На правах рукописи

ШПЕРЛИНГ НАТАЛЬЯ ВЛАДИМИРОВНА

ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ И ОСОБЕННОСТИ

ДЕЙСТВИЯ ПРЕПАРАТОВ ИНТЕРФЕРОНА И ИНДУКТОРОВ

ИНТЕРФЕРОНА ПРИ ВАРИАНТАХ ТЕЧЕНИЯ ВИРУСНЫХ

УРОГЕНИТАЛЬНЫХ ИНФЕКЦИЙ

14.00.25 – фармакология, клиническая фармакология 14.00.11 – кожные и венерические болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Томск – 2009 2

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Сибирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор заслуженный работник высшей школы РФ Венгеровский Александр Исаакович доктор медицинских наук, профессор Зуев Андрей Викторович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор, Гриднева Татьяна Дмитриевна доктор медицинских наук, профессор Грек Олег Рувимович доктор медицинских наук, профессор Халдин Алексей Анатольевич Государственное образовательное учреждение выс

Ведущая организация:

шего профессионального образования «Кемеровская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится 19 июня 2009 г. в часов на заседании диссертационного совета Д 001.031.01 при НИИ фармакологии СО РАМН по адресу: 634028, г. Томск, пр. Ленина,

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ фармакологии СО РАМН Автореферат разослан “ ”_2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор биологических наук Амосова Е.Н.

1.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Заболеваемость вирусными урогенитальными инфекциями продолжает увеличиваться во всем мире и представляет серьезную медицинскую, социальную и экономическую проблему. По данным ВОЗ ежегодно в мире регистрируется более 57 млн случаев вирусных урогенитальных инфекций, из них наиболее частыми являются папилломавирусная инфекция (генитальный кондиломатоз) и герпесвирусная инфекция гениталий (генитальный герпес, простой герпес гениталий). Разнообразные клинические проявления, частые рецидивы заболеваний наносят ущерб личности больных, снижают эмоциональную и физическую активность, нарушают социальную адаптацию и репродуктивную функцию [Молочков В.А. и соавт., 2004; Исаков В.А. и соавт, 2006; Патяшина М.А., 2007; Chen E.Y. et al., 2007].

При папилломавирусной и герпесвирусной инфекциях гениталий ухудшается течение беременности, возникают патология плода и новорожденного ребенка, диспластические изменения в пораженном эпителии с последующим перерождением в рак. Доказана прямая связь папилломавирусной инфекции и рака шейки матки, вульвы и влагалища. Герпесвирусная инфекция совместно с вирусом папилломы человека, цитомегаловирусом, хламидиями и микоплазмами инициирует рак шейки матки и рак предстательной железы [Дмитриев Г.А. и соавт., 2007; Патяшина М.А., 2007; PazBailey G. et al., 2007; Видяева И.Г. и соавт., 2008; Довжикова И.В., 2008].

Развитие папилломавирусной и герпесвирусной инфекций тесно связано с иммунным статусом инфицированного организма. Инфекции вызывают иммунодефицит и снижают противовирусную защиту, способствуют персистенции вируса папилломы человека и вируса простого герпеса [Самгин М.А. и соавт., 2002; Прилепская В.Н. и соавт., 2003].

Современные принципы лечения папилломавирусной и герпесвирусной инфекций гениталий обоснованы с учетом этиопатогенеза и клиники заболеваний, терапевтических свойств лекарственных средств, методов локального воздействия на очаги инфекции [Гомберг М.А. и соавт., 1998; Самгин М.А. и соавт., 2002; Халдина И.С. и соавт., 2006]. Несмотря на разнообразие способов лечения генитального герпеса и генитального кондиломатоза серьезную клиническую проблему представляет резистентность к терапии (от 30 до 70% случаев) [Maw R.D., 1998; Gilson R.I. et al., 1999;

Самгин М.А. и соавт., 2002; Прилепская В.Н. и соавт., 2003]. Ее решение требует поиска новых патогенетически обоснованных методов противовирусной терапии.

В последние годы для лечения генитальной папилломавирусной и герпесвирусной инфекций нашли широкое применение препараты -, -, -интерферона, обладающие противовирусным, иммуномодулирующим и антипролиферативным действием [Гомберг М.А. и соавт., 1998; Gross G. et al., 1998; Syed T.A. et al., 1998; Perry C.M. et al., 1999; Petersen C.S. et al., 1999; Самгин М.А. и соавт., 2002; Прилепская В.Н. и соавт., 2003]. Представляют интерес также индукторы эндогенного интерферона, обладающие рядом преимуществ перед препаратами интерферона [Гомберг М.А.

и соавт., 1998; Ершов Ф.И. и соавт., 2005]. Высокая эффективность при вирусных инфекциях способствует появлению на рынке лекарств новых препаратов интерферона и индукторов интерферона, что диктует необходимость изучения их фармакологических и клинических эффектов, систематизации подходов к применению и разработки критериев оценки эффективности лечения. Исследование клинической фармакодинамики препаратов интерферона и индукторов интерферона при генитальной папилломавирусной и герпесвирусной инфекциях позволит определить показания к их назначению, режимы применения при различных вариантах течения заболеваний и повысить эффективность терапии.

Цель исследования. Установить клиническую эффективность и определить тактику применения препаратов интерферона и индукторов интерферона при папилломавирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом папилломы человека 6/11 типов, и герпесвирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом простого герпеса 1/ типов.

Задачи исследования:

1. Выявить особенности влияния препаратов интерферона (виферон, генферон) и индукторов интерферона (йодантипирин, циклоферон, амиксин) на клинические проявления и характер рецидивного процесса у больных папилломавирусной и герпесвирусной инфекциями гениталий.

2. Оценить влияние препаратов интерферона и индукторов интерферона на иммунный статус и уровень цитокинов в крови у больных папилломавирусной и герпесвирусной инфекциями гениталий.

3. Разработать тактику применения препаратов интерферона и индукторов интерферона при вариантах течения папилломавирусной и герпесвирусной инфекций гениталий.

4. Выявить побочные эффекты виферона, генферона, йодантипирина, циклоферона и амиксина при лечении папилломавирусной и герпесвирусной инфекций гениталий.

5. Определить критерии эффективности терапии папилломавирусной и герпесвирусной инфекций гениталий препаратами интерферона и индукторами интерферона.

Научная новизна.

С использованием современных методов исследования представлена клиникоиммунологическая характеристика вариантов течения папилломавирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом папилломы человека 6/11 типов (бессимптомное вирусоносительство, первый клинический эпизод, рецидивирующий кондиломатоз), и герпесвирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом простого герпеса 1/2 типов (аритмичное, монотонное, стихающее течение). Более благоприятным клиникоиммунологическим вариантом течения папилломавирусной инфекции является бессимптомное вирусоносительство, генитального герпеса – стихающее течение; менее благоприятным – рецидивирующее течение папилломавирусной инфекции и аритмичное течение генитального герпеса.

Впервые проведена сравнительная оценка клинической эффективности препаратов интерферона (виферон, генферон) и индукторов интерферона (йодантипирин, циклоферон, амиксин), их комбинации (йодантипирин + генферон) при клиникоиммунологических вариантах течения папилломавирусной и герпесвирусной инфекций гениталий. Показано, что препараты интерферона снижают выраженность клинических симптомов, но мало эффективны для профилактики рецидивов инфекций. Индукторы интерферона неэффективны в период клинических проявлений, но снижают частоту рецидивов папилломавирусной и герпесвирусной инфекций гениталий; более эффективным является йодантипирин. Комбинированное лечение генитального кондиломатоза и генитального герпеса йодантипирином и генфероном объединяет эффекты монотерапии: купирует клиническую симптоматику и снижает частоту рецидивов.

Выявлено, что выраженность противорецидивного действия препаратов интерферона и индукторов интерферона при папилломавирусной и герпесвирусной инфекциях гениталий зависит от вариантов течения заболеваний: высокая – при сравнительно легких вариантах течения (бессимптомное вирусоносительство вируса папилломы человека, стихающее течение генитального герпеса) и низкая – при более тяжелых формах папилломавирусной инфекции (первый клинический эпизод, рецидивирующий кондиломатоз) и герпесвирусной инфекции (монотонное и аритмичное течение генитального герпеса).

Установлено, что при папилломавирусной и герпесвирусной инфекциях гениталий препараты интерферона (виферон, генферон) повышают содержание интерферона в крови пациентов, но обладают низкой имминомодулирующей активностью; индукторы интерферона проявляют выраженное иммуномодулирующее действие, стимулируют выработку -, ?-, -интерферона, восстанавливают баланс провоспалительных (интерлейкин-2, фактор некроза опухолей-) и противовоспалительных (интерлейкин-10) цитокинов. Йодантипирин стимулирует образование -, ?- и интерферонов, циклоферон – - и -интерферонов, амиксин – преимущественно интерферона.

Впервые установлено, что при папилломавирусной и герпесвирусной инфекциях гениталий йодантипирин и его комбинированное применение с генфероном не оказывают побочного действия, хорошо переносятся больными.

Практическая значимость работы.

Обоснованы подходы к тактике интерферонотерапии и разработаны алгоритмы ее проведения при папилломавирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом папилломы человека 6/11 типов, и герпесвирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом простого герпеса 1/2 типов, в зависимости от характера течения инфекций. При бессимптомном носительстве вируса папилломы человека, впервые выявленном кондиломатозе, монотонном и стихающем течении генитального герпеса эффективно раздельное применение препаратов интерферона и индукторов интерферона на фоне мероприятий, направленных на удаление очагов инфекции (удаление кондилом, противогерпетические препараты). При рецидивирующем кондиломатозе, аритмичном течении генитального герпеса и резистентных формах инфекций необходимо проведение комбинированной терапии препаратом интерферона и индуктором интерферона на фоне специфического противовирусного лечения. Установлен временной критерий эффективности интерферонотерапии – нормализация показателей иммунного статуса и уровня цитокинов в крови в течение 3 мес после начала лечения. Предложена балльная система определения выраженности клинических проявлений генитального кондиломатоза и генитального герпеса для оценки эффективности лечения в период клинических проявлений инфекций. Разработаны и внедрены в клиническую медицину режимы назначения йодантипирина при папилломавирусной и герпесвирусной инфекциях гениталий. Показана целесообразность применения виферона, генферона, йодантипирина, циклоферона и амиксина в ранние сроки развития заболеваний с целью профилактики рецидивов.

Положения, выносимые на защиту.

1. При папилломавирусной и герпесвирусной инфекциях гениталий препараты интерферона быстро купируют клиническую картину инфекции, но не предотвращают развития рецидивов; индукторы интерферона высоко эффективны для профилактики рецидивов; комбинированное применение генферона и йодантипирина суммирует эффекты монотерапии.

2. Противорецидивные эффекты интерферонотерапии при папилломавирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом папилломы человека 6/11 типов, и герпесвирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом простого герпеса 1/2 типов, связаны со способностью препаратов восстанавливать иммунный статус и уровень цитокинов в крови больных.

3. Тактика интерферонотерапии папилломавирусной и герпесвирусной инфекций гениталий зависит от выраженности клинико-иммунологических нарушений: при сравнительно легких вариантах течения (бессимптомное вирусоносительство вируса папилломы человека, стихающее течение генитального герпеса) эффективно раздельное применение препаратов интерферона и индукторов интерферона, при более тяжелых формах папилломавирусной инфекции (первый клинический эпизод, рецидивирующий кондиломатоз) и герпесвирусной инфекции (монотонное и аритмичное течение генитального герпеса) необходима комбинированная терапия препаратом интерферона и индуктором интерферона.

Реализация результатов работы. По результатам работы получено 2 патента РФ на изобретение «Способ лечения генитального герпеса» (№ 2339377 от 27.11.2008 г.), «Комплексный способ лечения остроконечных кондилом аногенитальной локализации» (№ 2341258 от 20.12.2008 г.). Результаты диссертационного исследования вошли в учебное пособие для студентов лечебного факультета «Вирусные болезни кожи (простой герпес, герпес опоясывающий, бородавки, коровья ложная оспа, контагиозный моллюск, дерматологические проявления СПИДа)», рекомедованное Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России, и в методические рекомендации для врачей «Комплексная терапия аногенитальных кондилом и папилломавирусных поражений шейки матки, ассоциированных с бактериальным вагинозом», используются при лечении больных на кафедре дерматовенерологии Сибирского государственного медицинского университета, в медицинском объединении «Здоровье», муниципальных лечебнопрофилактических учреждениях г. Томска.

Апробация работы. Материалы диссертации докладывались и обсуждались на заседаниях кафедр фармакологии и дерматовенерологии Сибирского государственного медицинского университета (20062008), областной научно-практической конференции «Рак шейки матки: проблемы ранней диагностики» (Томск, 2005), Российской научно-практической конференции «Здоровье девочки, девушки, женщины» (Томск, 2006), региональной научно-практической конференции «Клинико-биологические проблемы охраны психического здоровья материнства и детства» (Томск, 2007), научно-практической конференции «XXV Рахмановские чтения. Современная дерматовенерология: от истории к инновациям» (Москва, 2008), межрегиональной научнопрактической конференции «Основные направления и пути снижения материнской и перинатальной смертности в Сибирском федеральном округе в рамках национального проекта «Здоровье» (Новосибирск, 2008), XIII региональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы охраны репродуктивного здоровья подростков и молодежи» (Томск, 2008), ежегодной Сибирской межрегиональной научнопрактической конференции «Дерматовенерология Сибири: наука и практика» (Новосибирск, 2008, 2009), Российской научно-практической конференции «Инфекционные болезни: современные проблемы диагностики и лечения» (Санкт-Петербург, 2008).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 24 работы, из них 8 в журналах, рекомендованных ВАК для публикации основных результатов диссертационных исследований на соискание ученой степени доктора медицинских наук, 2 монографии.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 249 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического списка, включающего 358 источников ( отечественных и 121 зарубежных). Диссертация иллюстрирована 55 таблицами и рисунками.

2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Дизайн исследования включал подбор когорт больных, формирование групп по характеру течения инфекции, лечение и динамический контроль эффективности терапии.

Материалом исследования служили результаты клинико-лабораторного обследования 388 больных (199 мужчин и 189 женщин в возрасте 1856 лет), страдающих папилломавирусной инфекцией (ПВИ) гениталий, вызванной вирусом папилломы человека (ВПЧ) 6 или 11 типов (с кондиломами размером до 1 см при клинической форме заболевания) (192 человек), и герпесвирусной инфекцией (ГВИ) гениталий, вызванной вирусом простого герпеса (ВПГ) 1 или 2 типов (196 человек). Больные получали амбулаторное лечение в научно-практическом медицинском объединении «Здоровье» г. Томска (генеральный директор – кандидат медицинских наук Т.В. Соломатина). Все пациенты были осведомлены об условиях исследования, дали добровольное согласие на участие в нем (заключение этического комитета Сибирского государственного медицинского университета № 492 от 30.10.2006 г.).

Диагностика ПВИ и ГВИ гениталий основывалась на жалобах, анамнезе, данных общего и локального (гинекологического / урологического) статуса, наличии ВПЧ 6/11 типов, ВПГ 1/2 типов в соскобах с пораженных тканей, у женщин – также с переднего и заднего сводов влагалища, уретры, шейки матки, вульвы [Кубанова А.А., 2003]. В исследование не включали больных с сопутствующими венерическими заболеваниями (сифилис, гонорея, хламидиоз, трихомониаз), хроническими заболеваниями внутренних органов в стадии декомпенсации, лечившиеся препаратами иммунотропного действия в течение последних 6 мес.

Среди больных генитальной ПВИ были выделены пациенты с бессимптомным вирусоносительством (отсутствие клинических проявлений при обнаруженном ВПЧ в тканях, I группа), первым эпизодом кондиломатоза (II группа) и рецидивирующим течением кондиломатоза (частота рецидивов 2–7 раз в год, III группа). Кондиломатозные разрастания были представлены единичными и множественными очагами поражения: у женщин – в области задней спайки, вульвы, уретры, шейки матки, влагалища, промежности и перианальной области; у мужчин – на промежности, головке, теле, венечной борозде и уздечке полового члена, в уретре и перианальной области. В 4585% случаев у больных с клинической формой ПВИ регистрировались симптомы местного воспаления в области кондиломатозного поражения.

Больные генитальным герпесом в соответствии с классификацией В.Н. Гребенюка [1983] были распределены на группы с аритмичным (продолжительность ремиссий между рецидивами от 23 нед до 23 мес, I группа), монотонным (68 рецидивов в год с ремиссиями продолжительностью 26 нед, II группа) и стихающим (увеличение со временем продолжительности ремиссии от 3 мес до 9 мес, III группа) течением. Герпетические поражения кожи и слизистых оболочек были представлены единичными и множественными очагами: у женщин – в области половых губ, вульвы, передней и задней спайки влагалища, наружного отверстия уретры, эпителия влагалища и шейки матки, трещинами или сгруппированными пузырьковыми высыпаниями на коже промежности и перианальной области; у мужчин – на головке, венечной борозде, уздечке, внутреннем и наружном листках крайней плоти, наружном теле полового члена, промежности, в уретре и перианальной области.

После формирования основных групп пациентов с ПВИ и ГВИ гениталий каждая из них была разделена на подгруппы по 1013 человек в зависимости от назначенного лечения, включавшего прием индукторов интерферона (ИФН) (йодантипирин – подгруппа А, циклоферон – подгруппа Б, амиксин – подгруппа В) и препаратов, содержащих -ИФН (виферон – подгруппа Г, генферон – подгруппа Д).

Для сравнительной оценки иммунного статуса и содержания цитокинов в крови у больных генитальной ПВИ и ГВИ были исследованы показатели у 15 практически здоровых лиц (7 мужчин и 8 женщин) в возрасте 27±0,6 лет, составивших группу здоровых добровольцев.

Распределение пациентов по группам исследования представлено на рис. 1.

ПАЦИЕНТЫ

ДОНОРЫ

ПАПИЛЛОМАВИРУСНАЯ ИНФЕКЦИЯ ГЕРПЕСВИРУСНАЯ ИНФЕКЦИЯ ГЕНИТАЛИЙ

I – бессимп- II - первый III - рецидиви- I – аритмичное II – монотон- III – стихаютомное виру- клинический рующее тече- течение ное течение щее течение соносительство эпизод сравнения) Рис. 1. Распределение пациентов по группам исследования Цифры указывают на количество пациентов; А, Б, В, Г, Д, Е – подгруппы пациентов по видам Кроме того, все пациенты получали традиционное лечение: при ПВИ – кондиломы удаляли наиболее приемлемым методом (солкодерм, солковагин, диатермоэлектрокоагуляция); при ГВИ назначали противогерпетическое средство ацикловир. Пациенты в соответствующих подгруппах сравнения не получали иммунотропную терапию. В случаях возникновения рецидивов заболеваний всем пациентам проводили повторную терапию. При наличии воспалительных заболеваний урогенитальной сферы неспецифической этиологии до начала интерферонотерапии проводили их лечение общепринятыми методами.

Йодантипирин (таблетки по 100 мг, «Наука Техника Медицина», Россия) при вирусных инфекциях оказывает интерферониндуцирующее, противовоспалительное и иммуномодулирующее действие. Ингибирует репродукцию РНК- и ДНК-содержащих вирусов; повышает синтез вируснейтрализующих антител, увеличивает число зрелых Т-лимфоцитов, натуральных киллеров и хелперов, тормозит активность Тсупрессоров [Саратиков А.С. и соавт., 1975, 1996, 2000; Евстропов А.Н., 1992].

Циклоферон (акридонуксусная кислота; 12,5% раствор в ампулах по 2 мл, «Полисан», Россия) представляет собой низкомолекулярный синтетический аналог растительного алкалоида Citrus grandi. Индуктор ИФН, обладает противовирусным, противовоспалительным и иммуномодулирующим эффектами, повышает в крови количество Т-лимфоцитов CD3, CD4, CD16, снижает число Т-лимфоцитов CD72, CD8; стимулирует функции нейтрофилов [Ершов Ф.И. и соавт., 1997; Романцов М.А. и соавт., 1997; Сологуб Т.А. и соавт., 1999; Исаков В.А., 2002].

Амиксин (тилорон; таблетки по 60 мг и 125 мг, «Мастерлек», Россия) является индуктором ИФН, подавляет репродукцию вирусов, увеличивает синтез противовирусных антител, стимулирует стволовые клетки костного мозга, восстанавливает соотношение лимфоцитов CD4/CD8, оказывает антибактериальное действие.

Виферон-3 (суппозитории по 1 000 000 ME, «Ферон», Россия) содержит человеческий рекомбинантный ИФН-2 и антиоксиданты токоферола ацетат, аскорбиновую кислоту. ИФН-2 всасывается со слизистой оболочки, поступает в окружающие ткани и лимфатическую систему; ингибирует репликацию и транскрипцию вирусов и хламидий; активирует естественные киллеры, Т-хелперы, фагоциты, повышает интенсивность дифференцировки В-лимфоцитов, лейкоцитов, экспрессию антигенов главного комплекса гистосовместимости I и II типов. Витамины-антиоксиданты повышают противовирусную активность ИФН в 10–14 раз, усиливают иммуномодулирующее действие на Т- и В-лимфоциты, нормализуют содержание иммуноглобулина Е, ослабляют побочные эффекты ИФН (гриппоподобные явления).

Генферон (суппозитории по 250 000 МЕ и 500 000 МЕ, «Биокад», Россия), содержит рекомбинантный ИФН-2, таурин и бензокаин (анестезин), проявляет местноанестезирующие, гепатопротективные, антиоксидантные и противовоспалительные свойства, связанные с фармакологической активностью его ингредиентов. Таурин – условно незаменимая аминокислота; оказывает репаративное, гепатопротективное, антиоксидантное и противовоспалительное действие [Pasantes-Morales H. et al., 1984;

Нефедов Л.И. и соавт., 1990].

Генферон, виферон, циклоферон, амиксин, ацикловир, солкодерм и солковагин назначали в соответствии с инструкциями по применению препаратов. Йодантипирин применяли согласно патентованным авторским схемам, разработанным в ходе предварительных клинических исследований: при ПВИ – в таблетках внутрь по мг 2 раза в день в течение 25 дней, затем 100 мг 1 раз в день на протяжении 50 дней (патент РФ на изобретение № 2221562 от 20.01.2004 г.); при ГВИ – в таблетках внутрь по 300 мг 3 раза в день в течение 2 дней, затем по 200 мг 3 раза в день в течение дней, по 100 мг 3 раза в день 5 дней, 100 мг 1 раз в день на протяжении 60 дней (патент РФ на изобретение №2339377 от 27.11.2008 г.).

Контроль эффективности терапии осуществляли через 5, 10, 40 дней, 3, 6 мес и 1 год после начала лечения в соответствии с критериями эффективности. Учитывали сроки купирования и выраженность симптомов заболевания, длительность заживления в зоне деструкции кондилом; сроки и степень нормализации лабораторных показателей; количество пациентов с рецидивами после лечения; частоту рецидивов;

длительность межрецидивного периода до первого рецидива от начала лечения. Пациентам было предписано использовать методы барьерной контрацепции на период проведения исследований. После окончания периода наблюдения все пациенты подтвердили соблюдение рекомендаций.

Методы исследования включали осмотр очагов кондиломатозного или герпетического поражения, мест деструкции кондилом, детекцию тканей на наличие ВПЧ или ВПГ методом полимеразной цепной реакции (ПЦР), определение в крови показателей клеточного и гуморального иммунитета, уровень в сыворотке крови -, ?-, ИФН, ИЛ-2, ИЛ-10, фактора некроза опухолей- (ФНО-).

Оценку выраженности симптомов ПВИ и ГВИ на момент обращения, в ходе лечения и при рецидивах проводили по разработанной нами балльной системе, включающей характеристику субъективных и объективных признаков заболевания (табл.

1, 2).

Критерии тяжести клинических проявлений остроконечного кондиломатоза гениталий, вызванного ВПЧ 6/11 типов жения или удаления кондилом выраженные выраженные выраженные Эритема Мокнутие Площадь высыпаний Критерии тяжести клинических проявлений рецидива герпесвирусной инфекции гениталий, вызванной ВПГ 1/2 типов Наличие герпетических элементов Небольшое МножественЕдиничные Эритема и отечность Для выявления и идентификации ВПЧ и ВПГ применяли метод ПЦР с использованием тест-систем «Випапол 6/11» и «Герпол» («Литех», Москва).

Функциональное состояние иммунной системы оценивали на основании количественного определения субпопуляций лимфоцитов [Барышников А. Ю. и соавт., 2000] с использованием набора реагентов «Клоноспектр» («МедБиоСпектр», Россия) и уровня иммуноглобулинов IgM, IgG в сыворотке крови с помощью наборов реагентов «Микроанализ IgM», «Микроанализ IgG» («Синтэко», Россия).

Уровень в крови - и -ИФН определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа с помощью наборов реагентов «Альфа-Интерферон-ИФА-Бест», «Гамма-Интерферон-ИФА-Бест» («Вектор Бест», Россия); концентрацию ?-ИФН измеряли методом твердофазного иммуноферментного «сэндвича» [Clark R. et al., 1981] с помощью набора реагентов «HuINF-» («BioSource International», США).

Концентрацию в сыворотке крови ИЛ-2 и ИЛ-10 определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа с помощью наборов «IL-2» и «IL-10»

(«BioSource International», США), содержание ФНО- оценивали с помощью реагентов «Альфа-ФНО-ИФА-Бест» («Вектор-Бест», Россия).

Количественные результаты исследования проверяли на нормальность распределения с помощью критерия Колмогорова-Смирнова, обрабатывали статистически с использованием t-теста для зависимых и независимых выборок, непараметрических критериев Манна-Уитни, 2 Пирсона. Достоверность различий считали значимой при p0,05. При сравнении значений между группами предпочтение отдавалось наиболее чувствительному из использованных критериев [Славин М.Б., 1989; Сидоренко Е.В., 2002; Юнкеров В.И. и соавт., 2002]. Для выявления связей между явлениями применяли коэффициент корреляции Спирмена (r). Данные обрабатывали с использованием стандартного пакета прикладных программ «Excel 2003». В таблицах числовые значения приведены в виде Х±m, где Х – среднее значение, m – стандартная ошибка средней.

3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Терапевтическая эффективность и особенности действия препаратов интерферона и индукторов интерферона при папилломавирусной инфекции гениталий, вызванной ВПЧ 6/11 типов 3.1.1. Влияние терапии на клинические симптомы папилломавирусной инфекции Клиническая картина ПВИ гениталий, вызванной ВПЧ 6/11 типов, у больных в различных группах была выражена в разной степени. При впервые выявленном кондиломатозе по сравнению с рецидивирующим течением ПВИ были сильнее выражены зуд, жжение, эритема и мокнутие в области поражения (табл. 3).

Клинические особенности впервые выявленного и рецидивирующего Зуд, жжение в области поражения, баллы 2,6±0,2** 1,6±0, Количественная характеристика кондиломатозного поражения, баллы П р и м е ч а н и е : * / ** уровень достоверности различий относительно соответствующих значений в группе III (р йодантипирин > амиксин > циклоферон (табл. 4).

Выраженность клинических проявлений (в баллах) через 5 и 10 сут после деструкции кондилом у пациентов с папилломавирусной инфекцией гениталий, вызванной ВПЧ 6/11 типов, Х±m Средняя сумма продолжительность заживления, сут П р и м е ч а н и е : в числителе – показатели через 5 сут, в знаменателе – показатели через 10 сут после начала лечения; * / ** / *** уровень достоверности различий относительно соответствующих значений в группе сравнения (р виферон > генферон.

Такое различие связано с особенностями фармакологического действия и различной длительностью приема (табл. 5).

Эффективность терапии папилломавирусной инфекции гениталий, кондиломатоза после абс. / % частота рецидивов III Средняя продолжиII ремиссии до первого рецидива ния, нед