«СПЕЦИФИЧЕСКАЯ И НЕСПЕЦИФИЧЕСКАЯ ИММУНОТЕРАПИЯ НЕКОТОРЫХ КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИХ ВАРИАНТОВ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ ...»

Таблица 40 – Показатели нейтрофильного фагоцитоза, Т-клеточного и гуморального звеньев иммунитета до и после АСИТ Neisseria perflava CD3+, % CD4+,абс.

CD4+, % CD8+, % CD4+/CD8+ Примечание:

* – статистически значимое различие показателей до и после АСИТ (Wilcoxon’s test, р 0,05).

Статистически значимо нормализовались некоторые изучаемые параметры, а именно: повысились относительные значения CD8+–лимфоцитов, значение РБТЛ с ФГА и снизились значения иммунорегуляторного коэффициента CD4+/CD8+ (Wilcoxon’s test р < 0,05). Более значимое влияние АСИТ оказала на уровень общего IgЕ. Так, после АСИТ произошло снижение уровня общего IgЕ с 121,50±6,39 до 89,53±5,56 МЕ/мл (Wilcoxon’s test, р = 0,0006) (таблица 40).

При изучении динамики цитокинов на фоне АСИТ, были выявлены следующие изменения: отмечено достоверное снижение уровня ИЛ-4 с 3,90±0,20 (Ме – 3,80) до 2,49±0,16 пг/мл (Ме – 2,55) (Wilcoxon’s test р = 0,0001). Статистически значимо снизился и уровень ИЛ-10 (Wilcoxon’s test р = 0,007). Данные результаты свидетельствует о снижении активности Th2 – иммунного ответа. В отношении IFN-, наблюдалось повышение значеий с 6,74±0,43 (Ме – 6,60) до 21,74±4,41 пг/мл (Ме – 17,20) (Wilcoxon’s test, р = 0,0004), что может говорить об антигенной активацииии на фоне АСИТ и переключении с Тh2 иммунного реагирования на Th1иммунный ответ (таблица 41, рисунок 34). Резюмируя полученные результаты, можно говорить о том, что при АСИТ происходит переключение с Th2-зависимого иммунного пути на Th1-тип иммунного реагирования, что в конечном итоге, снижает выраженность аллергического воспаления у больных БА. Кроме того, АСИТ в целом оказывает положительный иммунокоррригирующий эффект на иммунологические параметры.

Таблица 41 – Оценка уровня цитокинов на фоне АСИТ Neisseria perflava Примечание:

*– статистически значимое различие показателей до и после АСИТ (Wilcoxon’s test, р 0,05).

20, 10, (* – статистически значимое различие показателей до и после АСИТ, Wilcoxon’s test, р 0,05) Учитывая удовлетворительные и неудовлетворительные результаты АСИТ нам было интересно проанализировать причины неэффективности терапии и определить точные показания для данного метода лечения у больных БА. С этой целью были проанализировали результаты АСИТ у больных выделенных подгрупп с разными клинико-патогенетическими вариантами БА. Анализ результатов АСИТ значительно отличался при разных клинико-патогенетических вариантах БА (таблица 42, рисунок 35).

Таблица 42 – Эффективность АСИТ Neisseria perflava у больных с разными клиникопатогенетическими вариантами бронхиальной астмы опоредованными реакциями) опоредованными реакциями) Примечание: * – статистически значимое различие результатов терапии между 1а и 1в подгруппами (Fisher exact, 2, р 0,05).

эффективность (в баллах) Рисунок 35 – Эффективность АСИТ у больных 1а и 1в подгрупп в баллах (* – статистически значимое различие, Wilcoxon’s test, р < 0,05) Результаты эффективности АСИТ в баллах колебались от 1 (неудовлетворительные) до 4 баллов (отличные) и в среднем составили у больных 1а подгруппы – 2,67±0,16 балла (Ме – 3,00 [2,00;4,00]). В то время как результаты эффективности АСИТ у больных 1в подгруппы были менее значимы и составили 1,91±0,17 балла (Ме – 2,00 [1,00;2,00]) (Wilcoxon’s test, р = 0,004) (рисунок 35).

У больных с аллергическим вариантом БА с преобладанием IgЕопосредованных реакций эффективность АСИТ составила 83,3% по сравнению с 69,6% у больных с аллергическим вариантом БА с преобладанием не-IgЕопосредованных реакций (Fisher exact, 2, р = 0,004). Наблюдались отличные (n=11, 26,2%), хорошие (n=13, 30,9%) и удовлетворительные (n= 11, 26,2%) результаты терапии у больных с вариантом АБА. У пациентов с 1в подгруппы значительно меньше наблюдалось отличных и хороших результатов, у 52,2% отмечены удовлетворительные результаты АСИТ, а у 30,4% пациентов АСИТ не привела к изменению течения БА, результаты оказались неудовлетворительными (таблица 43, рисунок 36). При сравнении результатов лечения у больных 1а и 1в подгрупп получены статистически значимые различия (Fisher exact, р < 0,05).

Отличный результат Хороший результат Неудовлетворительный Рисунок 36 – Сравнительная оценка эффективности АСИТ аллергеном Neisseria perflava у больных с различными клинико-патогенетическими вариантами БА (* – статистически значимое различие между результатами 1а и 1в подгруппами, Таким образом, вероятно эффективность АСИТ определяется ведущим механизмом патогенеза и зависит от клинико-патогенетического варианта БА.

Учитывая, что эффективность АСИТ аллергеном Neisseria perflava у больных с разными клинико-патогенетическими вариантами БА имела значительные отличия, в соответствии с задачами проводимого исследования, были проанализированы изменения аллергических показателей на фоне иммунотерапии у больных 1а и 1в подгрупп (таблица 43).

Таблица 43 – Оценка динамики аллергологических показателей на фоне АСИТ аллергеном Neisseria perflava у больных с разлличными клинико-патогенетическими вариантами БА к аллергену Neisseria perflava Интенсивность КП с аллергеном Neisseria perflava Примечание: * – статистически значимое различие показателей до и после АСИТ (р 0,05).

Динамика КП с аллергеном Neisseria perflava у больных с разными вариантами БА значительно различалась (таблица 43, рисунок 37) диаметр кожных проб (в мм) Рисунок 37 – Динамика кожных проб в «мм» (а) и в «+» (б) на фоне АСИТ аллергеном У пациентов 1а подгруппы интенсивность динамики КП с аллергеном Neisseria perflava была значительно выраженнее, так КП снизились под влиянием АСИТ в 1, раз в «мм» и в 1,6 раз в «+» (Wilcoxon’s test, р= 0,0001, р = 0,0001). В то время как динамика изменения интенсивности КП у больных 1в подгруппой была менее значима как в мм так и в «+» (р > 0,05).

На фоне АСИТ снизилось количество положительных результатов специфических IgЕ-антител к аллергену Neisseria perflava в обеих группах, хотя более значимо у больных с вариантом АБА преобладанием IgЕ-опосредованных реакций Так у пациентов 1а подгруппы число положительных результатов специфических IgЕ снизилось с 80,9 до 38,1% пациентов (Fisher exact, 2, р = 0,0001), у пациентов вариантом АБА преобладанием не-IgЕ-опосредованных реакций результаты практически не изменились: до АСИТ 39,1% после АИТ 30,4% (Fisher exact, 2, р = 0,500) (таблица 45). Достоверно значимо снизился уровень общего IgЕ на фоне АСИТ в обеих группах, хотя у больных в 1а подгруппе более значимо: с 110,10±10,10 до 54,30±11,30 МЕ/мл (Wilcoxon’s test р = 0,0001), а у больных 1в подгруппы с 89,10±10,30 до 37,30±11,40 МЕ/мл (Wilcoxon’s test,р = 0,0030) (таблица 43).

АСИТ оказывает гипосенсибилизирующий эффект, выражающийся в снижении интенсивности кожных проб на аллерген Neisseria perflava, и специфических IgЕ антител, причем более выраженный и значимый в группе больных с аллергическим фенотипом БА с IgЕ-опосредованным механизмом патогенеза.

Клинически у больных с положительным эффектом АСИТ наблюдалось значительное уменьшение частоты и степени тяжести основного заболевания, снизилась потребность в базисной терапий, улучшились показатели бронхиального и назального дыхания, уменьшилась частота рецидивов сопутствующих очагов хронической инфекции. Анализ клинических показателей у пациентов проведен в целом по группе и показал значимую положительную динамику течения БА после АСИТ (таблица 44). Уменьшилась степень тяжести БА с 2,05±0,15 (Ме – 2,00) до 1,82±0,09 баллов (Ме – 2,00) (Wilcoxon’s test, р = 0,006). Значительно уменьшилась частота, тяжесть и длительность обострений. В 1,5 раза уменьшилась частота ОРЗ/ОРВИ у пациентов этой группы (Wilcoxon’s test, р = 0,0001).

Улучшение клинического течения БА привело к снижению применения АБП (Wilcoxon’s test, р = 0,0002). Повысились функциональные показатели ФВД и, что наиболее важно, уменьшился суточный разброс ПСВ с 14,34±0,62 до 10,91±0,24% (Wilcoxon’s test, р = 0,0002), что свидетельствовало об уменьшении гипереактивности бронхов и повышении контроля БА у этих пациентов. Улучшились результаты АСТ-теста до 20,61±0,45 баллов (Wilcoxon’s test, р = 0,0001). В целом контроль БА в целом по группе повысился и составил 1,51±0,07 балла, что достоверно выше в сравнении с результатами до АСИТ (Wilcoxon’s test, р = 0,0003).

Таблица 44 – Динамика клинических показателей течения БА с сенсибилизацией к Neisseria perflava до и после АСИТ Примечание:

* – статистически значимое различие показателей на фоне лечения (Wilcoxon’s test, р 0,05).

Положительный клинический эффект АСИТ характеризовался снижением объема получаемой противовоспалительной терапии. Увеличилось число пациентов получающих низкие дозы ИГКС с 9,2 до 16,9% человек, и наоборот, уменьшилось число пациентов, получающих высокие дозы ИГКС с 18,5 до 13,9% (таблица 45).

Таблица 45 – Объем ИГКС у больных с БА до и после курса АСИТ аллергеном Neisseria perflava При проведении АСИТ аллергеном Neisseria perflava у 9 (13,8%) больных наблюдались побочные реакции в виде субфебрильной температуры, слабости, недомогания, обострения основного заболевания (появление высыпаний, кашля, одышки). АСИТ приостанавливалась, проводилась неспецифическая терапия, после чего курс возобновляли с прежней дозы или на разведение выше. Значительных различий в появлении побочных реакций у больных с разными вариантами АБА отмечено не было. АСИТ является эффективным методом терапии, оказывающим положительный клинико-иммунологический эффект у больных с БА, обусловленной сенсибилизацией к Neisseria perflava.

Таким образом, эффективность АСИТ аллергеном Neisseria perflava определяется ведущим клинико-патогенетическим механизмом развития БА. Наилучшие результаты наблюдаются в группе больных с преобладанием IgE-опосредованных реакций патогенезе заболевания у больных с аллергическим вариантом вариантом БА. При данном варианте БА гипосенсибилизирующий эффект АСИТ на динамику аллергических показателей наиболее выражен (р 0,05). Определение ведушего патогенетического механизма необходимо учитывать при отборе больных для проведения аллергенспецифической иммунотерапии. Положительный клинический эффект выражался в уменьшении частоты рецидивов, повышении контроля БА, уменьшении объема проводимой противовоспалительной базисной терапии ИГКС.

ГЛАВА 5 ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИММУНОТЕРАПИИ БАКТЕРИАЛЬНЫМИ

ИММУНОМОДУЛЯТОРАМИ У БОЛЬНЫХ С РАЗЛИЧНЫМИ

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИМИ ВАРИАНТАМИ

БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ, ОСЛОЖНЕННОЙ КОМОРБИДНОЙ

ПАТОЛОГИЕЙ

Анализ сопутствующих заболеваний не показал значимых различий с пациентами других групп (Fisher exact, р > 0,05). Заболевания респираторного тракта выявлены у 24 (50,0%), ЖКТ у 8 (16,7%), сочетание патологий у 16 (33,3%) больных этой группы (рисунок 38).

Рисунок 38 – Сопутствующие заболевания у больных БА с сенсибилизацией Среди заболеваний респираторного тракта преобладал инфекционноаллергический риносинусит (n=21,41,7%), как и у больных 1 группы (Fisher exact, р = 0,062). У пациентов БА с сенсибилизацией к Staphylococcus aureus чаще выявлялся хронический гайморит у 7 (14,6%) человек, чем при БА с сенсибилизацией к Neisseria perflava (Fisher exact, р = 0,0001) (таблица 46).

Таблица 46 – Сопутствующие заболевания у больных БА с сенсибилизацией к Staphylococcus aureus по нозологическим формам Сопутствующие заболевания респираторного тракта Сопутствующие заболевания желудочно-кишечного тракта Крапивница, отек Квинке Статистически значимые различия получены при сравнении частоты встречаемости полипозного риносинусита у больных 1 и 2 групп. Так при БА с сенсибилизацией к Staphylococcus aureus ПРС выявлен у 17 (35,4%) пациентов, по сравнению с больными БА с сенсибилизацией к Neisseria perflava, у которых полипоз отмечен только у 2 (3,1%) человек (Fisher exact, р = 0,0001). При сравнении с 4 группой достоверных различий получено не было, ПРС встречался с одинаковой частотой (Fisher exact, р = 0,066). Вероятно, аллерген Staphylococcus aureus играет важную роль в патогенезе ПРС, что отмечено и по литературным данным [294, 408]. Достоверно чаще у пациентов этой группы выявлялась ННПВП – у 2 (4,2%) пациентов, полная аспириновая триада была у 1 (2,1%) пациента. Различия статистически значимы в сравнении данной патологии у больных 4 группы, у которых аспириновая триада встречалась чаще: у 15 (28,3%) пациентов (Fisher exact, р = 0,0001). У больных с ПРС в анамнезе у 15 (88,2%) пациентов отмечено проведение полипэктомии от 1 до 6 раз, что в среднем составило: 4,38±0,68 раза (Ме – 5,00) с интерквартильным размахом Р25%;Р75% [3,00;6,00]. Значительных отличий по другим заболеваниям дыхательной системы в сравнении с 1 и другими группами не получено. С одинаковой частотой наблюдались: хронический фарингит (n=19, 39,6%), хронический бронхит (n=17, 35,4%), хронический тонзиллит (n=11, 22,9%).

Очаги хронической инфекции ЖКТ были представлены следующими заболеваниями: хронический гастрит (n=12, 25,0%), хронический холецистит (n=7, 14,6%) случаев. Интересным фактом является более частое выявление экземы у пациентов этой группы в сравнении с другими. Хроническая экзема кистей встречалась у 22,9% больных данной группы в сравнении с 1,5% в 3-й (Fisher exact, р = 0,000) и 5% в 4-й (Fisher exact, р = 0,000) группах, соответственно (таблица 49). Повышение частоты встречаемости экземы возможно является проявлением сенсибилизации к Staphylococcus aureus у пациентов этой группы. Отягощенная наследственность выявлена у 21 (43,7%) пациентов, различия статистически не значимы в сравнении с 1, 3 группами.

Клинические показатели течения БА с сенсиблизацией к Staphylococcus aureus не имели статистически значимых различий в сравнении с БА с сенсибилизацией к Neisseria perflava по всем изучаемым параметрам (р > 0,05). Большинство пациентов имели среднюю степень тяжести БА с частыми рецидивами и неоднократной госпитализацией в течение года (таблица 47).

Для пациентов этой группы так же были характерны частые ОРЗ/ОРВИ – 2,02±0,10 в год (Ме – 2,00) и частое (от 0 до 7) применение АБП 2,25±0,21 раз в год (Ме – 2,00). Значительных изменений со стороны ФВД выявлено не было, показатели соответствовали нормальным значениям. Статистически значимых различий показателей ФВД у пациентов 1 и 2 групп выявлено не было. БА характеризовалась неконтролируемым течением. Статистически значимые различия (р < 0,05) по клиническим критериям течения БА получены при сравнении с группой (у пациентов которой наблюдались более тяжелые клинические проявления БА и низкие показатели ФВД и контроля БА).

Таблица 47 – Клинические показатели течения БА с сенсибилизацией к Staphylococcus aureus Анализ объема противовоспалительной терапии показал, что основная доля больных получала стероиды в средних дозах (n=34, 70,8%), низкие (n=5, 10,4%), высокие (n=9, 18,8%) человек (рисунок 39).

Рисунок 39 – Объем ИГКС у больных БА с сенсибилизацией к Staphylococcus aureus Таким образом, значительных отличий клинического течения АБА с сенсибилизацией к Staphylococcus aureus по сравнению с АБА с сенсибилизацией к Neisseria perflava не выявлено. Можно говорит об общих тенденциях клинического течения данной формы БА не зависимо от вида сенсибилизации к бактериальному аллергену.

При анализе иммунологических параметров получены те же тенденции, что и в целом у наблюдаемых больных с БА. Отмечено статистически значимое снижение относительного значения CD8+ – лимфоцитов, значений индуцированного НСТтеста и РБТЛ с ФГА, иммуноглобулинов класса IgМ в сравнении со здоровыми донорами (тест Mann-Whitney, р < 0,05). Наблюдалось повышение CD3+ – лимфоцитов в абсолютных значениях, иммунорегуляторного индекса CD4+/CD8+ и иммуноглобулинов класса IgА, уровня общего IgЕ в сравнении со здоровыми лицами (тест Mann-Whitney, р < 0,05) (таблица 48).

Таблица 48 – Показатели нейтрофильного фагоцитоза, Т-клеточного и гуморального звеньев иммунитета у больных с БА с сенсибилизацией к Staphylococcus aureus и здоровых доноров CD3+, % CD4+,абс CD4+, % CD8+, % CD4+/CD8+ Примечание: * – статистически значимое различие показателей у больных с БА и здоровых доноров (тест Mann-Whitney р 0,05).

Эти изменения характеризуют напряженность противоинфекционной защиты организма, выражающейся в снижении фагоцитарной защиты, пролиферативной функции Т-лимфоцитов, дисбалансом Т-клеточного и гуморального звеньев иммунитета. При сравнении иммунологических параметров у больных с БА между 1, 2 и 3 группами статистически значимых изменений получено не было (тест Mann-Whitney, р 0,05).

Таким образом, у больных с БА с сенисбилизацией к Staphylococcus aureus так же, как и при сенсибилизаци к аллергену Neisseria perflava преобладает Th2иммунный ответ, реализирующийся в положительных кожных пробах с аллергеном, повышенными значениями уровня общего IgЕ и выявлении специфических IgЕ антител к аллергену Staphylococcus aureus. Далее были проанализированы показатели, отражающие аллергическую реактивность организма, а именно: уровень общего IgЕ, специфические IgЕ антитела к Staphylococcus aureus и результаты кожного тестирования с аллергеном Staphylococcus aureus. Уровень общего IgЕ колебался от 26,00 до 234,00 МЕ/мл, в среднем составил: 122,83±7,65 МЕ/мл (Ме – 124,80 [83,85;124,00]), различия достоверные по сравнению с контрольной группой (тест Mann-Whitney, р = 0,0001) (таблица 48). Достоверных различий по уровню общего IgЕ между 1-й, 2й и 3-й группами выявлено не было (тест Mann-Whitney, р > 0,05).

Специфические IgE антитела к аллергену Staphylococcus aureus выявлены у 39 (81,3%) пациентов. Регистрировались значения специфических IgE антителк аллергену Neisseria perflava низкого, среднего и у 5 (10,4%) больных высокого уровня (I и II, III классы) (таблица 50). Исследование уровней общего IgE и специфических IgE антител показало их значимость у больных с феноменом ГНТ и кожно-аллергическими реакциями выраженной интенсивности от 3-4+, аналогично результатам тестирования с аллергену Neisseria perflava. Вышеизложенное подтверждает участие специфических, IgЕ-опосредованных реакций в патогенезе БА, обусловленной сенсибилизацией к Staphylococcus aureus.

При внутрикожном тестировании с аллергеном Staphylococcus aureus наблюдались кожно-аллергические реакции по немедленному через 20 минут (ГНТ), замедленному через 24-48 часов (ГЗТ) типам, а также сочетание немедленных и замедленных аллергических реакций (ГНТ+ГЗТ) (рисунок 40, таблица 50). Немедленные аллергические реакции выявлены у 18 (37,5%) пациентов, у 17 (35,4%) отмечено сочетание немедленных и замедленных аллергических реакций. Гиперчувствительность замедленного типа зарегистрирована у 13 пациентов (27,1%).

Полученные результаты подтверждают участие различных типов аллергических реакций в формировании сенсибилизации к Staphylococcus aureus.

Рисунок 40 – Частота выявления различных типов аллергических реакций на аллерген Таблица 50 – Дифференциально-диагностические критерии аллергической бронхиальной астмы с сенсибилизацией к аллергену Staphylococcus aureus с преобладанием IgЕи не-IgЕ-опосредованных реакций из них:

Содержание эозинофилов в мазке из полости носа Интенсивность КП с аллергеном Staphylococcus aureus Количество положительных КП по Суммарный ДК по Вальду Примечание:

* – статистически значимые различия показателей между подгруппами (p < 0,05).

Кожно-аллергические реакции на аллерген Staphylococcus aureus характеризовались разной степенью интенсивности: от 1 до 4 «+» и от 4,00 до 40,00 мм (данные аналогичны результатам тестирования с аллергеном Neisseria perflava), в среднем составили 2,41±0,12 в «+» (Ме – 2,50 [2,00;3,00]) и 16,77±1,12 в мм (Ме – 16,00 [13,00;19,00] (таблица 10). Наиболее выраженной интенсивности наблюдались реакции по ГНТ, что и является одним из факторов подтверждения атопических механизмов у больных БА при сенсибилизации к аллергену Staphylococcus aureus.

При специфическом тестировании помимо, местных, регистрировались общие системные реакции. Так, у 10 (20,8%) больных наблюдались побочные эффекты при проведении тестирования (кратковременные приступы удушья, появление приступообразного кашля, заложенность носа, ринорея). 7 больных отмечали общую слабость, недомогание, чувство озноба и повышение температуры до субфебрильных цифр. Общие реакции купировались самостоятельно в течение суток или при приеме симптоматических средств (бронхолитики, антигистаминные препараты). Побочные реакции при внутрикожном тестировании с аллергеном Staphylococcus aureus наблюдались чаще, чем при проведении кожных проб с аллергеном Neisseria perflava.

Учитывая, наличие в патогенезе БА двух механизмов: с преобладанием IgEопосредованных и не-IgЕ-опосредованных механизмов, мы проанализировали их значимость и вклад в формирование БА у пациентов с сенсибилизацией к аллергену Staphylococcus aureus. В связи с задачами проведенного исследования по результатам комплексного клинико-аллергологического обследования пациенты были разделены на 2 подгруппы (2 клинико-патогенетических варианта БА):

3) 1а подгруппа 29 человека – аллергический вариант БА, обусловленный сенсибилизацией к аллергену Staphylococcus aureus, с преобладанием IgЕопосредованных реакций;

4) 1в подгруппа 19 человек – аллергический вариант БА, обусловленный сенсибилизацией к аллергену Staphylococcus aureus, с преобладанием не-IgЕопосредованных реакций (таблица 50).

Критериями разделения больных по группам служили данные аллергологического обследования: результаты кожного тестирования с аллергеном, уровень общего IgЕ и специфических IgЕ антител к аллергену Staphylococcus aureus. Были комплексно проанализированы клинические и аллергологические критерии по разработанной шкале с определением суммарного коэффициента ДК по методу А. Вальда.

Для пациентов 2а подгруппы было характерно: положительные результаты кожного тестирования с аллергеном Staphylococcus aureus значительной интенсивности в среднем 20,51±1,38 в мм (Ме – 19,00) и 2,96±1,10 в «+» (Ме – 3,00) при сравнении с группой больных с 2в подгруппой (Mann-Whitney тест, р = 0,0001, р = 0,0001) (таблица 50, рисунок 41).

Рисунок 41 – Сравнительная оценка результатов кожных проб с аллергеном Staphylococcus aureus до иммунотерапии рузамом в «мм» (а) и в «+» (б) в 2а и 2в подгруппах (* – статистически значимые различия, тест Mann-Whitney, p < 0,05) Анализ типа гиперчувствительности КП на аллерген Staphylococcus aureus показал, что наблюдалась тенденция преобладания ГНТ у 44,8% больных и сочетанию ГНТи ГЗТ у 41,4% больных 2а подгруппы. У больных 2в подгруппы преобладали кожно-аллергические реакции по ГЗТ у 47,4% человек (таблица 50, рисунок 42).

Рисунок 42 –Тип гиперчувствительности кожного тестирования с аллергеном Staphylococcus aureus у больных с разными вариантами БА: 2а и 2в подгрупп Специфические IgE антитела к аллергену Staphylococcus aureus у больных АБА выявлены у 27 (91,3%) пациентов, в основном среднего уровня в 57,7% случаев.

Показатели уровня общего IgE в сыворотке крови обследуемых больных в 2а подгруппе были достоверно выше по сравнению с результатами во 2в подгруппе и составили 125,1±10,1 МЕ/мл по сравнению с уровнем общего IgЕ в 2в подгруппе 51,1±10,1 МЕ/мл (Mann-Whitney тест, р = 0,0001). Анализ результатов изучения количества эозинофилов в мазке со слизистой носовой полости у пациентов с БА с сенсибизизацией к Staphylococcus aureus показал статистически значимое различие между данными 2а и 2в подгрупп (Mann-Whitney тест р < 0,05). Количество эозинофилов у пациентов с аллергическим фенотипом БА с IgЕ-опосредованными механизмами составило 10,31±1,98% (Ме – 6,00) по сравнению с группой больных с аллергическим фенотипом БА с не-IgЕ-опосредованными механизмами, значения эозинофилов у которых составили – 4,21±0,61% (Ме – 5,00) (Mann-Whitney тест, р = 0,0001). Сопоставление результатов по изучению число эозинофилов в мазке из носовой полости между больными 1а и 2а подгрупп и 1в и 2в подгрупп статистически значимых различий выявлено не было (Mann-Whitney тест, р = 0,412, р = 0,829).

Это отражает общую закономерность формирования аллергических (атопических) механизмов в патогенезе БА не зависимо от вида аллергена. Статистически значимых различий в сравнении наличия отягощенной наследственности по атопическим заболеваниям при сравнении между группами выявлено не было. Полеченные данные позволили выделить в клиническом фенотипе БА с сенсибилизацией к Staphylococcus aureus самостоятельный клинико-патогенетический вариант – аллергической бронхиальной астмы с преобладанием IgЕ-опосредованных реакций (таблица 50).

Во 2в подгруппу были включены пациенты, для которых было характерно:

менее выраженные кожно-аллергические реакции на аллерген Staphylococcus aureus в среднем 11,05±0,90 в «мм» (Ме – 13,00) и 1,58±0,12 в «+» (Ме – 2,00) с преобладанием типа кожного реагирования по ГЗТ. Специфические IgE антитела к аллергену Staphylococcus aureus выявлены только у 12 (63,2%) пациентов в основном низкого уровня у 8 (66,7%). Ни у одного пациента этой группы высокий уровень специфических IgЕ антител к Staphylococcus aureus зарегистрировано не был. Уровень общего IgЕ не отличался от уровня в контрольной группе (Mann-Whitney тест, р > 0,05). Содержание количества эозинофилов в мазке со слизистой носовой полости регистрировалось в пределах нормальных значений. Ведущее значение в патогенезе БА больных данной группы преобладали не-IgЕ-опосредованные механизмы, вышеизложенное позволило диагностировать вариант аллергической бронхиальной астмы с преобладанием не-IgЕ-опосредованных реакций у данных пациентов. Так же как и у больных БА с сенсибилизацией к Neisseria perflava, у пациентов этой группы проведена комплексная оценка клинико-аллергологических факторов по разработанной шкале с вычислением суммарного ДК по А. Вальду. Получена значительная разница между больными 2а и 2в подгруппами, а именно: ДК 2а подгруппы составил плюс 21,66±0,21 балла (Ме – 22,30), у пациентов 2в подгруппы минус 17,94±0,73 баллов (Ме – минус 18,90), разница статистически значима (Mann-Whitney тест, р = 0,0001) (таблица 50, рисунок 43).

ИАБА ИПАБА

Можно говорить об общих тенденциях формирования БА с сенсибилизацией к бактериальным (инфекционным) аллергенам не зависимо от вида аллергена.

Для определения методологических подходов к диагностике вариантов БА по результатам кожного тестирования был проведен ROC-анализ диаметра пробы с аллергеном Staphylococcus aureus (в мм). Это позволило определить пороговое значение интервальной переменной-предиктора, на основании которого можно распределять наблюдения в две альтернативные группы (в данном случае «АБА с IgЕ» или «АБА с не-IgЕ») с заданным уровнем чувствительности и специфичности теста.

Как видно из рисунка 44, кривые распределения имеют достаточно большую площадь пересечения, хотя в группе А («АБА с IgЕ») значения этого показателя очевидно выше. В связи с чем была поставлена задача определить пороговое значение диаметра пробы, выше которого располагаются значения, характерные только для группы А («АБА с IgЕ»).

Рисунок 44 – Законы распределения значений диаметра пробы до лечения в группах с «АБА с IgЕ» (группа А) и с «АБА с не-IgЕ» (группа В) На рисунке 45 изображена ROC-кривая для параметра «диаметр пробы».

Как видно из рисунка 45, полученная ROC-кривая не проходит через верхний левый угол, но находится очень близко к идеальной форме, что позволяет построить достаточно качественный классификатор диагноза по диаметру пробы до лечения с достаточно высокой чувствительностью и специфичностью.

Как видно из таблицы Б.3 (Приложение Б) площадь под кривой для переменной «диаметр пробы» равна 0,925, что высокозначимо отличается от 0, (р = 0,000), что свидетельствует о высокоточной классификации на основании данной переменной. Если исходить из требований максимальной чувствительности и специфичности теста (max (Sensitivity+Specificity) = 1,828), то пороговым значением диаметра пробы до лечения следует признать 16,0 мм. При этом чувствительность теста равна 82,8%, его специфичность 100%. Если исходить из требований баланса чувствительности и специфичности (min |SensitivitySpecificity| = 0,005), то пороговым значением является 14,5 мм с уровнем чувствительности 86,2% и специфичности 78,9%, иными словами, 21,1% наблюдений варианта «АБА с IgЕ» могут быть ложноположительными, т.е. классифицированы как вариант «АБА с не-IgЕ», что является явной гипердиагностикой. В данном случае, следует исходить из требований наибольшей специфичности теста 100%.

Таким образом, для проведения дифференциальной диагностики клиникопатогенетических вариантов АБА с сенсибилизацией к аллергену Staphylococcus aureus с преобладанием IgЕ-опосредованных реакций и с преобладанием не-IgЕопосредованных реакций было принято решение использовать значение диаметра пробы с аллергеном Staphylococcus aureus до лечения 16,0 мм и выше.

5.1.2 Анализ клинико-иммунологической эффективности иммунотерапии рузамом у больных с разными клинико-патогенетическими вариантами БА с сенсибилизацией к Staphylococcus aureus Всем больным группы была проведена иммунотерапия рузамом. Комплексное изучение эффективности препарата рузам проведено у 48 больным БА с сенсибилизацией к аллергену Staphylococcus aureus.

Основанием для включения препарата рузам в терапию больных с БА явилось наличие у них сенсибилизации к аллергену Staphylococcus aureus и хронического воспалительного процесса в дыхательных путях, а именно:

1) наличие положительных кожных проб с аллергеном Staphylococcus aureus по ГНТ, ГНТ+ГЗТ и ГЗТ различной степени интенсивности от 1 «+» до 4 «+»;

2) выявление специфических IgЕ антител к аллергену Staphylococcus aureus высокого, среднего и низкого уровней;

3) повышение уровня общего IgЕ;

4) наличие бронхиальной гипереактивности, не полного контроля БА, на фоне проводимой противовоспалительной терапии ИГКС, что говорит о персистирующем воспалительном процессе в дыхательных путях.

Выбор препарата основывался на следующем:

1) рузам – единственный представитель препаратов бактериального происхождения, который содержит в своем составе термофильную вытяжку из золотистого стафилококка;

2) по литературным данным рузам обладает иммуномодулирующим действием на механизмы иммунорегуляции и успешно применялся для терапии аллергических заболеваний с сенсибилизацией к пыльцевым аллергенам;

3) в плане оценки влияния данного препарата на специфические механизмы аллергического воспаления БА при сенсибилизации к Staphylococcus aureus.

С целью установления влияния препарата на механизмы аллергического воспаления было проведено изучение маркеров аллергического воспаления и иммунологических параметров больных до и после лечения препаратом рузам.

Кроме того, изучена клинико-иммунологическая эффективность препарата в зависимости от ведущего клинико-патогенетического варианта БА для определения критериев назначения и оптимизации подходов к проведению иммунотерапии и выбора препарата у больных с БА.

Клиническая эффективность лечения препаратом рузам с учетом отличных, хороших и удовлетворительных результатов в целом по группе составила 72,9%.

Отличные результаты наблюдались у 2 (4,2%), хорошие у 14 (29,2%) и удовлетворительные у 19 (39,6%) больных с БА (рисунок 46).

Рисунок 46 – Оценка эффективности иммунотерапии препаратом рузам В соответствии с задачами исследования проанализированы изменения аллергоиммунологических показателей до и после иммунотерапии рузамом (таблицы 51, 52).

Таблица 51 – Динамика кожных проб у больных БА с сенсибилизацией к Staphylococcus aureus на фоне иммунотерапии препаратом рузам Из приведенных в таблице данных видно, что у большинства больных кожные пробы практически остались без изменений. Наиболее важным является факт отсутствия отрицательных кожных проб после лечения препаратом рузам. Мы не наблюдали снижение числа КП резко выраженной (++++) и умеренно выраженной (+++) степени интенсивности (таблица 51). В целом по группе не было отмечен достоверно значимой положительной динамики снижения КП в «мм» (Wilcoxon’s test, р = 0,082) и «+» (Wilcoxon’s test, р = 0,068) до и после иммунотерапии рузамом (таблица 52).

Можно сделать вывод о том, что препарат рузам практически не снижает уровень сенсибилизации больных к аллергену Staphylococcus aureus.

Таблица 52 – Результаты кожного тестирования с аллергеном Staphylococcus aureus до и после иммунотерапии рузамом Результаты КП с аллергеном До иммунотерапии После иммунотерапии Staphylococcus aureus В «мм»:

В «+»:

Примечание: * – статистически значимое различие (Wilcoxon’s test р 0,05).

Проанализирована динамика изменений иммунологических параметров на фоне ИТ рузамом в целом по группе (таблица 53).

На фоне иммунотерапии рузамом улучшились функциональные резервные возможности нейтрофилов и Т-клеток, повысились значения индуцированного НСТтеста (Wilcoxon’s test р = 0,002), значения РБТЛ с ФГА (Wilcoxon’s test р = 0,0001).

Повысилось число CD3+–лимфоцитов в абсолютных значениях (Wilcoxon’s test, р = 0,0001). В отличие от динамики показателей на фоне АСИТ аллергеном Neisseria perflava статистически значимых изменений CD4+ –лимфоцитов, CD8+ – лимфоцитов как в абсолютных значениях, так и относительных значениях, иммунорегуляторного индекса CD4+/CD8+ и всех классов иммуноглобулинов, включая уровень общего IgЕ отмечено не было (Wilcoxon’s test, р > 0,05).

Таблица 53 – Показатели нейтрофильного фагоцитоза, Т-клеточного и гуморального звеньев иммунитета до и после иммунотерапии рузамом у больных БА с сенсибилизацией к Staphylococcus aureus CD3+, % CD4+,абс.

CD4+, % CD8+, % CD4+/CD8+ Примечание:

* – статистически значимое различие показателей до и после иммунотерапии (Wilcoxon’s test р 0,05).

На фоне иммунотерапии рузамом наблюдалось статистически значимое снижение уровня ИЛ-10 с 2,54±0,39 (Ме – 1,85) до 2,32±0,32 пг/мл (Ме – 1,45) (Wilcoxon’s test, р = 0,018). Повысился уровень IFN- с 8,78±0,45 (Ме – 8,75) до 10,80±0,36 пг/мл (Ме – 10,70) (Wilcoxon’s test, р = 0,001). Изменений уровня ИЛ-4 до и после иммунотерапии получено не было (Wilcoxon’s test, р = 0,114) (таблица 54, рисунок 47).

Таблица 54 – Сравнительная оценка уровня цитокинов на фоне иммунотерапии рузамом у больных БА с сенсибилизацией к Staphylococcus aureus Примечание:

* – статистически значимое различие показателей до и после лечения препаратом рузам (Wilcoxon’s test, р 0,05) Рисунок 47 – Динамика цитокинов на фоне иммунотерапии рузамом, (М±m) Результаты эффективности иммунотерапии рузамом в баллах колебались от 1 (неудовлетворительные) до 4 (отличные) баллов и в среднем составили у больных 2а подгруппы 1,97±0,15 баллов (Ме – 2,00 [1,00;2,00]). В то время как результаты эффективности иммунотерапии рузамом у больных 2в подгруппы составили 2,32±0,20 баллов (Ме – 2,00 [2,00;3,00]), различия статистически значимы (Mann-Whitney тест, р = 0,005) (рисунок 48) Рисунок 48 – Сравнительная оценка эффективности иммунотерапии рузамом у больных с разными клинико-патогенетическими вариантами БА с сенсибилизацией Проведен анализ клинической эффективности ИТ рузамом при разных клинико-патогенетических вариантах БА (таблица 55, рисунок 49). Эффективность лечения АБА с преобладанием IgЕ-опосредованных реакций составила 69,0%, с преобладанием не-IgЕ-опосредованных реакций – 79,0%, соответственно (Fisher exact, р = 0,153). Как видим, значительной разницы по группам нет, хотя при сравнительной оценки в баллах результаты в эффективности ИТ между группами статистически значимы. При более детальном анализе видно, что при проведении ИТ рузамом у больных с аллергическим варианте БА с преобладанием не-IgЕопосредованных реакций наблюдалось больше число хороших результатов лечения у 42,1% пациентов, по сравнению с 20,7% у больных 2а подгруппы и меньше неудовлетворительных результатов ИТ у 21,0% в 2в подгруппе о сравнению с 31,0% пациентов в 2в подгруппе (Fisher exact, р 0,05).

Таблица 55 – Сравнительная оценка эффективности иммунотерапии рузамом у больных с различными клинико-патогенетическими вариантами БА с сенсибилизацией к Staphylococcus aureus данием IgЕопосредованных реакций данием не-IgЕопосредованных реакций Примечание: * – статистически значимое различие результатов лечения между 2а и 2в подгруппами (Fisher exact, р 0,05).

Рисунок 49 – Сравнительная оценка эффективности иммунотерапии рузамом у больных с различными клинико-патогенетическими вариантами БА (2а и 2в подгруппы) (* – статистически значимое различие результатов лечения между 2а и 2в подгруппами, Эффективность ИТ рузамом отличалась у больных с разными клиникопатогенетическими вариантами БА и мы, в соответствии с задачами исследования, проанализировали изменения аллергологических показателей на фоне иммунотерапии у больных с разными клинико-патогенетическими вариантами БА с сенсибилизацией к Staphylococcus aureus (таблица 56).

Таблица 56 – Анализ эффективности иммунотерапии рузамому больных с различными клинико-патогенетическими вариантами БА Интенсивность КП с аллергеном Staphylococcus aureus [Р25%;Р75%] [19,00;20,00] [15,00;20,00] [8,00;14,00] [7,00;14,00] Примечание:

* – статистически значимые различия до и после ИТ рузамом у больных 2а погруппы (Wilcoxon’s test, p < 0,05);

** – статистически значимые различия до и после ИТ рузамом у больных 2в подгруппы (Wilcoxon’s test, p < 0,05).

Staphylococcus aureus в «+» и в «мм» до и после иммунотерапии рузамом у больных с АБА как с преобладанием IgЕ-опосредованных реакций, так и с преобладанием не-IgЕ-опосредованных реакций получено не было (Wilcoxon’s test, р > 0,05) (таблица 57, рисунок 50). Препарат рузам не оказал влияния на аллергическую реактивность у больных с различными варианами БА.

Таблица 57 – Динамика кожных проб к аллергену Staphylococcus aureus на фоне терапии рузамом у больных с различными вариантами БА Staphylococcus aureus В «мм»

В «+»

Примечание:

* – статистически значимые различия до и после ИТ рузамом у больных 2а группы (p < 0,05);

** – статистически значимые различия до и после ИТ рузамом у больных 2в группы (p < 0,05).

Staphylococcus aureus до и после иммунотерапии рузамом мы наблюдали тенденцию к их снижению, хотя статистически значимых различий получено не было (Fisher exact, р > 0,05) (таблица 56). Примечательно, что не произошло значимого патогенетическими вариантами БА (Wilcoxon’s test, р > 0,05).

диаметр кожных проб (в мм) Рисунок 50 – Динамика кожных проб с аллергеном Staphylococcus aureus в «мм» (а) и в «+» (б) В целом рузам оказал положительный клинический эффект у больных БА (таблица 58). В 1,5 раза уменьшилась частота обострений БА (Wilcoxon’s test, р = 0,0001), длительность обострений с 8,88±0,44 (Ме – 9,00) до 8,06±0,36 дней (Ме – 8,00), различия статистически значимы (Wilcoxon’s test, р = 0,0001). Соответственно уменьшилась степень тяжести БА с 1,81±0,10 (Ме – 2,00) до 1,69±0,09 баллов (Ме – 2,00), различия статистически значимы (Wilcoxon’s test, р = 0,028). Произошло улучшение показателей ФВД на фоне ИТ, особенно уменьшился суточный разброс ПСВ с 14,81±0,62 (Ме – 15,00) до 12,42±0,37% (Ме – 11,00) (Wilcoxon’s test, р = 0,0002). Вместе с тем контроль БА в целом по группе оставался недостаточным, в пределах 1,88±0,08 балла (Ме – 2,00) (Wilcoxon’s test, р = 0,068). ИТ рузамом оказала положительный эффект в снижении частоты ОРЗ/ОРВИ у больных с БА с 2,02±0,10 (Ме – 2,00) до 1,88±0,09 раз в год (Ме – 2,00) (Wilcoxon’s test, р = 0,018) и частоты АБТ с 2,25±0,21 (Ме – 2,00) до 2,04±0,19 раз в год (Ме – 2,00) (Wilcoxon’s test, р = 0,008), что является важным в оценке положительного влияния иммунотерапии рузамом на течение БА и снижении риска обострений.

Таблица 58 – Динамика клинических показателей течения БА с сенсибилизацией к Staphylococcus aureus до и после иммунотерапии рузамом Примечание: * – статистически значимое различие показателей до и после лечения, (Fisher exact, р 0,05).

Объем противовоспалительной терапии практически не изменился на фоне терапии рузамом, основная доля пациентов получала ИГКС в средних дозах до ИТ 70,8% и после ИТ 70,9%. Количество пациентов, получающих низкие и высокие дозы ИГКС до и после ИТ значимо не изменилось (таблица 59).

Таблица 59 – Объем ИГКС у больных с БА с сенсибилизацией к Staphylococcus aureus до и после иммунотерапии рузамом При сравнении эффективности ИТ рузамом и АСИТ нейссерией перфлява отмечено, что рузам уступает в эффективности АСИТ по воздействию на аллергические показатели воспаления, но может быть оптимальным при проведении иммунотерапии у больных с вариантом АБА с преобладанием не-IgЕопорсдеованных реакций.

В целом рузам оказал противовоспалительный эффект, улучил параметры нейтрофильного фагоцитоза и Т-клеточного звена иммунитета.

При проведении ИТ рузамом у 4 (8,3%) больных наблюдались побочные реакции в виде субфебрильной температуры, слабости, недомогания. Обострения основного заболевания и/или сопутствующих заболеваний не наблюдалось ни у одного пациента. Это не требовало отмены препарата, иммунотерапия продолжалась по классической схеме.

Таким образом, результаты проведенного клинико-лабораторного и аллерго-иммунологического анализа дают основание полагать, что препарат рузам не оказывает заметного влияния на специфические механизмы аллергического воспаления, практически не изменяет характер кожных проб и данных общего IgE, специфических IgE антител у больных БА с сенсибилизацией к Staphylococcus aureus. Вместе с тем, рузам обладает противовоспалительным действием и у части больных БА может оказать положительный клинический эффект.

Таким образом, учитывая противовоспалительное действие, а также отсутствие побочного эффекта препарата и хорошую эффективность, рузам целесообразно и безопасно применять при варианте АБА с преобладанием не-IgЕопорсредованных реакций. Конечно, при выборе метода иммунотерапии больным с АБА, обусловленной сенсибилизацией к Staphylococcus aureus с преобладанием IgЕ-опосредованных реакций в патогенезе преимуществом должна быть АСИТ соответствующим аллергеном.

5.2 Клинико-иммунологическая эффективность иммунотерапии поликомпонентной вакциной иммуновак «ВП-4»

5.2.1 Клинико-иммунологические особенности течения бронхиальной астмы, осложненной заболеваниями желудочно-кишечного тракта В группу были включены 85 человек снеаллергическим вариантом БА с преобладанием сопутствующих заболеваний желудочно-кишечного тракта. По литературным данным заболевания ЖКТ являются предиктом преобладания неспецифических механизмов в патогенезе БА [179, 180, 216]. В группу вошли пациенты с отрицательными кожными пробами на аллергены Staphylococcus aureus и Neisseria perflava. 65 человек получили иммунотерапию препаратом «иммуновак» ВП-4. Группу сравнения составили 20 человек, получивших только противовоспалительную терапию ИГКС. Средняя длительность течения заболевания составила 10,58±0,69 лет. Мужчин – 39 (45,9%) человек, женщин – 46 (54,1%). Проведена комплексная оценка клинико-аллергологических параметров по разработанной шкале с вычислением суммарного ДК А. Вальда, который у больных данной группы колебался от минус 22,60 до минус 10,10 баллов, в среднем составил минус 18,54±0,40 балла (Ме – минус 19,30, [минус 21,10;минус 16,90]), что соответствует неаллергической БА.

Сопутствующие заболевания в целом по патологии имели те же тенденции, что и в других группах. Однако 2/3 пациентов имели заболевания желудочнокишечного тракта, в виде монопатологии 7 (10,8%) и в сочетании с заболеваниями респираторного тракта 38 (58,4%) пациентов. Только заболевания респираторного тракта зарегистрированы у 20 (30,8%) больных (таблица 60, рисунок 51).

Данные по нозологическим формам сопутствующей патологии у пациентов изучаемой группы представлены в таблице 60.

Таблица 60 – Сопутствующие заболевания у больных БА с преобладанием патологии желудочно-кишечного тракта Сопутствующие заболевания респираторного тракта Сопутствующие заболевания желудочно-кишечного тракта Крапивница, отек Квинке Рисунок 51 – Сопутствующие заболевания у больных БА с преобладанием патологии Инфекционно-аллергический риносинусит наблюдался у 9 (13,8%) пациентов, что достоверно ниже чем у больных 1-й (Fisher exact, р = 0,0003) и 2-й (Fisher exact, р = 0,0004) групп и выше в сравнении с 4-й группой (Fisher exact, р = 0,0001). Гайморит, синусит отмечен у 5 (7,7%) больных, удельный вес этой патологии примерно одинаков в сравнении с данными по всем группам (р < 0,05). ПРС встречался примерно с одинаковой частотой в сравнении с данными по 1-й, 2-й группам (Fisher exact, р < 0,05) и достоверно реже при сравнении с 4-й группой (Fisher exact, р > 0,05). ННПВП зарегистрирована у 2 (3,1%) и полная аспириновая триада у (3,1%) пациентов. Данные различия достоверны в сравнении с значениями по группе (Fisher exact, р = 0,0001). Достоверные различия получены при сравнении частоты заболеваний жкт у пациентов этой группы в сравнении с 1-й (Fisher exact, р = 0,0002), 2-й (Fisher exact, р = 0,0002) и 4-й (Fisher exact, р = 0,0001) группами.

Данный факт и позволил выделить больных в отдельную группу и изучить особенности течения БА в сочетании с данной патологией. Значительно чаще встречались:

хронический гастрит (n= 24, 36,9%), хронический холецистит (n= 16, 24,6%), хронический панкреатит (n=7, 10,8%), хронический колит (n=9, 13,8%) и дисбактериоз кишечника (n=10, 15,4%). Достоверные различия получены и по патологии кожи.

Так у пациентов этой группы достоверно чаще встречался дерматит у 23,1% пациентов по сравнению с 2,1% у больных 2-й (Fisher exact, р = 0,0002) и у 1,9% пациентов 4-й (Fisher exact, р = 0,0003) групп. Крапивница, отек Квинке выявлены у (7,7%) больных, что достоверно выше в сравнении с 1-й (Fisher exact, р = 0,0001), 2-й (Fisher exact, р = 0,0001), но значительно ниже в сравнении с 4-й (Fisher exact, р = 0,0003) группами. Это может свидетельствовать о клинической взаимосвязи заболеваний кожи и желудочно-кишечного тракта, что может утяжелять течение БА и определяет особенности выделения данных пациентов в отдельную группу. (47,6%) пациент имел отягощенную, аллергическую наследственность (наличие близких родственников с атопией).

По анализу клинических показателей большинство пациентов с БА этой группы имели среднюю степень тяжести БА в среднем 1,98±0,09 балла (Ме – 2,00) (таблица 61).

Таблица 61 – Динамика клинических показателей течения БА с преобладанием патологии желудочно-кишечного тракта В целом значимых различий по клиническим показателям течения БА между пациентами 1-й, 2-й и 3-й группами получено не было (тест Mann-Whitney, р > 0,05). Частота обострения БА у пациентов этой группы составила 3,02±0, раз в год (Ме – 3,00), с тяжестью 2,02±0,09 балла (Ме – 2,00) и длительностью обострений 8,95±0,34 дней (Ме – 9,0). В среднем пациенты имели 1,72±0,08 госпитализаций в год (Ме – 2,00). Для пациентов этой группы была характерна большая частота ОРЗ/ОРВИ – 2,78±0,19 раз в год (Ме – 2,00) по сравнению с пациентами 2-й группы (тест Mann-Whitney, р = 0,026). Частота применения АБП составила 2,20±0,16 раз в год (Ме – 2,00). Показатели ФВД (ОФВ1, ПСВ) соответствовали нормальным значениям и не имели значимых отличий с аналогичными у больных 1-й и 2-й групп (тест Mann-Whitney, р > 0,05). Контроль БА был так же недостаточным и составил 1,80±0,08 балла (Ме – 2,00), АСТ-тест – 19,69±0, баллов (Ме – 20,00) (таблица 61). Однако, следует отметить статистически значимые различия по клиническим показателям течения БА у больных этой группы в сравнении с течением БА у больных 4 группы (тест Mann-Whitney, р < 0,05).

Все пациенты этой группы получали противовоспалительную терапию ИГКС: средние дозы (n=47, 72,3%), низкие (n=7, 10,8%), высокие дозы (n=11, 16,9%) (рисунок 52).

Анализируя параметры иммунной системы у больных этой группы, нами получены те же тенденции изменений иммунологических показателей как и у больных с другими клиническими вариантами БА. Данные представлены в таблице 62.

Рисунок 52 – Объем ИГКС терапии у больных БА с преобладанием сопутствующей Таблица 62 – Показатели нейтрофильного фагоцитоза, Т-клеточного и гуморального звеньев иммунитета до иммунотерапии ВП-4 у больных БА с сопутствующими заболеваниями желудочно-кишечного тракта и здоровых доноров CD4+,абс CD4+, % CD8+, % CD4+/CD8+ Примечание: * – статистически значимое различие показателей у больных с БА и здоровых доноров, (тест Mann-Whitney, р 0,05).

Наблюдалось статистически значимое снижение относительных значений CD3+ – лимфоцитов, числа CD8+ – лимфоцитов как в абсолютных значениях, так и в относительных значениях, значений РБТЛ с ФГА, индуцированного НСТ-теста, иммуноглобулина класса IgМ (тест Mann-Whitney, р < 0,05). Выявлено статистически значимое повышение иммунорегуляторного индекса CD4+/CD8+ и уровня общего IgЕ (тест Mann-Whitney, р < 0,05). Следует отметить, что анализ иммунологических параметров в сравнении с данными у больных 1-й и 2-й групп показал, что изменения были менее значимыми, это выражалось в менее выраженном снижении изучаемых параметров, а именно: относительных значений CD8+ – лимфоцитов, значений РБТЛ с ФГА и индуцированного НСТ-теста (тест Mann-Whitney, р < 0,05).

Относительные значения CD8+ – лимфоцитов у больных этой группы составили 25,10±0,17% по сравнению с 21,55±0,14% и 21,67±0,14% у больных 1-й и 2-й групп, соответственно (тест Mann-Whitney, р = 0,0003, р = 0,0004). Значение РБТЛ с ФГА были достоверно выше (тест Mann-Whitney, p < 0,05) и составили 60,59±0,27%, по сравнению с 58,65±0,38% и 58,84±0,22% у пациентов 1-й, 2-й групп, соответственно (тест Mann-Whitney, р = 0,0004, р = 0,0006). Более значимо были повышены показатели индуцированного НСТ-теста 57,57±0,42% в сравнении с 53,20±0,75%, 54,31±0,82% у больных предыдущих групп (тест Mann-Whitney, р = 0,0030, р = 0,0020) (таблица 62). Вместе с тем, отмечено, что уровень IgМ у больных с БА с сопутствующей патологией ЖКТ был достоверно (тест Mann-Whitney, р < 0,05) ниже по сравнению с данным параметром у больных с другими клиникопатогенетическими вариантами БА. Так значения IgМ у больных этой группы составили 0,75±0,02 мг/мл по сравнению с 0,99±0,05 мг/мл и 0,91±0,05 мг/мл у больных 1й и 2-й групп (тест Mann-Whitney, р = 0,000,1 р = 0,023), соответственно. Аналогичная тенденция наблюдалась в отношении относительных значений CD3+ – лимфоцитов. Относительные значения CD3+ – лимфоцитов у больных данной группы были достоверно ниже и составили 63,10±0,18% по сравнению с 64,80±0,13% и 65,18±0,10% у больных 1-й и 2-й групп, соответственно (тест Mann-Whitney, р = 0,0001, р = 0,002). Возможно, данные изменения иммунологических параметров определяются наличием заболеваний ЖКТ. Статистически достоверных данных по уровню общего IgЕ между 1-й, 2-й и 3-й группами получено не было (тест MannWhitney, р > 0,05). Значения общего IgЕ у наблюдаемых пациентов составили 124,92±4,33 МЕ/мл. Количество эозинофилов в цитологическом мазке со слизистой носовой полости составило 5,35±0,35% (Ме – 6,00), с интерквартильным размахом Р25%;Р75% – 2,00;7,00. Данные не имели статистически значимых различий по количеству эозинофилов в сравнении с 1в и 2в подгруппами (тест Mann-Whitney, р = 0,060, р = 0,140), что соответствует преобладанию псевдоатопических механизмов в патогенезе БА у больных данной группы.

Изменения уровня изучаемых цитокинов по сравнению с контрольной группой были статистически значимыми только по уровню ИЛ-4 (тест Mann-Whitney, р < 0,05) (таблица 63).

Таблица 63 – Сравнительная оценка уровня цитокинов у больных БА с сопутствующими заболеваниями ЖКТ и здоровых доноров Примечание: * – статистически значимое различие показателей у больных с БА и здоровых доноров, (тест Mann-Whitney, р 0,05).

Уровень ИЛ-4 колебался от 1,60 до 4,50 пг/мл и в среднем составил 3,10±0,12 пг/мл (Ме – 3,00), различия статистически значимы по сравнению со значениями у здоровых доноров (тест Mann-Whitney, р = 0,003). Полученные данные отражают общую тенденцию иммунологических изменений цитокинового профиля у больных с БА, что свидетельствует о наличие Тh2 иммунного ответа в патогенезе заболевания, в том числе и у пациентов с БА с сопутствующей патологией ЖКТ. Отмечена тенденция повышения уровня ИЛ-10 и IFN- по сравнению с уровнем в контрольной группе, хотя достоверно значимых различий получено не было (тест Mann-Whitney, р = 0,576, р = 0,473). При сравнительном анализе значений цитокинов у больных разных групп получены статистически значимые результаты в отношении ИЛ-4 и IFN- (тест Mann-Whitney, р < 0,05). Так значения ИЛ-4 были ниже (3,10±0,12 пг/мл (Ме – 3,00) по сравнению со значениями у больных 1-й и 2–й групп, где данный показатель составил 3,90±0, пг/мл (Ме – 3,80) и 4,19±0,15 пг/мл (Ме – 4,25), соответственно (тест MannWhitney, р = 0,005, р = 0,0001). Наблюдалась тенденция повышения уровня IFN-, значения IFN- у больных этой группы составили 9,80±0,33 пг/мл (Ме – 9,70) по сравнению с 6,75±0,43 пг/мл (Ме – 6,60) и 8,78±0,45 пг/мл (Ме – 8,75) у больных 1-й и 2-й групп (Mann-Whitney тест, р = 0,0002, р = 0,0010). Данный факт, возможно, отражает наличие очагов хронической инфекции и включение Тh1 типа иммунного реагирования в патогенезе БА, осложненной патологией ЖКТ в сравнении с БА с сенсибилизацией к аллергенам Neisseria perflava и Staphylococcus aureus, где ведущими являются специфические, атопические механизмы.

5.2.2 Изучение клинико-иммунологической эффективности иммунотерапии вакциной ВП-4 у больных с неаллергическим вариантом БА 65 пациентам этой группы провели ИТ препаратом ВП-4 назальноподкожным методом (см. «Материалы и методы»). Группу сравнения составили 20 человек с диагнозом БА с сопутствующей патологией ЖКТ, получавшие только базисную, противовоспалительную терапию стероидами. Группы были рандомизированы по полу, возрасту, длительности и тяжести заболевания.

Выбор препарата основывался на следующем:

1) ВП-4 – поликомпонентный препарат бактериального происхождения, который содержит в своем составе лизаты Klebsiella pneumonia, Staphylococcus aureus, Echerichia coli, Proteus vulgaris; именно антигены данных микроорганизмов могут вызывать и поддерживать очаги хронической инфекции в ЖКТ и респираторном тракте у больных с БА и вместе с тем, по данным литературы известно, что антигены этих бактерий могут формировать сенсибилизацию, т.е инфекционно-аллергическое воспаление. К сожалению, в современное время мы не обладаем выбором аллергенов из Klebsiella pneumonia, Echerichia coli, Proteus vulgaris, для диагностики и проведения АСИТ этими аллергенами, аллерген Staphylococcus aureus зарегистрирован только для диагностики. ВП-4 по свои характеристикам может быть альтернативным патогенетическим методом ИТ у данной категории пациентов.

2) по данным литературы ВП-4 обладает иммуномодулирующим, противовоспалительным и гипосенсибилизирующем действием и успешно применялся для терапии аллергических и иммуноопосредованных заболеваний [75, 76, 77, 194];

3) можно предположить, что ВП-4 может быть альтернативным методом лечения больных БА в сочетании с ВИДС и патологией желудочно-кишечного тракта, с преобладанием в патогенезе БА неспецифических механизмов.

Комплексное клинико-иммунологическое обследование до и после ИТ проведено всем пациентам этой группы. Была проанализирована динамика показателей клинического течения БА и иммунологических параметров до и после курса ВП-4.

Клиническая эффективность лечения препаратом ВП-4 с учетом отличных, хороших и удовлетворительных результатов составила 83,1%. Средняя эффективность в баллах составила: 2,58±0,12 баллов Ме – 3,00).

Наибольшее число наблюдалось хороших (n=23, 35,4%), удовлетворительных (n=18, 27,7%) результатов. Отличные результаты ИТ отмечены у 13 (20,0%) пациентов. Вместе с тем, у 11 (16,9%) больных результаты ИТ по клиническим показателям отмечены как неудовлетворительные (таблица 64, рисунок 53).

Таблица 64 – Сравнительная оценка эффективности иммунотерапии ВП-4 у больных БА с преобладающей патологией желудочно-кишечного тракта и группы сравнения Примечание:

* – статистически значимое различие результатов разных видов терапии (Fisher exact, р 0,05) Рисунок 53 – Сравнительная оценка эффективности иммунотерапии препаратом ВП-4 и базисной терапии у больных БАс преобладающей патологией желудочно-кишечного тракта * – статистически значимое различие результатов лечения (Fisher exact, р 0,05) Иммунотерапия ВП-4 оказала положительное влияние на изучаемые иммунологические параметры (таблица 65).

Произошло статистически значимое повышение: CD3+ – лимфоцитов как в абсолютных значениях, так и относительных, относительных значений CD8+ – лимфоцитов, значений РБТЛ с ФГА и индуцированного НСТ-теста (Wilcoxon’s test, р < 0,05). Вместе с тем, отмечено статистически значимое снижение: значений иммунорегуляторного индекса CD4+/CD8+, уровня общего IgЕ (Wilcoxon’s test, р < 0,05). Так значения CD3+ – лимфоцитов в абсолютных значениях повысились с 1,10±0,02 до 1,23±0,02 109л (Wilcoxon’s test, р = 0,0001), в относительных: с 63,10±0,18 до 64,70±0,08% (Wilcoxon’s test, р = 0,0001). Аналогично повысились значения CD8+ – лимфоцитов в относительных значениях с 25,10±0,17 до 27,11±0,12% (Wilcoxon’s test, р = 0,0002). Важным результатом иммунотерапии является улучшение значений РБТЛ с ФГА с 60,59±0,27 до 62,60±0,09% и индуцированного НСТ-теста с 57,57±0,42 до 60,62±0,26%, соответственно (Wilcoxon’s test, р = 0,0001; р = 0,0001). Вследствие нормализации функции Т-клеток и их соотношения снизился CD4+/CD8+ с 1,79±0,01 до 1,65±0,01(Wilcoxon’s test, р = 0,0002) (таблица 66). Полученные результаты подтверждают положительное влияние ВП-4 на показатели нейтрофильного, Т-клеточного звеньев иммунитета. Положительная динамика CD8+ – лимфоцитов свидетельствует о клинической эффективности вакцины у данных больных, что соответствует литературным данным [110, 193]. Наблюдалась тенденция к повышению иммуноглобулинов класса IgА, IgМ, хотя данные были не достоверны (Wilcoxon’s test, р > 0,05). Возможно, повышение иммуноглобулинов на фоне иммунотерапии следует ожидать не столь быстро. Все наблюдаемые положительны изменения на фоне ИТ следует отнести к повышению противоинфекционной защиты организма и снижении активности хронического воспалительного процесса. На фоне иммунотерапии ВП-4 произошло снижение уровня общего IgЕ с 124,92±4,33 до 101,89±1,80 МЕ/мл (Wilcoxon’s test, р = 0,0010), что может отражать снижение аллергической реактивности организма (таблица 65).

Таблица 65 – Показатели нейтрофильного фагоцитоза, Т-клеточного и гуморального звеньев иммунитета до и после иммунотерапии ВП-4 у больных БА с сопутствующими заболеваниями ЖКТ CD3+, % CD4+,абс CD4+, % CD8+, % CD4+/CD8+ Примечание: * – статистически значимое различие показателей до и после терапии (Wilcoxon’s test, р 0,05).

Положительное влияние оказала иммунотерапии ВП-4 на уровень всех изучаемых цитокинов, однако, изменения были неравнозначны: отмечено снижение значений ИЛ-4, ИЛ-10 и повышение уровня IFN- (Wilcoxon’s test, р 0,05) (таблица 66, рисунок 54). Достоверно значимо произошло снижение уровня ИЛ-4 с 3,10±0, (Ме – 3,00) до 2,69±0,06 пг/мл (Ме – 2,80), ИЛ-10 с 2,93±0,42 (Ме – 2,90) до 1,94±0, пг/мл (Ме – 1,90), различия статистически значимы (Wilcoxon’s test, р = 0,002, р = 0,003). Повысился уровень IFN- с 9,80±0,33 (Ме – 9,70) до 25,80±1,12 пг/мл (Ме – 27,60), различия статистически значимы (Wilcoxon’s test, р = 0,003).

Таблица 66 – Оценка уровня цитокинов на фоне иммунотерапии ВП-4 у больных БА с сопутствующими заболеваниями ЖКТ Примечание:

* – статистически значимое различие показателей до и после иммунотерапии (Wilcoxon’s test, р 0,05).

Эти данные показывают положительное влияние ВП-4 в переключении иммунного ответа с Тh-2 на Th-1 тип, что так же, возможно, говорит о гипосенсибилизирующем влиянии иммунотерапии ВП-4 и повышении механизмов противоинфекционной защиты у больных с БА с сопутствующими заболеваниями желудочно-кишечного тракта.

Динамика иммунологических параметров на фоне терапии ВП-4 сопровождалась положительным клиническим эффектом у больных с БА (таблица 67).

Таблица 67 – Динамика клинических показателей течения БА на фоне иммунотерапии ВП- Степень тяжести обострений БА, баллы 2,02±0, Примечание: * – статистически значимое различие до и после лечения (Wilcoxon’s test р 0,05).

В 2 раза уменьшилась частота обострений БА (Wilcoxon’s test, р = 0,0001), сократилась длительность течения обострений на 1,73 дня (Wilcoxon’s test, р = 0,0010), соответственно уменьшилась степень тяжести БА с 1,98±0,09 (Ме – 2,00) до 1,06±0, балла (Ме – 1,00), различия статистически значимы (Wilcoxon’s test, р = 0,0020). Произошло значимое улучшение показателей ФВД после ИТ: увеличились значения ОФВ1, (Wilcoxon’s test, р = 0,0001), ПСВ (Wilcoxon’s test, р = 0,0001), уменьшился суточный разброс ПСВ (Wilcoxon’s test, р = 0,0001). Результаты АСТ теста после иммунотерапии ВП-4 составили 20,71±0,48 баллов (Ме – 20,00), что статистически значимо (Wilcoxon’s test, р = 0,0010). Улучшился контроль БА в целом по группе, однако по совокупности клинических показателей не достоверно, остался недостаточным, в пределах 1,78±0,08 баллов (Ме – 2,00) (Wilcoxon’s test, р = 0,593). Важным фактом в оценке положительного эффекта иммунотерапии является снижение частоты ОРЗ/ОРВИ после курса ВП-4 в 1,9 раз (Wilcoxon’s test, р = 0,0031) и следовательно, снижение частоты применения АБТ в 1,2 раза (Wilcoxon’s test, р = 0,0010).

Изменился и объем противовоспалительной терапии после курса ВП-4, а именно: увеличилось число пациентов, получающих низкие дозы ИГКС с 10,8% до 15,4%, уменьшилось число больных на высоких дозах ИГКС 16,9% до 9,2% человек. Средние дозы стероидов после ИТ получали 49 (75,4%) пациентов. Достижение контроля БА на более низких дозах противовоспалительной терапии говорит о положительном влиянии иммунотерапии на течение астмы у наблюдаемых пациентов (таблица 68).

Таблица 68 – Объем ИГКС терапии у больных с БА до и после иммунотерапии ВП- При проведении ИТ ВП-4 наблюдались побочные эффекты в виде местных и системных реакций. При назальном введении вакцины побочных реакций не наблюдалось ни у одного пациента. Местные реакции в виде уплотнения, гиперемии более 30 мм, болезненности при пальпации наблюдались у 15 (23,0%) человек при п/к введении препарата. Местные реакции не потребовали отмены препарата и дополнительного медикаментозного лечения, ИТ продолжалась по той же схеме, увеличили интервал введения препарата до 5 дней. У 6 (9,2%) человек наблюдались системные реакции: у 5 в виде недомогания, слабости, субфебрильного повышения температуры, у 1 пациента наблюдалось среднетяжелое обострение БА и ИТ была отменена. Побочные реакции были купированы ингаляционным введением бронхолитиков и ИГКС, после чего иммунотерапия была продолжена с частотой введения 1 раз в неделю.

Базисной терапией любой формы БА, согласно современной концепцией являются ИГКС. Однако они дают не полный контроль над клиническими проявлениями БА, увеличивается число больных с гормонорезистентностью, что вероятно связано со сложными механизмами в патогенезе БА, в том числе и у больных с ИЗБА. Нами проведен анализ динамики клинических показателей течения БА у больных группы сравнения, получавших только ИГКС (таблица 70). Динамическое наблюдение так же осуществлялось в течение года.

Общая клиническая эффективность с учетом отличных, хороших, удовлетворительных результатов составила – 50%, у 50% больных течение БА не изменилось (таблица 69, рисунок 53).

Таблица 69 – Динамика клинических показателей течения БА на фоне базисной терапии Примечание: * – статистически значимое различие до и после лечения (Wilcoxon’s test, р 0,05).

Анализ динамики клинических показателей течения БА показал, что у больных, получавших ИГКС не произошло значимых изменений степени тяжести БА, частоты обострений, тяжести и длительности обострений в течение периода наблюдения на фоне терапии ИГКС (Wilcoxon’s test, р > 0,05). Результаты АСТ-теста ухудшились с 19,35±0,64 до 18,65±0,63 баллов и в целом ухудшился контроль БА с 1,95 до 2,20 баллов (Wilcoxon’s test, р = 0,002, р = 0,005) (таблица 69). Статистически значимо ухудшились показатели функции внешнего дыхания (Wilcoxon’s test, р < 0,05). Так значения ОФВ1 уменьшились с 79,23±1,81 до 75,10±1,59% и ПСВ с 81,90±2,18 до 78,50±2,10% (Wilcoxon’s test, р = 0,0010, р = 0,0020). Немаловажный показателем эффективности терапии является объем проводимой ИГКС терапии до и после наблюдения. В группе пациентов, не получавших иммунотерапию ВП-4, увеличилось число больных на высоких дозах с 25 до 55% пациентов (таблица 70).

Таблица 70 – Объем базисной терапии у больных с БА группы сравнения в течение периода наблюдения Таким образом, иммунотерапия поликомпонентной вакциной «Иммуновак»

ВП-4 является эффективным методом лечения больных с неаллергическим варинатом БА с сопутствующими заболеваниями желудочно-кишечного тракта. Вакцина обладает иммунокорригирующим, противовоспалительным действием, может уменьшать выраженность показателей аллергического воспаления. Клинический эффект выражается в улучшении клинических показателей течения БА, уменьшении тяжести клинических проявлений и повышении контроля БА с уменьшением объема ИГКС терапии.

Полученные результаты по применению бактериальных иммунокорректоров в комплексной терапии БА показывают их клиническую и иммунологическую эффективность.

Иммунотерапию ВП-4 рационально проводить при неаллергическом варианте БА с сопутствующей патологией желудочно-кишечного тракта, более тяжелой степени тяжести БА.

ГЛАВА 6 КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ

КОМБИНИРОВАННОГО МЕТОДА ИММУНОТЕРАПИИ

ДЕЗОКСИРИБОНУКЛЕИНОВОЙ КИСЛОТОЙ В СОЧЕТАНИИ

С МОНТЕЛУКАСТОМ

53 человека получили комбинированную иммунотерапию дезоксирибонуклеиновой кислотой в сочетание с монтелукастом. Группу сравнения составили 20 человек с диагнозом БА в сочетании с ПРС, получивших только базисную, противовоспалительную терапию ИГКС. Проведена комплексная оценка клиникоаллергологических параметров по разработанной шкале с вычислением суммарного ДК по А. Вальду, который у больных данной группы колебался от минус 21, до плюс 23,70 баллов, в среднем составил минус 0,03±2,13 балла (Ме – минус 3,40) [минус 11,70;плюс 12,00], что соответствует смешанному варианту БА.

У большинства пациентов этой группы (71,7%) преобладает патология респираторного тракта, сопутствующие заболевания ЖКТ выявлены у 3 (5,7%) пациентов и у 12 (22,6%) отмечено сочетание заболеваний дыхательной системы и ЖКТ (рисунок 55).

Рисунок 55 – Сопутствующие заболевания у больных бронхиальной астмой Анализ сопутствующих заболеваний выявил некоторые отличия в частоте встречаемости патологии у данных пациентов (таблица 71).

Таблица 71 – Сопутствующие заболевания у больных БА с полипозным риносинуситом Сопутствующие заболевания респираторного тракта Сопутствующие заболевания желудочно-кишечного тракта Крапивница, отек Квинке Преобладающей патологией был полипозный риносинусит, что позволило выделить пациентов в отдельную группу, в отличие от 1-й, 2-й и 3-й групп (Fisher exact, р = 0,0001 во всех случаях). ННПВП выявлена у 21 (39,6%) пациента (Fisher exact, р = 0,0001) при сравнении с другими группами. Полная аспириновая триада (БА, ПН и ННПВП) зарегистрирована у 15 (28,3%) больных (Fisher exact, р = 0,0002). 66 (90,4%) пациентов имели в анамнезе неоднократную полипэктомию, частота которой колебалась у разных пациентов от 1 до 15 раз. В среднем частота полипэктомий у пациентов этой группы составила 10,06±0,42 раз (Ме – 10,00) с интерквартильным размахом Р25%;Р75% [9,00;12,00]. У 7 (13,2%) больных полипэктомия проводилась более 10 раз в течение последних 3 лет, что свидетельствовало о прогрессировании хронического воспалительного процесса и неэффективности проводимой терапии. Хирургическое вмешательство не решало проблемы роста полипов, так как является радикальным, но не патогенетическим методом терапии.

Инфекционно-аллергический риносинусит встречался у 10 (18,9%) пациентов, что значительно реже, чем у пациентов 1-й (Fisher exact, р = 0,0002), 2-й (Fisher exact, р = 0,004) и 3-й (Fisher exact, р = 0,0003) групп. Гайморит, полисинусит встречался с одинаковой частотой во всех группах. Данные анализа патологии респираторного тракта свидетельствуют о сочетании аллергического, инфекционного процесса и возможно лейкотриенового механизма в патогенезе БА в сочетании с ПРС. Встречаемость очагов хронической инфекции в виде хронического фарингита, тонзиллита, бронхита выявлялась с одинаковой частотой во всех 4-х группах. Интересные данные получены при анализе патологии кожи. Так достоверно чаще у пациентов 4 группы встречалась острая, хроническая крапивница (n=5, 9,4%) и отек Квинке (n=10, 18,9% пациентов) по сравнению с данными пациентов 1-й (Fisher exact, р = 0,0001), 2-й (Fisher exact, р = 0,0001) и 3-й (Fisher exact, р = 0,0001) групп. Сочетаемость БА с ПРС и крапивницей говорит о системности клинических проявлений и возможном преобладании нарушения метаболизма арахидоновой кислоты в патогенезе данной патологии.

Отягощенная наследственность (наличие близких родственников с атопией) по БА и другим аллергическим заболеваниям выявлена только у 10 (18,8%) пациентов, что значительно ниже в сравнении с данными у больных 1-й, 2-й и 3-й групп (Fisher exact, р < 0,05). Вероятно, наследственность не имеет большого значения в развитии клинической формы БА с ПРС, что отмечается в литературе [46].

Клиническое течение БА, осложненной ПРС отличалось от клинического течения БА у пациентов других групп. Тяжесть клинических показателей хотя и соответствовала средней степени тяжести БА, в среднем 2,36±0,08 балла (Ме – 2,00), но была достоверно тяжелее в сравнении с течением БА у пациентов 1-й группы – 2,05±0,07 балла (Ме – 2,00), 2-й – 1,81±0,10 балла (Ме – 2,00) и 3-й – 1,98±0,09 балла (Ме – 2,00), различия статистически достоверны (тест MannWhitney, р = 0,016, р = 0,000, р = 0,008). При детальном анализе других клинических показателей течение БА, осложненной ПРС так же значимо отличалась от течения БА без сопутствующего ПРС (тест Mann-Whitney, р < 0,05) (таблица 72).