«КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ СОСТОЯНИЯ ЗДОРОВЬЯ ПОДРОСТКОВ С СИНДРОМОМ ВЕГЕТАТИВНОЙ ДИСФУНКЦИИ 14.01.08 – ПЕДИАТРИЯ ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени доктора медицинских наук Научный консультант: ...»

ГБОУ ВПО ДАЛЬНЕВОСТОЧНЫЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ

МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ МИНИСТЕРСТВА

ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

(ГБОУ ВПО ДВГМУ Министерства здравоохранения РФ)

ХАБАРОВСКИЙ ФИЛИАЛ ФЕДЕРАЛЬНОГО ГОСУДАРСТВЕННОГО

БЮДЖЕТНОГО УЧРЕЖДЕНИЯ «ДАЛЬНЕВОСТОЧНЫЙ НАУЧНЫЙ

ЦЕНТР ФИЗИОЛОГИИ И ПАТОЛОГИИ ДЫХАНИЯ» СИБИРСКОГО

ОТДЕЛЕНИЯ РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ МЕДИЦИНСКИХ НАУК –

НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ

ОХРАНЫ МАТЕРИНСТВА И ДЕТСТВА

На правах рукописи

РАКИЦКАЯ ЕЛЕНА ВИКТОРОВНА

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ

СОСТОЯНИЯ ЗДОРОВЬЯ ПОДРОСТКОВ С СИНДРОМОМ

ВЕГЕТАТИВНОЙ ДИСФУНКЦИИ

14.01.08 – ПЕДИАТРИЯ

ДИССЕРТАЦИЯ

на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Научный консультант:

член-корр. РАМН, д.м.н., профессор В.К. Козлов ХАБАРОВСК,

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Характеристика здоровья подростков в Российской Федерации на современном этапе и факторы, его определяющие

1.2. Факторы риска формирования патологии подросткового периода онтогенеза.......... 1.3. Вегетативная нервная система как интегрирующий фактор формирования здоровья подростков

1.4. Гормональная и иммунная регуляция механизмов поддержания здоровья подростков

1.5. Микроэлементный гомеостаз как фактор регуляции здоровья подростков и отражения экологической ситуации

1.6. Свободнорадикальное окисление как механизм формирования патологии подросткового возраста и методы его коррекции

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика обследованных групп подростков

2.2. Программа лечения подростков с СВД

2.3. Методы клинического и лабораторного обследования

2.3.1. Клинические и инструментальные методы обследования

2.3.2. Методы определения иммунного, эндокринного, микроэлементного статусов

2.3.3. Хемилюминесцентный анализ процессов свободнорадикального окисления......... 2.3.4. Статистическая обработка результатов

2.3.5. Оценка эффективности вмешательства

ГЛАВА 3. КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЗДОРОВЬЯ

ПОДРОСТКОВ ПРИАМУРЬЯ

3.1. Характеристика состояния здоровья подростков в Хабаровском крае за период с 2002 по 2012 годы

3.2. Качество жизни, анамнестические и медико-биологические факторы риска формирования психосоматической патологии подросткового возраста

3.3. Исследование психологических особенностей подростков с СВД, оказывающих влияние на качество жизни

3.4. Оценка микросоциальных факторов риска формирования патологии подросткового возраста

3.5. Перинатальные и медико-биологических факторы риска формирования патологии подросткового возраста

ГЛАВА 4. КЛИНИКО-АНАМНЕСТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА СОСТОЯНИЯ

ЗДОРОВЬЯ ПОДРОСТКОВ С СИНДРОМОМ ВЕГЕТАТИВНОЙ ДИСФУНКЦИИ......

4.1. Особенности нейровегетативного статуса подростков с СВД

4.2. Здоровье подростков с осложненными формами СВД

4.2.1. Состояние здоровья подростков с СВД, осложненным ГС

4.2.2. Здоровье подростков с СВД, протекающим на фоне синдрома недифференцированной дисплазии соединительной ткани (НДСТ)

4.2.3. Состояние репродуктивного здоровья подростков с нарушением полового созревания

5. ЭНДОКРИННАЯ И ИММУННАЯ РЕГУЛЯЦИЯ ПРОЦЕССОВ ФОРМИРОВАНИЯ

ЗДОРОВЬЯ ПОДРОСТКОВ

5.1. Функциональная активность некоторых звеньев эндокринной системы при СВД.. 5.2. Особенности эндокринного статуса у подростков с СВД, осложненным ГС........... 5.3. Особенности эндокринного статуса у подростков с НДСТ

5.4. Гормональный статус при наиболее распространенных вариантах нарушений репродуктивного здоровья (НРЗ)

5.5. Показатели иммунного статуса подростков

5.5.1. Показатели иммунного статуса подростков при синдроме вегетативной дисфункции

5.6. Характеристика иммунного статуса подростков с СВД, осложненным гипоталамическим синдромом

5.7. Иммунитет подростков с вегетативными нарушениями, протекающими на фоне НДСТ

5.8. Иммуноэндокринные механизмы регуляции здоровья подростков с синдромом вегетативной дисфункции

5.8.1. Иммуноэндокринные взаимоотношения (ИЭВ) при надсегментарной дисфункции вегетативной нервной системы

5.8.2. Иммуноэндокринные взаимоотношения при вегетативной дисфункции, осложненной гипоталамическим синдромом

5.8.3. Анализ иммуноэндокринных взаимоотношений при СВД на фоне недифференцированной дисплазии соединительной ткани

ГЛАВА 6. МИКРОЭЛЕМЕНТНЫЙ СТАТУС ПОДРОСТКОВ С РАЗЛИЧНЫМИ

ОТКЛОНЕНИЯМИ В СОСТОЯНИИ ЗДОРОВЬЯ

6.1. Микроэлементный баланс при формировании СВД

6.2. Микроэлементный статус подростков с СВД, осложненным ГС

6.3. Микроэлементный статус подростков с СВД, осложненным НДСТ

6.4. Микроэлементный баланс при нарушениях репродуктивного здоровья

ГЛАВА 7. РЕДОКС-СТАТУС ПОДРОСТКОВ С СВД КАК МЕТОД ОЦЕНКИ

ЭФФЕКТИВНОСТИ КОРРЕКЦИИ ВЕГЕТАТИВНЫХ НАРУШЕНИЙ

7.1. Результаты лечения и оценка эффективности коррекции оксидативного статуса подростков препаратом «Гистохром»

7.2. Коррекция патогенетически значимых нарушений состояния здоровья подростков с СВД продуктом «Ламифарен»

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ ……………………………………………………………………………

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

АМО – амплитуда моды БЭА – биоэлектрическая активность головного мозга ВНС – вегетативная нервная система ГС – гипоталамический синдром ДГЭА – дегидроэпиандростерона-сульфат ДФО –Дальневосточный федеральный округ Е2 – эстрадиол ЖКТ – желудочно-кишечный тракт ЗПР – задержка полового развития ЗФР – задержка физического развития ИЛ- интерлейкины ИН – индекс напряжения ИЭВ – иммуноэндокринные взаимоотношения КПИГ – кистозно-пролиферативные изменения гонад КС – коэффициент сопряженности КТС – коэффициент тесноты связи ЛГ – лютеинизурующий гормон НДСТ – недифференцированная дисплазия соединительной ткани НМЦ – нарушение менструального цикла НЭС – нейроэндокринный синдром ОШ – отношение шансов ПОЛ– перекисное окисление липидов ПРЛ – пролактин Пг – прогестерон ППР – преждевременное половое развитие СВД – синдром вегетативной дисфункции СРО – свободнорадикальное окисление СТ3 – свободная фракция Т СТ4 – свободная фракция Т СТГ – соматотропный гормон (соматотропин) Т – тестостерон Т3 – трийодтиронин Т4 – тироксин ТИН – тубулоинтерстициальный нефрит ТТГ – тиреотропный гормон ФА – факторный анализ ФР – физическое развитие ФСГ – фолликулостимулирующий гормон Хр. – хронический ЦНС – центральная нервная система ЩЖ – щитовидная железа ЭЭГ – электроэнцефалограмма X – вариационный размах интервалов R–R CD – кластер дифференцировки CD … абс. – абсолютное значение лимфоцитов (х103/л) CD3+/CD25+ – зрелые Т-лимфоциты CD19+/CD25+ – зрелые В-лимфоциты CD25+/CD25+ – рецептор к интерлейкину-2 – активированные Т- и Влимфоциты CD4+/ CD3+/CD25+ – Т-хелперы/индукторы CD8+ /CD3+/CD25+ – Т-супрессоры/цитотоксические клетки CD(56+16)+/CD25+ – натуральные киллеры HLA-DR+/CD45+ – активированные Т и В лимфоциты IgA,G,E,M– сывороточные концентрациииммуноглобулинов слабая положительная корреляция средняя положительная корреляция сильная положительная корреляция слабая отрицательная корреляция средняя отрицательная корреляция сильная отрицательная корреляция

ВВЕДЕНИЕ

Одним их показателей медико-социального благополучия общества является здоровье подростков (Л.А. Щеплягина, 2002; Ю.В. Вельтищев, 2003;

А.А. Баранов, В.Р. Кучма, 2009, 2012). Дисбаланс экологического равновесия, высокая заболеваемость, широкая распространенность социально значимой патологии (поведенческих расстройств, болезней нервной и сердечнососудистой систем, нарушений нейровегетативной регуляции) приводят к существенному увеличению числа подростков, имеющих артериальную гипертензию, эндокринные заболевания, нарушения репродуктивного здоровья (В.И. Стародубов, 2003; А.Г. Ильин, 2005; А.П. Аверьянов, 2009; Л.И. Колесникова, 2010; М.Б. Красникова, 2011; Е.В. Антонова, 2011; А.А Баранов, В.Ю.

Альбицкий, 2012; A. Jessup, 2005; P. Zimmet, 2007; K.L. McNiece et al., 2007).

В каждом третьем случае заболевание ограничивает профессиональную пригодность, снижает качество жизни и уровень социального функционирования молодежи, ограничивает репродуктивный потенциал нации. Уровень распространенности эндокринной патологии среди подростков в 5 раз выше, чем среди всего населения России (И.И. Дедов, Е.Н. Андреева, 2005; Л.В. Козлова, 2008).

Здоровье подростков зависит от состояния нейроэндокринных процессов, иммунной защиты, известно о регулирующей роли факторов окружающей среды и условий жизнедеятельности на формирование адаптационноприспособительных реакций (Н.А. Агаджанян, 2001; В.К. Козлов, 2011; М.И.

Самсонова, 2012). Подчеркивается, что именно в детстве, на этапе функциональных изменений, возможно эффективное воздействие на организм ребенка, позволяющее предотвратить или задержать развитие заболевания в более зрелом возрасте (Б.А. Кобринский, 2000; Н.А. Коровина с соавт., 2006; В.В.

Кучма, 2009; Е.В. Крукович, 2007, 2010). Это определяет приоритетность научных исследований, направленных на усовершенствование критериев комплексной оценки состояния здоровья подростков (Е.В. Крукович, 2008;

Н.В. Саввина, 2008; М.Ф. Рзянкина, 2009; В.Р. Кучма, А.А. Баранов и соавт., 2009, 2012), изучение механизмов адаптации в условиях постоянного воздействия региональных факторов риска (В.П. Казначеев, 1988; В.В. Минин, 2000;

Л.В. Транковская, 2004; Р.В. Учакина, 2006; Н.А. Агаджанян, 2009; В.К. Козлов, 2011), организацию системы мониторинга здоровья детей и подростков с целью своевременного выявления нарушений регуляторных систем на доклиническом уровне, совершенствования программ адекватной коррекции этих отклонений (Л.А. Щеплягина, 2002; А.Г. Ильин, 2005; Л.И. Левина, 2006; Л.П.

Чичерин, 2006; З.Н. Айвазова, 2007; В.Ю. Альбицкий, 2010; А.А. Баранов, 2012).

Динамика многолетнего наблюдения состояния здоровья детей в ДФО и Приамурье подтверждает общероссийские тенденции сохранения высокой заболеваемости подростков (В.К. Козлов, 2003; Н.В. Саввина, 2006; Т.Е. Уварова, 2008; Е.Д. Целых, 2008; Е.В. Крукович, 2010; М.Ф. Рзянкина, В.П. Молочный, 2011; В.Г. Дьяченко, 2012; А.А. Машкина, 2013). Проведенные ранее исследования и анализ структуры заболеваний свидетельствуют о высокой распространенности болезней нервно-психической сферы, сердечно-сосудистой системы, патологии опорно-двигательного аппарата, соединительнотканных дисплазий у подростков (М.А. Краснова, 2006; О.А. Генова, 2011).

Дальневосточный регион характеризуется сложной климатогеографической и экологической ситуацией, определяющей особенности функционирования эндокринной системы (Р.В. Захаренко, 2002; В.В. Филиппова, 2002;

В.А. Филонов, 2002; Р.В. Учакина, 2006; 2009; Г.А. Лузьянина, И.К. Присяжнюк, 2010), иммунной регуляции, специфику микроэлементного баланса (В.С.

Таловская и соавт., 2002; П.Ф. Кику, 2003; Ю.Г. Ковальский, 2004; Л.В. Транковская, В.Н. Лучанинова, 2008; О.А. Сенькевич, З.В. Сиротина, 2007;С.В. Супрун, В.К. Козлов, 2007; Г.П. Евсеева, 2009). Под влиянием комплекса указанных факторов возможно изменение характера иммуноэндокринных взаимоотношений, регулирующих физиологические и патологические процессы (В.Г. Абрамчик, 1989; Н.П. Бочков, 1991; А.Б. Пирогов, 1993; С.Л. Авалиани, 2001; Д.В. Воеводин, 2006; Н.П. Сетко, 2010; M. Ezzati, A.D. Lopes, 2002), процессов роста и развития, изменение индивидуальной генетически детерминированной программы развития организма (В.В. Фомин, 2003; Н.А. Агаджанян, 2009; А.А. Баранов, 2009).

Наиболее распространенным неинфекционным нарушением здоровья детей и подростков является синдром вегетативной дисфункции (СВД) (G МКБ Х). Подростки с СВД отнесены ко II диспансерной группе наблюдения специалистами, как имеющие функциональные отклонения в здоровье. Между тем, проблема вегетативной дисфункции актуальна в связи с широкой распространённостью этого состояния (до 80% в подростковой популяции), возможностью его трансформации в хронические заболевания сердечнососудистой системы (Н.А. Белоконь, М.Б. Кубергер, 1987; Н.А. Коровина, 2006; С.М. Кушнир, 2007; Л.В. Козлова, 2008; С.О. Ключников, 2009; G.S.

Berenson, 1998; K. Khanam, 2004; L. Salaty, 2002; S.A. King, 2006), занимающие первое место в современной структуре заболеваемости и смертности взрослых (Л.А. Бокерия, 2007; А.А. Баранов, 2012).

Известно, что вегетативные нарушения являются определяющими в возникновении срыва адаптационно-компенсаторных процессов, формировании органических соматоформных расстройств с вовлечением в патологический процесс практически всех органов и систем (Е.А. Белогорцева, 2004;

А.К. Окороков, 2004; Е.Б. Меньшикова, 2006; Е.В. Неудахин, 2006; И.Л. Алимова, 2008; Л.В. Голубев, 2010; S.W. Anderson, 1999; M.S. Bhatia, 2002; C.

Heesen, 2002; J.E. Slemmer, 2008, C.H. Wong, 2008; M. Cohen, 2013).

Надсегментарная дисфункция вегетативной нервной системы у школьников и подростков зачастую осложняется развитием гипоталамического синдрома периода полового созревания или нейроэндокринным синдромом (В.Н. Серов, 2004), протекающим с быстропрогрессирующим ожирением, артериальной гипертензией, нарушением пуринового, жирового и углеводного обменов. Социальная значимость этой проблемы обусловлена ранним возрастом дебюта заболевания, быстропрогрессирующим характером течения, развитием вторичного эндокринного бесплодия и биохимическими маркерами воспаления, оказывающими прямое негативное действие на развитие сердечно-сосудистых и эндокринных заболеваний, становление репродуктивной системы. В этих условиях непрерывный мониторинг здоровья подрастающего населения приобретает особую актуальность (Л.П. Чичерин, 2006; В.Р. Кучма, 2009; Т.В. Яковлева, А.А. Баранов, 2009, 2012).

В последние годы значительное развитие получили исследования взаимодействия и взаимообусловленности функционирования иммунной, нервной и эндокринной систем (В.А. Черешнев, 2002; О.В. Сорокин, Е.В. Маркова, 2003;

И.М. Кветной, 2003; Р.Г. Валеев, 2005; Д.А. Воеводин, 2006; С.В. Труфакин, 2007; С.Ф. Гнусаев, O.A. Дианов, 2008, А.М. Земсков, 2012). До недавнего времени считалось, что основная роль в реализации взаимодействия между нейроэндокринной и иммунной системами принадлежит катехоламинам, ацетилхолину, глюкокортикоидным гормонам (А.Б. Пирогов, 1993), биогенным аминам (С.Б. Бережанская, 2002). В настоящее время доказана значимая роль интерлейкинов в регуляции функции центральной нервной системы (С.Н. Голосная, 2005; Г.М. Жданов, 2005; Т.М. Герасимова, 2006; А.П. Шаврин, 2010; В.И.

Павлова, Н.В. Мамылина, 2012; M.H. Rapaport, 2001; S. Allan, 2002; N. Ferrara, 2002; C. Heesen, 2002). Однако эти исследования касаются, в основном, частных вопросов психоневрологии, органических повреждений ЦНС, перинатального периода детства, проводятся без анализа межсистемных нейроиммуноэндокринных взаимоотношений (М.И. Карпова, 2011; Л.П. Оганесян, 2012;

В.И. Павлова, Н.В. Мамылина, 2012).

Среди молекулярных регуляторов активные кислородные метаболиты (АКМ) занимают особое положение, поскольку являются эффективными средствами межтканевой и межклеточной коммуникации (А.В. Арутюнян, 2000; Н.А. Беляков, 2005; Е.Б. Меньщикова, Н.К. Зенков, В.З. Ланкин, 2008;

Ю.В. Шматкова и соавт., 2006; B.S. Barlett, 1999; L. Brabin, 2004; S. Allan, 2002; H. Ahsan, R. Ali, 2003). Нарушения процессинга и деградации АКМ сопровождаются десинхронозом составляющих нейроиммуноэндокринной системы (J.E. Allen, R.M. Maizels, 1997). Выяснение роли АКМ в процессах сигнальной трансдукции, определяющих специфику поддержания функционально-структурного гомеостаза, формирования физиологических и патофизиологических процессов в различных органах и тканях, является важной фундаментальной медико-биологической проблемой (В.О. Ткачев, 2008; Н.К. Зенков, Е.Б. Меньшикова, 2007; Л.И. Колесникова, Е.В. Осипова, 2009; N.R.

Madamanchi, A. Vendrov, M.S. Runge, 2005; J.E. Slemmer, J.J. Shacka, 2008).

Исследование взаимодействий различных звеньев иммуноэндокринной системы, особенностей цитокинового статуса, функционирования системы АКМ у подростков с вегетативными нарушениями, в том числе с осложненным преморбидным фоном (недифференцированной дисплазией соединительтной ткани), гипоталамической дисфункцией, нарушением репродуктивного здоровья, является, на наш взляд, чрезвычайно актуальным научным направлением. Результаты подобных исследований недостаточно отражены в доступной научной литературе.

При этом оценка функционирования вегетативной нервной системы может служить физиологическим маркером механизмов индивидуальной изменчивости и реагирования на средовые экологические факторы (А.М. Вейн, 1998; A. Sato; 1999; C.H. Wong, 2008; M. Cohen, 2013).

Таким образом, представилось актуальным интегративно выявить и изучить слабые звенья защитно-приспособительных реакций, специфичность и направленность функциональных и адаптационных механизмов, определить факторы риска развития заболевания, установить ранние (доклинические) изменения функции органов и систем, приводящие к развитию патологического процесса, оптимизировать направленность профилактических и лечебнодиагностических мероприятий по укреплению здоровья подростков. Подобных исследований в специфичных экологических условиях Дальневосточного региона нами не встречено.

Цель исследования: определить клинико-патогенетические особенности состояния здоровья подростков с синдромом вегетативной дисфункции и разработать научно обоснованные методы дополнительной диагностики, лечения и профилактики для сохранения соматического, психосоматического и репродуктивного здоровья.

Задачи исследования 1. Провести анализ общей заболеваемости, структуры патологии у подростков в динамике за период десятилетнего наблюдения.

2. Выявить факторы риска формирования синдрома вегетативной дисфункции. Оценить качество жизни подростков, дать сравнительную характеристику соматического, психосоматического и репродуктивного здоровья подростков с различными клиническими вариантами синдрома вегетативной дисфункции.

3. Изучить особенности функциональной активности и взаимосвязи различных звеньев эндокринной и иммунной систем с осложненным и неосложненным течением синдрома вегетативной дисфункции (СВД).

4. Исследовать показатели микроэлементного статуса у подростков с СВД и доказать влияние их дисбаланса на здоровье подростков с СВД в условиях Приамурья.

5. Проанализировать особенности свободнорадикальных процессов у подростков с различными клиническими характеристиками СВД.

6. Определить клинико-лабораторную эффективность использования препарата «Гистохром» («Эхинохром-А») и продукта «Ламифарен», разработанных на основе дальневосточных биоресурсов, при коррекции нарушений здоровья подростков с дисфункцией вегетативной нервной системы.

7. Научно обосновать и разработать модель оптимизации организационной, диагностической, лечебной и профилактической помощи подросткам с СВД.

Научная новизна исследования Впервые в Приамурье проведен мониторинг состояния здоровья подростков с СВД, изучены закономерности формирования отклонений в здоровье при различных клинических вариантах СВД, в том числе осложненных гипоталамическим нейроэндокринным синдромом и неблагоприятным преморбидным фоном – недифференцированной дисплазией соединительной ткани. Установлено преобладание дисгармоничного и резко дисгармоничного физического развития при СВД. Выявлена специфика сопутствующей соматической патологии, с высокой частотой полиорганных нарушений, отклонений в эндокринном и репродуктивном статусах, нарушений метаболического статуса. Изучено качество жизни: установлено снижение показателей по классам эмоционального, физического и социального функционирования.

С позиций риск-подхода определена степень атрибутивного риска наиболее значимых факторов, влияющих на формирование и прогрессирование различных клинических осложненных и неосложненных форм синдрома вегетативной дисфункции. Разработанная ранжированная прогностическая модель «Шкала прогностического риска СВД» доказывает значимую роль факторов наследственной отягощенности, социального и психоэмоционального неблагополучия в развитии осложненных форм заболевания.

Установлены особенности гормонального статуса, функционирования клеточного и гуморального звеньев иммунитета и формирования межсистемных взаимоотношений, определяющих уровень изменений психосоматического и репродуктивного здоровья подростков с СВД.

Определены показатели микроэлементного статуса и свободнорадикального окисления при вегетативном дисбалансе, доказано их участие в процессах формирования нарушений здоровья подростков, проживающих в условиях Приамурья.

Доказаны улучшение качества жизни, эффективность коррекции нейровегетативного, соматического и метаболического статусов подростков с СВД при использовании в лечении препаратов «Гистохром» и продукта «Ламифарен».

Практическая значимость работы Медико-биологические исследования здоровья подростков с СВД позволили выявить специфичность и направленность адаптационных механизмов при вегетативной дисфункции пубертатного периода, что позволит эффективно планировать комплекс адресных лечебно-профилактических мероприятий и осуществлять рациональный выбор фармакотерапии.

Предложены дополнительные критерии комплексной оценки состояния здоровья подростков, позволяющие осуществлять раннюю доклиническую диагностику патологических нарушений, оценивать степень тяжести, прогноз заболевания и эффективность лечебно-реабилитационных мероприятий. Разработана шкала атрибутивного риска формирования осложненных клинических форм СВД, позволяющая целенаправленно проводить профилактику вегетативных нарушений и сопряженных с ними нарушений здоровья подростков; доказана необходимость использования вопросников общего типа (SF- ped) и обоснована эффективность оценки функционирования системы активных кислородных метаболитов для оптимизации методов контроля течения заболевания.

Патогенетически обоснованы методы коррекции нарушений иммуноэндокринного, оксидативного и микроэлементного балансов у подростков региона.

Предложен способ лечения синдрома вегетативной дисфункции антиоксидантом нового поколения – препаратом «Гистохром» («Эхинохром-А»), подана заявка на оформление интеллектуальной собственности, получена приоритетная справка на изобретение «Способ лечения вегетососудистой дистонии у подростков».

Доказана эффективность использования продукта «Ламифарен» (гель бурых морских водорослей) для коррекции нарушений вегетативного, метаболического и иммуноэндокринного статусов при СВД, осложненным гипоталамическим синдромом, в комплексе базисной терапии СВД.

Внедрение в практическое здравоохранение Материалы диссертационного исследования утверждены министерством здравоохранения Хабаровского края, включены в перспективную целевую региональную программу оптимизации медицинской помощи детям и подросткам до 2018 года, внедрены в работу ведущих детских лечебнопрофилактических учреждений края: КГБУЗ «Детская краевая клиническая больница» г. Хабаровска; клиника НИИ Охраны материнства и детства (ХФ ДНЦ ФПД СОРАМН – НИИОМИД, г. Хабаровск); КГБУЗ «Детская городская клиническая больница № 9 г.Хабаровска»; КГБУЗ «Детская поликлиника № 1 г.Хабаровска» в виде методических пособий и рекомендаций для организаторов здравоохранения, педиатров, эндокринологов, врачей клиникодиагностических лабораторий:

- «Методические рекомендации по организации и информационному обеспечению работы медико-социального центра охраны здоровья подростков Хабаровского края» (2013), - «Гормональный статус детей и подростков Приамурья» (2013), - «Особенности функционирования системы биогенеза активных кислородных метаболитов у подростков с дисфункцией вегетативной нервной системы. Оптимизация терапии и эффективности лечебно-диагностических мероприятий» (2013), - «Вегетативная дисфункция у детей и подростков. Оптимизация медицинской помощи: алгоритм диагностики, лечения и диспансеризации» (2013).

Фрагменты результатов научных исследований отражены автором в учебно-методических пособиях «Детская кардиология», «Болезни надпочечников у детей», «Детская эндокринология», рекомендованных Центральным методическим советом ГБОУ ВПО ДВГМУ Министерства здравоохранения РФ для использования в учебном процессе подготовки врачей-педиатров.

Материалы работы используются в учебном процессе студентов, врачей интернов, клинических ординаторов, обучающихся в ГБОУ ВПО ДВГМУ Министерства здравоохранения РФ по специальности «Педиатрия», при профессиональной переподготовке врачей педиатров, эндокринологов на ФПК

ГБОУ ВПО ДВГМУ.

Основные положения, выносимые на защиту Анализ состояния здоровья детей и подростков в ДФО и Хабаровском крае в динамике за период 2001-2012 гг. свидетельствует о сохранении роста заболеваемости подростков по социально значимым классам заболеваний: нервной, сердечно-сосудистой, эндокринной систем, сопровождающимися метаболическими нарушениями, артериальной гипертензией. Темпы прироста патологии увеличиваются в подростковом периоде онтогенеза.

Синдром вегетативной дисфункции приводит к существенному снижению показателей качества жизни подростков по классам физического, психического и социального функционирования. Психологический статус подростков с СВД демонстрирует высокую частоту расстройств, сопровождающихся высокой эмоциональной неустойчивостью, способствующих социальной и психологической дезадаптации. СВД способствует формированию полиорганной патологии, преобладанию дисгармоничного и резко дисгармоничного физического развития, несоответствию индекса массы тела, нарушению становления репродуктивного здоровья подростков с высокой частотой задержки полового развития, кистозно-пролиферативных изменений гонад, максимально выраженных при осложненных клинических формах заболевания.

2. Разработанная ранжированная шкала атрибутивного риска, основанная на выявлении негативных медико-биологических факторов (наследственной отягощенности по заболеваниям сердечно-сосудистой и эндокринной систем, болезней обмена, перинатальных рисков) и фактора социального неблагополучия (низкий социальный статус, психологические риски), дает возможность выявить группы риска формирования СВД.

3. Нарушение здоровья подростков с СВД сопровождается повышением секреции гормонов адаптационно-приспособительного действия (пролактина, кортизола, ДГЭА-с, ТТГ, Т3), определяющих высокий риск прогрессирования заболевания с развитием нарушений нервной, репродуктивной систем, формированием метаболического синдрома у молодых; изменением показателей активности клеточного и гуморального звеньев иммунитета, уровней провоспалительных цитокинов (ИЛ-17, ФНО-, VHGF). Исследование этих показателей позволяет предупредить развитие осложненных форм заболевания и осуществлять контроль эффективности лечения.

4. Специфика микроэлементного обмена у подростков с СВД характеризуется дисбалансом содержания в сыворотке и элементах крови активных йодидов, меди, кобальта, свинца, лития, максимально выраженным при осложненных формах заболевания (НДСТ, ГС), что свидетельствует о нестабильности клеточных мембран, является патогенетически значимым фактором, способствующим высокой напряженности компенсаторных механизмов у подростков, проживающих в Приамурье. Расчет относительного риска выделил значимые для здоровья подростков микроэлементы и установил связь уровней лития, марганца, кобальта, свинца и йодидов с отклонениями в здоровье у подростков c СВД.

5. СВД сопровождается выраженной декомпенсированной активацией свободнорадикального окисления на фоне угнетения систем антиоксидантной антирадикальной защиты, имеющей корреляцию с повышенным уровнем провоспалительных цитокинов, что определяет высокий уровень эндогенной интоксикации, может расцениваться как значимый патогенетический фактор паренхиматозного (ИЛ10, ИЛ17, ФНО-, МСР-1) и эндотелиального повреждения (VHGF), обосновывает необходимость цитопротективной и антиоксидантной терапии.

6. Применение антиоксиданта нового поколения «Эхинохром-А» («Гистохром») в комплексной терапии подростков с СВД эффективно повышает системную антиоксидантную антирадикальную защиту, что оптимизирует, в сравнении со стандартной терапией, клинические и физиологические функциональные показатели деятельности вегетативной нервной и сердечнососудистой систем, параметры качества жизни. Использование продукта «Ламифарен» (гель бурых морских водорослей) в комплексной терапии подростков с СВД способствует более эффективной коррекции вегетативного, микроэлементного и эндокринного дисбаланса, купированию метаболических нарушений.

Апробация результатов исследования и публикации Основные положения диссертации доложены на съездах, конференциях, симпозиумах: I и II съездах педиатров Дальнего Востока «Актуальные вопросы охраны материнства и детства на современном этапе» (Хабаровск, 2010, 2012); научно-практической конференции «Актуальные проблемы эндокринологии» (Хабаровск, 2008); научно-практической конференции с международным участием «Проблемы детской и подростковой гинекологии» (Благовещенск, 2010); межрегиональных научно-практических конференциях с международным участием «Подросток на рубеже веков» (Хабаровск, 2006, 2007, 2008, 2011); Х Международном симпозиуме «Эколого-физиологические проблемы адаптации» (Москва, 2009); научно-практической конференции с международным участием «Комплексная оценка состояния здоровья детей и подростков в Дальневосточном регионе» (Хабаровск, 2009); научнопрактической конференции «Состояние здоровья подростков на современном этапе» (Хабаровск, 2011); научно-практической конференции «Актуальные вопросы использования инновационных технологий в клинической практике»

(Хабаровск, 2013).

Публикации По теме диссертации опубликовано 39 научных работ, из них 15 в журналах, рецензируемых ВАК, монография «Эколого-физиологическое обоснование процессов адаптации у подростков Приамурья» (Хабаровск, 2011), учебно-методических пособиях, 4 методических пособиях для врачей - педиатров и специалистов здравоохранения.

Личный вклад автора осуществлялся на всех этапах диссертационной работы, заключался в планировании исследования, формулировании целей и задач, объемов и методов исследования, обследовании, лечении всех подростков, мониторинге их здоровья после лечения, анализе всех результатов исследования, данных литературы, статистической обработке материала и написании всех глав диссертации.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Характеристика здоровья подростков в Российской Федерации на современном этапе и факторы, его определяющие Приоритетной задачей медико-социальной политики Российской Федерации является повышение уровня здоровья граждан, необходимого для качественной реализации потенциала страны (А.А. Баранов, Ю.Е. Лапин, 2009).

Здоровье подростков является барометром социального благополучия общества, отражением качества медицинского обеспечения предшествующего периода детства, залогом репродуктивного, интеллектуального, экономического, социального, политического и культурного резерва общества (А.А. Баранов, Л.А. Щеплягина; 2003; В.Р. Кучма, 2005; О.В. Шарапова, 2007; О.П. Щепин, 2007; В.К. Козлов, 2011). Общенациональный форум «Здоровье детей – основа здоровья нации», проведенный под эгидой Союза педиатров России, подчеркнул, что выполнение Национального проекта «Здоровье» позволило добиться положительной динамики медико-демографических показателей: во всех субъектах РФ зарегестрирован естетственный прирост населения, за 5 лет рождаемость увеличилась более чем на 21%, младенческая смертность сократилась на 25% (И.В. Иванова, 2010; О.П. Щепин, 2010). В то же время обозначены наиболее злободневные проблемы отечественного здравоохранения. Среди них – сохранение депопуляционных процесссов в виде высоких темпов сокращения численности детского и подросткового населения, превышаюших среднеевропейские в 4-5 раз, что явилось результатом совокупного действия низкой рождаемости, высокой смертности и неблагоприятной возрастной структуры населения РФ на рубеже ХХ-ХХI веков (В.А. Медик, 2003; В.И. Стародубов, 2003). Так, в РФ в последнее десятилетие численность детей (0–17 лет) уменьшилась на 9, млн чел., в том числе подростков (10–17 лет) – на 8,1 млн чел., что привело к сокращению подростковой популяции на 42%. Сохранение неблагоприятных тенденций прогнозируется вплоть до 2015 года (Н.А. Агаджанян, Т.Л. Гуденко и др., 2009; И.П. Артюхов, 2011). Депопуляционные тенденции сопровождаются изменением качественного состояния генофонда: имеются неудовлетворительные показатели репродуктивного здоровья, широкое распространение морфофункциональных отклонений и хронических заболеваний, прирост социально значимой патологии: болезней сердечно-сосудистой, нервной системы, ожирения, поведенческих расстройств, заболеваний, передающихся половым путем (М.А. Школьникова, 2008; А.А. Баранов, 2010; А.А. Баранов, Б.Т. Величковский, В.Р. Кучма, 2010, О.П. Щепин, Р.В. Коротких, 2010; Т.Б. Трубина, М.Б. Красникова, В.Б. Трубин, 2011; А.А. Машкина, 2013; D.S. Freedman, W.H. Dietz, 1999;

M. Ezzati, A.D. Lopes, 2002; L.H. Bearinger, 2007; M.A. Bellis, 2008). Данные, озвученные на XVI конгрессе Европейского союза школьной и университетской медицины и здоровья «EUSUHM-2011», свидетельствуют о сохранении неудовлетворительных характеристик состояния здоровья детей и подростков в РФ:

не более 5-10% младших школьников могут быть признаны здоровыми. За последнее десятилетие заболеваемость подростков 15-17 лет увеличилась на 65%, патологическая пораженность в подростковой популяции достигает 60%, практически отсутствует I группа здоровья (И.П. Артюхов, 2011; А.А. Баранов, 2012). Увеличение заболеваемости зарегистрировано по всем классам болезней, формирующим хроническую патологию: болезням органов дыхания (на 39,4%), пищеварения (49,7%), нервной системы (23%), сердечно-сосудистой системы (22,4%) (В.В. Филиппова, 2002; Е.А. Васильева и соавт., 2005; А.Г. Ильин, 2005;

Д.Д. Панков, Т.Б. Панкова, 2006; Ю.И. Ровда, 2007; Е.Д. Целых, 2008; В.К. Козлов и соавт., 2012). Уровень распространенности эндокринной патологии среди подростков в 5 раз выше, чем среди всего населения России (И.И. Дедов, 2002;

Ю.И. Строев, Л.П. Чурилов, 2004; Науч.-мет. Основы изуч.адаптации. Изд-во РАМН, 2006; П.Н. Кротин, 2009; И.В. Леонтьева, 2008). Значительно возросло число школьников с нарушениями психического здоровья и пограничными состояниями, формирующими социальную недостаточность подростков – девиантными формами поведения, минимальной мозговой дисфункцией, характерологическими аномалиями личности (Л.П. Великанова, 2004; В.В. Чубаровский, 2005; Е.В. Макушкин, 2006; Я.А. Лещенко, 2010; M.A.Bellis, 2008), с высокой частотой расстройств у детей и подростков в Уральском, Сибирском ФО, ДФО (В.И. Михайлов, 2000; Т.Б. Дмитриева, 2004; А.А. Чуркин, 2006). В каждом третьем случае заболевание приводит к ограничению выбора будущей профессии.

До 30% освидетельствованных призывников по медицинским показаниям не пригодны к прохождению воинской службы вследствие болезней костномышечной системы – 18,8%, психических расстройств –15,1%, болезней органов пищеварения – 10,5%, нервной системы – 9,4%, болезней глаз – 5,1%, эндокринной системы – 7,3%, системы кровообращения – 7,8%, органов дыхания – 5%, болезни кожи и подкожной клетчатки – 5,5%, суммарно формирующие до 84,5% всех причин негодности к призыву (Е.А. Васильева и соавт., 2005; И.В. Ткаченко, 2010; Д.В. Татанова и соавт., 2012). Остается низким уровень самооценки подростками своего здоровья: в России среди 15-летних считают себя здоровыми 28% подростков, тогда как в Швейцарии – 93%, в Швеции – 72%, во Франции – 55%, в Германии – 40% (Л.И. Левина, А. М. Куликова, 2006; I. Moor, T.K.

Pfrtner, 2012). Складывается ситуация, при которой каждое последующее поколение россиян обладает все меньшим потенциалом здоровья, что приводит к неуклонному росту первичной инвалидизации детского населения и показателей ее распространенности. Основными причинами инвалидности в подростковом возрасте являются соматические болезни (29,6%), психические расстройства (25,4%), болезни нервной системы (19,8%), что влечет за собой существенные экономические потери (Т.В. Яковлева, 2005; В.И. Широкова, Л.А. Михайлова, 2012). Широкая распространенность психоневрологических отклонений формирует специфику структуры подростковой смертности, которая демонстрирует высокую значимость социальных факторов: гибели вследствие несчастного случая (34%), самоубийства (30%), злоупотребления или отравления психоактивными веществами (6%), алкогольной интоксикации (5%) (Ю.В. Михайлова и соавт., 2008; A. Beautrais, 2005). В последние 5 лет уровень подростковой смертности находился в пределах 108-120 на 100000 населения детского возраста, что в 3-5 раз превышает показатели в большинстве стран Европейского региона (В.Ю. Альбицкий, Е.А. Иванова, 2009).

Известно, что уровень здоровья популяции имеет региональную специфику, обусловленную своеобразием взаимоотношений человека и окружающей среды, и рассматривается как интегрирующий показатель качества жизни (Ю.Е. Вельтищев, 1996; С.Л. Авалиани, 1996). До 80% заболеваний обусловлены экологическим неблагополучием региона (А.А.

Баранов, Л.А. Щеплягина, 1998; Н.А. Агаджанян и соавт., 2001, 2009; Н.В.

Саввина, 2006; В.К. Козлов, Р.В. Учакина, 2011). Динамика многолетнего наблюдения за здоровьем детей в ДФО и Приамурье подтверждает общероссийские тенденции: отмечен рост общей заболеваемости болезнями пищеварительной системы на 6,9 случаев на 1000 детей в год, врожденных пороков развития – на 1,8 случая на 1000 детей в год, эндокринной системы – на 1,7 случаев на 1000 детей в год, мочевыделительной системы – на 1, случаев на 1000 детей в год, частоты новообразований – на 0,3 случая на детей в год (Г.П. Евсеева, 2009; С.М. Колесникова, В.С. Ступак, 2010).

Интенсивный показатель первичной детской инвалидности в Хабаровском крае с 2005 г. остается на стабильных цифрах (29,5-28,2), превышая показатели по ДФО и РФ.

Дальневосточный регион формирует полюс неблагополучия, который определяется внешними причинами смертности подросткового населения вследствие аутоагресии, самоубийств, и других форм насилия (В.Г. Дьяченко и соавт., 2012). Среди причин подростковой смерти увеличилась значимость таких заболеваний, как сосудистые поражения сердца и головного мозга (Л.Е.

Кузьмишин, 2000), осложнения ранней беременности, родов (Т.В. Яковлева, 2009; С.А. Шальнова, А.Д. Деев, 2006).

Физическое и половое развитие подростков – неотъемлемая составляющая комплексной оценки состояния здоровья населения. С середины 90-х годов ХХ века до настоящего времени отмечены процессы ретардации физического развития подростков в РФ: высокая частота распространенности дисгармоничного физического развития (свыше 50%), снижение роста у девочек (в среднем на 1,74 см) и у мальчиков (в среднем на 1,9 см), преобладание дефицита массы тела, низких обхватных показателей грудной клетки (В.В. Филиппова, 2002; Ю.А.

Ямпольская, 2007; Е.В. Крукович, 2007, 2010; С.Б. Белогоров, В.В. Долгих, 2008;

В.Л. Грицинская, 2008; Р.В. Учакина, А.В. Козлов, 2009; Н.А. Фокина, 2010;

О.А. Генова, 2011; Е.А. Калюжный, 2012; А.А. Баранов, В.Р. Кучма и соавт., 2013). Среди причинных факторов отмечены несбалансированное питание, пониженная физическая активность (В.Р. Кучма, 2009; Е.В. Крукович, 2010). Сохраняется устойчивая тенденция к росту патологии опрорно-двигательного аппарата: у 70% подростков отмечается замедление темпов созревания скелета, 29-59,3% школьников имеют низкие значения минеральной плотности костной ткани. Метаболические нарушения формируют высокую частоту патологических изменений скелета (кифосколиоз, остеохондроз), являющихся предикторами нарушений центральной и периферической гемодинамики, вегетативной дисфункции вследствие патологии вертеброгенной зоны (Н.Б. Мирская, А.Н Коломенская, 2009).

Решение демографической проблемы является одним из первостепенных направлений государственной политики РФ, в связи с этим состояние репродуктивного здоровья подростков остается одной из наиболее обсуждаемых тем среди специалистов и широкой общественности (В.Ф. Коколина, 2003; В.И. Кулаков, 2006; Н.П. Кротин, 2009; А.А. Баранов, Б.Т. Величковский, 2010). По данным эпидемиологических исследований в России, 3 млн. супружеских пар репродуктивного возраста бесплодны (по различным регионам от 8% до 15%), в 30–35% вследствие мужского бесплодия, в 30-40% – женского, в остальных случаях – бесплодия обоих супругов (Г.В. Тер-Аванесов, 2008). Фертильность, детородный прогноз и метаболический статус взрослых во многом зависит от того, насколько полноценно протекает и насколько благополучно завершается пубертат (И.С. Савельева, 2006; Е.В. Уварова, 2006, 2008; A.M. Cummigs, 2004; L.H.

Bearinger, 2007). Изменения в социальной сфере, состоянии здоровья, экологическое влияние обусловили формирование двух полярных по признакам течения пубертации групп подростков. С одной стороны – численно уменьшающаяся группа, имеющая тенденцию к более раннему, активному пубертату и половой социализации. Другой полюс составляют подростки с ретардацией полового и психосексуального развития. Сроки наступления пубертата, формы его протекания чрезвычайно изменчивы и индивидуальны, предопределены комплексом генетических и гендерных факторов, обусловлены социальными и биологическими детерминантами (Ю.А. Гуркин, 2000, 2003; И.И. Дедов, 2002; 2004; И.Б. Манухин, 2010; С.Ф. Соснин, 2011). В настоящее время отмечено снижение возраста наступления пубертата: возраст менархе в странах центральной Европы и в США в последние 100 лет снижается каждое десятилетие на 2-3 месяца, что особенно заметно в последние 50 лет и объясняется стабильностью социальноэкономических условий, повышением качества жизни и общего здоровья популяции (A.M. Cummigs, 2004). В РФ число детей с нормально протекающим пубертатным развитием в популяции уменьшилось, за последние 10 лет число девушек с ранним появлением менархе (до 12,5 лет) снизилось до 10%. Типичным для подростков в РФ становится «трофологический синдром», характеризующийся задержкой полового развития, дисгармоничным физическим развитием, снижением функциональных резервов организма, отставанием биологического возраста (И.Е. Соловьева, 2005; М.В. Ларина, 2006; Полож.мол. в РФ, 2006; Т.Б.

Лебедева, 2007; А.А. Баранов и соавт., 2013). Это формирует неблагоприятный прогноз динамики репродуктивного здоровья молодежи.

В современных условиях модернизации здравоохранения РФ осуществлены новые подходы к организации охраны репродуктивного здоровья детского населения: положительные результаты инновационных решений демонстрирует работа центров репродуктивного здоровья и школ, содействующих здоровью (В.Е. Мирский, 2006; В.Е. Мирский, С.В. Рищук, 2008; Н.П. Кротин, 2009), разработаны и внедрены в практическое здравоохранение регламентирующие документы МЗ РФ по осуществлению контроля становления здоровья и репродуктивной системы подростков (О.М. Филькина, 2004; Приказы МЗ РФ; Е.Е. Григорьева, 2007; Г.А. Ушакова, 2008). Несмотря на предпринимаемые меры, частота гинекологических и андрологических болезней среди детей всех возрастов за последние 5 лет увеличилась на 50%, среди подростков возросла в три раза.

Около 60% заболеваний подросткового возраста представляют угрозу фертильности (Ю.А. Гуркин, 2000; Е.В. Ладунова, 2004; Е.В. Уварова, 2006; В.И. Кулаков, 2007; Е.В. Уварова, 2008; А.А. Баранов, В.Ю. Альбицкий, 2010; L.H.

Bearinger, 2007; R.L. Rosenfield, 2009). В структуре гинекологических заболеваний преобладают нарушения менструального цикла (20-54%) с потерей трудоспособности вследствие альгодисменореи, сопровождаемой выраженными вегетативными нарушениями и метроррагией. Не менее редкими патологиями являются гипоменструальный синдром и аменорея (до 20%) в сочетании с гиперандрогенными и метаболическими нарушениями (И.Н. Данусевич, 2000; Л.В.

Сутурина, Л.И. Колесникова и соавт., 2001; И.И. Дедов, 2002; М.И. Назаренко, 2006; И.М. Данилова, 2008; Д.Е. Шилин, 2009).

По данным НЦЗД РАМН и Московского Центра детской и подростковой андрологии, отклонения в состоянии репродуктивной системы имеет каждый третий мальчик (А.Б. Окулов, 2006). В результате выборочных исследований и осмотров привоенно-врачебной экспертизы, ежегодно выявляются болезни мужской половой сферы более чем у 4000 юношей 17–18 лет (М.Г. Омаров, 2005). Усугубляют проблему гендерные особенности сексуального поведения, раннее вступление юношей в половую жизнь, что привело к появлению феномена «подростковое материнство», сохранение роста числа абортов и заболеваний, передающихся половым путем (Л.Ф. Ерофеева, 2009; Н.П. Кротин, 2009;

О.Р. Радченко, 2010; М.Б. Красникова, 2011). Указанные факторы, наряду с низким уровнем знаний о контрацепции и фармацевтической агрессией при оказании медицинской помощи, формируют высокий уровень отягощенного акушерско-гинекологического анамнеза, в дальнейшем ограничивающий репродуктивный потенциал молодежи.

Таким образом, здоровье подростков на современном этапе имеет неудовлетворительные характеристики, которые выражаются в формировании высокой частоты морфофизиологических отклонений, формировании полярных по признакам течения пубертации групп, сохранении тенденции нарастания функциональных изменений здоровья и хронических заболеваний. В связи с этим остаются актуальными вопросы мониторинга региональных особенностей характеристик здоровья подростков, патогенетиченского обоснования причинноследственных взаимосвязей нарушений соматического и репродуктивного здоровья подростков с целью поиска путей оздоровления молодежи.

1.2. Факторы риска формирования патологии подросткового Пубертатный период является важной фазой онтогенеза, характеризующейся комплексом нейроэндокринных факторов, обеспечивающих физические и психические изменения, определяющих фертильность и детородный прогноз, финальный рост и метаболический статус взрослого поколения (Л.Т. Антонова, Г.Н. Сердюковская, 1993; Д.Е. Шилин, 2009). Со времен Гиппократа известно, что заболевания, не проходящие в периоде созревания, приобретают хроническое течение (А.Г. Сухарев, С.А. Михайлова, 2004; Ю.П. Пивоваров, 2008).

Накопление знаний о человеке в разных областях науки привело к осознанию здоровья как многоаспектного и системного объекта исследования, имеющего биокультуральную природу. Физическое и социальное благополучие подростков определяется условиями жизни, обучения и воспитания, организацией отдыха и питания, технологией образования (И.А. Леонова, 2007). Социальное здоровье тесно связано с духовным миром, нормой поведения, образом жизни, мотивацией на сохранение и укрепление здоровья (Н.Б. Семенова, В.Т. Манчук, 2006). В соответствии с этим воздействия, способствующие нарушению психического и физического здоровья подростков, можно разделить на три группы: биологические, микросоциальные и образовательные (Н.А. Агаджанян, 2005; Ю.П. Пивоваров, 2008; В.Р. Кучма, И.К. Рапопорт, 2009; E.В. Антонова, 2011; В.Г. Дьяченко, 2012; M. Ezzatti, A.D. Lopes, 2002).

Социально-гигиенические подходы к оценке здоровья подростков нашли отражение в комплексе работ, выполненных под руководством академика РАМН, профессора А.А. Баранова, академика РАМН, профессоров Ю.П. Лисицына, О.В. Грининой, О.П. Щепина, В.З. Кучеренко, Н.В. Полуниной и др. К значимым биологическим факторам риска, оказывающим негативное влияние на формирование здоровья подростков, относят антенатальные, пере- и ранние постнатальные расстройства жизнедеятельности организма (недоношенность, низкая масса при рождении, перинатальное гипоксически-травматическое поражение центральной нервной системы (Л.О. Бадалян, 1980; А.Д. Ноздрачев, 1983;

Ю.А. Кравцов, 2001; М.Г. Соколова, 2004; М.Д. Митиш, 2004; Н.А. Коровина и соавт., 2006; Г.И. Нечаева, 2007; Д.В. Морозов, 2008; M.T. Penela-Velez de Guevara, 2006; C.H. Wong, P.J. Crack, 2008).

Последствиями перинатальных повреждений являются особенности физического развития, с преобладанием низкого роста и дефицита массы тела, резидуально-органическая недостаточность ЦНС (Л.Р. Зенков, 2004; М.Г. Соколова, 2004; Н.Н. Володин, 2007; Ю.В. Батуева, 2008), нарушения высшей нервной деятельности, дисфункции стволовых структур головного мозга различной степени выраженности: ирритация гипоталамических и диэнцефальных образований (Ю.И. Барашнев, 2005; N. Marlow, A.S. Rose, C.E. Rands et al., 2005), вегетативные, кардиоваскулярные и метаболические нарушения (А.М. Вейн, 1998;

И.В. Егорова, 2006; Ю.И. Ровда, 2007; А.Б. Гладкова, 2008; Л.В. Зурбанова, 2008; Л.В. Козлова и соавт., 2008; В.Л. Голубев, 2010).

Исследования в рамках масштабных научных программ «Адаптация человека», «Солнце – климат – человек», «Глобальный эксперимент» в Западной и Восточной Сибири, на европейском и азиатском Севере страны, на Дальнем Востоке показали, что экстремальные климато-геофизические условия способствуют высокой напряженности и истощению адаптационных резервов организма, формируют региональную специфику заболеваемости (В.П. Казначеев, 1999; С.Г. Кривощеков, 2000; Ф.Ф. Султанов, 2001; В.Т. Манчук, 2005; Р.В.

Учакина, 2006; Н.А. Агаджанян, 2009; В.К. Козлов, 2010; А.Д. Савина, 2010).

В районах с неблагоприятными климатогеографическими и экологическими характеристиками у практически здоровых юношей и девушек выявлены неудовлетворительные показатели функционирования сердечно-сосудистой и нервной систем, высокие уровни реактивной тревожности (С.Л. Авалиани, 2001;

Р.А. Атаниязова, 2008), низкие параметры физического, полового развития, снижение резистентности, силовых и функциональных характеристик, более высокая распространенность пороков развития, новообразований, болезней органов кровообращения, костно-мышечной, нервной и эндокринной систем, в сравнении с живущими в более благоприятных условиях (Ю.Е. Вельтищев, 1996; Н.А. Агаджанян, 2001, В.В. Филиппова, 2002; Н.Б. Семенова, В.Т. Манчук, 2007; Н.П. Сетко, 2007; Е.Д. Целых, 2011; М.И. Самсонова, 2012).

Очевидно, что здоровье не измеряется только показателями заболеваемости, помимо них должны учитываться психологические характеристики, поведенческие стереотипы. Выявлена прямая связь здоровья, психологии и поведения, активно изучаются социальные факторы здоровья, накоплены доказательства значимости семейного окружения и социальной поддержки в предотвращении возникновения хронических заболеваний (В.Н. Лучанинова, В.Н. Рассказова, 2006; С.М. Чечельницкая, 2008).

На основании научного анализа охарактеризованы закономерности комплексного влияния социально-гигиенических факторов на показатели здоровья подростков. В группе «микросоциальные факторы риска» ведущими являются «семейные»: распад семьи, перепоручение воспитания ребенка другим лицам, алкоголизм родителей, изоляция ребенка в семье, синдромы гипо- и гиперопеки.

Группу высокого социального риска составляют многодетные и малообеспеченные семьи, с низким образовательным уровнем (М.А. Краснова, 2006; В.Н. Лучанинова, 2006; М.Ф. Рзянкина, 2006; В.Р. Кучма, 2007; И.П. Артюхов, 2011;

J.O. Parkhurst, K. Danischevski, 2005). Приоритетными социальногигиеническими факторами признаны поведенческие факторы риска (А.П.

Шаврин, 2010; E.J. Susman, 1985), усугубляемые возросшим потреблением табака, алкоголя и наркотиков (Т.Б. Дмитриева, 2005; А.А. Чуркин, 2006; Е.А. Кошкина, 2008). У подростков не сформированы психологические установки на сознательное отношение к своему здоровью, остается низкой медицинская активность, отмечается нарушение принципов рационального питания (Н.В. Саввина, 2006; Н.П. Сетко, 2007; Е.В. Крукович, 2010; Я.А. Лещенко, 2010).

Наблюдаемые в пуберататном периоде морфофункциональные изменения основных систем организма и перестройка регуляторных механизмов (Ю.А. Ермолаев, 1985) совпадают с новыми социальными нагрузками: изменением образа жизни и поведения, регламентацией режима дня и обучения, необходимостью профессионального самоопределения, интеграцией во взрослое (А.А. Баранов, В.Р. Кучма, 2006). Рост распространенности функциональных нарушений и хронических заболеваний в школьный период позволил прочно закрепиться в современной научной литературе термину «школьно-обусловленная патология».

На долю образовательных приходится от 40% факторов риска (С.А. Кунцевич и соавт., 2008; Р.В. Кучма, Л.М. Сухарева, 2009; Е.В. Антонова, 2011). Среди старшеклассников, имеющих хронические болезни, не более 10% в полном объеме справляются со школьными требованиями, в 2,5-3 раза чаще, выявляется социально-психологическая дезадаптация – нарушение поведения, конфликтность в отношениях с учителями и сверстниками (И.В. Иванова, 2010).

Пубертатный спурт, состояние нейроэмоционального напряжения, значительное сокращение физической активности требуют значительной активации приспособительных реакций организма (Н.А. Агаджанян, Т.Л. Гуденко и соавт., 2009). Формирование акцентуации личности, недостаточность самооценки и саморегуляции поведения представляют собой прогностически неблагоприятное сочетание, повышающее риск психологической дезадаптации, формирования стойких невротических нарушений (Л.П. Великанова, 2004; Т.Б. Дмитриева, 2006; D. Lucini, G. Di Fede, 2005; H.-Ch. Deter, 2008). Дисрегуляторные нарушения нервной системы в сочетании с полиорганной дисфункцией определяют высокую частоту нейровегетативных расстройств Так, интегративнопроспективное исследование состояния нервной системы российских школьников (в 1980–2008 гг.) выявило нарастание уровня патологической пораженности подростков по классу нервных болезней с 218,4‰ до 408,1‰ (в 1,9 раза), преимущественно за счет синдрома дефицита внимания и гиперактивности, диссомний, вегетососудистой дистонии. Уровень патологической пораженности СВД достиг 209,9%, с достоверным нарастанием к окончанию обучения в 3,6 раза. С повышением интенсивности образовательных программ доля детей с вегетативными расстройствами увеличивается в 1,7 раза, темпы роста патологической пораженности у девочек (101,4%) существенно выше, чем у мальчиков (68,8%).

(Т.Б. Панкова, 2003; М.А. Краснова, 2005; С.М. Кушнир, 2007; С.А. Кунцевич, 2008; Н.Б. Панкова, 2010; P.M Cinciripini, 1986; J.A. Michello, 1988; P.A. Brennan, A.Raine, 1997; K. Laurell, B. Larsson, 2005). Таким образом, условия, формирующие спектр патологии подросткового возраста, многофакторны. Акцентуация отдельных черт характера, тревожность, гиперсоциальная направленность, неадекватное реагирование, волевые нарушения способствуют соматизации аффекта с развитием психосоматических нарушений, хронических заболеваний, среди которых наиболее распространенными являются болезни нервной и сердечно-сосудистой систем, эндокринные нарушения. Указанный комплекс факторов оказывает существенное негативное влияние на качество жизни школьников-подростков, актуализирует проблему усовершенствования методов их изучения.

Современные международные критерии оценки состояния здоровья населения требуют учета всех видов и степеней потери здоровья. Так, особенностью широко используемого за рубежом индекса DALY (Disability-adjusted life years) интегрального показателя потерь здоровья, оценивающего ущерб, наносимый обществу болезнями, травмами и связанной с ними инвалидизацией и смертностью, является учет социальной ценности различных возрастных периодов жизни человека, определение удельного веса факторов риска, обуславливающих утрату лет здоровой жизни. Индикатор QALY учитывает такой показатель, как уровень качества жизни, связанный со здоровьем (А.А. Новик, 2002; C. Eiser, R. Morse, 2001; R.Т. Anderson, 1992; Quality of Life WHO, 1994; Р. Muenning, 2002; U. Ravens-Sieberer, 2006). В Российской Федерации при комплексной оценке состояния здоровья детей и подростков, статистическом анализе уровня здоровья населения указанные критерии практически не используются, традиционно замещаясь показателями заболеваемости, смертности и инвалидности. В последнее десятилетие методики оценки качества жизни в педиатрической практике используются при оценке эффективности лечебно-реабилитационных мероприятий и контроле течения хронических заболеваний, формирующих риски приобретенной инвалидности (В.К. Юрьев, 2009). Между тем, оценка значимости факторов риска и качества жизни способствует расстановке приоритетов при разработке программ по оздоровлению образа жизни, снижению и предотвращению подростковой заболеваемости, смертности, а также позволяе проводить мониторинг их эффективности (А.А. Новик, 2002; А.А. Баранов, 2005; А.В.

Концевая, 2006; И.В. Винярская, 2008; И.П. Артюхов, 2011; R.L. Phillips, T. Olds, 2013; L.E. Peterson, 2013).

Проект Федеральной программы «Сохранение и укрепление здоровья детей старшего подросткового возраста на 2011–2014 годы», утвержденный Президиумом Российской академии медицинских наук; предусматривает дальнейшее изучение динамики показателей, отражающих уровень здоровья подросткового населения РФ, выделение территориальных образований с максимальными и минимальными медико-социальными характеристиками, разработку дифференцированных профилактических программ на региональном и государственном уровне.

В связи с этим представилось актуальным провести анализ динамики структуры заболеваемости подростков региона, с позиций риск-подхода выделить комплекс медико-биологических факторов, оказывающих наиболее значимое влияние на формирование, прогрессирование и развитие осложненных форм вегетативной дисфункции, с целью разработки ранжированной шкалы атрибутивного риска заболевания; изучить степень и характер влияния вегетативных нарушений на качество жизни подростков с СВД. Полученные данные позволят оптимизировать модель существующих профилактических, лечебных и реабилитационных мероприятий, направленных на оздоровление подростковой популяции.

1.3. Вегетативная нервная система как интегрирующий фактор Хронический стресс и социальная дезадаптация реализуются в виде церебрастенических и вегетативных нарушений, снижении адаптации к стрессовым ситуациям (Л.И. Левина, 2006; Н.А. Агаджанян, 2009). Известно, что вегетативная нервная система является одним из основных регуляторов гомеостаза, определяет сбалансированность, уровень активности и направленность функционирования нервной, сердечно-сосудистой и эндокринной систем (Н.А. Белоконь, М.Б. Кубергер, 1987; В.Г. Абрамчик, 1989; В.В. Абрамов, 1996; В.В. Березницкая, 1999; С.Б. Шварков, 2000; Ю.М. Белозеров, 2001; А.М. Вейн, 2004; Л.В.

Козлова, 2008; В.Л. Голубев, 2011). Наиболее распространенным неинфекционным нарушением здоровья детей и подростков является синдром вегетативной дисфункции (СВД) (G.90 МКБ Х). Подростки с СВД отнесены ко II диспансерной группе наблюдения – имеющие функциональные отклонения в здоровье.

Между тем, проблема вегетативной дисфункции актуальна в связи с широкой распространенностью этого состояния (до 80% подростковой популяции) (Н.А.

Белоконь, М.Б. Кубергер, 1987; С.М. Кушнир, 2008; И.Л. Алимова, Л.В. Козлова, 2008; В.Л. Голубев, 2010). Вегетативные нарушения являются определяющими в возникновении срыва адаптационно-компенсаторных процессов, возникновении соматоформных расстройств, с вторичным вовлечением в патологический процесс всех органов и систем (Е.В. Неудахин, 2006; В.В. Долгих, 2008; Н.К. Зенков, 2008; Д.В. Морозов, 2008; V.N. Buriak, 2003).

По данным исследователей, частота функциональных заболеваний сердечно-сосудистой системы, таких как нарушения ритма сердца, колебания артериального давления, обусловленных вегетативной дисрегуляцией, за последнее десятилетие увеличилась у детей в 2-3 раза (И.Л. Алимова, 2008). Имеется высокий риск трансформации СВД в хронические заболевания сердечно-сосудистой системы (Ю.М. Белозеров, 2001; С.А. Шальнова, 2006; Е.Г. Бунина, 2007; В.В.

Долгих, 2009; E.R. Lauer, A.Anderson,1984; Е.Braunwald, 2001), занимающих первое место среди неинфекционных болезней, являющихся основной причиной смертности населения и наносящих невосполнимый экономический ущерб во всех странах мира (А.А. Баранов, 2012; European guidelines on cardiovasc.r disease, 2003; M.G. Khan, 2006).

Под синдромом вегетативной дисфункции понимают состояние, определяемое нарушением вегетативной регуляции сердца, сосудов, внутренних органов, желез внутренней секреции, связанное с отклонениями в структуре и функции центральной и периферической нервных систем (Е.В. Неудахин, С.М. Кушнир, 2003; 2006; Н.А Коровина и соавт., 2006; И.В. Леонтьева, 2008; М.А.

Школьникова, 2008). Традиционно в отечественном здравоохранении СВД относят к классу «функциональных болезней», имеющих зависимость от конституциональных особенностей, обусловленных индивидуальной нормой адаптивных реакций. Проводимые в последние десятилетия научные исследования позволяют утверждать отсутствие возможности чисто функциональной патологии.

Е.И. Чазов, Д.С. Саркисов (1982) указывают на необходимость поиска структурных нарушений, на возможность их обратимости на ранних стадиях патологического процесса, считают длительное течение СВД неуклонно прогрессирующим состоянием, предлагая выделять две стадии патологических изменений: скрытую – характеризующуюся неспецифическими проявлениями, и наблюдаемую (явную) – имеющую «специфический» характер, формирующий нозологические единицы, включенные на сегодняшний день в МКБ Х (А.А. Курочкин, 1999;

Е.В. Неудахин и соавт., 2003, 2006; Л.В. Козлова и соавт, 2008).

Имеется достаточное количество научных трудов, посвященных изучению этиологии и патогенеза дисфункции вегетативной нервной системы. Сообщается, что в генезе СВД важную роль играет врожденная и приобретенная краниовертебральная патология – нестабильность и остеохондроз шейного отдела позвоночника, особенности строения и резистентности интракраниальных сосудов, приводящие к выраженным нарушениям кровотока в бассейне позвоночных и церебральных артерий, хронической гипоксии головного мозга, дисбалансу надсегментарной и сегментарной регуляции ритма сердца (Е.А. Ватурова, 2000;

О.Ю. Садиков, О.А. Мутафьян, 2002, 2003; Ю.М. Белозеров, 2004; Т.Л. Успенская, 2004; Г.И. Образцова, 2005; О.О. Сударева, 2007; О.И. Исакова, 2009; J.

Carlsson, 1996; S. Nattel, 2004; J.M. Stewart, J.C. Alejos, 2006).

Среди основных причин СВД называются факторы наследственной предрасположенности к артериальной гипертензии (Г.Ф. Гатаутдинова, 2002; Ю.И.

Ровда, 2006; А.В. Почивалов, 2007), неблагополучный акушерскобиологический анамнез, органическое поражение головного мозга (гипоталамической и стволовой области) в пре- и интранатальном периодах, последствия микронейротравмы вследствие перенесенной нейроинфекции, микрокровоизлияния и аневризмы, разрастание мозговой глии, поликистоз, дегенеративные изменения структур мозга (Ю. И. Барашнев, 2005; В.В. Линьков, 2006; С.М. Кушнир, Л.В. Антонова, 2007; А.Б. Гладкова, 2008; ЕМ. Спивак, Н.В. Зарубина, 2010; M. Henderson, 2004).

В подростковом возрасте СВД чаще развивается на фоне астенического невроза и невроза навязчивых состояний, которые зачастую не выявляются и не корригируются, приводят к вторичным сомато-неврологическим дисфункциям (В.И. Маколкин, 2001; С.В. Воронцов, 2012; F. Alexander, 1987; C. Monk, 2001;

M.S. Bhatia, R. Chandra, 2002; R.D. Thijs,2006; S. Burnett, G. Bird, J. Moll et al., 2008), служат основой для формирования девиантного и делинквентного поведения (Л.И. Губарева, 2001; Л.И. Меньшикова, 2001; P.A. Brennan, A. Raine, 1997; S.W. Anderson,1999), чрезмерной агрессивности подростков вследствие стимуляции симпатоадреналовой системы и высоких уровней секреции тестостерона (Р.М. Масагутов, В.Л. Юлдашев, 2001; J. Isaksson, K.W. Nilsson, 2012).

Сообщается, что дети и подростки с нервно-артритическим типом конституции, сочетающимся с синдромом недифференцированной дисплазии соединительной ткани (Т.И. Кадурина, 2000; Г.И. Нечаева, 2007), имеют выраженную дисфункцию ВНС, осложненную ранней гипертонией, субклиническими нейроэндокринными нарушениями, которые служат причиной развития нарушений сердечного ритма и проводимости, хронических нарушений кровообращения головного мозга, органного кровотока, возникновения метаболических нарушений (Э.В. Земцовский, 1998; А.А. Яйленко, 2000; П.С. Филиппенко, 2004; А.В.

Клеменов, 2005; С.О. Ключников, 2005; К.Ю. Николаев, 2006; Р.Р. Шиляев, 2006; О.А. Генова, 2011; A.D. Ristic, 2000; I.G. Andreeva, 2003; M. O'Regan, 2005;

O. Fattal, K. Budur, 2006).

Большое количество научных работ посвящены исследованию суточной вариабельности параметров центральной и органной гемодинамики, оценена роль нейрогуморальных факторов как основы формирования патологических циркадных биоритмов, способствующих прогрессированию заболевания (Т.В.

Денисова, О.В. Бугун, 2004; Е.А. Цурцилина, 2005; И.В. Егорова, 2006; М.Г.

Дзгоева, 2008; K. Salomon, K.A. Matthews, M.T. Allen, 2000; H. Bonnemeier, G.

Richardt, 2003, F.Kotajima, 2006). Сообщается о преобладании влияния симпатического отдела ВНС, формировании гиперсимпатикотонической вегетативной реактивности и истощении депрессорных систем организма при перманентном прогредиентном течении заболевания, развитии клинических форм, осложненных артериальной гипо-, гипертензией, кризовым характером течения (Д.Л.

Стрекалов, 1997; И.Г. Моренко, 2002; О.А. Мутафьян, 2002; Н.А.Коровина, 2006; Л.И. Колесникова, В.В. Долгих, 2008; Н.Б. Панкова, 2010; M. Brignole, 2004;

T. Kishi, 2012; R.B. Singh, 2012), повышение симпатической активности, с увеличением секреция катехоламинов, кортизола и серотонина может вызвать окислительный стресс (B. Kocsis, 2006), высокую частоту нарушений сердечного ритма и проводимости, формирование гиподинамического типа центральной и периферической гемодинамики при преобладании парасимпатических влияний (P.K. Crumrine, 2000; Y. Bar-Haim, 2004). Определены механизмы взаимовлияния гипоталамической дисфункции, обмена лептина и активности симпатического отдела ВНС, способствующие прогрессированию ожирения (М.М. Гинзбург, 2002; T.B. Grivas, 2008).

Известно, что развитию вторичной (соматоформной) дисфункции вегетативной нервной системы способствуют хронические и острые заболевания внутренних органов, протекающие с выраженными симптомами интоксикации, перенесенные в детском и подростковом возрасте. Изучены механизмы саморегуляции вегетативной нервной системы, взаимодействия нейрогуморальных звеньев – лимбической системы (лимбико-ретикулярного комплекса) и нейрогормональных – гипоталамо-гипофизарной, надпочечниковой, ренинангиотензин-альдостероновой, оценена их роль при хроническом физическом и эмоциональном стрессе (Н.А. Белоконь, М.Б. Курбергер, 1989; А.М. Вейн, 1998;

М.А. Бадалян, 1999; Л.М. Беляева, Е.К. Хрусталева, 2000; Л.В. Козлова и соавт.

2008; Л.В. Голубев, 2010; N.G. Larina, 2011). Получены научно обоснованные данные, что раннее формирование артериальной гипертензии способствует развитию атеросклероза, ишемической болезни сердца и мозга в молодом возрасте (Е.Ю. Емельянник, 2002; А.Г. Автандилов, 2004; Ж.В. Нефедова, 2007), нарушению центральной и кардиальной гемодинамики (V.N. Buriak, 2003; M. Brignole, 2004).

Доказано, что вегетативные нарушения сопровождаются изменением активности ферментных систем (Е.А. Демко, 2006; B. Halliwell, 2002), являются определяющими в возникновении органических соматоформных расстройств (Е.В. Неудахин, 2006; Е.Б. Меньщикова, Н.К. Зенков, 2008; J.E. Chisolm Slemmer, 2008, C.H. Wong, 2008). Известно, что оценка функционирования вегетативной нервной системы может служить физиологическим маркером выявления механизмов индивидуальной изменчивости и реагирования на средовые факторы (A.M. Вейн, 1998).

Динамика многолетнего наблюдения состояния здоровья детей в ДФО и Приамурье подтверждает общероссийские тенденции сохранения высокой заболеваемости подростков (Л.В. Транковская, 2004; Е.В. Крукович, 2006; В.Н. Лучанинова и соавт., 2006; Е.Д. Целых, 2008; А.А. Машкина, М.Ф. Рзянкина, 2013).

Дальневосточный регион характеризуется сложной климатогеографической и экологической ситуацией (Е.С. Петров, 2000), определяющей особенности функционирования эндокринной системы (В.В. Филиппова, 2002; В.А. Филонов, 2002; Р.В. Захаренко, 2010; К.П.Топалов, Г.А. Лузьянина, И.К. Присяжнюк, 2010; М.И. Самсонова, 2012), иммунной регуляции, специфику микроэлементного баланса (О.А. Сенькевич, З.В. Сиротина, 2007; С.В. Супрун, 2007; Г.П. Евсеева, 2009). Под влиянием комплекса указанных факторов возможно изменение характера нейровегетативных, иммунноэндокринных взаимоотношений, регулирующих физиологические и патологические процессы (М.Д. Митиш, 2004;

О.П. Ковтун, 2006; M.T. Penela-Velez de Guevara, 2006; N.V. Beda, 2007), процессов роста и развития, изменение реализации индивидуальной генетически детерминированной программы развития организма (А.А. Баранов, А.Г. Ильин, 2011).

Таким образом, проблеме изучения вегетативной дисфункции у подростков посвещено достаточное количество научных трудов. Однако в доступной литературе не встречено комплексных исследований функциональных состояний основных регулирующих систем организма для раскрытия нейроиммуноэндокринных взаимоотношений и взаимовлияний при синдроме вегетативной дисфункции, осложненном ГС и НДСТ. Данное исследование представляется перспективным для формирования новых подходов к оценке состояния здоровья подростков, научного обоснования оптимизации профилактических мероприятий и разработки методов коррекции патологии подросткового периода развития.

1.4. Гормональная и иммунная регуляция механизмов поддержания Пубертатный период – транзиторный этап онтогенеза между детством и половой зрелостью, контролируемый комплексом нейроэндокринных факторов, обеспечивающих ряд физиологических изменений, приводящих к физической, психической и репродуктивной зрелости организма (В.Ф. Коколина, 2003; И.И.

Дедов, 2004; Е.И. Макеева, 2007). Известно, что физиологические отклонения большей частью связаны с конституциональными вариациями функций желез внутренней секреции и множеством устранимых экзогенных воздействий, временно нарушающих гармоническое развитие организма (В.В. Абрамов, 1996;

Н.А. Агаджанян, 2001). Усиленный рост, повышенная двигательная и нервно– психическая активность приводят к значительному напряжению в работе вегетативной нервной системы, эндокринных желез и обмена веществ (В.Н. Кэттайл, 2001). Определяющую роль в развитии и нормальном функционировании эндокринной системы играют нейроны, секретирующие рилизинг-гормоны (РГ), локализованные в обширной зоне гипоталамуса, простирающейся от преоптической зоны до премаммилярной. Их значительные скопления определяются в гипоталамической, медиобазальной и преоптической зонах, а также в области лимбической системы (перегородке, гиппокампе, обонятельных луковицах (A.

Grossman,1998; L.A. Allen, J.C. Achermann,2003; K. Michalakis, 2013).

Активность синтеза и секреции как гонадотропин-рилизинг гормонов, так и гонадотропинов по классическому принципу обратной связи зависит от концентраций периферических половых гормонов (В.М. Кэттайл, 2001; И.Б.

Манухин, 2003; А.Н. Смирнов, 2006; В.Н. Бабичев, 2013; K.H. Burns, M.M.

Matzuk, 2002; A.M. Cummigs, 2004). Гипоталамическая дисфункция с вторичными эндокринопатиями может возникать у взрослых, детей и подростков с ожирением и гипогонадизмом (Н.В. Артымук, 2003; Л.В. Сутурина и соавт., 2001; Д.Н. Газина, 2010; M.L. Cruz, 2004; C.A. King et al., 2006; M. Cohen, C.

Syme, 2013). Интегрирующая роль в регуляции физического и полового развития, синергических нейротропных эффектов гипофизарных гормонов принадлежит соматотропину (W.M. Creyghton, 2004).

Сообщается, что психоэмоциональный стресс, внутричерепная гипертензия, органические структурные изменения ЦНС могут приводить к нарушениям секреции гонадотропин-релизинг- и кортико-релизинг гормонов. К настоящему времени доказано, что гормональный дисбаланс гипофизарно-тиреоидных гормонов и надпочечниковых стероидов способствует не только развитию эндокринных нарушений (гипотиреоза, ожирения), но и формированию артериальной гипертензии, кардиоваскулярной патологии, вторичных метаболических нарушений (Г.Е. Ротбейрг, 2007; В.В. Долгих и соавт., 2008; A. Armario, 1986;

M.L. Cruz, 2004; R. Weiss, J. Dziura еt al., 2004; A. Jessup, J.S Harrell, 2005), нарушений полового развития (E.J. Susman, E.D. Nottelmann, 1985; C. Quiniou, E.Kooli, 2008). Имеются сообщения о гормонально обусловленных нарушениях становления репродуктивного здоровья у девочек-подростков с СВД (E.V. Pugina et al., 2010).

Известно, что пролактин обладает широким спектром биологических свойств: в раннем пубертатном периоде гормон стимулирует рост и развитие молочных желез, в 15–17 лет – становление овуляторного менструального цикла (В.И. Кулаков, 2007). Гиперпролактинемия приводит к нарушению циклического выделения гонадотропинов, уменьшает частоту и амплитуду «пиков» секреции ЛГ, ингибирует гонадостимулирующие эффекты, что приводит к формированию гипогонадизма и хронической ановуляции, угнетению процессов апоптоза в эндометрии, развитию гиперпластических процессов матки и яичников (Л.В. Сутурина, Л.И. Колесникова, 2001; А.В. Лабыгина и соавт., 2012; Л.В.

Сутурина, Л.И. Колесникова, Л.Ф. Шолохов и соавт., 2012; B. Meczekalski et al., 2008). Установлено, что повышение концентраций тестостерона, кортизола, ДГЭА, 17-ОН-прогестерона и соотношения ЛГ/ФСГ также является пусковым моментом в формировании хронической ановуляции и развитии поликистоза яичников (Т.Г. Бекая, 2002; Е.М. Вихляева, 2006; И.И. Дедов и соавт., 2007), формирует метаболический синдром у детей и подростков (Ж.В. Нефедова, 2007; Л.В. Козлова, В.В.Бекезин, 2008). Доказано, что высокие концентрации указанных выше стероидов сопровождаются резкой гиперактивацией процессов перекисного окисления липидов, формируют низкий уровень антиокислительных факторов, способствуют дисфункции яичников, гипогонадизму, формированию синдрома поликистозных яичников (М.А. Геворкян, И.Б. Манухин, 2006). У мужчин с нарушением фертильной функции основными особенностями патогенеза являются нарушение продукции ЛГ, гиперпролактинемия, андрогенный дефицит (А. Agarwal, S. Gupta, 2008).

Помимо указанных эффектов, гонадотропины, пролактин и надпочечниковые стероиды относятся к гормонам «адаптационно-приспособительного»

действия, уровень секреции которых отражает напряженность гомеостатических механизмов (В.К. Козлов и соавт., 2011).

Изучение особенностей гормональной регуляции у подростков с вегетативным дисбалансом остается чрезвычайно актуальным научным направлением, в связи с высокой частотой выявления у данного контенгента отклонений в становлении репродуктивного здоровья, а также неуклонным ростом числа пациентов с вегетососудистой дистонией, осложненной ювенильным диспитуитаризмом – гипоталамическим синдромом периода полового созревания. Сообщается, что артериальная гипертензия у подростков сопровождается ожирением, нарушением пуринового, жирового и углеводного обменов (И.В. Плотникова, Т.Е. Суслова, 2007; В.В. Долгих, 2009; Л.В. Зурбанова, 2009), риском развития вторичного эндокринного бесплодия (R.Weiss, J. Dziura, T.S. Burgert еt al., 2004).

Высокий уровень нарушений репродуктивного здоровья в структуре региональной ювенильной патологии (от 30 до 50%) (О.А. Генова, 2011; В.К. Козлов, 2011; А.А. Машкина, 2013) подтверждает мнение исследователей о несовершенстве в этот период онтогенеза механизмов защиты, обусловленных нарушениями гормональных и иммунных факторов, межгормональных взаимодействий (М.В. Шайхелисламова, 2009).

Известно, что специфические природно-климатические условия аридного региона оказывают влияние на гормональный статус человека, способствуя нарушениям становления физического и полового развития (Ф.Ф. Султанов, Г.М. Клочкова, 2003; Е.В. Ладунова, 2004). Изученная ранее специфика гормональной регуляции в период полового созревания подростков, проживающих в регионе Приамурья (В.А. Филиппова, 2002; В.А. Филонов, 2002; Р.В. Захаренко, 2004; Р.В. Учакина, 2006; Р.В. Учакина, А.В. Козлов, 2009; М.И. Самсонова, 2012), может оказывать значимое влияние на направленность и активность функционирования различных звеньев вегетативной нервной системы, формировать специфику межгормональных взаимодействий, что актуализирует данные исследования.

В последние годы значительное развитие получило научное направление, связанное с изучением взаимодействия и взаимообусловленности функционирования нервной, эндокринной и иммунной систем (И.Г. Акмаев, 2001; 2003; Д.А.

Воеводин, 2006; С.В. Труфакин, 2007; Т.Е.Уварова, 2008; М.И. Самсонова, 2012;

J.I. Webster, 2002). До недавнего времени считалось, что основная роль в реализации указанных межсистемных взаимодействий принадлежит катехоламинам, ацетилхолину и глюкокортикоидным гормонам (В.В. Фомин, 2003; Е.М. Вихляева, 2006). В дальнейшем появились данные о модулирующем влиянии на иммунный статус пептидных гормонов: АКТГ, соматотропина, аргининвазопрессина, окситоцина, тиреотропина, вещества P, вазоактивного интестинального пептида и др. Доказано, что в иммунорегуляции принимают участие эндорфины и энкефалины. Установлено, что функция иммунной системы регулируется такими мозговыми структурами, как гипоталамус, гипофиз, миндалина, вентральное поле покрышки и др., а также нейрохимическими системами мозга — дофаминергической, серотонинергической и др. На основе соответствующих данных возникло предположение о существовании вторичных иммунных расстройств, обусловленных нарушением нервной регуляции (Л.П.

Оганесян и соавт., 2012; S. Allan, 2002).

Современной реальностью является формирование значительной прослойки детей и подростков с иммунными расстройствами различных видов: подавлением, избыточной активацией, развитием деструктивных аутоагрессивных защитных реакций организма, их комбинаций, что является отдельным механизмом развития патологических процессов (Р.М. Хаитов и соавт., 2001; В.В.

Фомин, 2003; Р.Г. Валеев, 2005; М.Н. Ярцев, 2005; Е.А. Злодеева и соавт., 2009;

С. Heesen, 2002), сообщается об их зависимости от комплекса эндо- и экзогенных факторов (В.А. Черешнев и соавт., 2002; Р.И. Сепиашвили, 2003; Е.А. Злодеева, 2009). Определение ключевых параметров иммунных расстройств у пациентов, страдающих различными заболеваниями, является необходимым этапом последующего проведения профильной иммунокорригирующей терапии (C.G.

Baerwald, 2000).

Принципиально важными явились работы по изучению нейротропной активности медиаторов иммунитета. Большой спектр цитокинов, продуцируемых макрофагами, подтверждает многогранность их функций, причем каждая функция макрофагов контролируется одновременно несколькими факторами (Е.Ю. Гусев, Л.Н. Юрченко, 2008). Цитокины, играя значительную роль в кооперации систем иммунитета и неспецифической резистентности организма, определяют состояние единой интегральной клеточно-гуморальной системы защиты (Д.А. Воеводин, 2006). Показано, что интерлейкин 1 (ИЛ-1), интерлейкин 2 (ИЛ-2), интерферон (ИФ), фактор некроза опухоли (ФНО) обладают способностью регулировать функции ЦНС (М.М. Герасимова, 2006).

C особенностями функционального полиморфизма генов семейства факторов роста сосудистого эндотелия VEGF и VEGFR связывают развитие, характер и особенности течения многих патологий, так или иначе связанных с ангио- и лимфангиогенезом, аутоиммунной патологией (А.В. Шевченко и соавт., 2012;

S. Dias, S.V. Shmelkov et al., 2002).

Пептидные лиганды, осуществляющие нейроиммунное взаимодействие, имеют общие для обеих систем рецепторы. Так, иммунокомпетентные клетки могут синтезировать нейропептиды, клетки нейроэндокринной системы продуцируют некоторые лимфокины и монокины и отвечают на них. Структурная родственность рецепторов показана для АКТГ, эндорфинов, ИЛ-1 и ИЛ-2, что позволяет предполагать наличие внутрисистемной и межсистемной связи.

Известно, что определение ключевых параметров иммунных расстройств у пациентов, страдающих различными заболеваниями, является необходимым этапом диагностики, прогноза заболевания, проведения профильной иммунокорригирующей терапии (Р. С. Зайниддинова, 2006), в том числе – при коррекции психогенных расстройств у детей и подростков, перенесших перинатальное поражение ЦНС (Н.Н. Володин, 2004; Ю.Н. Александрова, 2007).

Однако представления о значении качественных изменений иммуногормональных реакций, способных влиять на реализацию иммунного ответа и ход патологического процесса в ЦНС, имеют фрагментарный характер (М.Д.

Митиш, 2004; М.М. Герасимова, 2006; О.П. Ковтун, 2006).

Известно, что различные по патогенезу заболевания обусловливают дифференцированные изменения иммунной реактивности с типовыми вариациями иммунного статуса, сочетание нескольких заболеваний приводит к существенной модификации иммунного гомеостаза (Р.М. Хаитов, 2001; М.Г. Соколова, 2004; Е.В. Шантарина, 2005; Е.А. Злодеева и соавт., 2009; А.М. Земсков, В.М.

Земсков и соавт., 2012). В течение последних 15 лет широко изучается изменение активности иммунокомпетентных клеток (C.D. Mills, K. Kincaid, 2000), их влияние на показатели здоровья и характеристики иммунного ответа (А.А.

Косачева, 2006), нейробиохимические маркеры нейродеструктивных и репаративных механизмов в различных периодах детства (Н.Н. Володин и др., 2001; Г.С. Голосная, 2005; О.П. Ковтун и др., 2006; М.А. Ломунова, 2006; S.

Allan, 2002), при заболеваниях, протекающих с острой и хронический ишемией головного мозга (Е.М. Карачунская, 2009; Е.А. Кладова, 2011; H. Aly, M.T.

Khashaba, M. El-Ayouty et al., 2006; C. Quiniou, E. Kooli, J.S. Joyal et al., 2008), гипоксией (В.А. Черешнев, 2002; Ю.И. Барашнев, 2002, 2005; А.И. Аутеншлюс, 2003; В.В. Фомин и соавт., 2003; Н.Н. Володин, 2004; Г.С. Голосная, 2005; Е.Г.

Самсонова, 2007; Е.М. Спивак, Ю.Н. Александрова, 2007; A.A. Khaibullina, 2004;

X. Zhang Wei, 2001). Доказана корреляционная связь иммуносупрессивного типа адаптивных реакций и цитокинового статуса с уровнем содержания нейроспецифической енолазы и основного структурного белка ЦНС – миелина (М.И. Баканов и соавт, 2003; Т.В. Бершова, 2005; О.П. Ковтун, 2006).

Установлено, что универсальной реакцией в остром периоде заболеваний, независимо от степени тяжести гипоксии, является увеличение цитотоксических CD8+ лимфоцитов, моноцитов, концентрации цитокинов ИЛ-1, ИЛи ИЛ-4, уровня кортизола и повышение клеточного энергообмена (СДГ, аГФДГ, ГДГ, ЛДГ) (Д.А. Воеводин, 2006; М.М. Герасимова, 2006). Доказано, что формирование компенсаторно-адаптивных механизмов при гипоксическом поражении ЦНС сопровождается активацией стресс-системы, концентрацией цитокинов ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-4 в сыворотке крови, субпопуляций лимфоцитов CD20+, CD4+, CD3+, CD8+, повышением активности клеточных ферментов СДГ, а-ГФДГ, ГДГ, ЛДГ, нарастанием количества субпопуляций лимфоцитов CD20+, CD3+, CD4+, CD25+, CD8+, естественных киллерных клеток CD 16+, маркеров Fas-индуцированного апоптоза (CD95+), повышением клеточного энергообмена (СДГ, а-ГФДГ, ГДГ, МДГ, ЛДГ) (Г.М. Жданов, 2005). Установлена обратная корреляционная связь степеней тяжести гипоксически-травматического поражения ЦНС, снижения уровней IgA, IgG, активности ферментов клеточного энергообмена СДГ и а-ГФДГ и уровней кортизола (Н.Е. Громада, 2004; Д.А. Воеводин, 2006).

Исследованы ключевые параметры иммунологических показателей при ряде заболеваний сердечно-сосудистой системы: острой и подостро развивающейся ишемии миокарда (Е.А. Кладова и соавт., 2011; Ю.В. Байракова, 2012) у детей с хронической сердечной недостаточностью (Ю.В. Шматкова, 2006), атеросклерозе, кардиомиопатиях, васкулитах у детей (Т.В. Бершова, 2008; N.Ferrara, 2002).

Показаны особенности иммунограммы при заболеваниях репродуктивной системы мужчин и женщин, артериальной гипертензии, цереброваскулярных заболеваниях у молодых и взрослых пациентов в зависимости от стадии гипертониической болезни (Р.М. Хаитов, 2001; Г.М. Жданов, 2005; C.

Heesen, 2002, M.K. Tauscher, 2002) и резидуальной энцефалопатии у подростков (М.Г. Соколова, 2004). Показана взаимосвязь уровней цитокинов TNF, IL-1, IL-6 с уровнем антимюллеровского фактора, формированием синдрома поликистозных яичников (В.А. Хайдарова и соавт., 2009).

Доказано, что в ответ на гипоксическое поражение клеток при хронических заболеваниях сердечно-сосудистой системы развивается неспецифическая гиперактивность иммунной и нейроэндокринной систем (Д.А. Воеводин, 2006). Повышение уровней IL-1, IL-8, TNFa установлено у больных гипертонической болезнью (А.П. Шаврин и соавт., 2006). Увеличение уровней провоспалительных цитокинов в условиях гипоксии объясняется развитием локальной гиперпродукции в кардиомиоцитах ФНО и ИЛ-6, что повышает их общее содержание в сыворотке крови. В свою очередь цитокины стимулируют образование и высвобождение множества вторичных медиаторов, таких как свободнорадикальные молекулы, нейропептиды, дериваты арахидоновой кислоты. Молекулярные механизмы действия высоких концентраций провоспалительных цитокинов могут быть опосредованы способностью ФНО-альфа и ИЛ-6 активировать металлопротеиназы, вызывать деградацию неклеточных белков, индуцировать разрушение фибриллярного коллагенового матрикса, усиливать апоптоз (А.М. Земсков, 2012). Доказано, что в ответ на повышение уровня ФНО-альфа на клеточном и организменном уровне запускаются каскадные процессы оксидативного стресса (Т.Н. Федорова, 2004; Е.В. Шантарина, 2005), что ведет к прогрессирующему нарушению энергообеспечения, прогрессированию болезни (Ю.В. Шматкова, 2011).

Получены данные, отражающие взаимодействие функционирования иммунной и нервной систем при метаболических нарушениях, сопровождающихся изменениями углеводного и липидного обмена, ассоциированных с артериальной гипертензией, проявляющиеся значимым повышением уровней провоспалительных цитокинов IL-4, IL-6, IL-17A и TNF, активацией Th1 и Th17 лимфоцитов в сыворотке (И.В. Кологривова, Т.Е. Суслова и соавт., 2012).

Сообщается, что снижение уровней IL-17, ФНО- и процессинга СРО способствует снижению артериальной гипертензии (R.R. Nazarewicz, 2013).

В изученной литературе имеются единичные работы, в которых освещены сведения о балансе про- и противовоспалительных цитокинов при неинфекционных состояниях. Большую научную и практическую ценность представляет изучение роли психоэмоциональных и стрессовых факторов в развитии иммунной недостаточности (В.И. Павлова, Н.В. Мамылина, 2012), вторичного инфицирования организма (В.С. Ширинский, О.А. Малышева, 2004; В.И. Павлова, Н.В. Мамылина, 2012), изменении состояния местного (сосудистой стенки) и общего иммунитета у практически здоровых лиц (В.И. Коненков, 2005; K.E.

Rehm, L. Xiang, O.U. Elci, M. Griswold, G.D.Jr. Marshall, 2012), у контенгента, имеющего высокие риски формирования заболеваний (А.П. Шаврин, Я.Б. Ховаева и соавт., 2010).

Сообщается, что симптический и парасимпатический отделы ВНС участвуют в реализации центрально обусловленных изменений интенсивности иммунных реакций через адренергетические и хилинергические эффекты, изменяющие функциональную активность Т-хелперов 1-го и 2-го типа, а также продукцию ими характерных цитокинов (А.В. Москалёв, 2010).

Представилось актуальным изучить закономерности формирования иммуноэндокриных и обменно-метаболических нарушений у подростков с синдромом вегетативной дисфункции на различных этапах патологического процесса (неосложненных клинических формах и состояниях, отягощеных НДСТ и гипоталамическим синдромом), разработать патогенетически обоснованную модель коррекции иммуноэдокринных нарушений у этого контенгента с целью оптимизации лечения и профилактики прогрессирования заболевания.

Работ, посвященных комплексному исследованию функциональных состояний, с целью раскрытия межсистемных нейроиммуноэндокринных взаимоотношений при развитии психосоматической патологии и вегетативных нарушениях, в изученной литературе не встречено.

1.5. Микроэлементный гомеостаз как фактор регуляции здоровья подростков и отражения экологической ситуации Среди факторов, определяющих уровень здоровья подрастающего поколения, по мнению большинства исследователей, ведущая роль принадлежит экологическим, природно-географическим и метеоклиматическим, создающим неблагоприятные условия для проживания населения (В.Л. Сусликов, 2000; Л.И. Губарева, 2001; Ю. Е. Вельтищев, 2004; Р.А. Атаниязова, 2008;

В.Д. Медведков, 2010). Неудовлетворительное биогеохимическое окружение, нарушение микроэлементного гомеостаза оказывают негативное влияние на здоровье детей и подростков вследствие высокой чувствительности детского организма к воздействию экотоксикантов, отсутствия адекватных компенсаторно-приспособительных механизмов (Ю.М. Бала, 1973; В.П. Казначеев, 1988; С.Л. Авалиани, 2001; Н.А. Агаджанян, А.В. Скальный, 2001; Ю.П. Гичев, 2003; З.Н. Айвазова, 2007; Р.А. Атаниязова, 2008; D.V. Kulesh, S.I.

Kolesnikov, V.V. Dolgikh et al., 2013; C.B. Dissanayace, 1984).

Регионы, имеющие сложную экологическую характеристику, демонстрируют высокую распространенность экологозависимых нарушений здоровья, проявляющихся в задержке формирования и нарушении функции центральной нервной системы и ее вегетативных отделов (О.А. Громова, 2001;

P.J. Aggett, S. Rose, 1987), отклонений темпов физического и полового развития (В.К. Козлов, Е.Д. Целых, 2010), высокой частоте психических и поведенческих нарушений (М.А. Краснова, 2006; А.В. Кудрин, 2006), формировании полиорганной патологии с вовлечением бронхолегочной (В.К. Козлов, и соавт., 2006), сердечно-сосудистой, эндокринной (Ю.Г. Ковальский, В.А. Филонов, 2004; Е.Д. Кубасова, 2008; П.Ф. Кику, 2008), иммунной систем (А.А.

Подколзин, 1994; А. В. Кудрин, 2007), развитием транзиторных и хронических болезней крови (Г.П. Евсеева, И.В. Ткаченко, 2006), патологии почек и мочевыделительной системы, желудочно-кишечного тракта (П.Ф. Кику, 2003;

М. С. Игнатова, Н.А. Коровина, 2007; Л.В. Транковская, В. Н. Лучанинова, Е.В. Крукович, 2008). К отдаленным последствиям экологического стресса относят врожденные аномалии развития, вторичные иммунодефицитные состояния, новообразования (Н.П. Бочков, 1991; А.В. Скальный, 2000; Д.В.

Суржиков, 2005; P.J. Aggett, 1987). С позиций экологического риска исследователи относятся к проблеме метаболических нарушений (C. Lubrano, 2013).

Известна роль микроэлементов во всех обменных процессах, с которыми связаны каталитические, структурные и регуляторные механизмы (I.

Bremner, 1993; C.A. Burtis, 1999). Ионы металлов входят в состав белковых ферментов, участвуя в метаболизме и синтезе белков, липидов, нуклеиновых кислот (А.П. Авцын и соавт., 1991; В.М. Боев, 2004; Л.Ф. Панченко и соавт., 2004; А.В. Кудрин, 2006; P.J. Aggett, 1987). Микроэлементный дисбаланс обеспечивает каталитическое, а в повышенных концентрациях – токсическое ингибиторное действие на ферментативные и неферментативные свободнорадикальные окислительные процессы (Е.Б. Меньщикова, 2006; I. Bremner, 1993; K. Zaman, 1994; W. Feng, F.W. Benz, J. Cai, 2006). Сообщается об усилении оксидативного стресса при неблагоприятных экологических условиях, быстром развитии эндотелиальной дисфункции вследствие изменения регуляции метаболизма ферментов системы детоксикации (S. Ichihara, 2013).

Функционирование нейромедиаторных и нейромодуляторных систем тесно связано с литием (Li), медью (Cu), цинком (Zn), марганцем (Mn), йодом (I), кобальтом (Co), железом (Fe), хромом (Cr), селеном (Se), свинцом (Pb), регулирующими основные каталитические, структурные и регуляторные механизмы нейросинаптической трансмиссии. Дисбаланс указанных элементов проявляется астеническим синдромом, нарастанием неврологической симптоматики, способствует развитию депрессий, психотических реакций (Л.Ф.

Панченко, И.В. Маев и соавт., 2004; P.J. Aggett, 1987).