быть использованы в рутинной практике врача клинического фармаколога крупного многопрофильного стационара.

3. Профилактика НПР должна быть основана на тщательном учете всех НПР, определении аллергологического и лекарственного анамнеза и снижении количества препаратов, назначаемому одному пациенту.

4. В целях снижения частоты развития НПР при назначении препаратов off-label должна быть проведена тщательная экспертиза необходимости подобных назначений: консилиум, с обязательным участием клинического фармаколога + информированное согласие родителей с последующим наблюдением за эффективностью и переносимостью ЛС.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. А.Н.Грацианская, М.Н.Костылева. Тератогенное действие ингибиторов АПФ в триместре беременности// Качественная клиническая практика.-2006.-№2.- с. 76Ю.Б.Белоусов, А.А. Бологов, А.Н.Грацианская, М.Н.Костылева, П.А.Татаринов, С.К.Зырянов. Постмаркетинговая безопасность лекарств: фармаконадзор (обзор нормативных документов)// Детская больница.-2007. -№3.- с.34-39.

3. Ю.Б.Белоусов, А.А.Бологов, А.Н.Грацианская, М.Н.Костылева, П.А.Татаринов, С.С.Постников. Контроль безопасности лекарств. Опыт фармаконадзора в Российской детской клинической больнице// Вестник педиатрической фармакологии и нутрициологии.-2007.- том 4.- №6.- с.4-7.

4. С.С.Постников, М.Н.Костылева, А.Н.Грацианская, Т.В.Собакинская. Редкие побочные эффекты кларитромицина// Вестник педиатрической фармакологии и нутрициологии.-2007.- том 4.6.- с.49-51.

5. С.С.Постников, М.Н.Костылева, А.Н.Грацианская, П.А.Татаринов, С.ЮСемыкин.

Редкий побочный эффект ко-тримоксазола// Детская больница.- 2008.-№ 3(33).с.57-59.

6. С.С.Постников, М.Н.Костылева, С.А.Рубанский. Редкий побочный эффект при употреблении парацетамола у ребенка 8 лет// Детская больница.-2009. -№3 (37).c.22-23.

7. С.С.Постников, М.Н.Костылева, Т.В.Линькова, А.В.Лопатин. Побочные эффекты ропивакаина (Наропина) у ребенка 6 мес// Детская больница.-2009.- №3 (37).- c.19А.Н.Грацианская, С.С.Постников, М.Н.Костылева. Контроль безопасности лекарственных средств: европейская система фармаконадзора// Заместитель главного врача.-2011.-№8 (63).- с.-68-72.

9. С.С.Постников, А.Н.Грацианская, М.Н.Костылева, Ю.Б.Белоусов. Контроль безопасности лекарств: опыт внедрения системы спонтанных сообщений в РДКБ// Заместитель главного врача.- 2011. -№9 (64).- с 68-80.

10. С.С.Постников, А.Н.Грацианская, М.Н.Костылева, П.А.Татаринов. Лекарственная патология печени// Вопросы детской диетологии.-2012.- том 10.- №1.- с. 38-43.

11. С.С.Постников, М.Н.Костылева, А.Н.Грацианская. Лекарственная лихорадка// Человек и Лекарство-Казахстан. – 2012.- №10.-с. 88-91.

12. А.Н.Грацианская, М.Н.Костылева, А.А.Бологов, С.С.Постников. Проблема «offlabel»-назначений в педиатрическом стационаре: опыт РДКБ//Детская больница.с. 42-45.

13. С.С.Постников, М.Н.Костылева, А.Н.Грацианская. Лекарственная патология легких// Лечение и профилактика.-2012.- №2(3).- с.31-36.

14. М.Н.Костылева. Безопасность лекарственных препаратов. Топиромат: риск развития метаболического ацидоза// Детская больница.-2012.- №1 (47).- с. 60.

15. А.Н.Грацианская, А.А.Бологов, М.Н.Костылева, С.С.Постников. Применение лекарственных средств «off-label»в педиатрической практике. Опыт многопрофильного педиатрического стационара// Заместитель главного врача.с. 46-52.

16. М.Н.Костылева. Безопасность лекарственных препаратов. Парацетамол// Детская больница.- 2012. -№ 2 (48).- с. 52.

17. М.Н.Костылева. Безопасность лекарственных препаратов. Пегинтерферон: редкий побочный эффект// Детская больница.-2012.- № 3 (49).-с.49.

18. М.Н.Костылева, А.Н.Грацианская. Последние изменения, касающиеся применения некоторых лекарственных препаратов в педиатрии, основанные на данных постмаркетинговых исследований// Детская больница.- 2013.- №1 (51).- с.55-56.

19. М.Н.Костылева, С.Ю.Семыкин, С.С.Постников, А.Н.Грацианская. Анализ переносимости антибактериальной терапии у детей с муковисцидозом// Тезисы XV Международного конгресса МАКМАХ.- 2013.- с.24.

20. Е.И.Кондратьева, М.Н.Костылева. С.Ю.Семыкин, С.С.Постников, Е.Ю.Воронкова, Л.В.Авакян, Д.А.Макарова. Частота и характеристика неблагоприятных побочных реакций на антибактериальные средства у детей с муковисцидозом.//XI Национальный конгресс «Муковисцидоз у детей и взрослых. Взгляд на будущее».

Сборник тезисов.-2013.-с.38.

АИС-автоматизированная информационная система АТХ-анатомо-терапевтически-химическая классификация ВОЗ-Всемирная организация здравоохранения ЛС-лекарственное средство НПР-нежелательная побочная реакция НЯ-нежелательное явление ПСС-причинно-следственная связь РКС-рентгеноконтрастные средства РФ-Российская Федерация ТКФС-типовая клинико-фармакологическая статья