«ХАМНУЕВА Л.Ю., ШАГУН О.В., АНДРЕЕВА Л.С., КОШИКОВА И. Н., МИСТЯКОВ М.В. Актуальные вопросы эндокринологии Сборник учебных пособий для самостоятельной внеаудиторной работы студентов Иркутск – 2008 Печатается по решению ...»

У больных акромегалией наблюдается склонность к развитию сочетанных доброкачественных или злокачественных пролиферативных процессов. При клиническом обследовании нередко выявляются диффузный (или узловой) зоб, аденоматоз надпочечников, фиброзно-кистозная мастопатия, фибромиома матки, поликистоз яичников, полипоз кишечника, колоректальный рак.

По степени активности различают активную стадию (фазу) заболевания, стадию (фазу) ремиссии.

Характер течения заболевания может быть прогрессирующий и торпидный.

Лабораторно-инструментальная диагностика.

1. Обязательные лабораторные методы исследования 1. Исследование секреции гормона роста - определение базального уровня СТГ в сыворотке крови.

- определение СТГ каждые 30 минут в сыворотке крови на фоне нагрузки глюкозой (75 гр) в течение 2-х часов 2. Определение в крови уровня ИРФ-1 (соматомедина-С) 3. Определение в крови уровня пролактина 2. Инструментальные методы исследования 1. Рентгенография черепа в боковой проекции 2. Компьютерная либо магнитно-резонансная томография, при необходимости с контрастированием (предпочтительнее МРТ).

3. Осмотр окулиста: оценка состояния глазного дна, области перекреста зрительных нервов, периметрия.

3. Дополнительные исследования (по показаниям) Определение в крови уровня ТТГ, св. Т4, и других гормонов по показаниям.

УЗИ органов брюшной полости и малого таза, ЭХО-кардиография, ЭКГ.

Рентгенография органов грудной клетки. Определение величины толщины мягких тканей стопы в области пяточной кости (норма у мужчин до 21 мм, у женщин до 20 мм), колоноскопия.

Для оценки степени активности заболевания используют оральный глюкозотолерантный тест (ОГТТ). Утром натощак больной выпивает раствор, содержащий 75 г глюкозы. Кровь для определения СТГ берут через предварительно поставленный катетер до и затем в течение 2 ч после приема глюкозы каждые мин.

В норме гипергликемия способствует снижению секреции гормона роста (< нг/мл). В активной фазе акромегалии в связи с автономным характером гиперсекреции СТГ такого снижения не наблюдается, что служит подтверждением диагноза. Относительным противопоказанием для проведения пробы является СД.

1. Случайный уровень СТГ < 0,4 нг/мл.

2. Нормальный уровень ИРФ-1 по отношению к данному полу и возрасту.

3. Минимальный уровень СТГ на фоне ОГТТ < 1 нг/мл (2,7 мЕд/л).

Лечение. Целью лечения акромегалии является ликвидация (или блокирование) избыточной продукции СТГ, нормализация секреции СТГ и ИРФ-1, устранение клинических симптомов заболевания и улучшение качества жизни больного.

Существуют три метода лечения акромегалии - хирургический, - медикаментозный.

Основные факторы, определяющие выбор метода лечения.

1. Состояние зрения.

2. Размеры и характер роста аденомы.

3. Степень функциональной активности аденомы.

4. Возраст больного.

5. Наличие тяжелых сопутствующих соматических нарушений.

6. Желание больного.

Хирургическое лечение.

Практически во всех случаях заболевания предпочтение отдается хирургическому лечению, главным преимуществом которого является быстрота наступления эффекта: уже в раннем послеоперационном периоде в случае полного удаления аденомы отмечается нормализация секреции гомона роста. Применяется транскраниальная, либо транссфеноидальная аденомэктомия, что определяется размером аденомы и степенью экстраселлярного распространения. Метод позволяет достичь ремиссии заболевания в 30-50 % случаев удаления макроаденомы и в 70- % в случае удаления микроаденомы.

Лучевая терапия.

1. Дистанционная -терапия. Проводится облучение гипоталамо-гипофизарной области в дозе 180-200 рад (1,8-2 Гр) ежедневно с двухдневным перерывом в течение 30-45 дней в суммарной дозе 4500-5000 рад (45-50 Гр). Курс облучения проводится однократно. Ремиссия заболевания происходит в 20-50 % случаев в сроки от 5 до 10 лет. -терапия как первичный метод лечения применяется только при невозможности проведения аденомэктомии или категорическом отказе больного.

2. Протонотерапия. Одномоментное облучение области гипофиза потоком тяжелых протонных частиц в дозе 50-70 Грей, позволяющее достичь ремиссии заболевания у 39-46 % больных в сроки от 1 до 5 лет. Возможно повторное проведение облучения (не ранее, чем через 1 год) при наличии роста аденомы гипофиза. Протонотерапия как первичный метод лечения применяется при аденоме гипофиза до 1,5 см в диаметре у лиц до 55 лет с относительно невысокой активностью (уровень СТГ не более 20 нг/мл).

3. Стереотаксическая радиохирургия (техники линейного ускорения и гамманож). В настоящее время требуется дальнейшее накопление опыта для разработки четких показаний к проведению данного вида лучевой терапии.

Из-за отсроченного эффекта облучения и высокого риска развития осложнений (гипопитуитаризм, неврологические нарушения, лучевые некрозы, постлучевая энцефалопатия) показания к лучевому лечению в настоящее время значительно сужены.

Противопоказания для проведения лучевой терапии:

Близкое расположение аденомы к перекресту зрительных нервов, постлучевой отек может усугубить нарушения зрения Наличие пустого турецкого седла Медикаментозная терапия. В качестве медикаментозной терапии используются три класса препаратов - аналоги соматостатина, агонисты дофамина, антагонисты рецепторов гормона роста. К первому классу относится Октреотид (сандостатин), ко второму - бромокриптин и его аналоги (абергин); квинаголид (норпролак);

каберголин (достинекс), к третьему – пегвисомант (сомаверт).

При относительно невысокой активности заболевания и сопутствующей гиперсекреции пролактина применяются агонисты дофамина: парлодел, абергин от 10 до 20 мг/сут в 2-4 приема, квинаголид от 300 до 600 мг в сутки, каберголин от 0, мг 3 раза в неделю до 0,5 мг ежедневно.

Аналоги соматостатина в настоящее время являются препаратами первой линии в медикаментозном лечении акромегалии.

Аналоги соматостатина, как и сам соматостатин, через специфические мембранные рецепторы на клетках-мишенях (в том числе на соматотрофах), подавляют секрецию СТГ.

Возможности применения аналогов соматостатина при акромегалии.

- предоперационная подготовка;

- первичная терапия больных, отказавшихся от операции или имеющих противопоказания;

- терапия в послеоперационном периоде в случае неэффективности хирургического лечения;

- лечение больных после лучевой терапии до достижения ее результата.

Сандостатин-ЛАР 10-30 мг 1 раз в 28 дней в/м.

Соматулин 30 мг 1 раз в 10-14 дней, в/м;

Терапия аналогами соматостатина приводит к обратному развитию нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы, а также в среднем в 50% ведет к уменьшению размеров аденомы.

Критерии эффективности лечения.

Эффективность проведенного лечения оценивается по определенным строгим критериям.

Полная ремиссия Отсутствие клинических признаков активности.

Неполная ремиссия Отсутствие клинических признаков активности.

Отсутствие ремиссии Наличие клинических признаков активности.

Гормональный контроль проводится при оперативном лечении в раннем послеоперационном периоде (5-8 суток), а также через 3, 6 и 12 месяцев. После оперативного лечения и облучения — не ранее, чем через 6 месяцев от момента его проведения. КТ и МРТ - контроль осуществляется через 6-12 месяцев.

ПРОЛАКТИНОМА.

В настоящее время установлено, что пролактин секретируется не только в гипофизе (заднелатеральная область, 11-29% от всего клеточного состава аденогипофиза). Внегипофизарными источниками пролактина являются:

эндометрий, переходящий в децидуальное состояние под влиянием прогестерона (пик его секреции нарастает к середине беременности, к концу беременности секреция пролактина эндометрием снижается); клетки иммунной системы (практически все, но преимущественно Т-лимфоциты). Пролактин обнаружен в спинномозговой, слезной жидкости, молоке, секрете потовых желез.

Выделяют несколько видов пролактина:

«малый» (молекулярная масса 23 кДа) – биологическая активность – 50-90%, «большой» (молекулярная масса 50 кДа) – биологическая активность – 5-25%, «большой-большой» (молекулярная масса 100 кДа) – биологическая активность – 9-21%, Гликированный пролактин.

Биологическое действие пролактина у женщин.

стимулирует рост молочных желез (вместе с эстрогенами, а во время беременности вместе с хорионическим гонадотропином);

стимулирует образование молока в молочных железах;

поддерживает существование желтого тела и образование им прогестерона;

регулирует секрецию надпочечниковых андрогенов (стимулирует их продукцию);

оказывает влияние на поведение, стимулирует родительские реакции, материнский инстинкт;

способствует росту сальных желез и внутренних органов.

Биологические эффекты пролактина в мужском организме:

потенцирует действие ЛГ и ФЛГ на поддержание сперматогенеза;

усиливает обменные процессы в яичках и увеличивает их массу;

усиливает образование энергии и метаболические процессы в сперматозоидах, регулируя таким образом подвижность сперматозоидов и сперматогенез;

стимулирует образование секрета предстательной железы; предстательная железа выделяет пролактин, содержание которого в эякуляте выше, чем в путем взаимодействия с рецепторами к пролактину в клетках Лейдига регулирует в них синтез тестостерона.

Метаболические эффекты пролактина:

стимулирует анаболические реакции;

обладает жиромобилизующим эффектом (стимулирует распад жиров до неэстерифицированных жирных кислот и триглицеридов);

увеличивает образование хондроитинсульфата в хрящах;

повышает образование инсулиноподобных ростовых факторов в печени;

стимулирует -адренорецепторы миокарда.

Регуляция секреции пролактина. Секреция пролактина регулируется гипоталамусом с помощью дофамина. Нейроны гипоталамуса вырабатывают дофамин, который поступает в портальную систему гипофиза, доставляется в переднюю долю и здесь оказывает ингибирующее влияние на лактотрофы, тормозя секрецию пролактина. На лактотрофах есть рецепторы к дофамину, через которые он оказывает свое действие. При высокой секреции пролактина стимулируется продукция в гипоталамусе дофамина и секреция пролактина снижается. При снижении содержания пролактина в крови продукция дофамина в гипоталамусе уменьшается, ингибирующее его влияние на аденогипофиз снижается, продукция пролактина увеличивается. Таким образом, регуляция образования пролактина осуществляется по принципу обратной связи.

Существование в гипоталамусе пролактолиберина, стимулирующего секрецию пролактина, и пролактостатина, ингибирующего продукцию пролактина аденогипофизом подвергается сомнению. Возможно, пролактостатином является дофамин. Продукцию пролактина стимулируют также тиреолиберин и вазоактивный интестинальный полипептид. Пролактин имеет суточный ритм секреции, описано около 14 пиков его секреции, наибольшая секреция наблюдается с 2 ч ночи до 6 ч утра, в 13 ч и с 15 до 16-17 ч. Особенно большая секреция пролактина наблюдается во время ночного сна.

Этиология. Наиболее частой причиной гиперпролактинемии являются аденомы, секретирующие пролактин (пролактиномы), но не только они приводят к гиперпролактинемии, поскольку повышенная секреция пролактина может наблюдаться при различных клинических и физиологических состояниях, также как и во время приема некоторых лекарственных препаратов.

Физиологические причины гиперпролактинемии.

Медицинские манипуляции Физические упражнения Гипогликемия Психологический стресс Период беременности, кормление грудью (акт сосания) Раздражение соска молочной железы Половой акт (у женщин) Прием белковой пищи Патологические причины, приводящие к гиперсекреции пролактина в зависимости от механизма можно разделить на следующие группы: заболевания, приводящие к нарушению функции гипоталамуса, поражение гипофиза, другие заболевания, воздействие фармакологических препаратов.

Патологические причины гиперпролактинемии.

Заболевания гипоталамуса.

Опухоли (краниофарингиома, герминома, гамартома, глиома, опухоль III желудочка мозга, метастазы) Инфильтративные заболевания (гистиоцитоз X, саркоидоз, туберкулез) Артериовенозные пороки Облучение гипоталамической области Повреждение ножки гипофиза (синдром перерезки ножки гипофиза) Заболевания гипофиза.

Пролактинома Смешанная аденома (СТГ, ПРЛ-секретирующая) Аденомы гипофиза (СТГ- или АКТГ- или ТТГ- или гонадотропин секретирующая, клинически гормонально-неактивная аденома) Синдром «пустого» турецкого седла Краниофарингиома Киста кармана Ратке Интраселлярная киста, интраселлярная герминома, интраселлярная менингиома Другие заболевания.

Первичный гипотиреоз Синдром поликистозных яичников Хронический простатит Хроническая почечная недостаточность, цирроз печени Недостаточность коры надпочечников, врожденная дисфункция коры надпочечников Опухоли, продуцирующие эстрогены Повреждения грудной клетки: Herpes zoster и пр.

Эктопированная секреция гормонов (апудомами, лимфоцитами, эндометрием) Идиопатическая гиперпролактинемия Патогенез. В основе первичного синдрома гиперпролактинемии лежит снижение или отсутствие ингибирующего влияния гипоталамуса на секрецию пролактина, что приводит вначале к гиперплазии пролактотрофов аденогипофиза, а затем к развитию микро- и макропролактином гипофиза.

Патогенез вторичных гиперпролактинемий различен в зависимости от этиологических факторов. При первичном гипотиреозе увеличивается секреция тиреолиберина, что приводит к гиперпродукции пролактина. При врожденной гиперплазии коры надпочечников и поликистозе яичников накапливаются предшественники андрогенов, что стимулирует синтез пролактина.

Гиперэстрогенемия, возникающая при эстрогенпродуцирующих опухолях, болезнях печени, приеме пероральных контрацептивов также стимулирует секрецию пролактина. Применение трициклических нейролептиков, резерпина и других препаратов истощает запасы катехоламинов, прежде всего дофамина, в центральной нервной системе, что приводят к гиперсекреции пролактина.

Схема 1. Основные аспекты патогенеза гиперпролактинемии.

Примечание: УВ – углеводы, Ж – жиры, ДЭА – дигидроэпиандростерон.

Хроническая гиперпролактинемия нарушает циклическое выделение гонадотропинов, уменьшает частоту и амплитуду пиков секреции лютеинизирующего гормона, ингибирует действие гонадотропинов на половые железы, что вызывает развитие синдрома гипогонадизма.

Клиника. Клинические проявления ГП широко варьируют, начиная от отсутствия каких-либо клинических нарушений, когда гиперпролактинемия выявляется случайно, до наличия симптомов, которые в основном включают в себя:

Репродуктивные нарушения, Сексуальные нарушения, Эмоционально-личностные нарушения, Метаболические нарушения В случае наличия макроаденомы – признаки и симптомы наличия объемного процесса в гипоталамо-гипофизарной области.

Основные клинические проявления гиперпролактинемии:

нарушение менструальной функции у женщин (отсутствие первой менструации;

недостаточность функции желтого тела; укороченная лютеиновая фаза;

ановуляторные циклы; опсоменорея; олигоменорея; аменорея).

бесплодие, как первичное, так и вторичное у женщин и у мужчин (в семенной жидкости мало сперматозоидов, они недостаточно активны, неполноценны);

гинекомастия у мужчин (истинная гинекомастия наблюдается у 15% больных, галакторея у 0,5% больных). Истинная гинекомастия – увеличение грудных желез за счет развития в них железистой ткани, ложная гинекомастия увеличение грудных желез за счет развития в них жировой ткани.

галакторея у женщин и у мужчин (выделения из молочных/грудных желез различной степени выраженности). Галакторея бывает от обильной спонтанной до единичных капель при надавливании на молочные/грудные железы).

Степень галактореи оценивают следующим образом:

непостоянная галакторея;

+ единичные капли при надавливании;

++ струя или обильные капли при несильном надавливании;

+++ спонтанное отделение молока.

Иногда галакторея отсутствует даже при выраженной гиперпролактинемии.

снижение либидо у женщин и у мужчин.

эректильная дисфункция, снижение выраженности или отсутствие спонтанных утренних эрекций, половой акт не сопровождается эякуляцией и оргазмом.

задержка полового развития у девочек и мальчиков.

гипогонадизм.

ожирение (у мужчин ожирение развивается по женскому типу).

головные боли, головокружения, приступы мигрени возможны как при наличии аденомы, так и при ее отсутствии.

При макропролактиноме возможно снижение остроты и ограничение полей зрения в связи со сдавлением перекреста зрительных нервов.

У 60% больных отмечается ожирение, возможен избыточный рост волос на лице, вокруг сосков, по белой линии живота (гирсутный синдром).

При развитии синдрома гиперпролактинемии в препубертатном периоде у мальчиков характерны евнухоидизм (высокий рост с непропорционально длинными руками и ногами, широкий таз, ожирение по женскому типу), отсутствие вторичных половых признаков, половое недоразвитие. Яички гипоплазированы, но не настолько, как это бывает при истинном гипогонадизме.

Гинекологическое исследование выявляет гипоплазию матки, отсутствие симптомов «зрачка» и натяжения слизи.

Следует обратить внимание на то, что возможны случаи гиперпролактинемии без клинических проявлений. Это может быть обусловлено высокомолекулярным пулом пролактина (Big-пролактинемия), активность которого ниже, чем низкомолекулярного. При наличии высокомолекулярного пролактина в крови к нему вырабатываются антитела, которые его связывают, он с меньшей скоростью выводится из организма и, кроме того, выключается из регуляции по принципу обратной связи. При этом определяемый большинством коммерческих наборов уровень пролактина сыворотки крови оказывается увеличенным. Пациентам с нетипичной клинической картиной, повышенной концентрацией пролактина без клинических проявлений гиперпролактинемии, при резистентности к агонистам дофамина необходимо определение молекулярной гетерогенности пролактина методом гельфильтрации. Big-пролактинемия не сопровождается специфической симптоматикой и обычно не требует лечения.

Диагностика. При сборе анамнеза следует обратить внимание на жалобы, данные объективного осмотра. Определение содержания в крови пролактина.

Лабораторные методы исследования.

1. Определение пролактина в сыворотке крови - основной метод диагностики гиперпролактинемического синдрома. Содержание пролактина в сыворотке крови здоровых женщин не превышает 20 мг/мл (600 МЕ/л); у мужчин - 13мг/мл (450 МЕ/л). При синдроме гиперпролактинемии содержание пролактина значительно повышается. Для выяснения спонтанных или связанных со стрессом колебаний уровня пролактина целесообразно трижды определять его уровень, особенно при пограничных его уровнях, при уровне пролактина более 3000 МЕ/л информативно даже однократное определение.

2. Исследование гормонов крови: ЛГ, ФСГ, тестостерон, ТТГ, свободный Т4.

Инструментальные методы исследования.

1. Обзорная боковая рентгенография черепа.

2. КТ или МРТ (предпочтительнее) гипофиза, головного мозга.

3. Ультразвуковое исследование яичников, матки у женщин, предстательной железы у 4. УЗИ молочных/грудных желез.

Фармакодинамические пробы.

В некоторых случаях в дифференциальной диагностике синдрома гиперпролактинемии помогают фармакодинамические пробы. В настоящее время наиболее широкое клиническое применение нашли тесты с метоклопрамидом и с ТРГ.

Проба с метоклопрамидом. Метоклопрамид, являясь антагонистом дофамина центрального действия, оказывает стимулирующее влияние на секрецию ПРЛ. Препарат вводят в дозе 10 мг (2 мл) внутривенно и производят забор крови исходно и через 15, 30, 60, 120 минут после введения. Также, возможно назначение препарата реr оs в дозе 20 мг с последующим забором крови каждые 30 минут в течение 4 часов. В норме максимальная секреция ПРЛ на фоне пробы превышает исходную у женщин в 10-15 раз, у мужчин - в 2-4 раза. При наличии аденомы гипофиза, секретирующей ПРЛ, как правило, реакция ПРЛ на метоклопрамид снижена или вообще отсутствует.

Проба с тиролиберином (ТРГ). Внутривенно утром натощак вводят 200мкг ТРГ. Забор крови производят исходно и через 15, 30, 60, 120 минут после введения препарата. У здоровых людей введение ТРГ приводит к отчетливому возрастанию уровня ПРЛ в сыворотке через 15-30 мин, причем пик концентрации гормона не менее чем вдвое превышает его базальный уровень. В отличие от этого, у больных с ПРЛ-секретирующими опухолями реакция ПРЛ на ТРГ (прирост по отношению к базальному уровню) ослаблена или вообще отсутствует, редко превышая 100%. У пациентов, с повышенным уровнем ПРЛ в сыворотке вследствие других причин, реакция в большей степени приближается к нормальной.

Консультация офтальмолога с проведением офтальмоскопии, периметрии, консультация нейрохирурга по показаниям.

Лечение. Цель лечения - достижение восстановления нормальной концентрации ПРЛ, восстановление овуляторных менструальных циклов, фертильности у женщин и мужчин и нарушенных половых функций у мужчин, а при наличии пролактиномы - уменьшение массы опухоли. Контроль за эффективностью терапии осуществляют по уровню пролактина.

Основной метод лечения – медикаментозный. По показаниям производится хирургическое, лучевое и комбинированное лечение.

Медикаментозная терапия.

I. Препараты, снижающие секрецию пролактина: производные алкалоидов спорыньи (эрголиновые) препараты короткого действия (парлодел, абергин, бромокриптин);

длительного и селективного действия (достинекс);

II. Препараты, не относящиеся к производным алкалоидов спорыньи (неэрголиновые) Квинаголид (норпролак) - производное трициклических бензогуанолинов, синтезированное специально для снижения уровня пролактина, обладающее селективным и пролонгированным действием.

Хирургическое лечение.

Показания к оперативному лечению пролактин-секретирующих аденом гипофиза.

микроаденомы и макроаденомы, рефрактерные к терапии агонистами дофамина (доза бромокриптина более 20 мг/сут);

непереносимость агонистов дофамина;

опухоли, прорастающие сфеноидальный синус или сопровождающиеся ликвореей;

макроаденомы со значительным супраселлярным распространением и признаками компрессии хиазмы зрительных нервов.

При подготовке к оперативному лечению при макроаденомах часто назначают агонисты дофамина.

Операция иногда приводит к повреждению соседних структур или к гипопитуитаризму. Микроаденомы реже приводят к рецидиву, чем макроаденомы.

Показателем долговременного эффекта операции служит послеоперационный уровень пролактина в сыворотке крови: если через 10-15 дней после операции снижения или нормализации уровня пролактина не происходит, можно думать о неполном удалении аденомы и ожидать рецидива пролактин-секретирующей аденомы.

В случае частичного удаления аденомы показано комбинированное лечение:

назначение агонистов дофамина, либо лучевой терапии.

Лучевая терапия.

Поскольку положительные эффекты после облучения аденомы гипофиза развиваются постепенно и до развития полного эффекта проходит 12-18 месяцев, лучевая терапия пролактином применяется в исключительных случаях:

1. в качестве дополнительного воздействия после операции у больных, когда остается большой объем опухолевой ткани, 2. при неэффективности и непереносимости медикаментозной терапии у больных, которым противопоказана операция или которые отказываются от оперативного лечения.

ТИРЕОТРОПИНОМА.

Клинически тиреотропинома может протекать в двух формах: тиреотоксикоза или значительно реже - эутиреоза.

Диагностика: определение уровня гипофизарных гормонов (выявляется повышение уровня ТТГ, а также гормонов щитовидной железы). По МРТ – признаки аденомы гипофиза.

Лечение. Методом выбора является селективная трансфеноидальная гипофизэктомия, способствующая нормализации секреции ТТГ и функции щитовидной железы. В некоторых случаях рекомендуется лучевая терапия (терапия, облучение протоновым пучком), которая может быть самостоятельным лечением или дополнением к ранее проведенной гипофизэктомии.

Послеоперационное ведение пациентов.

После оперативного лечения аденом гипофиза у больных могут возникнуть следующие состояния: несахарный диабет, вторичная хроническая надпочечниковая недостаточность, вторичный гипотиреоз, вторичный гипогонадизм. В таких случаях пациент обследуется и ведется так, как описано в соответствующих пособиях.

Ранний послеоперационный период (5-7 сутки).

При наличии клинических признаков несахарного диабета — проба мочи по Зимницкому;

Оценка сохранности тропных функций гипофиза: определение уровней ТТГ, св.Т4, СТГ, ПРЛ, ЛГ, ФСГ, АКТГ;

При необходимости — назначение заместительной терапии (см. пособие «Гипопитуитарный синдром»).

Через 3,6,12 месяцев и ежегодно.

Консультация окулиста (по показаниям);

Консультация невропатолога (по показаниям);

Оценка сохранности тропных функций гипофиза: определение уровней ТТГ, св.Т4, СТГ, ПРЛ, ЛГ, ФСГ, АКТГ. При необходимости — назначение заместительной терапии.

Ситуационные задачи.

Задача 1.

Больной Р., 35 лет, обратился в поликлинику с жалобами на укрупнение конечностей, изменение черт лица (увеличение в размерах носа, нижней челюсти), головную боль, отечность рук и лица, потливость, давление в области шеи, утомляемость, боли в суставах, сухость во рту.

Из анамнеза: в течение трех лет отмечает постепенное укрупнение конечностей (размер обуви за 3 года увеличился на 3 размера), изменение черт лица (увеличение в размерах носа, нижней челюсти), год назад впервые заметил увеличение в размерах ЩЖ, тогда же начали беспокоить слабость, потливость, отеки рук, боли в суставах, сухость во рту.

Объективно. Кожа влажная, бледная, индекс массы тела – 27. Крупные черты лица, диастема. Отеки кистей и стоп. Пульс 71 в мин., АД – 130/85 мм.рт.ст. ЩЖ увеличена до II степени по ВОЗ, мягкая, безболезненная.

На рентгенограмме турецкого седла - двухконтурность турецкого седла, неровность участка внутреннего контура костной стенки седла.

1. какой диагноз можно предположить, почему?

2. какое обследование необходимо провести?

3. какое лечение следует назначить?

Задача 2.

Больная Р., 45 лет, направлена в стационар для обследования и назначения лечения. При поступлении жалобы на изменение черт лица (увеличение в размерах носа, ушных раковин), головную боль, отечность рук и лица, потливость, снижение тембра голоса, утомляемость, боли в суставах, жажду, избыточный вес.

Из анамнеза: в течение пяти лет отмечает постепенное увеличение в размерах носа, ушных раковин, пальцев рук, год назад появились головные боли, отечность рук и лица, потливость, снижение тембра голоса, утомляемость, боли в суставах, тогда же начали беспокоить сухость во рту и жажда.

Объективно. Кожа влажная, бледная, индекс массы тела – 39. Крупные черты лица, диастема. Отеки кистей. Пульс 69 в мин., АД – 150/95 мм.рт.ст.

Гормональное исследование – уровень СТГ в норме.

1. какой диагноз можно предположить, почему?

2. какое обследование необходимо провести?

3. какое лечение следует назначить?

Задача 3.

Больной Р., 43 лет, обратился в поликлинику с жалобами на головную боль, потливость, сердцебиение, перебои в работе сердца, дрожь во всем теле, утомляемость, сухость во рту, снижение массы тела.

Из анамнеза: год назад впервые заметил увеличение в размерах ЩЖ, тогда же начали беспокоить слабость, потливость, сухость во рту, головные боли. В течение трех месяцев появились жалобы на сердцебиение, перебои в работе сердца, тремор кистей. Похудел на 5 кг за 3 месяца.

Объективно. Кожа влажная, бледная, индекс массы тела – 22. Пульс 100 в мин., АД – 130/65 мм.рт.ст. ЩЖ увеличена до II степени по ВОЗ, мягкая, безболезненная.

На рентгенограмме турецкого седла - неровность участка внутреннего контура костной стенки седла.

1. какой диагноз можно предположить, почему?

2. какое обследование необходимо провести?

3. какое лечение следует назначить?

Задача 4.

Больной У., 32 лет, обратился в поликлинику с жалобами на увеличение в размере грудных желез, постоянную головную боль, потливость, избыточную массу тела (распределение жировой клетчатки по женскому типу), снижение либидо.

Из анамнеза: год назад впервые заметил увеличение в размерах грудных желез, тогда же начали беспокоить потливость, головные боли. Поправился на 8 кг за 1 год.

Объективно. Кожа влажная, бледная, индекс массы тела – 34. Рост волос на лице змедлился – бреется 1 раз в неделю. Пульс 71 в мин., АД – 130/75 мм.рт.ст.

дыхание в легких везикулярное, хрипов нет. Живот мягкий безболезненный. ЩЖ увеличена до I степени по ВОЗ, мягкая, безболезненная.

1. какой диагноз можно предположить, почему?

2. какое обследование необходимо провести?

3. какое лечение следует назначить?

Задача 5.

Больная К., 29 лет, обратилась к врачу с жалобами на головную боль, нарушение менструального цикла (аменорея) в течение 6 месяцев, избыточный вес, выделения из молочных желез (обильные капли при несильном надавливании).

Поправилась на 5 кг за 6 месяцев.

Из анамнеза: год назад диагнострован первичный гипотиреоз, назначена заместительная гормональная терапия L-тироксином в дозе 75 мкг/сут. В течение месяца принимала препарат, затем прием L-тироксина самостоятельно прекратила.

Объективно. Кожа влажная, бледная, индекс массы тела – 38. Пульс 61 в мин., АД – 125/75 мм.рт.ст. дыхание в легких везикулярное, хрипов нет. Живот мягкий безболезненный. ЩЖ увеличена до II степени по ВОЗ, уплотнена, безболезненная.

Уровень ТТГ – 42,7 (0,17-4,05 мкМЕ/мл), пролактин – 1200 (78-630 мкМЕ/мл). На рентгенограмме турецкого седла – патологии не выявлено.

1. какой диагноз можно предположить, почему?

2. какое обследование необходимо провести?

3. какое лечение следует назначить?

Задача 6.

Больная О., 22 лет, обратилась к врачу с жалобами на головную боль, избыточный вес, выделения из молочных желез (струя при несильном надавливании), нарушение менструального цикла (олиго- и опсоменоррея).

Из анамнеза: год назад был медицинский аборт. Объективно: кожа влажная, бледная, индекс массы тела – 28,5. Пульс 65 в мин., АД – 115/70 мм.рт.ст. Живот мягкий безболезненный. ЩЖ не увеличена, мягкая, безболезненная.

На рентгенограмме турецкого седла – патологии не выявлено.

1. какой диагноз можно предположить, почему?

2. какое обследование необходимо провести?

3. какое лечение следует назначить?

Задача 7.

Больной К., 27 лет, обратился к врачу с жалобами на головную боль, ухудшение зрения (снижение остроты и полей зрения).

Из анамнеза: год назад была закрытая черепно-мозговая травма (после падения с высоты 2 метра), от обследования отказался.

Объективно. Кожа сухая, бледная, индекс массы тела – 25. Пульс 61 в мин., АД – 135/85 мм.рт.ст. дыхание в легких везикулярное, хрипов нет. Живот мягкий безболезненный. ЩЖ не увеличена, мягкая, безболезненная. Половая функция не нарушена.

На рентгенограмме турецкого седла – увеличение размеров турецкого седла.

1. какой диагноз можно предположить, почему?

2. какое обследование необходимо провести?

3. какое лечение следует назначить?

Тестовые задания.

1. Что не характерно для синдрома гиперпролактинемического гипогонадизма:

а. Галакторея б. Равномерное отложение жира в. Увеличенный уровень гонадотропинов г. Аменорея д. Повышенный уровень пролактина 2. Укажите гормонально-неактиную аденому гипофиза:

а. Инциденталома б. Кортикотропинома в. Соматомаммотропинома г. Пролактинома д. Соматотропинома 3.Что не характерно для гиперпролактинемии у мужчин:

а. Гинекомастия б. Угнетение сперматогенеза в. Снижение либидо г. Отсутствие влияния на сперматогенез д. Эректильная дисфункция 4. Что не характерно для гиперпролактинемии у женщин:

а. Снижение уровня лютеинизирующего гормона б. Снижение уровня фолликулостимулирующего гормона в. Повышение уровня фолликулостимулирующего гормона г. Аменорея д. Лакторея 5. Показанием для хирургического лечения синдрома гиперпролактинемии не является:

а. Наличие негипофизарной опухоли с эктопической продукцией пролактина б. Пролактинома с прогрессирующим ростом в. Офтальмологические нарушения (хиазмальный синдром) г. Высокий уровень пролактина в крови д. Неэффективность консервативных методов терапии при наличии микропролактиномы 6. Что патоморфологически не характерно для синдрома гиперпролактинемии:

а. Атрофия надпочечников б. Атрофия матки в. Поликистоз яичников г. Возможно наличие смешанной аденомы гипофиза соматопролактиномы д. Атрофия яичников 7. Физиологическим или фармакологическим блокатором пролактина является:

а. Физическая нагрузка б. Стресс в. Длительное голодание г. Тиролиберин д. Допамин 8. Динамическое наблюдение за больными акромегалией с наличием опухоли гипофиза включает оценку:

а. Данных МРТ- гипофиза исследования б. Динамики изменения клинической симптоматики в. Данных офтальмологического и неврологического обследования г. Исследование ИРФ-1 и СТГ на фоне проведения орального глюкозотолерантного теста д. Проведение пробы с дексаметазоном 9. Патологические изменения при акромегалии:

а. Наличие аденомы гипофиза б. Отсутствие гипертрофии внутренних органов в. Утолщение костей скелета, суставных хрящей, капсулы и связок г. Диффузная гиперплазия клеток передней доли гипофиза д. Гипертрофия и гиперплазия эндокринных желез 10.Как характеризуются данные рентгенологических исследований черепа при наличии макроаденомымы:

а. Повышением внутричерепной гипертензии б. Нормальными размерами турецкого седла в. Двуконтурностью седла г. Увеличением размеров турецкого седла д. Остеопорозом стенок турецкого седла 11.Что предусматривает лечение активной стадии акромегалии при наличии аденомы гипофиза, кроме:

а. Только симптоматической терапии б. Лучевой терапии на гипоталамо-гипофизарную область (при отказе от операции) в. Оперативного вмешательства г. Терапии аналогами соматостатина д. Терапии агонистами дофамина 12. Какие изменения в крови не характерны для активной стадии акромегалии:

а. Нарушение углеводного обмена б. Повышение базального СТГ в крови в. Снижение СТГ менее 1 нг/мл на фоне проведения ОГТТ г. Повышение ИРФ-1 в крови 13. Физиологические стимуляторы пролактина все, кроме:

а. Дофамин б. Эстрогены в. Простагландины г. Тиролиберин д. Серотонин 14. Стимулирует секрецию соматотропного гормона, все кроме:

а. Серотонин б. Соматостатин в. Сон г. Соматолиберин д. Адреналин 15. Лечение синдрома гиперпролактинемии неопухолевого генеза:

а. Телегамматерапия б. Лучевая терапия на гипоталамо-гипофизарную область в. Агонисты дофамина (препараты) г. Введение радиоизотопов в гипофиз д. Оперативное вмешательство 16. При каком варианте анализов Т3, Т4 и ТТГ следует исключать тиреотропиному, вызывающую синдром тиреотоксикоза:

а. Т3 повышен, Т4 повышен, ТТГ снижен б. Т3 в норме, Т4 в норме, ТТГ в норме в. Т3 повышен, Т4 повышен, ТТГ повышен г. Т3 в норме, Т4 в норме, ТТГ повышен Литература 1. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Кременская В.Н. Дифференциальная диагностика и лечение эндокринных заболеваний (руководство). – М:

«Медицина», 2002.

2. Бондарь П.Н., Зелинский Б.А. Руководство к практическим занятиям по эндокринологии. Киев, «Высшая школа», 1999.

гиперпролактинемии. -М.-Тверь: ООО «Издательство «Триада», 2004.

4. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. – Эндокринология. – М:

«Медицина»,2000.

5. Дедов И. И., Балаболкин М. И., Марова Е. И. и др. Болезни эндокринной системы: Руководство для врачей. М.:Медицина, 2000.

6. Дедов И. И., Мельниченко Г. А., Пронин В. С. и др. Клиника и диагностика эндокринных нарушений: Учебно-методическое пособие.- М.-Тверь: ООО «Издательство «Триада», 7. Дедов И.И., Мельниченко Г.А. Рациональная фармакотерапия заболеваний эндокринной системы и нарушений обмена веществ. (Руководство) М:

«Литература», 2006.

8. Кэттайл В. Н., Арки Р. А. Патофизиология эндокринной системы. М., 2001.

9. Лавин Н. (ред.). Эндокринология. М.: Практика, 1999.

10.Мельниченко Г. А., Пронин В. С., Романцова Т.И. и др. Клиника и диагностика гипоталамо-гипофизарных заболеваний. М.: «Триада», 2005.

ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ.

Студент должен знать:

1. Анатомию, физиологию гипоталамо-гипофизарной системы 2. Регуляцию водно-солевого обмена 3. Этиологические факторы и патогенез нарушений гипоталамо-гипофизарной области 4. Классификацию гипопитуитаризма, несахарного диабета 5. Клинические проявления в зависимости от нарушения конкретной гормональной функции 6. Лабораторную и инструментальную диагностику дисфункции гипоталамогипофизарной области 7. Методы коррекции гипоталамо-гипофизарных нарушений Студент должен уметь:

1. По данным анамнеза, объективного обследования выявить нарушение гипоталамо-гипофизарных функций 2. Назначить дополнительные лабораторно-инструментальные исследования 3. Интерпретировать функциональные диагностические пробы 4. Определять изменения на краниограммах, компьютерных и МР-томограммах головного мозга и гипофиза 5. Выбрать правильную тактику лечения 6. Проводить диспансерное наблюдение больных Вопросы для самоконтроля.

1. классификация гипопитуитарного синдрома 2. Клиническая картина дефицита гормона роста 3. Синдромы при которых встречается гонадотропная недостаточность 4. Причины развития вторичной надпочечниковой недостаточности 5. Синдромы, при которых встречается вторичная гипофизарная недостаточность 6. Лабораторно-диагностические мероприятия в зависимости от вида гормональной недостаточности 7. Принципы лечения гипопитуитарного синдрома.

8. Механизмы регуляции вводно-солевого обмена 9. Причины увеличения диуреза 10.Клиническая картина при несахарном диабете 11.Лабораторно-диагностические мероприятия, применяемые в диагностике несахарного диабета 12.Препараты для заместительной терапии при несахарном диабете.

ГИПОПИТУИТАРНЫЙ СИНДРОМ.

Выделяют первичный и вторичный гипопитутаризм.

Первичный гипопитутаризм обусловлен поражением клеток гипофиза. Вторичный гипопитутаризм обусловлен первичным поражением гипоталамических структур с последующим развитием функциональной несостоятельности гипофиза.

Первичный гипопитутаризм может быть парциальным (с нарушением секреции одного из тропных гормонов) или тотальным (с нарушением секреции всех тропных гормонов - пангипопитуитаризм).

В зависимости от характера клинического течения выделяют острый, хронический, манифестный и латентный гипопитуитаризм. При сочетании пангипопитуитаризма с дефицитом секреции вазопрессина, проявляющегося несахарным диабетом, говорят о гипоталамо-гипофизарной недостаточности.

Этиология. Среди причин, вызывающих поражение гипоталамо-гипофизарной области и развитие синдрома гипопитуитаризма выделяют:

врожденные аномалии развития гипофиза (аплазия, парциальная гипоплазия, эктопия отдельных рудиментов формирующегося гипофиза), как результат генетических и системных нарушений;

гипофизарные и парагипофизарные опухоли;

инфекционные или инфильтративные процессы (энцефалит, базальный менингит, абсцессы, саркоидоз, гистиоцитоз X, туберкулез, сифилис, гемохроматоз);

сосудистые нарушения (послеродовые и другие кровотечения, приводящие к длительной гипотонии и спазму сосудов гипофиза, артерииты и аневризмы мозговых сосудов, кровоизлияние в гипофиз, тромбоз кавернозного синуса, ДВС-синдром, васкулиты);

лимфатический (аутоиммунный) гипофизит;

травматические повреждения, последствия хирургического вмешательства, лучевой терапии;

первичная или вторичная недостаточность диафрагмы турецкого седла, приводящая к сдавлению и уменьшению гипофиза под действием внутричерепного давления и проявляющаяся рядом локальных и эндокриннообменных симптомов (синдром «пустого» турецкого седла).

Клинические проявления гипопитутаризма развиваются в случае повреждения более 70% клеток аденогипофиза. Для пангипопитуитаризма характерно разрушение более 90% ткани гипофиза.

Болезнь Симмондса и болезнь Шиена – описываются как самостоятельные заболевания, но основой патологического процесса является гипоталамогипофизарная недостаточность.

Болезнь Симмондса - тяжелая степень гипоталамо-гипофизарной недостаточности, обусловленная некрозом гипофиза и проявляющаяся кахексией и полиэндокринной недостаточностью. Болеют преимущественно женщины, но заболевание встречается также и у мужчин.

Болезнь Симмондса развивается по следующим причинам:

инфекционно-воспалительные процессы с локализацией в области гипоталамогипофизарной зоны;

нарушение мозгового кровообращения любого генеза с поражением гипоталамо-гипофизарной зоны;

черепно-мозговая травма;

лучевая терапия гипоталамо-гипофизарной области;

хирургические вмешательства в гипоталамо-гипофизарной зоне (гипофизэктомия);

первичные и метастатические опухоли;

туберкулез, малярия, сифилис, саркоидоз с деструктивными процессами в гипоталамо-гипофизарной зоне;

тяжелые кровотечения любой этиологии (желудочно-кишечные, маточные, почечные и др.) и многолетнее донорство;

В ряде случаев причина остается неизвестной (идиопатическая форма).

Болезнь Шиена (послеродовый гипопитуитаризм) – гипоталамогипофизарная недостаточность, развивающаяся у женщин в послеродовом периоде в связи с массивной кровопотерей или реже - септическим состоянием.

Основной причиной болезни Шиена является массивная кровопотеря в родах, коллапс, а также тяжелое септическое состояние с развитием септической эмболии в сосуды портальной системы гипофиза. Примерно у 30% женщин, перенесших в родах массивное кровотечение и сосудистый коллапс, впоследствии развивается различной степени выраженности гипопитуитаризм.

Массивная кровопотеря и септическая эмболия приводят к нарушению кровообращения в гипофизе, спазмам сосудов портальной системы гипофиза, гипоксии, некрозу, выпадению функций гипофиза. Повторные и частые беременности и роды, являясь факторами функционального перенапряжения гипофиза, способствуют развитию пангипопитуитаризма. В последние годы установлено, что пангипопитуитаризм может развиваться у женщин с тяжелым токсикозом второй половины беременности и это обусловлено развитием аутоиммунных процессов в гипоталамо-гипофизарной области.

Патогенез болезни Симмондса и болезни Шиена заключается в полном или частичном выпадении функций гипофиза и развитии недостаточности функций периферических эндокринных желез: вторичной гипофункции надпочечников, половых желез, щитовидной железы. При одновременном вовлечении в патологический процесс задней доли или ножки гипофиза развивается также и несахарный диабет.

Клиника заболевания зависит от причины вызвавшей заболевание, специфики и скорости нарастания гипоталамо-гипофизарных нарушений, и выраженности последствий острого гормонального дефицита.

У больных с болезнью Шиена симптоматика в ряде случаев может быть выражена незначительно, а иногда наблюдается лишь выпадение какой-либо одной тропной функции аденогипофиза (например, развивается только вторичный гипотиреоз или вторичная надпочечниковая недостаточность).

Клиника. Клиническая картина гипопитуитаризма зависит от причины заболевания, специфики и скорости нарастания гипоталамо-гипофизарных нарушений, и выраженности последствий острого гормонального дефицита.

При остром гипопитуитаризме, вызванном фатальным разрушением гипофизарной ткани (например, при кровоизлиянии в гипофиз), наблюдаются выраженная цефалгия, офтальмоплегия, гипертермия, явления внутричерепной гипертензии и субарахноидального раздражения, приводящие к развитию коматозного состояния. В этом случае клинические проявления тотальной гипофизарной недостаточности (в первую очередь явления гипокортицизма) могут возникнуть в самое ближайшее время.

При тяжелой форме гипопитуитаризма (болезнь Симмондса) отмечаются выраженная слабость, потеря массы тела, атрофия мышц, подкожной клетчатки, гипотрофия кожи, выпадение волос, гипотермия, гипотензия, апатия, психический маразм.

При парциальном хроническом гипопитуитаризме признаки заболевания прогрессируют медленно и могут быть ошибочно восприняты как первичная патология периферических желез, и потому диагностика монотропной недостаточности может носить запоздалый характер.

Говоря о последовательности функционального «выключения» гипофиза следует отметить, что чаще всего первой снижается соматотропная функция, затем продукция гонадотропинов, затем АКТГ и ТТГ. Секреция пролактина, за исключением синдрома Шиена, чаще всего остается интактной.

Соматотропная недостаточность. В связи с высокой биологической значимостью гормона роста для жизнедеятельности организма, его дефицит у взрослых порой рассматривается как отдельный синдром.

Несмотря на то, что секреция соматотропного гормона (СТГ) в зрелом возрасте продолжается, ещ недавно ей не придавали никакого физиологического значения. В настоящее время существуют убедительные данные, позволяющие рассматривать СТГ как ключевой регулятор метаболизма, который осуществляет свое действие в различных органах, тканях, системах в течение всей жизни посредством как прямых эффектов, так и опосредованных инсулиноподобным ростовым фактором (ИРФ-1).

Эффекты СТГ. В течение всей жизни СТГ стимулирует хондрогенез и минерализацию костной ткани, рост тканей и органов; увеличивает мышечный анаболизм, гликогенолиз и глюконеогенез; проявляет контринсулярную активность;

увеличивает мобилизацию свободных жирных кислот, абсорбцию кальция и фосфатов в желудочно-кишечном тракте, реабсорбцию фосфатов в почках;

уменьшает выделение калия и натрия.

Соматотропная недостаточность (СТГ-недостаточность) является патогенетической составляющей гипопитуитаризма, негативно влияющей на тканевой состав тела, деятельность сердечно-сосудистой системы и качество жизни пациентов.

Характерными признаками наличия СТГ недостаточности у взрослых являются:

изменения пропорциональности телосложения за счет отложения жира на животе (абдоминальный тип ожирения), уменьшения тощей массы тела;

инсулинорезистетность;

снижение минеральной плотности кости;

нарушение сократительной функции сердца;

увеличение уровня холестерина (атеросклеротическое повреждение сосудов);

уменьшение мышечной силы и выносливости;

снижение уровня основного обмена;

уменьшение белоксинтетической функции клеток приводит к ослаблению репаративных процессов, прогрессирующей атрофии кожи, гладкой и скелетной мускулатуры, внутренних органов, развитию остеопороза, снижению иммунитета;

уменьшение потоотделения;

нарушения сна;

психологические нарушения.

Вследствие кардиоваскулярных и цереброваскулярных поражений существенно повышается риск ранней инвалидизации и преждевременной смерти.

Недостаточность гормона роста у взрослых при отсутствии признаков какой-либо другой гипофизарной недостаточности может быть выявлена у около 45% пациентов с патологическим процессом в гипоталамо-гипофизарной области, при наличии 1-2-х недостаточностей - СТГ недостаточность выявляется приблизительно в 85% случаев, а при наличии 3-4-х - в 100% случаев.

Пациенты с врожденной СТГ-недостаточностью имеют нормальные размеры тела при рождении, но затем к 1-2 годам скорость роста замедляется, составляя в год менее 2,5-3 см. При этом рост остается ниже 3-й перцентили. Несмотря на небольшие размеры, у пациентов сохраняются нормальные пропорции тела.

Интеллект сохранен. У взрослых больных наблюдаются детские черты лица и высокий голос. Костный возраст запаздывает на 2-3 года. Часто возникают гипогликемические состояния с судорожными проявлениями.

Недостаточность секреции АКТГ служит причиной развития вторичной надпочечниковой недостаточности. Важнейшим патогенетическим отличием вторичной надпочечниковой недостаточности является отсутствие при ней дефицита альдостерона. Дефицит АКТГ, в данном случае, приводит к недостаточности кортизола и андрогенов, но не затрагивает практически независимую от аденогипофизарных влияний продукцию альдостерона, секреция которого регулируется системой ренин-ангиотензин-натрий-калий. В этой связи, симптоматика вторичной надпочечниковой недостаточности будет более бедной.

Принципиальным клиническим отличием вторичной надпочечниковой недостаточности является отсутствие гиперпигментации кожи и слизистых. На первый план в клинической картине вторичной надпочечниковой недостаточности выступают общая слабость, похудание, реже гипогликемические эпизоды.

У женщин прекращение секреции надпочечниковых андрогенов способствует снижению либидо и исчезновению подмышечного и лобкового оволосения.

При наличии большой опухоли гипофиза с экстраселлярным распространением на первый план могут выступать симптомы, связанные с агрессивным ее ростом за пределы турецкого седла (головная боль, битемпоральная гемианопсия, снижение остроты зрения, уменьшение обоняния, глазодвигательные расстройства, внутричерепная гипертензия и др.).

Недостаточность секреции ТТГ. Уменьшение продукции ТТГ или тиреолиберина приводит к развитию центрального гипотиреоза (вторичного или третичного). Клинически центральный гипотиреоз проявляется так же как первичный гипотиреоз: сонливостью, вялостью, адинамией, снижением умственной и физической активности, брадикардией, нарушением толерантности к холоду.

Появляются сухость и бледность кожных покровов, развивается атония желудочнокишечного тракта с запорами, часто возникает анемия. Лицо становится одутловатым, язык утолщается, на его боковых поверхностях сохраняются отпечатки зубов. Отек голосовых связок обуславливает осиплость и снижение тембра голоса. Речь замедлена, дизартрична.

Недостаточность гонадотропной секреции. Одно из ведущих мест, в клинике гипопитуитаризма занимают расстройства половой сферы, вызываемые снижением или полным выпадением гонадотропной регуляции половых желез.

Классификация вторичного гипогонадизма.

Врожденный.

1. Синдром Каллмана.

2. Изолированная недостаточность ЛГ (синдром Паскуалини).

3. Синдром Мэддока.

4. Краниофарингиома.

Приобретенный.

1. Инфекционно-воспительное поражение гипоталамо-гипофизарной области.

2. Выпадение тропных функций в результате травматического или хирургического повреждения гипоталамо-гипофизарной области.

3. Опухоли гипоталамо-гипофизарной области.

4. Гиперпролактинемический синдром.

Так как клинические симптомы гипогонадизма зависят от возраста возникновения заболевания различают допубертатные и постпубертатные формы гипогонадизма.

Допубертатные формы гипогонадизма проявляются отсутствием (или слабой выраженностью) вторичных половых признаков и формированием евнухоидного синдрома.

Постпубертатные формы гипогонадизма характеризуются исчезновением вторичных половых признаков у половозрелых нормально сформированных пациентов.

Приобретенные формы вторичного гипогонадизма развиваются при инфекционно-воспительном поражении гипоталамо-гипофизарной области, в результате травматического или хирургического повреждения гипоталамогипофизарной области, опухоли гипоталамо-гипофизарной области.

Клинические симптомы гипогонадизма зависят не только от степени недостаточности половых гормонов, но и от возраста возникновения заболевания.

Больные мужчины с допубертатной формой гипогонадизма, как правило, отличаются высоким ростом (из-за запоздалого закрытия эпифизарных зон роста) и непропорциональным телосложением: длинными конечностями и относительно укороченным туловищем. Скелетная мускулатура развита слабо, иногда наблюдаются отложения подкожного жира по женскому типу. Формируются евнухоидные пропорции тела. У некоторых больных имеется истинная гинекомастия. Кожные покровы бледные, оволосение на лобке, в подмышечных впадинах и на лице в пубертатный период не появляется или бывает очень скудным.

Голос остается высоким. Половые органы недоразвиты: половой член небольших размеров, мошонка плохо сформирована, атонична, непигментирована, без складок;

тестикулы резко уменьшены в размерах или отсутствуют в мошонке.

Постпубертатный гипогонадизм у мужчин проявляется уменьшением оволосения (лобкового, подмышечного, роста волос на лице и теле), истончением волос на голове, гипоплазией тестикул и нарушением половых функций, снижением полового влечения; урежением и ослаблением эрекций; атрофируются яички, семенные канальцы предстательная железа, половой член. В результате канальцевой и интерстициальной недостаточности яичек возникают олиго-, азооспермия, значительно уменьшается объем эякулята, снижается уровень тестостерона.

У женщин наиболее частой причиной гипопитуитаризма является синдром Шиена и проявляется характерной клинической симптоматикой: нарушением менструального цикла (или аменореей), инволюцией вторичных половых признаков (выпадение волос на лобке, в подмышечных впадинах, уменьшение объема молочных желез), постепенной атрофией наружных и внутренних половых органов, снижением или полным отсутствием полового влечения.

В типичном случае обнаруживается синдром «7а», проявляющийся аменореей, агалактией, потерей аксиллярного оволосения, депигментацией ареол, «алебастровой» бледностью и гипотрофией кожи, апатией, адинамией. Ослабевает секреция сальных желез и потоотделение. Отмечаются ломкость и выпадение волос, их раннее поседение, декальцинация костей атрофируется нижняя челюсть, разрушаются и выпадают зубы.

Гиперпролактинемический гипогонадизм у мужчин. Пролактин активно влияет на гормональную и сперматогенную функции тестикулов. В физиологических условиях он стимулирует синтез тестостерона. Однако длительная гиперпролактинемия ведет к снижению уровню гонадотропинов в крови, нарушению образования тестостерона в яичках. Кроме того, нарушается конверсия тестостерона в его активный метаболит 5-дегидротестостерон в периферических тканях.

Врожденные формы вторичного гипогонадизма.

Синдром Каллмана - врожденный гипогонадотропный гипогонадизм.

Частота заболеваемости составляет 1 на 5.000-10.000 новорожденных. У мужчин встречается в 5 раз чаще, чем у женщин. Патология проявляется в форме семейного гипогонадизма, сочетающегося с аносмией и различными пороками развития.

Синдром Каллманна имеет три типа наследования: аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный и Х-сцепленный (наиболее частый).

У больных выявляется врожденный дефект развития гипоталамуса, проявляющийся в недостаточной секреции гонадотропин-рилизинг-гормона, приводящей к снижению выработки гонадотропинов гипофизом. Одновременно с этим у пациентов отмечается различной степени выраженности патология развития обонятельных анализаторов, проявляющаяся снижением чувствительности к запахам или полным отсутствием обоняния и множественных пороков развития:

расщепление верхней губы («заячья губа») и твердого неба («волчья пасть»), высокое («готическое») небо, укорочение уздечки языка, краниолицевая асимметрия, шестипалость, а также укорочение метакарпальных костей, синдактилия, сенсорно-нервные нарушения слуха, нарушение функции глазодвигательных нервов, мозжечковая атаксия, поражение сердечно-сосудистой системы, задержка умственного развития. Многие из этих аномалий связаны с поражением миндалевидного тракта. Описаны симптомы, связанные с пороком развития мочеполовой системы: агенезия почек, подковообразная почка, крипторхизм, микропенис.

Клинические проявления заболевания могут варьировать от легкой аносмии и нормального полового развития до выраженной аносмии и тяжелого гипогонадизма, сопровождающихся другими пороками развития. Рост детей с синдромом Каллманна характеризуется отсутствием пубертатного ростового скачка, однако, в связи с тем, что эпифизарные зоны роста, являясь андроген-зависимыми, продолжительное время остаются открытыми, конечный линейный рост больных не страдает и даже может превышать генетически детерминированный. Отсутствие в период пубертата в организме половых гормонов сопровождается формированием евнухоидных пропорций тела. Половой мутации голоса не происходит.

У подростков отсутствуют характерные для этого возраста юношеские угри.

Отмечается замедление или отсутствие роста волос на андрогенчувствительных участках тела (лице, груди, подмышечной и лобковой областях), а также гинекомастия.

У больных выявляется гипотрофия или атрофия предстательной железы и семенных пузырьков, что приводит к уменьшению объема или полному отсутствию эякулята. Яички маленькие, дряблые, по объему и консистенции остаются на препубертатном уровне. Нередко наблюдается крипторхизм. Половой член инфантильный, микропенис. Либидо и потенция снижены или отсутствуют.

Диагностическими критериями синдрома Каллмана являются:

врожденный характер заболевания;

сочетание гипоаносмии с нарушением полового созревания и пороками развития;

снижение содержания тестостерона, уровней ЛГ и ФСГ в сыворотке крови;

подтвержденный в функциональных пробах вторичный характер гипогонадизма;

маленький объем тестикул (как правило, менее 2 мл) с характерными изменениями эякулята (азооспермия - отсутствие в эякуляте семенных нитей при наличии незрелых сперматозоидов или аспермия - отсутствие в эякуляте и семенных нитей, и клеток сперматогенеза).

Синдром Паскуалини (синдром «фертильных евнухов») - заболевание, обусловленное врожденной изолированной недостаточностью секреции ЛГ, приводящей к снижению продукции тестикулами тестостерона. При этом нормальный уровень ФСГ обеспечивает у пациентов сохранность всех стадий сперматогенеза. Для патологии характерно евнухоидные пропорции тела, скудное оволосение лица, подмышечных впадин и лобка, недоразвитие полового члена нарушение половых функций. При исследовании эякулята выявляются: малый объем, олигоспермия, низкая подвижность сперматозоидов, снижение содержания фруктозы в семенной жидкости.

Синдром Мэддока - сочетание недостаточности гонадотропной и кортикотропной функций аденогипофиза. У больных развиваются симптомы, характерные для постпубертатных форм гипогонадизма, в сочетании с признаками хронической недостаточности надпочечников. Так как гипокортицизм в данном случае имеет центральный генез, гиперпигментация кожных покровов отсутствует.

Постепенно развиваются физическая и психическая слабость, потеря массы тела, ночная бессонница при дневной сонливости. Отмечаются признаки преждевременного старения, исчезает оволосение на лобке и в подмышечных впадинах. В пользу диагноза свидетельствуют: низкое содержание ЛГ, ФСГ, тестостерона, АКТГ, кортизола.

Краниофарингиома. Это врожденная, как правило, доброкачественная опухоль головного мозга, развивающаяся из эмбриональных клеток гипофизарного хода, так называемого кармана Ратке. Эндокринные нарушения отмечаются примерно у 35 % больных. При эндоселлярном росте этой опухоли происходит выпадение тропных функций гипофиза, что проявляется прежде всего половым и физическим недоразвитием. Изредка возникает изолированное выпадение гонадотропной функции гипофиза, обусловливающее развитие клинической картины вторичного гипогонадизма. У больных могут отмечаться полидипсия, аносмия, нарушения терморегуляции, зрения и другие признаки поражения гипоталамо-гипофизарной области.

Тактика лечения краниофарингиом определяется нейрохирургом.

В качестве причин вторичной гипофизарной недостаточности могут выступать:

- синдром Лоранса-Муна-Барде-Бидля, - синдром Прадера-Вилли, Синдром Лоранса-Муна-Барде-Бидля: нейроэндокринное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования. Проявляется гипогонадотропным гипогонадизмом в сочетании с задержкой умственного развития, ожирением, пигментным ретинитом, гекса-, брахи- и синдактилией, задержкой роста. Нередко отмечаются пороки сердца, несахарный диабет, нейросенсорная глухота, гиперлипидемия. В почках выявляются кисты, клубочковый склероз.

Прогрессирование пигментного ретинита зачастую приводит к слепоте, которая к 30-летнему возрасту отмечается у большинства больных. Описаны и другие неврологические нарушения: атаксия, параплегия, нистагм. Причиной гипогонадотропного гипогонадизма является недостаточность образования гонадолиберина. У 25% больных отмечается первичная тестикулярная недостаточность.

Синдром Прадера-Вилли проявляется задержкой умственного развития, небольшими размерами кистей и стоп, низким ростом, мышечной гипотонией, сахарным диабетом 2 типа, двусторонним крипторхизмом, микропенисом, отсутствием скротальных складок, гипогонадотропным гипогонадизмом, несахарным диабетом. Для носителей синдрома также характерны: микрогнатия, отсутствие аурикулярных хрящей и акромикрия. Одинаково наблюдается как у мужчин, так и у женщин. В раннем детстве отмечается гиперфагия, которая способствует развитию ожирения. Содержание ТТГ, СТГ, АКТГ в пределах нормы, определяется недостаточность продукции гонадотропинов. При биопсии яичек выявляется отсутствие герминативных клеток при наличии клеток Сертоли. У 50% больных обнаружена деления или транслокация 15q хромосомы. Ряд авторов причиной развития церебральных и гипоталамических поражений считают перенесенный перинатальный инсульт.

Синдром Альстрема - врожденное аутосомно-рецессивное заболевание, при котором наблюдаются гипогонадотропный гипогонадизм (дефект продукции гонадолиберина), вазопрессин-резистентный несахарный диабет, ожирение, нарушение толерантности к глюкозе, дегенеративный ретинит с исходом в полную слепоту, глухота, нефропатия (аминоацидурическая).

ДИАГНОСТИКА И ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

ГИПОФИЗАРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ.

Диагностика вторичного гипокортицизма. В клинической практике для диагностики первичной и вторичной надпочечниковой недостаточности используют определение уровня АКТГ, который будет повышен при первичной надпочечниковой недостаточности (более 100 пг/мл) и снижен при вторичной надпочечниковой недостаточности и кортизола, который будет снижен в обоих случаях.

Облегчает диагностику наличие анамнестических или клинических данных о гипофизарной патологии, операциях на гипофизе. Не следует забывать, что изолированная (функциональная) недостаточность продукции АКТГ может наблюдаться после резкой отмены глюкокортикоидных препаратов, даже если они принимались в течение нескольких недель.

Для первичной надпочечниковой недостаточности характерно повышение активности ренина плазмы, что связано с развивающимся при первичной надпочечниковой недостаточности дефицитом альдостерона, который не наблюдается при вторичной надпочечниковой недостаточности.

Информативным методом диагностики является оценка способности гипофиза увеличивать секрецию АКТГ в ответ на физиологические или фармакологические стимулы.

С этой целью в клинической практике используются пробы.

Золотым стандартом диагностики вторичной надпочечниковой недостаточности является тест с инсулиновой гипогликемией. В тесте с инсулиновой гипогликемией инсулин короткого действия вводится внутривенно в дозе 0,1—0,15 Ед/кг. для достижения гипогликемии может потребоваться и большая доза инсулина. Тест будет иметь диагностическое значение, если у пациента происходит снижение уровня гликемии менее 2,2 ммоль/л и развивается гипогликемическая симптоматика. Если на этом фоне уровень АКТГ значительно повышается (выше 150 пг/мл), а кортизол крови превысит 550 нмоль/л, можно говорить об отсутствии надпочечниковой недостаточности. При вторичном гипокортицизме значимого повышения АКТГ и кортизола нет. Тест противопоказан пациентам с тяжелой сердечной и другой патологией, аритмиями, эпилепсией.

Вторичный гипотиреоз выявляют с помощью определения уровней свободной фракции Т4 и ТТГ в сыворотке крови. Пониженный уровень ТТГ в сочетании с низким содержанием свободного Т4 свидетельствует о вторичном гипотиреозе.

Особенности течения вторичного гипотиреоза по сравнению с первичным: при вторичном гипотиреозе как правило имеются симптомы недостаточности других тропных гормонов гипофиза. Не бывает недостаточности кровообращения, гипотиреоидного полисерозита, гепатомегалии, В12-дефицитной анемии.

Разграничение вторичного и третичного гипотиреоза не имеет большого клинического значения.

Недостаточность секреции СТГ подтверждается путем определения его уровня в сыворотке крови натощак и при проведении различных стимулирующих проб.

В апреле 1997 года на рабочем совещании Международного научного общества исследований гормона роста в Австралии был принят консенсус по диагностике СТГ недостаточности у взрослых, содержащий следующие рекомендации:

• диагностика соматотропной недостаточности проводится у взрослых пациентов с гипоталамо-гипофизарными заболеваниями или имеющих в анамнезе соматотропной недостаточности с детства или подросткового возраста.

• соматотропная недостаточность у взрослых пациентов с соответствующей клинической симптоматикой устанавливается на основании определения уровня СТГ в ходе стимуляционных тестов.

• Проба с инсулиновой гипогликемией рекомендуется как «золотой стандарт» в обследовании взрослых пациентов с предполагаемой соматотропной недостаточностью. Пик уровня СТГ менее 3 мг/л в ответ на инсулин-индуцированную гипогликемию указывает на приобретенную недостаточность секреции СТГ. После введения инсулина короткого действия в дозе 0,1-0,15 ЕД на 1 кг массы тела и снижения уровня глюкозы ниже 2, ммоль/л у практически здоровых лиц регистрируют подъем концентрации СТГ выше нг/мл. Повышение уровня СТГ в сыворотке крови, не достигающее 3-5 нг/мл, или его отсутствие. ДО ПРОВЕДЕНИЯ ТЕСТА НЕОБХОДИМО ДОБИТЬСЯ КОМПЕНСАЦИИ ВТОРИЧНЫХ

НАДПОЧЕЧНИКОВОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ И, ГИПОТИРЕОЗА С ПОМОЩЬЮ ЗАМЕСТИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ!!!

• Определение в сыворотке крови ИРФ-I для диагностики соматотропной недостаточности у взрослых играет вспомогательную роль. Низкая концентрация ИРФ-I в сыворотке крови предполагает наличие соматотропной недостаточности, но нормальный его уровень не исключает диагноза соматотропной недостаточности.

Снижение гонадотропной функции гипофиза подтверждают с помощью определения уровня гонадотропинов и половых гормонов в крови. (В связи с пульсирующим характером секреции гормонов необходим трехкратный забор крови через каждые 15-30 минут с последующим определением уровня гормонов в смеси сывороток.) При пангипопитуитаризме они нередко остаются в пределах нормальных колебаний.

Дефицит эстрогенов у женщин и тестостерона у мужчин без повышения уровней гонадотропинов свидетельствуют о недостаточности секреции последних и указывает на вторичный гипогонадизм.

Для дифференциальной диагностики между первичным и вторичным гипогонадизмом используется проба с хорионическим гонадотропином (ХГ, хориогонином), обладающим преимущественно лютеинизирующей активностью. В норме и при вторичном гипогонадизме в ответ на введение ХГ отмечается значительное повышение уровня тестостерона более 50% от исходного. При первичном гипогонадизме исходный уровень тестостерона в сыворотке крови значительно снижен и не повышается при стимуляции.

Большую помощь для оценки гонадотропных резервов гипофиза предоставляет функциональная проба с кломифеном. В норме кломифен способствует стимуляциии секреции ЛГ и ФСГ. При вторичном гипогонадизме, вызванном поражением гипофиза, адекватного выброса ЛГ и ФСГ не наблюдается.

Инструментальные исследования при подозрении на гипофизарную недостаточность.

КТ или МРТ головного мозга;

УЗИ органов малого таза у женщин;