Государственное бюджетное образовательное учреждение

Высшего профессионального образования

«Курский государственный медицинский университет»

Министерства здравоохранения

Российской федерации

На правах рукописи

Половнева Лилия Владимировна

ОПТИМИЗАЦИЯ ФАРМАКОТЕРАПИИ ПАПИЛЛОМАВИРУСНОЙ

ИНФЕКЦИИ КОЖИ У ДЕТЕЙ, ПРОЖИВАЮЩИХ В РЕГИОНАХ С

РАЗЛИЧНЫМ УРОВНЕМ ГЕОМАГНИТНОГО ПОЛЯ

Специальность: 14.03.06 – фармакология, клиническая фармакология Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научные руководители:

Калуцкий П.В., доктор медицинских наук, профессор Силина Л.В., доктор медицинских наук, профессор Курск –

ОГЛАВЛЕНИЕ

стр.

ВВЕДЕНИЕ………………………………………………………………….….… ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ……………………………………….……… 1.1. Факторы риска развития папилломавирусной инфекции и особенности взаимодействия возбудителя с иммунной системой организма………………. 1.2. Современные подходы к терапии больных с папилломавирусной инфекцией…………………………………………………………………………. 1.3. Геомагнитное поле как экологический фактор……………………………. ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ…………………... 2.1. Объект исследования………………………………………………………… 2.2. Клинико-лабораторная диагностика………………………………………... 2.3. Методы оценки иммунологического статуса………………………………. 2.4. Оценка качества жизни……………………………………………………… 2.5. Лечение больных с папилломавирусной инфекцией кожи………………... 2.6. Статистические методы обработки………………………………………….

ГЛАВА 3. КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

БОЛЬНЫХ ДЕТЕЙ ПАПИЛЛОМАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИЕЙ КОЖИ,

ПРОЖИВАЮЩИХ В РЕГИОНАХ С ФОНОВЫМ И ПОВЫШЕННЫМ

УРОВНЕМ НАПРЯЖЕННОСТИ ГЕОМАГНИТНОГО ПОЛЯ………………..

ГЛАВА 4. КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ

РАЗЛИЧНЫХ МЕТОДОВ ТЕРАПИИ ДЕТЕЙ С ПАПИЛЛОМАВИРУСНОЙ

ИНФЕКЦИЕЙ В УСЛОВИЯХ ДЕЙСТВИЯ ГЕОМАГНИТНОГО ПОЛЯ

ФОНОВОЙ И ПОВЫШЕННОЙ НАПРЯЖЕННОСТИ……………………… 4.1. Клинико-иммунологическая эффективность традиционной терапии детей с папилломавирусной инфекцией в регионах с различным уровнем напряженности геомагнитного поля…………………………………………….. Клинико-иммунологическая эффективность включения иммуномодулятора Генферон Лайт в комплексную терапию детей с папилломавирусной инфекцией в регионах с различным уровнем напряженности геомагнитного поля……………………………………………..

ГЛАВА 5. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИСПОЛЬЗОВАННЫХ

МЕТОДОВ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ДЕТЕЙ С ПАПИЛЛОМАВИРУСНОЙ

ИНФЕКЦИЕЙ КОЖИ В РЕГИОНАХ С РАЗЛИЧНЫМ УРОВНЕМ

НАПРЯЖЕННОСТИ ГЕОМАГНИТНОГО ПОЛЯ…………………………… ЗАКЛЮЧЕНИЕ………………………………………………………………….. ВЫВОДЫ…………………………………………………………………………. ПРАКТИЧЕКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ…………………………………………… СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ………………………………………………………. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ…………………………………………………...…… ПРИЛОЖЕНИЕ……………………………………………………………………

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. Папилломавирусная инфекция (ПВИ), вызываемая вирусом папилломы человека, одна из наиболее часто встречающихся вирусных инфекций у детей. Доказанная ведущая роль вируса папилломы человека в патогенезе развития рака шейки матки, а также частые рецидивы и хроническое течение воспалительных поражений половых органов, ухудшающие прогноз в отношении репродуктивной функции, определяют актуальность изучения папилломавирусной инфекции у детей.

При заражении вирусом папилломы человека (ВПЧ), развивается инфекционный процесс, клинические проявления которого могут быть обусловлены типом вируса, а степень их выраженности зависит сугубо от индивидуальных особенностей ребенка. Важнейшая причина клинической манифестации этой инфекции и рецидивирующего течения – наличие нарушений в иммунной системе.

Литературные данные свидетельствуют о тесной зависимости состояния здоровья детей от региональных экологических условий. До настоящего времени малоизученным остается вопрос о воздействии аномальных геомагнитных полей, возникающих в регионах с крупными подземными залежами железосодержащих руд, такими как Курская магнитная аномалия (КМА), где значения магнитного поля превышают фоновые в других регионах в 4-5 раз. Наиболее восприимчивым к действию аномальных абиотических факторов в силу физиологической незрелости адаптационных систем является растущий организм. Магнитное поле оказывает негативное влияние на функциональное состояние многих систем детского организма, и изменяют характер и интенсивность его ответной реакции.

Степень разработанности темы исследования. В последнее время были предприняты значительные усилия для выяснения роли иммунной системы человека при папилломавирусной инфекции, в этом направлении свой вклад внесли: Л.К. Асламазян, В.Ф. Коколина, Н.В. Шперлинг, Н.Г. Короткий. А.А.

Кубанов и В.В. Дубенский доказали, что развитие папилломавирусной инфекции тесно связано с иммунным статусом инфицированного организма. Инфекция вызывает иммунодефицит и снижает противовирусную защиту, способствует распространению вируса папилломы человека. В работах С.И. Роговской и Р.И.

Атацилаханова показано, что порой дается противоположная оценка роли различных звеньев иммунитета, как гуморального, так и клеточноопосредованного, в развитии данного заболевания.

Проблема вируса папилломы человека в России в течение многих лет оставалась вне поля зрения специалистов. Это связано с недостаточными возможностями лабораторной диагностики и слабым пониманием патогенетических механизмов заболевания, что представлено в научных трудах В.Н. Беляковского. Ю.Н. Перламутров занимался проблемой лечения аногенитальных бородавок у детей, так до недавнего времени считалось абсурдным наличие аногенитальной папилломавирусной инфекции у детей, не живущих половой жизнью, в связи с чем ни у врачей, ни у родителей не было настороженности в отношении возможности заражения детей этой инфекцией.

Вопросом тактики лечения папилломавирусной инфекции у детей занимались: В.Ф. Коколина, Л.К. Асламазян, В.А. Молочков, И.А. Ничаева, М.Р.

Рахматулина, S.K. Tyring. В настоящее время современная научная литература предлагает множество способов лечения клинических проявлений папилломавирусной инфекции у детей (криодеструкция, радиохирургическое удаление, электродеструкция, лазерная вапоризация), но не существует единой приоритетной методики при выборе тактики лечения ребенка в силу высокого риска, побочных эффектов и осложнений, технической сложности выполняемых манипуляций и, зачастую, плохим ее восприятием ребенком и родителями вследствие болезненности процедуры, что отражено в работах Н.А. Папий, А.В.

Резника, П.В. Буданова. Несмотря на множество предложенных местных методов терапии, остается высокой частота рецидивирования патологического процесса, что диктует необходимость поиска лекарственных средств, повышающих эффективность лечения.

Таким образом, высокая частота встречаемости папилломавирусной инфекции среди маленьких пациентов, отсутствие надежных методов лечения и частое рецидивирование инфекции, делают данную проблему в дерматологии одной из наиболее актуальных.

Влияние аномальных геомагнитных полей на живой организм представлены в работах: В.В. Бельского, П.В. Калуцкого, А.В. Беседина, Н.Н. Заброды, Е.И.

Сироткиной, Л.Ю. Зайцевой, М.В. Антроповой. Однако характер течения папилломавирусной инфекции в условиях воздействия аномальных магнитных полей и особенности реакции иммунной системы при этом являются малоизученны. Представляет интерес также разработка методов фармакологической коррекции, позволяющих скомпенсировать влияние этих факторов на организм.

Цель исследования: оценить клинико-иммунологическую эффективность комплексной терапии препаратом Генферон Лайт у детей с папилломавирусной инфекцией кожи, проживающих в регионах с различным уровнем геомагнитного поля.

Задачи исследования:

- исследовать особенности клинического течения и характер клинических проявлений папилломавирусной инфекции кожи у детей, проживающих в регионах с повышенным уровнем геомагнитного поля (ГМП) – город Железногорск, и фоновым – город Курск;

- выявить иммунные нарушения у детей с папилломавирусной инфекцией, проживающих в регионах с различным уровнем геомагнитного поля;

- оценить клинико-иммунологическую эффективность традиционной терапии папилломавирусной инфекции у детей, проживающих в условиях воздействия фонового и аномального геомагнитного поля;

- выявить изменения иммунного статуса и клинической картины у детей, проживающих в различных по уровню напряжения геомагнитного поля регионах, получавших Генферон Лайт в составе комплексной терапии.

Научная новизна исследования. Впервые изучены состояние иммунитета и особенности клиники больных детей различного возраста с папилломавирусной инфекцией кожи, проживающих в регионе с аномальным уровнем напряженности геомагнитного поля, в сравнении с больными детьми из региона с фоновым уровнем ГМП. Выявлено, что степень иммунных нарушений у больных детей из региона с геомагнитной аномалией выше, чем у больных детей с фоновым значением ГМП.

Впервые проведена сравнительная оценка клинико-иммунологической эффективности различных методов терапии папилломавирусной инфекции кожи у детей, проживающих в регионе с аномальным уровнем напряженности ГМП.

Установлено, что включение иммуномодулятора Генферон Лайт в схему лечения больных региона с аномальным уровнем геомагнитного поля способствует коррекции иммунных нарушений и повышению клинической эффективности лечения.

Теоретическая и практическая значимость работы. Определен характер иммунных нарушений, развивающихся у больных детей с папилломавирусной инфекцией кожи в условиях постоянного воздействия ГМП повышенной напряженности. Исследована эффективность различных методов терапии ПВИ кожи у детей в условиях воздействия ГМП различного уровня. Доказана выраженная клинико-иммунологическая эффективность использования в комплексной терапии иммуномодулятора Генферон Лайт. Полученные в исследовании результаты свидетельствуют о возможности использования иммуномодулятора для лечения папилломавирусной инфекции кожи в условиях действия геомагнитного поля аномальных характеристик.

Материалы диссертации вошли в учебные рабочие программы и используются в лекционных курсах, на практических занятиях и в научной работе ряда кафедр Курского государственного медицинского университета. Метод комплексного лечения с использованием иммуномодулятора Генферон Лайт применен в практике работы поликлинических и стационарных отделениях Курского, Железногорского, Брянского и Орловского областных кожновенерологических диспансеров.

Основные положения, выносимые на защиту:

- папилломавирусная инфекция кожи у детей сопровождается развитием дисбаланса иммунитета, более выраженного у детей, проживающих в регионе КМА, что приводит к увеличению количества рецидивов, более длительному и тяжелому течению заболевания;

- традиционная терапия не позволяет нормализовать все измененные иммунологические показатели у больных детей региона КМА;

- включение в комплексное лечение иммуномодулятора Генферон Лайт у детей с папилломавирусной инфекцией кожи в возрасте от 3 до 5 лет позволило частично компенсировать имеющийся дисбаланс с нормализацией 3 (ИЛ-8, Ig A, Ig G) из 5 (ФНО-, ИЛ-8, Ig A, Ig M, Ig G) измененных показателей у детей региона с фоновым уровнем ГМП и 4 (-ИФН, Ig A, Ig M, Ig G) из 6 (-ИФН, ИЛФНО-, Ig A, Ig M, Ig G) у детей региона КМА;

- использование схемы комплексной терапии с препаратом Генферон Лайт у детей в возрастной группе 7-9 лет, проживающих в регионе с фоновым значением геомагнитного поля, привело к нормализации 4 (-ИФН, -ИФН, ИЛ-8, Ig G) показателей из 6 (-ИФН, -ИФН, ФНО-, ИЛ-8, Ig А, Ig G) исходно разбалансированных, а у детей, проживающих в регионе с аномальным значением геомагнитного поля, – всех измененных показателей иммунитета (-ИФН, -ИФН, ФНО-, ИЛ-8, Ig А, Ig М);

- включение иммуномодулятора Генферон Лайт в комплексное лечение у детей обоих регионов позволяет повысить эффективность терапии, что проявляется в улучшении детского дерматологического индекса качества жизни.

Степень достоверности и апробация результатов. Достоверность научных положений и обоснованность выводов обеспечены корректной формулировкой цели, задач исследования и путей их реализации, достаточным объемом исследования, применением современных клинико-лабораторных, инструментальных, иммунологических методов исследования, адекватно использованными статистическими методами обработки результатов, подходов к оценке информативности признаков и интерпретацией результатов.

Основные положения диссертации представлены на научных конференциях КГМУ и сессиях Центрально-Черноземного научного центра РАМН (2011-2014);

международном молодежном медицинском конгрессе Санкт-Петербургские научные чтения (Санкт-Петербург,2011); VI Всероссийской конференции молодых ученых-медиков (Казань, 2012); международной научной конференции молодых ученых-медиков (Курск, 2013); VIII Международной научно-практической конференции молодых ученых-медиков (Воронеж, 2014).

Личный вклад автора. Персональный вклад автора заключается в непосредственном участии во всех этапах исследования: от постановки задач, их практической реализации до обсуждения результатов в научных публикациях и докладах. Автором проведен анализ отечественных и зарубежных источников литературы по теме диссертации. В работах, выполненных в соавторстве, автором проведена аналитическая и статистическая обработка, научное обоснование и обобщение полученных результатов с долей личного участия автора 80-90%.

Публикации. По материалам диссертации в центральной и местной печати опубликовано 11 работ (в том числе 3 в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки России для публикации основных результатов диссертационных исследований), в которых содержится полный объем информации, касающейся темы диссертации.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.03.06 – фармакология, клиническая фармакология. Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 11 «Изучение клинической эффективности лекарственных средств у пациентов с различными заболеваниями в сравнительных исследованиях», «Изучение влияния лекарственных средств на качество жизни пациентов» и «Разработка и оптимизация методов фармакотерапии и профилактики заболеваний у различных групп пациентов с учетом их индивидуальных особенностей» паспорта специальности.

Диссертация выполнена в соответствии с планом научных исследований ГБОУ ВПО «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (номер государственной регистрации темы диссертации 01201171279).

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 158 отечественных и зарубежных источника. Текст изложен на 116 страницах, содержит 22 таблицы и 54 рисунка.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Факторы риска развития папилломавирусной инфекции и особенности 1.1.

взаимодействия возбудителя с иммунной системой организма За последнее десятилетние во всем мире, в том числе в Российской Федерации, неуклонно растет число больных ПВИ среди детей и взрослых, что связано не только с улучшением качества диагностики, но и с истинным ростом папилломавирусная инфекция у детей занимает третье место после аллергодерматозов и акне [43,147,124,129]. Многочисленные эпидемиологические исследования, проведенные за рубежом в школах и больницах, обнаруживают наличие клинических проявлений вируса папилломы человека у детей с частотой от 2 до 20% [137]. Однако, реальная частота заболевания, вероятно, намного выше, поскольку часто бородавки клинически не определяются, а иногда они разрешаются самостоятельно, еще до обращения к врачу [53]. Отечественными исследователями установлено, что заболеваемость среди детей ВПЧ – инфекцией растет, привлекая пристальное внимание ученых, в связи с не только медицинской, но и социальной значимостью. Длительное персистирование инфекции и индукция вторичного иммунодефицита приводят к высокой инфекционной заболеваемости, способствуют переходу ребенка в группу часто и длительно болеющих детей [42,26]. Это приводит не только к нарушению нормального роста и развития ребенка, снижает качество жизни больного и его родителей, но и приносит существенный ущерб бюджету семьи и экономике страны в целом [113,69].

паповирусов (Papoviridae). В настоящее время выявлено более 120 типов папилломавирусов, из которых 70 типов описаны подробно. Установлено, что вирусы папилломы обладают типовой и тканевой специфичностью, что означает, что каждый тип способен поражать свойственную для его локализации ткань.

Например, ВПЧ 1 типа вызывает подошвенные бородавки, ВПЧ 2 типа вызывает появление обычных бородавок, ВПЧ 3 типа - плоские бородавки (табл. 1).

Таблица 1 - Типы ВПЧ, обнаруженные при различных поражениях кожи (Villiers Бородавочная эпидермодисплазия 5, 8, 9, 10, 12, 15, 19, Небородавочные кожные поражения 37, Папилломавирусы дифференцируют по степени злокачественности на вирусы высокого, среднего, низкого рисков и практически неонкогенные вирусы, поражающие кожу и другие слизистые (табл. 2).

Таблица 2 - Классификация типов ВПЧ по риску онкогенности (Lorincz I., 1992).

По данным ВОЗ, ежегодно регистрируется около 340 млн. случаев эпидемиологических исследований, встречаемость ВПЧ значительно варьирует в различных этнико-географических регионах. Распространенность ВПЧ во многом инфицирования ВПЧ являются такие тяжелые заболевания, как рак шейки матки, вульвы, влагалища, прианальной области [102,29,6,132]. Не излеченный в детском возрасте ювенильный респираторный папилломатоз у взрослых расценивается как предрак [22].

Несмотря на значительную социальную значимость сведений о высокой распространенности ВПЧ инфекции, в нашей стране не проводилось масштабного исследования в данной области. Исследования, выполненные в соответствии с современными стандартами, стали появляться не так давно и, соответственно, не могут служить для оценки эпидемиологической обстановки в целом [58].

Кожные проявления ПВИ – бородавки, возникают чаще всего при непосредственном контакте человека с носителем ВПЧ, а также могут передаваться через инфицированные предметы или поверхности, например, при ходьбе босиком в спортзале или бассейне. Вирусы папилломы не имеют строгой видовой специфичности, поэтому вирус папилломы собак или кроликов будет передаваться от домашних животных взрослым и детям, хотя такой путь передачи не является преимущественным. Распространенным явлением среди детей является аутоинокуляция, в частности передача инфекции от рук в область рта или перианальную область, обкусывание ногтей. Если бородавки расположены линейно, можно предположить, что передача произошла при расчесывании [1].

Путь передачи инфекции детям по-прежнему остается открытым вопросом.

Есть вероятность пренатального инфицирования детей. Конкретный способ пренатального инфицирования остается пока неясным, но, вероятно, вирус распространяется гематогенным путем, со спермой при оплодотворении или восходящим путем из нижних половых путей матери [6].

В финских семьях A.M. Marjut и др. провели исследование, в ходе которого выявили, что ВПЧ-позитивная мама является фактором риска заражения инфицированных мать-ребенок, 11% случаев - отец-ребенок и всего лишь 8% случаев - только позитивный ребенок. M.N. Rathore получил неблагоприятные результаты по внутрисемейной передачи ВПЧ, механизм которой также до конца исследование, заключавшееся в наблюдении за ВПЧ – позитивными и ВПЧ – отрицательными беременными женщинами, в результате чего установлено, что в течение 14 месяцев после рождения ВПЧ обнаруживался у 19,7% детей, рожденных от ВПЧ-позитивных матерей. В тоже время, среди детей, рожденных от ВПЧ – отрицательных женщин, положительные результаты ПЦР-диагностики ВПЧ были в 16,9% случаев. Авторами сделан вывод, что наиболее вероятен горизонтальный путь передачи инфекции внутри семьи [131].

К ВПЧ чувствительны пролиферирующие эпителиальные клетки базального слоя эпителия, которые отличаются высоким тропизмом к нему. Инфицирование эпидермиса происходит через микроповреждения: достаточно нескольких вирусных частиц, чтобы вызвать инфекционный процесс. Репликация ДНК ВПЧ происходит лишь в клетках базального слоя, в клетках других слоев вирус только персистирует [158,142]. После инфицирования ВПЧ в клетках эпидермиса нарушается нормальный процесс дифференцировки, в частности клеток шиповатого слоя, в котором наблюдается множественная экспансия инфицированных первично дифференцированных ВПЧ-клеток базального слоя, что связано с последующей малигнизацией. Морфологически наблюдается картина деформации внутренних слоев эпидермиса и общее утолщение кожи [76].

При инфицировании тканей ВПЧ дерма резко отечна, сосуды расширены, появляются очаговые воспалительные инфильтраты. Путем электронной микроскопии доказано, что имеется значительное изменение расположения эпидермально-дермальных контактов и базальной пластинки в вульгарных бородавках и, по всей видимости, в других ВПЧ-поражениях [123]. Зарубежные ученые полагают, что волосяной фолликул может являться резервуаром основных типов ВПЧ. K. Egawa и др. определили, что ВПЧ типа 63 локализуется в протоках потовых желез или рядом с ними, что показывает, что они также могут служить резервуаром, особенно на коже ладоней и стоп [151]. Существует гипотеза, что клетками-мишенями ВПЧ могут служить стволовые клетки кожи.

Патогномоничным признаком ПВИ при окрашивании цитологических препаратов по Папаниколау является обнаружение койлоцитов – оксифильноокрашенных клеток эпителия с четкими границами, ясно выраженной перинуклеарной зоной просветления, многочисленными вакуолями в цитоплазме [100]. Также определяется увеличение числа ядер, наличие двуядерных и многоядерных клеток – симпластов, а также эпителиальных клеток с явлениями дискератоза. Помимо койлоцитарной атипии проявлением ВПЧ-инфекции является акантоз, пролиферация базальных клеток, метаплазия, гипер-, пара-, дискератоз поверхностных слоев эпителия, наличие митозов [23].

Незавершенность морфологических структур и незрелость ферментных компонентов являются следствием того, что иммунная реактивность детей функционально слаба. Клеточное звено иммунитета достигает максимума своей функции лишь к десятому году жизни ребенка. Затем способность к образованию интерферона постепенно увеличивается, достигая максимума к 12-18 годам.

Именно физиологические особенности детского организма и особенности возрастной динамики интерферонообразования являются причиной повышенной восприимчивости детей раннего возраста к вирусным инфекциям, в частности ВПЧ, и их тяжелого течения. В результате дети более восприимчивы в отношении ВПЧ-инфекции, чем взрослые [89,141].

Массу патогенных вирусов, обитающих во внешней среде, отделяет от внутренней среды человека кожные покровы и слизистые оболочки. При их повреждении вирусы имеют возможность проникать в организм человека. На защиту макроорганизма первыми вступают факторы врожденного иммунитета, а именно интерфероны, NK – клетки и макрофаги [45,44].

За последнее время учеными предприняты значительные усилия для определения роли иммунной системы человека при ПВИ. Главную роль в контроле ВПЧ-инфекции отдают клеточному и гуморальному звену иммунитета.

Доказательством этого служат множество исследований, проведенных в различных группах пациентов с иммуносупрессией, в том числе и с ятрогенной.

Наиболее убедительные доказательства представили Mbulaiteye S.M. и соавторы:

в их исследовании показано увеличение частоты случаев аногенитальной ПВИ, а также увеличение персистенции ВПЧ у пациентов, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ-инфекция) [134]. Общий дефицит Т-клеточного звена иммунитета при ВИЧ-инфекции также ассоциируется с увеличением риска развития аногенитальной неоплазии более чем в 5 раз.

На сегодняшний день уже не вызывает сомнения, что риск заболеваемости ПВИ связан с повреждением клеточно-опосредованного иммунитета. Однако изучение иммунного ответа на ВПЧ затруднено. Интерпретация опубликованных разными учеными данных сложна вследствие межлабораторной вариабельности антигенов-мишеней и методов неадекватного определения типа ПВИ и локализоваться в плоских эпителиальных клетках, без видимых манифестаций.

Поэтому изучение характеристики специфического иммунного ответа организма человека на ВПЧ необходимо для прогноза развития заболевания и определения тактики ведения пациента [64].

С учетом тропности ВПЧ к многослойному плоскому эпителию важное значение имеет система местной защиты. В системе местной защиты принято выделять гуморальные факторы (интерфероны, интерлейкины, лизоцим, иммуноглобулины) и клеточные факторы (макрофаги, Т- и В- лимфоциты). В эффективность их антигенпрезентирующей функции определяется уровнем гистосовместимости, которые участвуют в презентации вирусных антигенов Тлимфоцитами [55,146]. Естественный иммунитет против ВПЧ заключается в том, что эпителиальные клетки выполняют функцию механического барьера, играют важную роль в клеточном иммунитете. Кератиноциты секретируют в небольшом регуляторными и защитными свойствами, включая противовоспалительные цитокины, факторы роста и хемокины [136].

иммунитета при ПВИ может выражаться в активации лимфопролиферативного ответа мононуклеарных клеток периферической крови, привлечении в очаг инфекции клеток воспалительного инфильтрата. В настоящее время активно изучается роль гуморальных факторов, к числу которых относят Ig А, Ig M, Ig G, в защите организма от ВПЧ-инфекции [95,119,120]. В клинической практике часто информативным является определение антител, специфических по отношению к ВПЧ. Следовательно, ВПЧ-инфекция затрагивает большинство компонентов иммунитета на системном и локальных уровнях. При этом наблюдается иммунокомпетентных клеток различных популяций, перестройка интенсивности продукции специфических иммуноглобулинов [99,154].

В настоящее время существует достаточно доказательств, определяющих то, что различные цитокины играют роль в контроле роста ВПЧ-инфицированных клеток и что персистенция вируса, развитие заболевания могут быть связаны с продуцировать цитокины (за исключением -ИФН), есть предположения, что они выполняют автокринную функцию в регуляции роста ВПЧ-инфицированных кератиноцитов [65].

Учеными доказана способность цитокинов ФНО- и интерферонов ингибировать пролиферацию нормальных и ВПЧ-трансформированных кератиноцитов, а именно ингибировать экспрессию ВПЧ-генов, включая ранние гены E6, E 7 [122].

инфицированных кератиноцитов человека при концентрации в 10 и 100 раз меньше, чем необходимо для ингибирования роста нормальных кератиноцитов человека [135].

патологическими сдвигами практически во всех звеньях системы иммунитета.

Однако вопросы состояния иммунного статуса и сдвигов в его звеньях изучены недостаточно и не дают полной картины в оценке роли иммунных механизмов, что препятствует своевременному рациональному применению целенаправленной иммунокоррегирующей терапии в комплексном лечении ПВИ у детей [6].

1.2. Современные подходы к терапии больных с папилломавирусной В клинической практике все виды лечения ПВИ делятся на две основные группы:

проявлений ПВИ кожи и слизистых оболочек;

лечение, назначаемое пациентам с позитивным ПЦР-анализом на ВПЧ [66,67,68].

криодеструкция жидким азотом, электрокоагуляция, прижигание кислотами, ляписом, пергидролем, солкодермом, противовирусные мази, лазеротерапия, Букки-терапия [16]. Широко используются иммунокорригирующие препараты:

виферон, неовир, панавир, роферон А, циклоферон, интрон А. Перорально используют – противовирусные мази: ацикловир, интерфероновая, оксолиновая, бонафтоновая [20,24,133,126].

цитотоксических препаратов (подофиллин, подофиллотоксин,5-фторурацил);

физические методы – криодеструкция, лазеро- и диатермокоагуляция, электрохирургическое иссечение, радиоволновую хирургию и химические методы- солкодерм, ферезол, трихлоруксусную кислоту и другие деструктивные методы; иммунотерапию (использование препаратов -, -, -интерферона) и комбинированные методы [79,77,78].

При ПВИ, как и при других хронических заболеваниях с длительной персистенцией вируса, развиваются иммунодефицитные состояния (ИДС), обусловленные недостаточностью различных звеньев иммунной системы, поэтому для повышения эффективности лечения в схемы терапии необходимо включать кроме противовирусных (системно и местно) и иммунокорригирующие препараты, а также патогенетические средства (системная энзимотерапия, антиоксиданты, про- и пребиотики), которые облегчают общее состояние пациента и способствуют более качественному применению используемых лекарств. При сочетании ВПЧ с другими возбудителями проводится комплексное лечение с использованием этиотропных препаратов в отношении конкретных микроорганизмов в стандартных дозировках. Показано, что современное лечение не позволяет избежать рецидивирования ПВИ в 20-30% случаев [18,34].

индивидуальную переносимость метода лечения, локализацию и количество бородавок, а также, что немаловажно, клинический опыт врача. Таким образом, тактика лечения пациентов с ВПЧ-инфекцией должна быть индивидуальной, лечение проводиться с учетом иммунного статуса, сопутствующей соматической патологией, сопутствующих урогенитальных инфекций, локализации и характера патологического процесса, предшествующей противовирусной терапии [83].

Правило, которому следуют зарубежные ученые при лечении бородавок у детей, заключается в том, что бессимптомные очаги не требуют лечения, так как спонтанно регрессируют, не оставляя рубцов. По их данным у 2/3 детей такое спонтанное разрешение бородавок происходит в течение 2 лет. Они пришли к выводу, что если бородавка не болезненна и не беспокоит ребенка, то верным решением будет оставить ее в покое [1].

Главным отличием физических методов терапии от остальных – это быстрое, одномоментное разрушение очага поражения при их использовании.

При использовании остальных методов очаг поражения подвергается воздействию и необходимо время от нескольких часов до нескольких недель, чтобы он исчез. Этот период, сопоставим со временем заживления очагов после воздействия физических методов. Для их применения необходимы специальные помещения с дорогостоящим оборудованием, квалифицированный персонал, с соответствующими сертификатами на данный вид медицинской деятельности.

Это, конечно же, ограничивает использование таких видов лечения в практике, в условиях небольших медицинских центров или в районах [105,27].

Электрокоагуляция относится к распространенным методам лечения ПВИ, которая приводит к быстрому эффекту у 80-95 % пациентов. Удаление бородавок и кондилом проводится за 1-2 процедуры с предупреждением кровопотери. К осложнениям электрокоагуляции относят образование длительно не заживающих дефектов и рубцов на месте удаления и даже возможность стеноза в перианальной области [9].

В практической дерматокосметологии используются методы каутеризации, электро- и диатермокоагуляции, результат которых не удовлетворяет в достаточной степени пациентов, так как лечение сопровождается элетроожогом окружающей ткани, необходимостью обезболивания, кровоточивостью. В виду перечисленных факторов, эти методы в настоящее время в педиатрии используются меньше [51].

Метод радиоволновой хирургии заключается в испарении воды, содержащейся в клетках, под действием высокочастотных радиоволн (3,5 МГц). В результате происходит «выпаривание» клеток, непосредственно соприкасающихся с электродом и достигается малотравматичное расщепление тканей. Для разрушения прилежащих и подлежащих тканей применяют режим «фульгинации». Длительное наблюдение результатов лечения указывает на радикальность метода и отсутствие осложнений. К основным достоинствам данного метода относят уменьшение кровопотери, а радиокоагуляция нервных окончаний в ране, нанесенной электродом, дает обезболивающий эффект.

Снижение травматизации раневой поверхности и уменьшение кровотечения ускоряют процесс заживления раны [33].

В практике также применяются углекислые и инфракрасные лазеры. Первые оказывают меньшее повреждающие действие на ткани, но не обеспечивают гемостатического эффекта. Эффективность данного метода составляет 60-92,5%, а значительный уровень рецидивирования объясняется наличием латентных вирусов в окружающей коже или слизистой. К минусам также можно отнести длительное незаживление раны (до 3-4 недель), возможное присоединение вторичной инфекции, а также заживление с образованием значительных рубцов [121]. Деструкция лазером сопровождается их минимальным некрозом, меньшей частотой рецидивов по сравнению с электрохирургией и криодеструкцией [25].

Электрокоагуляция, лазерорадиоволновая хирургия требуют предварительной анестезии, а также вакуум-экстракции для предотвращения выделения ДНК ВПЧ с дымом и возможности инфицирования верхних дыхательных путей медицинского персонала [130].

Криотерапия с применением аппликаций жидкого азота, оксида азота и диоксида углевода действует путем быстрого замораживания внутри- и внеклеточной жидкости; размораживание сопровождается лизисом и гибелью клеток. Криотерапию следует проводить в режиме замораживания (10-150 с) или последовательного замораживания и оттаивания (не менее 2 циклов). Спустя 2- дня на месте проведения процедуры развивается локальное воспаление с гиперемией и отеком, с образованием экссудативных элементов, после вскрытия дефект заживает в течение 7-14 дней. Положительный результат возникает в 69случаев, но рецидивы наступают у 10-15% пациентов. Благодаря достаточной безопасности он широко применяется в педиатрии) [90]. К недостаткам и осложнениям метода относят выраженное местное воспаление с сильной болью, отечностью, некроз тканей [36]. Этот метод не предпочтителен при лечении очагов на лице в связи со страхом повреждения. Также возможен некроз тканей, который может вторично инфицироваться и составить после заживления рубец [1].

высококонцентрированных химических веществ и/или цитостатиков, оказывающих деструктивное действие (трихлоруксусная кислота, салициловорезорциновый коллодий, солкодерм,5-фторурацил, проспидин) [71].

Трихлоруксусная кислота в концентрации 80-90% вызывает образование локального коагуляционного некроза, наблюдается побеление эпителия и местное воспаление с мокнутием и парастезиями. Повторяют аппликации 1 раз в неделю, курсом до 6 процедур. Чаще используется для лечения кондилом аногенитальной области с положительным эффектом у 30-40% больных [127].

Солкодерм – кератолитическое средство, комбинация органических и некротическая пленка отпадает через 7-14 дней. Показания для использования солкодерма является открытые участки кожи и слизистой аногенитальной области. Процент выздоровления, как и при других химических деструктивных методах низок [48,117].

Подофиллин – цитотоксическое вещество, является основным средством для лечения генитальных бородавок, менее эффективен на более кератотической коже. Представляет собой смолу, полученную из растений P. peltatum и P. emodi, действующим веществом являются лигнины. В низких концентрациях 10-25 % подофиллин связывается с аппаратом микротрубочек клетки и ингибирует митозы. Его используют амбулаторно, 1-2 раза в неделю на 4-6 часов. Папилломы исчезают у 17-76% больных, рецидивы возникают у 0-67% пациентов, лечение может сопровождаться местными побочными эффектами в виде контактного дерматита [118].

подофиллина (коммерческое название - «кондилин») – 0,5% спиртовой раствор наносится 2 раза в день, 3-5 дней в неделю, ежедневно, в течение 4-6 недель.

Наиболее эффективен при лечении папиллом в области препуциального мешка, головки полового члена, венечной бороздки и вульвы. Из побочных эффектов отмечают незначительное мокнутие и раздражение [149]. В зарубежных исследованиях для лечения аногенитальных бородавок используется гель, содержащий 0,5% подофилокса. Эффективность 8-недельного курса лечения составляет 64% [125].

5-фторурацил пиримидина, приводящим к нарушению синтеза клеточной и вирусной ДНК. Его наносят 2-3 раза в день в течение нескольких недель. При лечении аногенитальных бородавок применяется в виде 5% крема. Отмечается низкая клинческая эффективность данного метода (от 10 до 23%) [30].

Несмотря на то, что большинство современных методов лечения различных клинических форм ПВИ направлено на удаление клинических проявлений заболевания и его морфологических маркеров, данные локальные воздействия не препятствуют экспрессии вирусных белков в прилежащих тканях и не приводят к элиминации вируса при латентных формах инфекции [56]. Учитывая этот факт в педиатрии широко используют интерфероны и их индукторы.

К настоящему моменту накоплен значительный опыт использования -, - и -интерферонов в лечении ПВИ [46]. В большинстве исследований отмечается их невысокая активность при местном применении. Известны различные схемы и методы введения интерфероновых препаратов. Используют внутриочаговое введение ИФН-, если плоские генитальные бородавки плохо поддаются терапии другими средствами. Назначение таким больным ИФН- в дозе 1 млн ME приводило к клиническому излечению в 78% случаев [27]. В методических материалах ЦНИКВИ МЗ РФ (2003) как для внутриочагового, так и для системного применения рекомендованы большие дозы ИФН-. Предлагается использовать по 1,5-3,0 млн. ME ИФН- 3 раза в неделю в течение 4 недель.

Рекомбинантный ИФН- назначают по 1-3 млн. ME 3 раза в неделю подкожно в течение 1-2 месяцев или по 3 млн. ME в день в течение 14 дней и затем 3 раза в неделю в течение 1 месяца. Суммарная еженедельная доза ИФНне должна превышать 15 млн. ME. При отсутствии эффекта после первого курса можно провести повторный курс [80]. ИФН- (человеческий фибробластный) вводят в зону поражения или прилегающую область в дозе 3 млн. ME в течение дней в неделю на протяжении 1-3 недель [81,128].

Наиболее перспективным представляется комбинированное, двухэтапное лечение папилломавирусной инфекции, когда на 1 этапе тем или иным способом в зависимости от выраженности и распространенности инфекционного процесса проводится разрушение папилломатозных очагов, а на 2 этапе с целью минимизации риска рецидивирования инфекции используются имммунотропные средства. Показано, что назначение ИФН- даже 1 раз в неделю в течение недель после лазерного удаления остроконечных кондилом снижает частоту рецидивов с 24 до 7% [152,153]. Комплексное лечение распространенных кондилом электрокоагуляцией с последующим внутриочаговым и системным применением ИФН- (1-2 раза в неделю) и лейкинферона по 10 000 ME внутримышечно, через день на курс 10-15 инъекций значительно повышает эффективность терапии и снижает процент рецидивов [33,150,41].

Снизить частоту рецидивирования ВПЧ-инфекции позволяет также назначение отечественного иммуномодулирующего препарата галавит после предварительного удаления папилломатозных элементов. Так, внутримышечное назначение этого препарата по следующей схеме: 200 мг — первый день, 100 мг — второй день, а с третьего дня по 100 мг через 48 часов, всего от 10 до инъекций в сочетании с местным назначением 1% мази галавит у 50% больных с изначально рецидивирующим течением заболевания позволяет снизить частоту рецидивирования до 12% [35].

Хороший эффект получен при комбинированном лечении кондилом урогенитального тракта с использованием криодеструкции, с применением затем местно наружной лекарственной формы на косметической эмульсионной основе, содержащей рекомбинантный ИФН- для стимуляции местного клеточного иммунитета и снижения процессов пролиферации в очагах поражения [21].

Считают, что местное и системное использование интерферонов повышает восприимчивость (чувствительность) опухолевых клеток к интерферону.

Отдельные авторы рекомендуют локальное удаление очагов папилломавирусной инфекции производить не ранее чем через 2-3 недели после окончания системной противовирусной терапии, поскольку возможно полное исчезновение кондилом или их значительное уменьшение в количестве и размерах только на фоне правильно подобранной системной терапии [30,96].

Таким образом, лечение ПВИ остается довольно трудной задачей, несмотря на значительный арсенал средств и методов терапии. Поскольку полного излечения к настоящему времени достичь невозможно, считают, что целью проводимых лечебных манипуляций должна быть не элиминация возбудителя, а перевод инфекции в стадию устойчивой ремиссии (клинического выздоровления).

В связи с этим предлагается следующая тактика ведения пациентов с ВПЧинфекцией [17]:

1) разрушение папилломатозных очагов;

2) стимуляция противовирусного иммунитета, т. е. коррекция общего и местного иммунитета;

3) сочетание этих подходов, устранение факторов, способствующих рецидивам болезни.

О.С. Бычкова и соавторы предложили оригинальный способ и научно обосновали его применение в педиатрической практике, заключающийся в использовании препарата Генферон Лайт по схеме в возрастной дозировке, который статистически значимо улучшает клиническое состояние больных детей с папилломавирусной инфекцией аногенитальной области фактически по всем изученным клиническим параметрам [103].

Ведется работа по созданию вакцин для профилактики и лечения ПВИ у человека. Считают, что вирусоподобные частицы могут защищать от первичного инфицирования, однако маловероятна их протективная роль при хронических папилломатозах. Предполагается вакцинация девочек до начала половой жизни.

Наиболее перспективными мишенями для конструирования терапевтических вакцин являются онкобелки Е6 и Е7, т.к. они экспрессируются в тканях рака шейки матки и развитие опухоли обусловлено их присутствием. Ученые работают над созданием белковых вакцин Е6 и Е7, поскольку продемонстрирован цитотоксический иммунитет, индуцируемый рекомбинантным белком Е7 ВПЧ-16.

Эта вакцина эффективна в отношении ВПЧ-18, а также ВПЧ-6 и ВПЧ-11, с которыми связывают развитие остроконечных кондилом [37,140,138].

Индукция иммунитета может быть достигнута использованием для вакцинации очищенной ДНК. Поэтому при конструировании ДНК-вакцин используются вирусы осповакцины, аденовирусы. Технологическое производство таких вакцин легче, чем выделение белков. Препарат ДНК-вакцины может содержать несколько рекомбинантных плазмид, кодирующих необходимый набор полипептидов, обеспечивающих иммунную реакцию [114,101,139].

Таким образом, ни один из методов лечения ВПЧ-инфекции не является безупречным, т.к. при использовании любого из них возможно рецидивирование инфекционного процесса. По-видимому, в ряде случаев (профилактика рака шейки матки) более эффективной может быть вакцинация, однако придется найти ответы на многие вопросы, прежде чем новые технологии будут внедрены в клиническую практику [144,145,148,157].

Однако до настоящего времени не существует полностью эффективных методов лечения ПВИ, так как из-за высокой частоты рецидивов ни один из них не дает в результате полного клинического излечения и элиминации вируса из организма человека [108,110,111].

1.3. Геомагнитное поле как экологический фактор Живые организмы, в том числе и человек, постоянно подвергаются воздействию окружающей среды. Как следствие, вопросы влияния физических, химических, биологических факторов на живые организмы всегда находятся под наблюдением исследователей на протяжении всей истории развития человечества.

Все биологические объекты способны воспринимать различные воздействия факторов окружающей среды и определенным образом реагировать на них. В процессе эволюции происходило приспособление живых существ к конкретным условиям среды обитания [14].

Доказано, что при воздействии на организм экологических и промышленных факторов возникает вторичный иммунодефицит и, как следствие, снижение устойчивости организма к возбудителям инфекционных заболеваний, нарушение физиологической и репаративной регенерации тканей различных органов, гемостаза, физической работоспособности. Современный человек, в поисках новых сырьевых и энергетических ресурсов, расширяя хозяйственную и производственную деятельность, необычайно раздвинул границы своего обитания и освоил практически все регионы нашей планеты. В новых условиях человек нередко испытывает влияние весьма необычных, чрезмерных и жестких факторов среды, неадекватных его природе [70,72].

Люди чаще всего подвергаются воздействию электромагнитных полей (ЭМП). Электромагнитное загрязнение окружающей среды в настоящее время приобретает все большие масштабы, в частности в крупных городах, насыщенных различными источниками ЭМП [28]. Считают, что ЭМП радиочастот при многократном воздействии вызывают кумуляцию биологического эффекта [19].

Раскрытие механизмов действия магнитных полей на живые организмы затруднено в связи со сложностью их организации. В настоящее время нет единой обобщающей теории о механизмах воздействия ЭМП на организм человека и возможных последствиях его влияния [91]. При этом экспрериментальные и эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что магнитная, а не электрическая составляющая электромагнитных полей имеет отношение к биологическим эффектам, поскольку магнитное поле способно свободно проникать в ткани организма [74,97].

На основании многих работ стало очевидным, что естественные магнитные поля (магнитные бури, связанные с солнечной активностью) и искусственные магнитные поля, генерируемые различными приборами, воспринимаются живыми организмами и, в зависимости от уровня изменений физических параметров магнитного поля (напряженность, вертикальная составляющая и др.), отличающихся от фоновых значений геомагнитного поля, могут оказывать биотропное действие с существенными изменениями различных свойств живых организмов [11,49,50,106].

категории слабых постоянных магнитных полей: его индукция вне районов аномалий составляет в среднем, 0,6 - 0,8x10-4 тесла. Необходимо отметить, что влияние магнитного поля Земли на живые организмы характеризуется следующими особенностями: оно длительно (в течение всей жизни), непрерывно, тотально (действует на весь организм) и представляет собой комплекс составляющих различных напряженностей и частот [85].

Характеризуется геомагнитное поле в целом как достаточно однородное, однако, на земной поверхности существуют значительные по протяженности территории, где уровень напряженности геомагнитного поля значительно железосодержащих руд (магнитного железняка). Одним из таких мест на Земле является Курская магнитная аномалия (КМА). Величины вертикальной превышающих фоновые в 4-5 раз. По площади и интенсивности проявления геомагнитного поля в мире нет регионов, равных КМА [13].

В литературе с 60-70 годов появились сообщения о том, что регион КМА является неблагоприятным в экологическом отношении, так как среди населения, проживающего на его территории, значительно чаще по сравнению с территориями с фоновыми значениями геомагнитного поля регистрируется различные нозологические формы заболеваний [116].

ревматизмом, нервно-психическими болезнями в 12-16 раз выше, чем в других регионах, в том числе и в городах Курске и Белгороде, располагающихся вне зоны заболеваемости детского населения (от 0 до 14 лет) в промышленном центре КМА (г. Железногорск) по сравнению с такими же показателями для города Курска.

Было установлено, что первичная заболеваемость детей в Железногорске в 1, раза выше по сравнению с Курском. Наибольшие отличия отмечены по следующим классам болезней: органов пищеварения (в 9 раз), нервной системы (в 4,5 раза), эндокринной системы, иммунитета (в 3,3 раза), новообразований (в 1, раза). В то же время не отмечено отличий в показателях загрязнения окружающей среды (показатели КОСОС) в сравниваемых регионах [115].

Значительное количество научных исследований посвящены изучению молекулярном уровне и, особенно, их влиянию на обменные процессы.

Универсальность действия магнитного поля на живую клетку может быть связана с тем, что оно может реализоваться через биохимические реакции, протекающие по свободнорадикальному механизму, к которым относится большинство ферментативных клеточных процессов. Магнитное поле также способно изменять аллергопатологии и пседоаллергических реакций в результате воздействия аномального магнитного поля КМА, что дает возможность говорить о том, что данный физический фактор становится либератором эндогенного гистамина [19, 38].

проживающих длительное время на территории КМА, проведенный В.В.

Бельским, П.В. Калуцким и В.В. Киселевой, показал увеличение фагоцитарной активности лейкоцитов на фоне снижение уровня комплемента и бактерицидной активности сыворотки крови [12]. Наряду с этим процент Т- и В-лимфоцитов, уровень иммуноглобулинов А, G, M в сыворотке крови у жителей региона КМА с повышенным уровнем напряженности геомагнитного поля были в пределах нормы. Однако, сопоставление изученных показателей у клинически здоровых жителей регионов с фоновым и повышенным уровнем геомагнитного поля показало, что содержание В-лимфоцитов было выше у жителей региона КМА. Из этого следует, что фагоцитарная система здоровых людей, постоянно проживающих в условиях воздействия геомагнитного поля повышенной напряженности, находится в состоянии повышенной активности, что может привести к истощению резерва антиинфекционной защиты при возникновении инфекционного процесса. В исследованиях В.В. Киселевой, В.В. Бельского, П.В.

Калуцкого и других была установлена прямая зависимость между характером инфекционного процесса и состоянием факторов антиинфекционной защиты у больных различных возрастных групп и нозологий [13].

В работах Е.И. Сироткиной и соавторов, изучавших иммунные нарушения у больных хроническими пиодермиями в условиях воздействия аномального ГМП, доказано, что характер и направленность изменений иммунного и оксидантного статуса данных больных зависят от региона проживания [40]. У пациентов, постоянно проживавших в регионе с повышенным уровнем ГМП обострения заболевания сопровождались нарушениями функционально-метаболической активности нейтрофилов крови, С3-, С4-компонентов комплемента, дисбалансом гуморального (IgM, IgG, IgA), цитокинового (-ИФН, ФНО-, ИЛ-4, ИЛ-8) звена иммунитета, малонового диальдегида, кислого -1-гликопротеина и каталазы.

Также отмечено, что течение хронической пиодермии у больных региона КМА по сравнению с пациентами региона с фоновыми значениями ГМП характеризуется большей продолжительностью обострений, меньшей длительностью ремиссий заболевания и более частыми обострениями.

Также в отечественной литературе имеются данные о реакции и клеток крови на действие постоянного и переменного магнитных полей. Под их влиянием зачастую возникает лейкоцитоз, абсолютное или относительное увеличение числа лимфоцитов, что дает возможность полагать о влиянии магнитных полей на фагоцитарную систему организма. Так, в ходе эксперимента, заключавшегося в длительном воздействии слабого магнитного поля на показатели фагоцитоза крыс и мышей, доказано, что оно вызывает достоверное увеличение процента активности фагоцитов, фагоцитарного числа и показателя завершенности фагоцитоза, достигавшего максимума на 7-14 сутки. Следующим этапом исследования стало увеличение длительности воздействия магнитного поля до 28 суток, что приводило к снижению исследуемых показателей [19].

Таким образом, анализ литературных данных свидетельствует, что уровень заболеваемости детей кожными формами папилломавирусной инфекции высок и ежегодно отмечается его рост как в России, так и за рубежом. При этом ПВИ кожи занимает одно из первых мест в педиатрической дерматологической практике. Вместе с тем, остаются недостаточно изучены, методы эффективного лечения ВПЧ у детей.

Также выявлено, что папилломавирусная инфекция характеризуется развитием вторичного иммунодефицита, затрагивающего различные звенья иммунитета. Аномальные геомагнитные поля оказывают выраженное влияние на состояние иммунореактивности жителей, особенно детей. Действие аномального геомагнитного поля доказанно изменяет характер развития ответной реакции организма на возбудителей инфекционных заболеваний и, тем самым, снижает эффективность терапии патологических состояний. В то же время характер воздействия геомагнитного поля повышенной напряженности на течение папилломавирусной инфекции и клиническую эффективность ее терапии остается неизученным.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Под наблюдением в поликлиническом отделении ОБУЗ «Курский областной клинический кожно-венерологический диспансер» и «Железногорский кожно-венерологический диспансер» находилось 120 детей с диагнозом папилломавирусная инфекция кожи с давностью заболевания от двух месяцев до года. 56 клинически здоровых детей составили контрольную группу.

Все 120 больных детей соответствовали следующим критериям: дети в возрасте от 3 до 9 лет были поделены на две категории: от 3 до 5 лет и от 7 до лет в связи с возрастными различиями иммунологических показателей. В каждую категорию входили дети с установленным диагнозом папилломавирусная инфекция кожи D 23, не получавшие терапию препаратами цитокинов (интерлейкинами 1 и 2, эритропоэтином, интерфероном и его индукторами) в течение одного предшествующего месяца, с отсутствием потребности в системном назначении глюкокортикостероидов и отсутствием терапии глюкокортикостероидами в течение 1 предшествующего месяца.

В группу контроля вошли 56 клинически здоровых детей в возрасте от 3 до 5 лет и 7-9 лет, 28 из которых проживали в городе Курске при фоновых значениях геомагнитного поля, а 28 других проживали в городе Железногорске - регионе с аномальным геомагнитным полем.

Родители всех детей заполняли информированное согласие на участие ребенка в исследовании, проведении иммунологического мониторинга, получение использованного препарата и публикацию результатов диагностики и лечения. На первом этапе были изучены индивидуальные карты развития детей, амбулаторные карты, собран анамнез, проведен анализ данных клинико-параклинического обследования, целенаправленное анкетирование детей и родителей.

Для объективизации проводимого лечения клинические группы были рандоминизированы так, чтобы кожный статус представленных в группах пациентов был сопоставим. Диагноз папилломавирусной инфекции кожи ставился на основании клинической картины.

Все больные были обследованы по единой программе, которая включала изучение и оценку анамнестических данных, особенностей клинического течения заболевания, общеклинического обследования, исследование состояния гуморального звена иммунитета в группах, проводившееся до начала лечения и по его окончанию через 3 месяца. Данные анамнеза включали в себя сведения о наличии папилломавирусной инфекции у родителей, данные о возрасте первых проявлений заболевания, первичной локализации очага высыпаний, методах и эффективности ранее проводимого лечения, наличие сопутствующей соматической патологии.

Все больные дети с установленным диагнозом папилломавирусная инфекция кожи, проживающие в каждом из регионов, были разделены на группы по 30 человек в каждой. При этом дети 1-й и 3-й группы в возрасте от 3 до 5 лет и 7-9 лет проживали в городе Железногорске, в регионе с аномальным геомагнитным полем, дети 2-й и 4-й групп в возрасте от 3 до 5 лет и 7-9 лет проживали в городе Курске при фоновых значениях геомагнитного поля. В 1-й и 2-й группах помимо криодеструктивного метода проводили по схеме иммунокоррекцию папилломавирусной инфекции кожи препаратом интерферона Генферон Лайт. В 3-й и 4-й группах дети не получали иммуномодулятор: для лечения использовался метод криодеструкции.

Все пациенты проходили полное клиническое обследование, которое включало сбор жалоб, анамнеза жизни и заболевания, данные клинических и лабораторных методов исследования.

Всем больным и клинически здоровым детям контрольной группы проводилось стандартное лабораторное исследование крови по общепринятым в российских клинических лабораториях методикам. При оценке общих анализов крови (ОАК) брались за основу физиологические нормы для данного возраста детей, согласно Международной системе единиц (СИ). Общий анализ крови проводился по общепринятой методике.

Исследование состояния гуморального звена иммунитета в группах проводили до начала лечения и по его окончанию через 3 месяца. Уровень Ig M, Ig G, Ig A, - и -ИФН, ФНО-, ИЛ-2, ИЛ-8 в сыворотке крови определяли по протоколу фирмы-изготовителя методом твердофазного иммуноферментного анализа с помощью наборов ООО «Вектор-Бест», Россия.

Для оценки степени негативного влияния папилломавирусной инфекции кожи на различные аспекты жизни больного, тяжести состояния больного и оценки эффективности проводимого лечения оценивался детский дерматологический индекс качества жизни (ДДИКЖ) - разработанное F.Y. Finlay (1998) специальное анамнестическое анкетное средство, характеризующее качество жизни больных детей [3] (приложение).

2.5. Лечение больных с папилломавирусной инфекцией кожи Традиционное лечение проводилось методом криодеструкции. Жидкий азот наносили ватным тампоном на пораженные и близлежащие здоровые участки. Использовали технику замораживание – оттаивание – замораживание.

Удаление бородавок методом криодеструкции проходило в два этапа с промежутком в 7 дней.

Кроме того, детям с папилломавирусной инфекцией кожи 1 и 2 групп, проживающим в городах Железногорске и Курске соответственно, с целью иммунокоррекции дополнительно к криодеструкции ректально вводили препарат интерферона Генфероном Лайт согласно инструкции по следующей схеме: по суппозиторию 2 раза в день с 12-часовым интервалом в течение 10 дней до криодеструкции и в течение 10 дней по 1 суппозиторию 2 раза в день после деструкции. Затем в течение 1-3 месяцев – по 1 суппозиторию ректально на ночь через день. Разовая доза для детей старше 7 лет Генферон Лайт составляла 250 000 МЕ, до 7 лет - 125 000 МЕ.

Статистическая обработка полученных данных проведена при помощи пакета программ STATISTICA версии 6,0 (StartSoft, USA). Данные, полученные при обследовании пациентов, обрабатывали с помощью метода вариационной статистики с вычислением параметров, необходимых для выявления значимости исследуемых параметров. Для сравнения групп по количественным признакам использовался критерий Манна-Уитни, по качественным – точный критерий Фишера. Для сравнения групп до и после лечения использовался критерий Вилкоксона. Для выявления связи между показателями (качественными и количественными) вычислялся коэффициент ранговой корреляции Спирмена. При оценке достоверности различий сравниваемых данных за уровень значимости