«ХАМНУЕВА Л.Ю., ШАГУН О.В., АНДРЕЕВА Л.С., КОШИКОВА И. Н., МИСТЯКОВ М.В. Актуальные вопросы эндокринологии Сборник учебных пособий для самостоятельной внеаудиторной работы студентов Иркутск – 2008 Печатается по решению ...»

У больных с первичной полидипсией может иметь место тяжелая перегрузка объемом и поэтому иногда требуется более 16 ч сухоедения, прежде чем начнет секретироваться эндогенный АДГ и концентрироваться моча. Если, несмотря на явное обезвоживание, возрастающая осмоляльность мочи не превышает осмоляльности плазмы (300 мосм/кг), диагноз психогенной полидипсии можно исключить.

Если не возрастает осмоляльность ни мочи, ни плазмы и масса тела не уменьшается в соответствии с объемом выделенной мочи, следует заподозрить тайное потребление воды.

У здоровых людей и больных с психогенной полидипсией дегидратация приводит к большему возрастанию осмоляльности мочи, чем осмоляльности плазмы. У больных с центральным или нефрогенным несахарным диабетом в ходе дегидратации осмоляльность мочи остается ниже осмоляльности сыворотки крови.

Несмотря на высокую чувствительность и специфичность теста с лишением воды, иногда с его помощью невозможно дифференцировать частичный центральный и частичный нефрогенный несахарный диабет при которых осмоляльность мочи в ходе дегидратации может превышать осмоляльность плазмы. Тогда для уточнения диагноза больным пробно назначают минирин в течение 2-3 дней. При центральном несахарном диабете такое лечение быстро уменьшает полидипсию и полиурию, не вызывая водной интоксикации; при нефрогенном несахарном диабете это лечение не дает эффекта.

Ориентировочная основа действия по диагностике несахарного диабета Анализ мочи по Определение уровня Nа, Определение осмоляльности Забор крови для определения ГР за 15 мин, перед приемом и через 30, 60, 90 и 120 мин после. Максимальная концентрация ГР от 30 до 120-й минут.

Осложнения: тошнота, рвота, слабость, головокружение, головная боль, боль в животе.

Интерпретация стимуляционных тестов.

При проведении стандартных проб уровень стимулированной секреции ГР должен превышать 10 нг/мл. Если максимальный уровень ГР в ходе пробы не превышает 7 нг/мл, то говорят о полной недостаточности ГР.

Если максимальный уровень ГР повышается до уровня 7-10 нг/мл, то говорят о частичной недостаточности ГР.

ЗАДЕРЖКА РОСТА.

Недостаточность ГР может быть связана с различными заболеваниями, сопровождающимися нарушением синтеза, секреции, регуляции или биологического эффекта ГР.

Этиология дефицита гормона роста (KIGS Aetiology Classification List, Ranke а. изолированная недостаточность ГР:

б. множественная недостаточность гормонов аденогипофиза:

в. наследственный пангипопитуитаризм.

3. Врожденные пороки развития ЦНС.

в. синдром одиночного верхнего резца;

4. Сочетание с другими наследственными заболеваниями.

5. Пренатальные инфекции.

6. Периферическая нечувствительность к ГР.

а. дефект гена рецептора ГР (синдром Ларона);

в. карликовость пигмеев (дефицит ИРФ-1);

г. биологически неактивный ГР (синдром Коварского).

Опухоли гипоталамо-гипофизарной области.

2. Опухоли черепа вне гипоталамо-гипофизарной области.

3. Лечение по поводу опухолей вне головного мозга.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА НЕДОСТАТОЧНОСТИ ГОРМОНА РОСТА.

Рост. Длина тела при рождении у детей с недостаточностью ГР в среднем ниже популяционной нормы. Отклонение роста от перцентильной кривой наблюдается со второго года жизни. Однако заметное отставание в росте от сверстников становится очевидным лишь после 4 лет.

Дефицит роста ребенка превышает 3 стандартных отклонения (-3SD), при позднем выявлении дефицита ГР. SDS роста может быть ниже -5. У детей раннего возраста или детей высокорослых родителей SDS роста может быть снижен незначительно. Рост длительное время может оставаться выше 3-й перцентили, однако будет отмечаться несоответствие между диаграммой индивидуального роста и ожидаемым графиком роста для данной семьи.

Более чувствительным критерием является скорость роста. При дефиците ГР скорость роста в абсолютном значении не превышает 4 - 5 см/год, при выраженном дефиците - 2 - 3 см/год.

Пропорции тела. Для недостаточности ГР характерно пропорциональное телосложение. Иногда отмечаются непропорционально мелкие кисти и стопы (акромикрия). При оценке распределения подкожного жира отмечается избыточное отложение его на туловище, особенно заметное у детей старшего возраста и взрослых. При рождении отмечается избыточность массы тела по отношению к его длине.

Кожа и ее придатки. Кожа истончена. Характерно преждевременное ее старение, появление морщин. Также отмечается редкий и замедленный рост волос, гипоплазия ногтей.

Костно-мышечная система. Мелкие черты лица («кукольное лицо», «лицо херувима») вследствие недоразвития лицевого скелета при удовлетворительном росте костей черепа.

Отмечается снижение минеральной плотности кости, возможны различные варианты дисплазии тазобедренных суставов. Костный возраст при врожденной недостаточности ГР значительно отстает от хронологического, а рост соответствует еще более младшему возрасту. Одним из проявлений дефицита ГР является слабость скелетной мускулатуры. В результате у таких детей отмечается позднее становление двигательных навыков. Гипоплазия хрящей гортани недостаточное развитие мышечной ткани приводят к характерному высокому тембру голоса у детей и взрослых. Прорезывание и смена зубов запаздывает, нередко зубы поражены кариесом.

Половое развитие. Половые органы сформированы правильно. У мальчиков может наблюдаться недоразвитие мошонки и микропенис (вследствие недостаточного влияния ГР и ИРФ-1 в период внутриутробного развития и в течение первых месяцев жизни). Недостаточное влияние гонадотропинов и системы ГР-ИРФ-1 объясняет и задержку полового развития, характерную для пациентов с дефицитом ГР. Возраст наступления пубертата соответствует степени дифференцировки костного возраста. При изолированной недостаточности ГР спонтанный пубертат и фертильность сохраняются. При сочетанном выпадении нескольких функций гипофиза могут отмечаться проявления гипогонадизма.

Психоинтеллектуальное развитие. При изолированном дефиците ГР интеллектуальное развитие заметно не страдает. У таких пациентов возможны трудности с успеваемостью, развитием навыков чтения, письма, арифметики, поведенческие проблемы. Указанные отклонения обусловлены, скорее всего, психосоциальными факторами, связанными с выраженной низкорослостью. Для таких детей характерны заниженная самооценка, повышенная потребность в родительской опеке, затруднение контактов со сверстниками.

Гипогликемия. ГР играет важную роль в регуляции углеводного обмена, активируя продукцию глюкозы печенью и замедляя ее утилизацию. При дефиците ГР возможно развитие гипогликемии (более характерно для детей младшего возраста).

Описаны случаи, когда гипогликемия была первым проявлением соматотропной недостаточности. Клиническая картина гипогликемии разнообразна: чувство голода, бледность, потливость, головная боль, изменения настроения, тошнота, тремор, развернутые судорожные припадки. Иногда отмечается бессимптомная гипогликемия натощак. Гипогликемия у детей с дефицитом ГР может указывать на сопутствующий дефицит АКТТ и надпочечниковую недостаточность.

Недостаточность ГР у взрослых.

На первый план выходит нарушение метаболических функций ГР. Типичны проявления ожирения, избыточное отложение жировой ткани отмечается в висцеральном и подкожном депо. При этом объем мышечной ткани и мышечная сила снижаются. Значительно снижена физическая работоспособность.

Дефицит ГР повышает риск сердечно-сосудистой смертности в два раза за счет как дистрофических изменений миокарда, так и нарушения липидного обмена (повышение уровня общего холестерина, индекса атерогенности, снижение ЛПВП, повышение триглицеридов, ЛПНП и ЛПОНП). Также у таких пациентов отмечается уменьшение фибринолитической активности и повышенная склонность к атеросклерозу.

Лечение соматотропной недостаточности.

Цель лечения— нормализация темпов физического развития в период детства и достижение удовлетворительных для данной популяции показателей конечного роста. Для каждого пациента конечный рост должен соответствовать целевому росту. В настоящее время для терапии применяются препараты рекомбинантного человеческого ГР: нордитропин, хуматроп, генотропин, сайзен. Препарат вводится подкожно ежедневно (или 6 дней в неделю) перед сном.

Режимы дозирования:

Дети (педиатрическая доза):

Начальная доза 0,01-0,03 мг/кг/сут (0,07-0,1 ЕД/кг/сут);

Увеличение дозы ежемесячно в зависимости от уровня ИФР-1;

Средняя поддерживающая доза 0,8-2,4 ЕД/сут.

Пубертат: возможно увеличение дозы ГР на 30-50% от исходной до 0,045-0, мг/кг/сут.

Пациенты достигшие конечного роста (поддерживающая доза):

- в случае если пациент находился на педиатрической дозе, дозу уменьшают до 0,003 мг/кг/сут (0,01 ЕД/кг/сут);

Поддерживающая доза не должна превышать 1 мг/сут (3 ЕД). Перед назначением поддерживающей дозы лицам достигшим конечного роста необходимо провести стимуляционную пробу (2-х кратно).

Показания к завершению активной ростстимулирующей терапии:

- скорость роста менее 2 см/год на фоне лечения ГР;

- достижение костного возраста: девочки – 14-15 лет, мальчики – 16-17 лет;

закрытие зон роста кости;

- достижение показателей социально приемлемого роста: женщины – 155-160 см, мужчины – 165-170 см;

Цели лечения взрослых:

- увеличение плотности костной массы и достижения пика костной массы (25 лет).

- увеличение мышечной массы - поддержание массы жировой ткани - улучшение деятельности ССС В течение первого года терапии отмечается выраженное ускорение темпов роста, опережающее возрастную норму (феномен «догоняющего роста»). К концу первого полугодия рост замедляется, и на втором году его скорость снижается до возрастной нормы. Возможно, это связано с насыщением рецепторов ГР, завершением пролиферации незрелого пула хондроцитов. Кроме того, имеет значение степень дефицита СТГ — чем она больше, тем эффективнее терапия ГР.

Помимо влияния на линейный рост отмечаются уменьшение количества подкожного жира, увеличение минеральной плотности кости, нормализация липидного обмена на фоне заместительной терапии.

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ СИНДРОМЫ, СОЧЕТАЮЩИЕСЯ С ЗАДЕРЖКОЙ РОСТА

Моносомия по Х-хромосоме (45X0), реже - делеция короткого плеча Ххромосомы или его структурная аномалия. Аномалии Х- хромосомы приводят к нарушению эксперессии генов, контролирующих дифференцировку и функцию яичников. В результате развивается двусторонний гонадный дисгенез формирование фиброзных тяжей на месте гонад.

Клиническая картина. Основные клинические проявления - половой инфантилизм, первичная аменорея и задержка роста. При рождении длина тела в среднем на 1 см меньше популяционной, к 4 - 5 годам рост у большинства больных оказывается ниже нормы; в последующем отмечается дальнейшее его снижение. Пубертатный скачок роста отсутствует. Конечный рост составляет в среднем 142 - 145 см.

Дифференцировка костного скелета отстает от хронологического возраста ребенка незначительно. В период пубертата у 92 % больных вторичные половые признаки отсутствуют, наблюдается первичная аменорея. Вторичное оволосение развивается к 12 - 13 годам за счет эффектов надпочечниковых андрогенов. В редких случаях развиваются спонтанный пубертат и менструальная функция, которая достаточно Учитывая вариабельность встречаемости классических проявлений дисморфизма, трудности распознавания фенотипически мозаичных форм, необходимо проведение кариотипирования у всех девочек с задержкой роста.

Лечение:

1. рекомбинантный гормон роста в дозе 0,5 мг/кг в сутки с последующей коррекцией дозы;

2. анаболические стероиды (оксандролон 0,05-0,1 мг/кг/сут или ретаболил мг/мес) в комбинации с ГР;

3. заместительная терапия эстрогенами с 12 - 13 лет. После достижения клинического эффекта (развитие молочных желез, эстрогенизация гениталий) циклическая терапия препаратами, используемыми для заместительной гормональной терапии (ЗГТ).

Синдром Нунан.

Фенотипически близок к синдрому Шершевского-Тернера (СТШ). В отличие от СШТ встречается у детей обоего пола, кариотип не изменен (46ХХ), половая функция сохранена (у мальчиков возможен центральный гипогонадизм). Тип наследования — аутосомно-доминантный, в семье есть родственники с аналогичным фенотипом. Размеры тела при рождении нормальные, до пубертата рост замедлен; пубертатный ростовой скачок имеет сниженную амплитуду.

Конечный рост составляет 162,5 см для мужчин и 152,7 см для женщин.

Лечение. Данные об эффективности использования препаратов ГР противоречивы, вероятнее всего, использование рекомбинантного ГР не улучшает ростовой прогноз.

Синдром Дауна.

Причина заболевания - дополнительная 21 хромосома или часть ее длинного плеча, включающая фрагмент q21. К наиболее типичным признакам относятся задержка умственного развития, мышечная гипотония, уплощение лица и затылка, брахицефалия, эпикант, короткие широкие ладони с поперечной бороздой. Длина тела при рождении соответствует SD. Скорость роста до 6-9 месяцев заметно не отличается от нормы, но после резко замедляется, и в 3 года соответствует -3SD. Конечный рост составляет 140-160 см. У части детей выявляется соматотропная недостаточность.

Лечение. Использование рекомбинантного ГР у детей с синдромом Дауна (доза 0,5 МЕ/кг в неделю) положительно влияет на темпы роста и динамику массы тела.

Синдром Прадера-Вилли.

Развитие заболевания связано с делецией проксимальной части 15-й хромосомы. Распространенность 1:15000.

Клиническая картина. Мышечная гипотония, полифагия, ожирение, гипогонадизм, отставание психомоторного развития. Стопы и кисти мелкие, миндалевидные глаза, тентовидная верхняя губа. Рост всегда ниже 50-й перцентили.

Пубертатный ростовой скачок отсутствует. У многих детей (до 90 %) выявляется снижение спонтанной или стимулированной секреции ГР.

Лечение. Немногочисленный клинический опыт использования рскомбинантного ГР у детей с синдромом Дауна и Прадера — Вилли (доза 0, МЕ/кг в неделю) свидетельствует о положительном влиянии на темпы роста и динамику массы тела.

Скелетные дисплазии.

Скелетные дисплазии — гетерогенная группа заболеваний, обусловленных наследственными дефектами развития костной и хрящевой ткани. Характеризуется диспропорциональной задержкой роста и изменением размера и формы различных костей скелета.

Диагностика основана на анализе клинических и рентгенологических данных.

Для многих заболеваний этой группы идентифицирован генетический дефект, что позволяет проводить молекулярную верификацию диагноза.

Скелетные дисплазии с укорочением конечностей.

Ахондроплазия. Распространенность 0,5-1,5:10000. В основе мутация гена (рецептор ростового фактора фибробластов) на 4-й хромосоме. Тип наследования аутосомно-доминантный с полной пенетратностью.

С рождения диспропорциональное телосложение с удлинением и сужением туловища и укорочением конечностей, особенно проксимальных сегментов. Голова увеличена в размерах, лоб нависает, срединные структуры лицевого черепа гипоплазированы. Пальцы рук укорочены, кисти в форме трезубца. Варусная деформация голеней. Мышечная гипотония, задержка моторного развития.

Интеллект сохранен. Нередко имеется ожирение. Средний конечный рост у мужчин 131 см, у женщин 124 см.

Гипохондроплазия. В 60 % случаев представляет аллельный вариант ахондроплазии. Характер наследования, вероятно, доминантный.

Клиническая картина стерта. Умеренно выраженное укорочение конечностей, преимущественно проксимальных сегментов, диспропорциональность может выявляться только при оценке соотношения длины верхнего и нижнего сегментов.

Череп несколько увеличен, но форма его не изменена. Нет искривления большеберцовых костей. Кисти обычной формы, пальцы рук несколько укорочены.

Основной рентгенологический признак — отсутствие каудального расширения интерпедункулярных промежутков в поясничном отделе позвоночника. Конечный росту мужчин 145-165 см, у женщин 133-155 см.

Скелетные дисплазии с укорочением туловища.

Спондилоэпифизарная дисплазия, врожденная форма. Причина заболевания дефекты гена COL2A1, кодирующего коллаген 2-го типа. Тип наследования аутосомно-доминантный.

Клиническая картина. Короткая шея, кифосколиоз, бочкообразная грудная клетка, выбухание грудины. Лицо уплощено. Характерно формирование соха vara разной степени выраженности. В раннем возрасте мышечная гипотония, шейная миелопатия, Гипоплазия мышц живота. Задержка роста преимущественно за счет укорочения туловища. Низкорослость и диспропорция могут быть выявлены уже при рождении, но становятся более выраженными к 2 годам.

Рентгенологические признаки: пластиспондилия, задержка окостенения дистальных эпифизов бедра, проксимальных эпифизов большееберцовой кости, а также лонной, таранной и пяточной костей.

Конечный рост варьирует от 84 до 132 см.

Спондилоэпифизарная дисплазия, поздняя форма. Причина - дефект гена COL2A1, однако не исключается сцепленность с другими генами. Тип наследования аутосомно-доминантный.

Клинические проявления сходны с врожденной формой. Задержка роста за счет укорочения туловища проявляется в возрасте 5 - 10 лет. Конечный рост 132- см.

Мукополисахаридозы.

Мукополисахаридозы - заболевания из группы лизосомных болезней, в основе которых лежит дефицит одного из ферментов кислых гидролаз, необходимых для утилизации мукополисахаридов.

Мукополисахаридоз I типа (синдром Гурлера).

Ген: IDUA (4р16.3). Тип наследования аутосомно-рецессивный.

Клиническая картина. Манифестация с первых месяцев жизни огрубление лица (гаргоилизм), запавшая переносица, помутнение роговицы, гепатоспленомегалия, тугоподвижность суставов, тораколюмбальный кифоз. На втором году жизни отмечаются макроцефалия, короткая шея, деформация грудины, гипертрихоз, паховые и пупочные грыжи. Для поздних стадий заболевания характерны кардиомегалия, потеря зрения и слуха, прогрессирующая деменция.

Больные, как правило, погибают в возрасте до 10 лет.

Рентгенологические признаки: расширение и уплощение турецкого седла, расширение диафизов длинных трубчатых костей, клювовидная форма тел позвонков Задержка роста со второго года жизни.

Мукополисахаридоз II типа (синдром Хантера).

Ген:IDS (Xq28). Тип наследования Х-сцепленный рецессивный.

Манифестация заболевания со второго года жизни. Костные изменения аналогичны таковым при I типе, но менее выражены. Интеллект может быть сохранен. Характерно относительно благоприятное течение, однако некоторые больные погибают до 20 лет от сердечной недостаточности. Конечный рост 120- см.

Мукополисахаридоз VI типа (синдром Марото-Лами).

Ген:ARSB (5q11-q13). Тип наследования аутосомно-рецессивный.

Манифестация заболевания в возрасте 2-6 лет, когда появляются костные изменения, аналогичные таковым при I типе. Характерно помутнение роговицы.

Интеллект может быть сохранен. Тяжесть заболевания вариабельна, некоторые больные доживают до 30-50 лет. В старшем возрасте типично поражение аортального или митрального клапанов. Задержка роста после четырех лет, укорочение туловища. Конечный рост 109-140 см.

Мукополисахаридоз IVА типа (синдром Моркио).

Ген: GALS (16q24.3). Тип наследования аутосомно-рецессивный.

Манифестация заболевания со второго года жизни: вальгусная деформация тазобедренных и коленных суставов, выбухание грудины, кифосколиоз. Также характерны короткая шея, платибазия, выступающая нижняя челюсть, гиперподвижностьь и подвывихи суставов. Снижение зрения и слуха. Интеллект сохранен. Больные погибают в возрасте до 20 лет от сердечной недостаточности или сдавления спинного мозга деформированными позвонками.

Конечный рост 80-120 см.

ЗАДЕРЖКА РОСТА ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ.

Заболевания органов дыхания. Степень задержки роста определяется тяжестью основного заболевания и характером проводимой терапии (например, использование глюкокортикоидов). Кривая роста напоминает таковую у детей с конституциональной задержкой роста и полового развития: рост вдоль 3-й перцентили с поздним пубертатным скачком. У детей, не получавших длительной стероидной терапии, конечный рост в пределах нормы.

Заболевания сердечно-сосудистой системы. К замедлению темпов роста приводят врожденные пороки сердца, а также заболевания, сопровождающиеся развитием сердечной недостаточности. Степень задержки роста коррелирует с тяжестью и продолжительностью недостаточности кровообращения, объемом сброса крови слева направо и легочной гипертензией. При врожденной патологии задержка роста максимально выражена на первом году жизни (т. е. в период наиболее активного роста). Нередко даже успешная коррекция порока не приводит к достижению нормального роста.

Заболевания почек. Хронические заболевания почек (хроническая почечная недостаточность (ХПН), почечный тубулярный ацидоз, синдром Бартера) могут приводить к выраженной задержке роста. Выраженность низкорослости зависит от характера первичного почечного заболевания, длительности ХПН, степени дефицита белка и калорий, наличия ацидоза, почечной остеодистрофии и анемии.

Клинические проявления основного заболевания могут быть выражены минимально или отсутствовать, поэтому всем детям с задержкой роста необходимо исследовать функцию почек.

Заболевания желудочно-кишечного тракта. Заболевания желудочнокишечного тракта (целиакия, болезнь Крона, гепатиты) могут сопровождаться значительной задержкой роста вследствие нарушения всасывания питательных веществ, анорексии, усиленной потери белка за счет энтеропатии, проводимой стероидной терапии, нарушением синтеза ИФР-1. Иногда задержка роста может за несколько лет предшествовать появлению гастроэнтерологической симптоматики.

Первичный гипотиреоз. Тиреоидные гормоны оказывают прямое влияние на гипертрофическую зону эпифизарной ростовой пластинки и участвуют в регуляции секреции ГР. Поэтому типичным проявлением гипофункции щитовидной железы у детей является задержка роста. Более того, приобретенный гипотиреоз длительное время может оставаться нераспознанным, и причиной обращения пациента к врачу становится именно задержка роста.

Клиническая картина. Сниженная толерантность к холоду, повышенная утомляемость, запоры, бледность, сухость кожи, брадикардия, снижение интеллекта, удлинение сухожильных рефлексов. Масса тела часто снижена, но из-за муцинозных отеков ребенок не выглядит истощенным. Телосложение диспропорциональное (короткие конечности, относительно длинное туловище, кисти широкие), отмечается отставание костного возраста от паспортного, часто значительное. Гипотиреоз приводит к снижению спонтанной и стимулированной секреции ГР, поэтому при обследовании детей с задержкой роста оценка тиреоидной функции является обязательной.

Гиперкортицизм. Хронический избыток глюкокортикоидов любой этиологии (болезнь Иценко-Кушинга, опухоли надпочечников, стероидная терапия) ведет к резкому замедлению темпов роста у детей. Глюкокортикоиды прямо влияют на функцию хондроцитов и метаболизм хрящевой ткани, могут приводить к замедлению секреции ГР.

Клиническая картина. Диспластическое ожирение, матронизм, истончение кожи, стрии, гирсутизм, мышечная слабость, артериальная гипертензия, остеопороз.

Отставания костного возраста от паспортного нет или незначительное, вероятно изза избытка андрогенов.

СЕМЕЙНАЯ НИЗКОРОСЛОСТЬ.

Предполагается частичная резистентность к ГР (мутации гена рецептора ГР, дефект гена SHOX).

Клиническая картина: один или оба родителя (часто родственники по материнской или отцовской линии) имеют низкий рост. Задержка роста с раннего возраста. Кривая роста идет ниже 3-й перцентили, но практически параллельно ей.

Скорость роста соответствует нижней границе нормы, в допубертатном периоде 4 – 5 см/год. Пубертатное ускорение роста наблюдается в обычные сроки, но рост не превышает 3-й перцентили. Костный возраст соответствует хронологическому.

Конечный рост ниже нижней границы нормы (151 см для женщин и 163 см для мужчин), но укладывается в диапазон допустимых колебаний целевого роста.

Стимулированная секреция ГР, состояние других функций гипофиза не изменены. Диагноз семейной низкорослости ставится после исключения других причин задержки роста у ребенка.

КОНСТИТУЦИОНАЛЬНАЯ ЗАДЕРЖКА РОСТА И ПУБЕРТАТА.

Клиническая картина. Незначительное отставание в росте от сверстников наблюдается с раннего возраста. Скорость роста в допубертатном периоде не менее 5 см/год, индивидуальный график роста соответствует 3-й перцентили. Костный возраст отстает от паспортного на 2 - 4 года и соответствует возрасту для роста.

Пубертатное ускорение роста отсрочено на 2 – 4 года (сроки зависят от степени отставания костного возраста). Конечный рост укладывается в диапазон допустимых значений для данной семьи. Как правило, в семейном анамнезе есть указания на аналогичный вариант развития (чаще у отца или родственников по отцовской пиши).

Возможно сочетание конституциональной задержки роста и полового развития с элементами семейной низкорослости, что ухудшает конечный ростовой прогноз.

Недостаточное потребление питательных веществ может быть причиной задержки роста, особенно в семьях с низким социальным уровнем. У этих детей возникает потеря жировой и мышечной массы, что приводит к вторичной диареи.

Следствием этого является дистрофия внутренних органов, нарушение синтеза ИФР-1 и компенсаторным повышением ГР.

ПСИХОСОЦИАЛЬНАЯ НИЗКОРОСЛОСТЬ

Клиническая картина. Наряду с задержкой роста наблюдаются полифагия, полидипсия, энурез, стеаторея, замкнутость, эпизоды эмоционального беспокойства и поведенческие отклонения, связанные с приемом пищи. Возраст для роста отстает от хронологического на 2 - 6 лет, тогда как задержка костного возраста варьирует от нескольких месяцев до 5,5 лет. Скорость роста 2 - 3 см/год.

При стимуляционных пробах у половины пациентов констатируется снижение выброса ГР, также возможно снижение АКТГ и ТТГ. Задержка роста и эндокринные нарушения имеют транзиторный характер и нормализуются при смене психосоциального окружения.

Ориентировочная основа действий по диагностике нарушений в системе 1. Оценить ростовые показатели, скорость роста, пропорциональные особенности скелета ребенка, костный возраст.

2. При росте ниже 3 перцентили, росте < -2,0 SDS от популяционной средней для данного хронологического возраста и пола, скорости роста 4 мл, - у девочек – развитие молочных желез.

Таким образом, отсутствие увеличения объема тестикул у мальчиков к годам и отсутствие увеличения молочных желез у девочек к 13 годам расценивается как задержка пубертата.

В основе задержки пубертата лежат функциональные нарушения центральных механизмов, активирующих импульсную секрецию ЛГ-РГ - ключевого звена в инициации пубертата. Термин «задержка пубертата» подразумевает временную отсроченность наступления половой зрелости, что позволяет многим считать задержку пубертата вариантом нормального развития, реализующегося в более позднем возрасте. Однако достаточно часто задержке пубертата сопутствуют различные патологические состояния: нарушение питания, хронические заболевания, негативные социальные факторы и др. Поэтому задержку пубертата целесообразно рассматривать как патологический процесс, в основе которого лежат определенные патогенетические нарушения.

Конституциональная задержка роста и пубертата.

Конституциональная задержка роста и пубертата (КЗРП) является наиболее частым вариантом задержки пубертата у подростков и чаще всего носит наследственный характер, однако встречаются и спорадические формы заболевания.

Основным симптомом задержки пубертата у мальчиков является допубертатный объем яичек (3-4 мл) и у девочек — недоразвитие молочных желез.

Кроме того, у подростков отсутствуют вторичные половые признаки: у мальчиков мутация голоса, оволосение лица, мышечная гипотрофия плечевого пояса, активность потовых и сальных желез; у девочек - перераспределение жира по феминному типу.

У детей с задержанным пубертатом часто отсутствует лобковое и аксиллярное оволосение, так как пубертатная активация андрогенов надпочечников также задержана. Наиболее патогномоничным симптомом функциональной задержки пубертата является задержка роста. Пропорции тела у детей с КЗРП, как правило, не нарушены. Однако в ряде случаев при длительной задержке полового развития могут формироваться евнухоидные пропорции тела. Важным симптомом, сопровождающим КЗРП, является снижение костной плотности.

Базальные концентрации гонадотропных (ЛГ и ФСГ) и половых гормонов низки и не превышают допубертатных значений. Однако проведение функциональных тестов позволяет определить наличие начинающейся активации гипоталамической секреции ЛГ-РГ.

Целями гормональной терапии КЗРП являются: стимуляция развития вторичных половых признаков; стимуляция скорости роста, активация созревания собственной гипоталамо-гонадотропной системы; активация процессов минерализации костной ткани. Основное требование, предъявляемое к медикаментозной гормональной терапии - не оказывать выраженного влияния на ускорение костного созревания, что может ухудшить ростовой прогноз.

В настоящее время гормональной терапией для мальчиков-подростков с КЗРП предусмотрено применение коротких курсов препаратов Т пролонгированного действия: тестостерона энанта внутримышечно в дозе 50-100 мг 1 раз в месяц или полиэстеров тестостерона (сустанон, омнадрен) внутримышечно в дозе 100 мг один раз в месяц. Препараты применяют курсом 3-6 месяцев. Такое лечение можно назначить подростку, чей костный возраст достиг 12 лет.

Для подростков с костным возрастом менее 12 лет желательно ограничиться только препаратами анаболических стероидов, которые стимулируют главным образом рост, не оказывая влияния на стимуляцию гонадотропной продукции.

Используют препараты новой генерации, не обладающие андрогенезирующим эффектом: оксандролон (оксандрин) в дозе 0,1 мг/кг веса, но не более 2,5 мг в сутки ежедневно в течение 3-6 месяцев. Через 3 месяца приема препарата необходим контроль костного возраста.

Решение о назначении гормональной терапии принимается индивидуально каждому пациенту с КЗРП, в ряде случаев подросткам с КЗРП требуются только неспецифические и общеукрепляющие методы лечения.

ГИПОГОНАДОТРОПНЫЙ ГИПОГОНАДИЗМ.

Синдром Кальмана — наследственное заболевание, характеризующееся гипогонадотропным гипогонадизмом и аносмией. Заболевание имеет три варианта наследования: аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный и Х-сцепленный.

Синдром Кальмана встречается преимущественно у мужчин, хотя описаны случаи гипогонадизма и аносмии у женщин. Помимо описанных симптомов могут встречаться множество других аномалий: глухота, горизонтальный нистагм, нарушение цветного зрения, незаращение неба и верхней губы, задержка умственного развития.

Синдром Прадера-Вилли характеризуется ожирением, мышечной гипотонией, низким ростом, гипогенитализмом и гипогонадизмом, задержкой умственного развития, сердечно-сосудистыми нарушениями. Заболевание имеет аутосомно-доминантный тип наследования. Для синдрома типичны маленькие размеры кистей и стоп с укороченными пальцами. Форма лица характеризуется суженным фронтальным диаметром, глаза близко посажены, мимика лица слабо выражена. По мере роста ребенка на первый план выступает булимия, сопровождаемая выраженным ожирением, что сопровождается сердечной недостаточностью, которая становится причиной ранней смерти пациентов.

Клинические симптомы гипогонадизма проявляются к пубертатному периоду. У большинства пациентов гипогонадизм носит гипогонадотропный характер, однако возможно и сочетанное поражение гонадной функции.

Приобретенные формы гипогонадотропного гипогонадизма.

Основной причиной гипогонадотропного гипогонадизма являются опухоли гипоталамо-гипофизарной системы. Помимо снижения секреции гонадотропных гормонов опухоли данной локализации вызывают выпадение и других тропных функций гипофиза, в первую очередь — нарушение секреции гормона роста.

Поражение опухолью задних отделов гипофиза приводит к развитию несахарного диабета. В большинстве случаев опухоли гипоталамо-гипофизарной системы сопровождаются зрительными нарушениями сужением полей зрения, атрофией дисков зрительного нерва.

Краниофарингиомы — наиболее часто встречающиеся опухоли, поражающие гипофиз и прилегающие к нему отделы гипоталамуса. Как правило, клинические симптомы манифестируют после пятилетнего возраста. До пубертатного возраста ведущие симптомы заболевания обусловлены СТГ-дефицитом, приводящим к резкой задержке роста. В пубертатном возрасте в клинической картине проявляется гипогонадотропный гипогонадизм. Отсутствие вторичных половых признаков сопровождается выраженной предшествующей задержкой роста и костного созревания или резким падением скорости роста. Краниофарингиома обычно достаточно хорошо визуализируется при обычном рентгенографическом исследовании в виде увеличенных размеров турецкого седла и кальцификатов в опухолевой массе.

Значительно реже в детском возрасте встречается пролактинома — пролактинсекретирующая опухоль гипофиза. Гипогонадизм при пролактиномах носит функциональный и обратимый характер. После терапии агонистами дофамина или оперативного удаления опухоли у девочек нормализуется менструальная функция, у мальчиков прогрессирует половое развитие.

ГИПЕРГОНАДОТРОПНЫЙ ГИПОГОНАДИЗМ.

Приобретенные формы гонадной недостаточности могут быть следствием хирургического или инфекционного воздействия и проявляются только клиническими симптомами гипогонадизма. Аутоиммунный характер повреждения функции гонад может сочетаться с другими аутоиммунными нарушениями эндокринного и неэндокринного характера.

Врожденные формы гипергонадотропного гипогонадизма.

Синдром Шерешевского - Тернера (дисгенезия гонад) в большинстве случаев характеризуется моносомией по Х-хромосоме (45X0), реже делецией короткого плеча Х-хромосомы или его структурной аномалией. Аномалии Х-хромосомы приводят к нарушению экспрессии генов, контролирующих дифференцировку и функцию яичников, в результате чего развивается двусторонний гонадный дисгенез, т.е. на месте расположения яичников формируются стрековые гонады (фиброзные тяжи). Кроме того, страдают гены, контролирующие процессы роста и дифференцировки соматических клеток.

В период новорожденности характерны снижение роста и массы тела при нормальных сроках гестации, лимфоидный отек голеней и стоп. Отсутствует пубертатный скачок роста. Внешние стигмы дизэмбриогенеза: укороченная шея, крыловидные складки шеи, эпикантус, «готическое небо», укорочение пястных костей. Достаточно часто имеются пороки развития сердечно-сосудистой системы (коарктация аорты), почечные аномалии (нефроптоз, ротация почек).

В период пубертата у 92 % больных вторичные половые признаки полностью отсутствуют, наблюдается первичная аменорея. Вторичное оволосение развивается к 12-13 годам за счет эффектов надпочечниковых андрогенов. В редких случаях возникают спонтанный пубертат и менструальная функция, которая достаточно быстро истощается. Диагностика заболевания основана на проведении кариотипирования и выявлении моносомии по Х-хромосоме или мозаичных вариантов синдрома. Кариотипированию подлежат все девочки с задержкой роста и отсутствием вторичных половых признаков к началу пубертатного периода.

Уровни ЛГ и ФСГ значительно повышены, уровень эстрогена снижен.

При лечении больных с синдромом Шерешевского - Тернера решают две основные задачи: коррекцию низкорослости и гипогонадизма. Возможно применение препаратов гормона роста, анаболических стероидов (оксандролон 0,05мг/кг/сут, ретаболил 1,0 мг/кг/мес). Заместительная терапия половыми гормонами начинается с 12-13-летнего возраста. После достижения клинического эффекта (развитие молочных желез, эстрогенизация гениталий) назначается циклическая терапия теми же препаратами, которые используются для заместительной гормональной терапии.

Синдром Кляйнфельтера — врожденное заболевание, проявляющееся у мужчин в классическом варианте в евнухоидных пропорциях тела, гинекомастии, гипоплазии яичек и азооспермии. Синдром Клайнфельтера встречается у 0,1-0,2 % фенотипически здоровых мужчин и является самой частой формой мужского гипогонадизма. Либидо и потенция к 25-30 годам, как правило, угасают.

Заболевание обусловлено аномалией половых хромосом. Наиболее часто встречается кариотип 47XXY. Болезнь начинает проявляться в постпубертатном, реже в пубертатном периоде. При осмотре объем яичек меньше 5 мл. Гинекомастия отмечается у 25-30 % больных. Оволосение может быть от скудного (чаще) до нормального (редко). Оволосение на лобке бывает удовлетворительным, но по женскому типу. Половой член, как правило, нормальной величины, редко уменьшен в размерах. У большинства больных мускулатура слабо развита. Характерны психическая вялость, эмоциональная неустойчивость. Больные часто слабо успевают в школе, долгое время сохраняют черты инфантильности.

Диагноз до пубертатного периода затруднен, так как все симптомы проявляются позже. При подозрении на синдром Кляйнфельтера в допубертатном периоде диагноз может быть поставлен на основании положительного полового хроматина в соскобе со слизистой щеки и кариотипа. В крови определяется высокий уровень гонадотропинов, особенно ФСГ. Т ближе к нижней границе нормы или снижен. При исследовании эякулята выявляется азооспермия, редко — олигозооспермия.

Лечение бесплодия, на которое чаще всего жалуются пациенты, бесперспективно. В ряде случаев лечение андрогенами начинают сразу после установления диагноза. Андрогенотерапия способствует нормализации секреции гонадотропинов гипофизом и предотвращает развитие остеопороза.

Общие принципы заместительной гормональной терапии при гипогонадизме у В лечении используются преимущественно пролонгированные препараты тестостерона – сустанон 250, омнадрен (в 1 мл - 250 мг эстеров тестостерона).

Лечение следует начинать при достижении костного возраста 13-13,5 лет, при формировании евнухоидных пропорций тела и высокорослости 12 лет. В среднем дозы препаратов составляют в первый год лечения 50 мг, во второй 100 мг, в третий 200 мг в/м один раз в 3-4 недели. У взрослых 250 мг один раз в 2-4 недели. Можно использовать препарат андриол в одной капсуле 40 мг (тестостерон андеканоат), при пероральном применении не подвергается первичному печеночному метаболизму, распределяется по лимфатической системе. Поддерживающая доза 80-120 мг в сутки в два приема.

Препараты хорионического гонадотропина (ХГ) (профази, прегнил, хорагон, хорионический гонадотропин) применяют при гипогонадотропном гипогонадизме, вводятся 2 раза в неделю с начальной дозой 1000-1500 МЕ на инъекцию. При недостаточном эффекте через 6 месяцев доза может быть увеличена в 2 раза. Для инициации пубертата (увеличения объема тестикул) целесообразно применять сочетанную терапию андрогенами (1 месяц) и ХГ (3 месяца) в стандартных дозах. У взрослых больных для стимуляции сперматогенеза назначаются препараты с сочетанной ЛГ и ФСГ активностью – хумегон, меногон, пергонал или ФСГ активностью – пурегон, метродин.

Общие принципы заместительной гормональной терапии при гипогонадизме у Начинать лечение у девочек, не имеющих сопутствующего дефицита роста, следует в 13-14 лет при достижении костного возраста 11-11,5 лет. Традиционно начинают терапию с назначения микрофоллина (этинил-эстрадиола). Доза препарата не должна превышать 0,1 мкг/кг веса в сутки в течение первых 6 мес. лечения, затем может быть увеличена до 0,2-0,3 мкг/кг веса в сутки. Превышение дозы вызывает быстрое закрытие зон роста.

В последние годы находят широкое применение препараты конъюгированных эстрогенов (премарин 625 мкг в сутки) и препараты природных эстрогенов:

производные -эстрадиола – эстрофем, производные эстрадиола валериата – прогинова в суточной дозе 1 мкг. Возможно наружное применение эстрогенов в виде гелей – дивигель. Через 1 год монотерапии эстрогенами переходят к циклической заместительной терапии эстроген-прогестагеновыми препаратами (дивина, цикло-прогинова, трисеквенс).

Ориентировочная основа действий по диагностике различных форм задержки пубертата у Ориентировочная основа действий врача по диагностике аменореи Определение содержания ФСГ, ЛГ, пролактина, эстрадиола в сыворотке 1. В чем заключается структурная гомология между гонадотропными и тиреотропным гормоном:

2.Что из перечисленного обладает максимальной андрогеновой активностью:

б. дегидроэпиандростерон в. 5-дегидротестостерон 3.Какие эффекты не характерны для эстрогенов:

а. способствуют пролиферации эндометрия б. способствуют задержке натрия и воды в организме в. снижают минерализацию костной ткани г. способствуют распределению жировой ткани по женскому типу 4.Укажите локализацию ген SRY:

а. Y-хромосома б. Х-хромосома 5.Для адренархе не справедливо:

а.сопровождается увеличением концентрации ДГЭА б. предшествует пубертату в. у мальчиков начинается 8 - 9 лет г. не характерно для девочек 6.Сколько стадий полового развития существует по шкале Tanner:

7.истинный гермафродитизм это:

а.сочетание мужских и женских наружных гениталий б. сочетание мужских и женских гонад в. наличие яичников при кариотипе XY г. наличие яичек при кариотипе XХ 8.ложный мужской гермафродитизм — это:

а.сочетание мужских гонад и женских наружных гениталий б. сочетание мужских и женских гонад в. наличие яичников при кариотипе XY г. наличие яичек при кариотипе XХ 9.Дефект 5-редуктазы приводит к:

а.истинному гермафродитизму б. ложному мужскому гермафродитизму в. ложному женскому гермафродитизму г. формированию яичников при кариотипе XY 10.Синдром Рейфенштейна возникает вследствие:

а.выраженного дефекта синтеза Т б. выраженного дефекта 5-редуктазы в.частичной нечувствительности андрогеновых рецепторов к андрогенам г. полной нечувствительности андрогеновых рецепторов к андрогенам 11.Микропенис характеризуется снижением длины на:

а.более чем 1,5 SD средней длины полового члена б. более чем 2 SD средней длины полового члена в. более чем 2,5 SD средней длины полового члена г. более чем 3 SD средней длины полового члена 12.Дефицит ароматазы при кариотипе ХХ не сопровождается:

а.повышением уровня гонадотропных гормонов б.повышением уровня андрогенов в.повышением уровня эстрогенов г.вирилизацией 13.Синдром Кальмана характеризуется:

а.исключительно аутосомно-рецессивным типом наследования б.наличием только у женщин в.наличием аносмией г.повышением уровня гонадотропных гормонов 14.Для синдрома Шерешевского – Тернера не характерно:

а.кариотип 45 X б.наличие яичек в.наличие внешних стигм дизэмбриогенеза г.повышение уровня гонадотропных гормонов 15.Синдром Кляйнфельтера сопровождается:

а.повышением уровня Т б.кариотипом 45 X в. нормальным эякулятом г.евнухоидными пропорциями тела Ситуационные задачи.

Задача 1.

Подросток 15 лет, рост-144 см (-2,5 SD от популяционной нормы), телосложение пропорциональное, половое развитие 2-й стадии по Таннеру Костный возраст соответствует 13 годам. С раннего возраста отставал от сверстников в росте.

Уровень ФСГ и ЛГ в пределах допубертатных значений, однако, выявлено повышение ночной секреции ЛГ. Уровень СТГ базальный 2 нг/мл (норма 0,2 - 3,2), стимулированный - 18,6 нг/мл Анамнез жизни не отягощен.

1. сформулируйте диагноз.

2. какое обследование необходимо провести?

3. с какими заболеваниями необходимо дифференцировать?

4. какое лечение следует назначить?

Задача 2.

У девушки 17 лет первичная аменорея, отсутствие полового оволосения, кариотип 46ХУ. Рост – 178 см. Молочные железы хорошо сформированы.

Осмотр гинеколога: наружные гениталии по женскому типу. Матка отсутствует. При лапарскопии в брюшной полости обнаружены тестикулы.

Гормонально: уровень Т, ЛГ – повышен, ФСГ в пределах возрастной нормы.

1. сформулируйте наиболее вероятный диагноз.

2. какое обследование необходимо провести?

3. с какими заболеваниями необходимо дифференцировать?

4. какое лечение следует назначить?

Задача 3.

Девочка 14 лет, низкий рост - 127 см (-3SD от популяционной нормы).

Ростовой скачок в пубертат отсутствовал. При осмотре обращают на себя внимание короткая шея с крыловидными складками, вальгусная деформация локтей, широко расставленные соски. Имеются пороки развития: коарктация аорты и эктопия почек.

Телосложение пропорциональное. Вторичное оволосение по женскому типу.

Яичники представлены соединительнотканными тяжами.

Гормонально: значительное повышение уровня ЛГ и ФСГ, уровень эстрадиола снижен.

Интеллект соответствует возрасту. Наиболее вероятный диагноз:

5. сформулируйте наиболее вероятный диагноз.

6. какое обследование необходимо провести?

7. с какими заболеваниями необходимо дифференцировать?

8. какое лечение следует назначить?

Литература:

1.Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Кременская В.Н. Дифференциальная диагностика и лечение эндокринных заболеваний (руководство). – М: «Медицина», 2002.

2.Бондарь И. А., Королева Е. А. и др. Нарушения роста и полового развития у детей:

учебное пособие. Новосибирск, 2004.

3.Бондарь П.Н., Зелинский Б.А. Руководство к практическим занятиям по эндокринологии. Киев, «Высшая школа», 1999.

4.Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. – Эндокринология. – М:

«Медицина»,2000.

5.Дедов И. И., Балаболкин М. И., Марова Е. И. и др. Болезни эндокринной системы:

Руководство для врачей. М.:Медицина, 2000.

6.Дедов И. И., Семичева Т. В., Петеркова В.А. Половое развитие детей: норма и патология. М. 7.Дедов И. И., Мельниченко Г. А., Пронин В. С. и др. Клиника и диагностика эндокринных нарушений: Учебно-методическое пособие.- М.-Тверь: ООО «Издательство «Триада», 8.Дедов И.И., Мельниченко Г.А. Рациональная фармакотерапия заболеваний эндокринной системы и нарушений обмена веществ. (Руководство) М:

«Литература», 2006.

9.Кэттайл В. Н., Арки Р. А. Патофизиология эндокринной системы. М., 2001.

10.Лавин Н. (ред.). Эндокринология. М.: Практика, 11.Мельниченко Г. А., Пронин В. С., Романцова Т.И. и др. Клиника и диагностика гипоталамо-гипофизарных заболеваний. М.: «Триада», 12.Окулов А. Б., Негмаджанов Б. Б. Хирургические болезни репродуктивной системы и секстрансформационные операции: руководство для врача. М., 13.Руководство по детской эндокринологии/ И.И. Дедов, В.А. Петеркова.- М.:

Универсум Паблишинг, 14.Семичева Т. В., Петеркова В. А.. Преждевременное половое развитие: клиника, диагностика, лечение. М., 15.Хеффнер Л. Половая система в норме и патологии. М., 2003.

ГОРМОНАЛЬНО-АКТИВНЫЕ ОПУХОЛИ НАДПОЧЕЧНИКОВ.

Студент должен знать:

1.Анатомию, физиологию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы.

2.Схему стероидогенеза.

3.Клинические формы гиперкортицизма.

4.Основные клинические проявления синдрома Иценко-Кушинга.

5.Функциональные пробы применяемые в диагностике синдрома ИценкоКушинга.

6.Методы лечения различных форм гиперкортицизма.

7.Диагностические критерии феохромоцитомы.

8.Алгоритм ведения больных с феохромоцитомой.

9.Этиология первичного и вторичного гиперальдостеронизма.

10.Диагностические этапы при обследовании больных с гиперальдостеронизмом.

11.Проявления гиперандрогении в зависимости от пола и возраста.

12.Клинические признаки кортикоэстромы в зависимости от пола.

13.Тактика ведения больных с инциденталомой.

Студент должен уметь:

1.По данным анамнеза, объективного обследования выявить основные признаки гиперкортицизма.

2.Определить необходимость и назначить функциональные пробы для подтверждения синдрома Иценко-Кушинга.

3.Определить тактику ведения пациента в зависимости от клинической формы гиперкортицизма.

4.Определять клинические признаки, характерные для феохромоцитомы.

5.Провести и интерпретировать функциональные пробы для диагностики гиперальдостеронизма.

6.Выявить основные клинические симптомы, свойственные опухолям, секретирующим половые гормоны.

7.Определить показания к оперативному лечению инциденталом.

Вопросы для самоконтроля.

1.Основные отличия глюкокортикоидов от минералокортикостероидов.

2.Признаки классификации опухолей надпочечников.

3.Отличия большой и малой дексаметазоновых проб.

4.Неотложная помощь при катехоламиновом кризе.

5.Роль маршевой пробы в диагностике гиперальдостеронизма.

6.Лабораторная диагностика андростеромы.

7.Дифференциальная диагностика кортикоэстромы.

8.Факторы, определяющие тактику ведения больных с инциденталомой.

ОСНОВНЫЕ АНАТОМИЧЕСКИЕ И ФУНКЦИОНАЛЬНОМОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ НАДПОЧЕЧНИКОВ.

ЭМБРИОНАЛЬНОЕ РАЗВИТИЕ НАДПОЧЕЧНИКОВ.

Клетки имеют эктодермальное происхождение, поскольку развиваются из симпатических ганглиев, элементы которых (симпатогонии) дифференцируются в двух направлениях: в симпатобласты (нейробласты), из которых формируются клетки зрелых симпатических ганглиев, и в феохромобласты (парасимпатические клетки), которые постепенно развиваются в характерные хромаффинные клетки мозгового вещества надпочечников.

Корковое вещество надпочечников развивается на 5-й неделе эмбриогенеза из вентральной части целомического эпителия, расположенного между первичными почками. Вначале образуется фетальная кора, состоящая из ацидофильных клеток.

Начиная с 10-й недели внутриутробного развития формируется дефинитивная кора надпочечников за счет мелких базофильных клеток.

Дифференцировка коркового вещества надпочечников на три зоны наблюдается у плода человека уже с 3-го месяца внутриутробного развития. К этому периоду относят и начало внутренней секреции. У плодов последних месяцев развития уже наблюдается вполне сформированное корковое вещество с выраженными признаками секреторной активности. Мозговое вещество к моменту Соединительнотканный остов надпочечника полностью формируется только к моменту рождения.

ОСОБЕННОСТИ МОРФОЛОГИИ И ТОПОГРАФИИ НАДПОЧЕЧНИКОВ.

Правый надпочечник несколько меньше левого и имеет форму треугольника; левый напоминает полулуние.

Надпочечные железы окружены общей с почкой капсулой (fascia renalis), но отделены от почки прослойкой жировой клетчатки, толщина которой зависит от возраста и конституциональных особенностей. У детей она выражена слабо, с возрастом увеличивается. У взрослых толщина прослойки жировой клетчатки варьирует: у тучных до 2-3см, у субтильных - истончается до 0,5см и меньше.

Благодаря непосредственной близости к брюшной аорте надпочечники обильно снабжаются кровью. При давлении 100 мм.рт.ст. надпочечные железы в течение 1 мин получают 490-500 мл крови в расчете на 100г железистой ткани.

ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ МОРФОЛОГИЯ НАДПОЧЕЧНИКОВ.

Клубочковая зона занимает 5 %, клетки клубочковой зоны синтезируют минералокортикоиды - альдостерон.

Пучковая, наиболее широкая зона, занимает 70 % коркового вещества. В клетках пучковой зоны происходит биосинтез глюкокортикоидов — кортизола и кортикостерона.

Сетчатая зона составляет 25 % толщины коркового вещества. В сетчатой зоне синтезируются половые гормоны - андрогены.

Биосинтез стероидных гормонов надпочечников происходит из общего для них предшественника - холестерина. Основным гормоном, регулирующим образование глюкокортикоидов в надпочечниках, является адренокортикотропный гормон (АКТГ), который также стимулирует образование андрогенов, а в высоких (нефизиологических) дозах - секрецию альдостерона.

Биосинтез кортикостероидных гормонов (В.С. Лукьянчиков, А.П. Калинин, Р.А. Агаев, 1991) представлен на схеме.

Биосинтез альдостерона увеличивается в результате стимулирующего действия на кору надпочечников ангиотензина II, АКТГ, серотонина и цАМФ. Активность ренина является доминирующим фактором в регуляции секреции альдостерона.

Установлено, что ангиотензин, калий, серотонин и АКТГ стимулируют биосинтез альдостерона на ранних этапах, связанных с превращением холестерина в прегненолон, и не оказывают влияния на заключительные этапы биосинтеза.

Эффективность их действия зависит от соотношения ионов калия и натрия в организме. При гипонатриемии почки выделяют ренин, под влиянием которого в крови из ангиотензина I образуется ангиотензин II, повышающий секрецию альдостерона.

Глюкокортикоидные гормоны (ГК). Биологически активными ГК в порядке убывания активности являются кортизол, кортизон, кортикостерон, 11дезоксикортизол и 11-дегидрокортикостерон. Важнейшим и наиболее активным является кортизол. Он секретируется надпочечниками в количестве 18-20мг в сутки. Поступающий в кровообращение кортизол связывается с 2-глобулином (транскортином), который вырабатывается в печени. Более 95% кортизола крови связано с транскортином и находится в постоянном равновесии со свободной фракцией гормона, осуществляющей биологические эффекты. Эстрогены и тиреоидные гормоны повышают содержание транскортина. Наряду с этим кортизол связывается также с альбуминами, имеющими меньшее сродство с кортизолом по сравнению с транскортином.

Секреция кортизола имеет суточный ритм: наибольшая секреция наблюдается в ранние утренние часы (6-8 ч), в 18-20 ч. концентрация в крови в 2-2,5 раза ниже, чем утром.

Основным местом обмена кортизола является печень, однако почки, кишечник и легкие также принимают участие в метаболизме кортикостероидов.

Физиологические эффекты ГК гормонов: ГК являются важными, необходимыми для жизни гормонами, которые принимают участие в регуляции обмена веществ в организме:

Влияние на углеводный обмен: ГК повышают концентрацию глюкозы в крови за счет усиления глюконеогенеза (ГНГ) в печени и снижения утилизации глюкозы на периферии (периферический антагонизм действию инсулина), усиливают гликогенолиз.

Влияние на жировой обмен: оказывают двойственное действие. Усиливая процессы ГНГ и гликогенолиза, повышая уровень глюкозы в крови и, следовательно, секрецию инсулина, они способствуют липогенезу. Одновременно с этим, оказывая пермиссивное действие на КА и гормон роста, усиливают липолиз, повышают содержание в крови жирных кислот (ЖК). При чрезмерном поступлении в кровь ГК усиливается синтез жира и происходит его перераспределение (преимущественное отложение в области шеи, лица, туловища, живота).

Влияние на белковый обмен: Для ГК характерен преимущественно катаболический эффект, особенно в мышечной ткани. ГК уменьшают поступление аминокислот в клетку. В печени они стимулируют синтез белка.

минералокортикоидным действием, способствуют реабсорбции натрия и воды в почечных канальцах, уменьшают реабсорбцию кальция из желудочно-кишечного тракта.

Влияние на костную ткань: ГК уменьшают секрецию гормона роста, нарушают образование хряща и костной ткани, кальций из костной ткани вымывается в кровь, одновременно повышается экскреция кальция с мочой.

Влияние на АД: ГК совместно с альдостероном, КА и другими вазоактивными пептидами принимают участие в поддержании нормального АД, потенцируя влияние КА на стенку сосуда.

Влияние на систему кроветворения: ГК стимулируют образование эритроцитов, нейтрофильных гранулоцитов, тромбоцитов, уменьшают количество лимфоцитов и эозинофилов.

Противовоспалительное действие: ГК угнетают все компоненты воспалительной реакции, уменьшают проницаемость капилляров, тормозят экссудацию и миграцию лейкоцитов, снижают фагоцитоз, уменьшают образование соединительной ткани, синтез коллагена.

Регуляция секреции ГК осуществляется двумя механизмами: гипоталамогипофизарным и механизмом обратной связи. В гипоталамусе вырабатывается гормон кортиколиберин, стимулирующий продукцию аденогипофизом кортикотропина. Под влиянием кортикотропина активируется продукция ГК пучковой зоной коры надпочечников. Кортикотропин также стимулирует меланоциты, усиливая пигментацию кожи.

Механизм обратной связи заключается в том, что уровень ГК в крови регулирует продукцию кортиколиберина и кортикотропина. При снижении в крови содержания ГК повышается секреция кортиколиберина и кортикотропина и наоборот. Кортикотропин, как и кортизол, имеет суточный ритм секреции (максимум секреции наблюдается в ранние утренние часы, минимум в 20-24 ч).

дезоксикортикостерон, 18-оксикортикостерон. Наиболее активным является альдостерон.

Физиологические эффекты МК.

Влияние на минеральный обмен: альдостерон стимулирует реабсорбцию натрия в почечных канальцах, способствует задержке натрия в организме, повышает уровень натрия в крови. Одновременно уменьшает реабсорбцию калия в почечных канальцах, способствует выделению калия из организма и уменьшает его содержание в крови.

Влияние на водный обмен: альдостерон задерживает воду в организме, увеличивая реабсорбцию ее в почечных канальцах.

Влияние на АД: альдостерон способствует повышению АД, т.к. под влиянием альдостерона задерживаются натрий и вода в стенках артерий, и они становятся повышенно чувствительны к сосудосуживающему действию КА. Кроме того, под влиянием альдостерона увеличивается ОЦК.

Влияние на воспалительный процесс: альдостерон стимулирует воспаление.

Продукция альдостерона регулируется следующими факторами:

• активностью ренин-ангиотензиновой системы (РААС);

• концентрацией в крови ионов натрия и калия;

• уровнем кортикотропина в крови;

• уровнем предсердного натрийуретического гормона в крови.

Мозговое вещество надпочечников (около 10% массы всего надпочечника) продуцирует катехоламины (КА) - адреналин, норадреналин, дофамин.

Главный секрет мозгового вещества - адреналин, доля которого составляет примерно 80% всех катехоламинов. Вне мозгового вещества адреналин не образуется. В отличие от него норадреналин, обнаруживаемый в органах, иннервируемых симпатическими нервами, образуется преимущественно in situ ( % от общего количества); остальная часть норадреналина также образуется главным образом в окончаниях нервов и достигает своих мишеней с кровью.

Катехоламины действуют через два главных класса рецепторов:

- и адренергические. Адреналин связывается как с -, так и с -рецепторами, активизируя их, и поэтому его действие на ткань, содержащую рецепторы обоих классов, зависит от относительного сродства этих рецепторов к гормону.

Норадреналин в физиологических концентрациях связывается главным образом с рецепторами.

К наиболее часто встречаемым опухолям надпочечников, которые будут рассмотрены ниже, относятся:

КОРТИКОСТЕРОМА (СИНДРОМ КУШИНГА).

Значительная часть случаев гиперкортицизма обусловлена гормональноактивными опухолями коркового вещества надпочечников (синдром ИценкоКушинга) сопровождающимися гиперпродукцией кортизола, которая в конечном итоге и определяет весь симптомокомплекс болезни. Эти опухоли являются причиной развития заболевания примерно у 25-30% взрослых больных и у 60-70% детей. АКТГ-независимый гиперкортицизм (синдром Иценко-Кушинга) вызывается опухолью коры надпочечника (доброкачественной - кортикостерома или злокачественной - кортикобластома) или микро- и макроузелковой дисплазией коры надпочечников.

Течение синдрома Иценко-Кушинга довольно типично и характеризуется большим разнообразием симптомов. Отмечаются нарушения со стороны почти всех органов и систем, что обусловлено особенностями многостороннего биологического действия глюкокортикоидов.

Наиболее частые клинические признаки:

центрипетальное ожирение (100 %) артериальная гипертензия (95,5 %) повышенная утомляемость и мышечная слабость (95 %), снижение работоспособности (80 %) нарушение половой функции (75 %).

Клиническая картина в последующем дополняется:

остеопорозом (97 %) вирильным синдромом у женщин (80 %) нарушениями углеводного обмена (60 %) психоневрологическими расстройствами (42 %) У больных отмечаются нарушения белкового и водно-электролитного обмена, желудочно-кишечные расстройства, функции почек, дисфункция других эндокринных желез, иногда в виде множественной эндокринной неоплазии.

Диспластическое ожирение (у 90 % больных) отражает перераспределение подкожно-жировой клетчатки с избыточным отложением в области живота и плечевого пояса в условиях избытка кортизола. Конечности при этом истончаются, что формирует характерную для этого заболевания внешность. Лицо становится круглым («лунообразным»), гиперемированным.

Гипотрофия мышц конечностей (60-80%) связана с катаболическим действием гиперкортизолемии на мышечную ткань. Характерна выраженная мышечная слабость из-за дистрофических изменений в мышцах и гипокалиемии.

Трофические изменения кожи связаны с катаболическим действием избытка глюкокортикоидов. Проявления: сухость, истончение, «мраморность» кожных покровов. На боковых поверхностях живота, груди, плечах, бедрах широкие фиолетовые или багровые стрии. Петехии и кровоподтеки на коже плеч, предплечий, на передней поверхности голеней (следствие повышенной ломкости капилляров). Часто отмечается выпадение волос на голове (аллопеция).

Артериальная гипертензия (95%) причины: нарушение центральных механизмов регуляции сосудистого тонуса, избыток стероидов с минералокортикоидным эффектом, активация ренин-ангиотензиновой системы, повышение сосудистой реактивности. Повышается как систолическое, так и диастолическое АД. Осложнения: гипертоническая ретинопатия, инсульт, гипертрофия левого желудочка, сердечная недостаточность, гломерулосклероз.

Вторичный гипогонадизм (75%) связан с нарушением секреции гонадотропинов гипофизом. У женщин проявляется нарушениями менструального цикла по типу олигоопсоменореи или аменореи, бесплодием, не вынашиванием беременности; у мужчин - снижение либидо и потенции, в ряде случаев гинекомастией.

Вирилизация у женщин (65%) связана с увеличением проекции надпочечниковых андрогенов. Характерен гирсутизм - избыточный рост волос в андрогензависимых зонах (над верхней губой, на щеках, подбородке, груди, по белой линии живота, на бедрах), андрогенная аллопеция (залысины в височных областях), acne vulgaris на лице, спине, груди. В тяжелых случаях развивается дефеминизация, снижение тембра голоса, вирильный тип телосложения.

Системный остеопороз (70-90%) остеопороз - снижение минеральной плотности костной ткани. Причины развития стероидного остеопороза: подавление костеобразующей функции остеобластов, ускоренная резорбция кости, катаболическое действие избытка глюкокортикоидов на белковую матрицу кости, отрицательный баланс кальция. Чаще всего поражается грудной и поясничный отделы позвоночника, ребра, грудина, кости черепа, в более тяжелых случаях трубчатые кости. Выраженный остеопороз в позвоночнике сопровождаются снижением высоты тел позвонков и их компрессионными переломами, которые могут возникать при минимальной травме или без видимых причин и сопровождаются выраженным болевым синдромом. Возможны патологические переломы ребер.

Нарушения углеводного обмена (до 80%) связаны со стимулирующим действием глюкокортикоидов на глюконеогенез и формированием инсулинорезистентности. Наиболее часто возникает нарушенная толерантность к глюкозе или нарушенная гликемия натощак. Симптоматический (стероидный) сахарный диабет развивается у 10-20% больных. Его течение характеризуется гиперинсулинемией, инсулинорезистентностью и отсутствием склонности к кетоацидозу. Эффективное лечение гиперкортицизма приводит к снижению уровня гликемии при стероидном диабете.

Эмоциональные и психические нарушения (75%) отличаются большим разнообразием - от нарушений настроения (эйфория, раздражительность, эмоциональная лабильность) до депрессий и психозов. Характерна высокая реактивная тревожность, у ряда больных - суицидальные наклонности. Причинами развития психических нарушений при синдроме Кушинга являются расстройства функции высших интегративных систем головного мозга вследствие гиперкортизолемии, изменения мозгового метаболизма и гемодинамики, внутричерепной гипертензии и гидроцефалии.

Вторичный иммунодефицит (70%). Причина: иммуносупрессивное действие избытка глюкокортикоидов. Уменьшается общее количество лимфоцитов, их интерфероновая активность, наблюдается инволюция лимфоидной ткани.

Клинически иммунодефицит проявляется частым возникновением трофических язв, гнойничковых и грибковых поражений кожи, инфекций мочевыводящих путей.

Повышается склонность к развитию пневмоний, сепсиса, рожистого воспаления, туберкулеза.

Оценка степени тяжести гиперкортицизма:

- легкая форма характеризуется сочетанием 3 - 4 характерных для гиперкортицизма синдромов (чаще диспластическое ожирение, трофические изменения кожи, умеренная артериальная гипертония, нарушения половых функций и слабо выраженный остеопороз);

- средняя степень тяжести: имеются почти все проявления гиперкортицизма, однако нет осложнений;

- тяжелая форма: резко выраженный синдром гиперкортицизма с осложнениями: сердечная недостаточность, инсульт, выраженный остеопороз с множественными компрессионными переломами тел позвонков, переломами ребер, инфекционно-воспалительные осложнения с возможным развитием сепсиса, тяжелый пиелонефрит с хронической почечной недостаточностью, стероидные психозы.

Особенности клиники синдрома Кушинга у детей и подростков.

Эндогенный гиперкортицизм в детском возрасте является редкой патологией.

В связи с возрастными анатомо-физиологическими особенностями клиника имеет ряд характерных черт. У большинства больных отмечается резкое замедление скорости роста и дифференцировки скелета (костный возраст отстает от паспортного). Типично отставание в половом развитии: у мальчиков отмечается недоразвитие яичек и полового члена, у девочек отсутствуют менструации и не увеличиваются молочные железы. Вместе с тем половое оволосение у детей с гиперкортицизмом может появляться преждевременно, что связано с избыточной продукцией андрогенов надпочечниками. В некоторых случаях развивается гипертрофия клитора и гирсутизм.

Диагностика. В диагностике синдрома и болезни Иценко-Кушинга выделяют следующие этапы:

1 — выявление симптомов, характерных для гиперкортицизма;

2 — подтверждение диагноза эндогенного гиперкортицизма;

3 — установление конкретной нозологической формы болезни.