ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ

УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ

«КУРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ»

МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

На правах рукописи

ЖИЛЯЕВА ЮЛИЯ АЛЕКСАНДРОВНА

СОСТОЯНИЕ ЖЕСТКОСТИ СОСУДИСТОЙ СТЕНКИ

И ФУНКЦИИ ЭНДОТЕЛИЯ У БОЛЬНЫХ

ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА НА ФОНЕ ТЕРАПИИ

СИМВАСТАТИНОМ ИЛИ АТОРВАСТАТИНОМ

14.01.05 – КАРДИОЛОГИЯ

ДИССЕРТАЦИЯ

НА СОИСКАНИЕ УЧЕНОЙ СТЕПЕНИ

КАНДИДАТА МЕДИЦИНСКИХ НАУК

Научный руководитель:

доктор медицинских наук

, профессор В.П. Михин КУРСК –

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Патогенетические аспекты атеросклероза. Роль липидных нарушений и свободнорадикального окисления в прогрессировании процесса.... 1.2. Статины как средства вторичной профилактики атеросклероза.. 1.3. Роль липопротеида (а) в развитии атеросклероза и ИБС............... 1.4. Роль воспалительной реакции в прогрессировании атеросклероза. 1.5. Толщина комплекса интима-медиа как маркер раннего атеросклеротического поражения сосудистой стенки

1.6. Роль эндотелиальной дисфункции в патогенезе ИБС

1.7. Прогностическая значимость эластических свойств сосудистой стенки

Заключение……………………………………………………………… ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клиническая характеристика больных.

2.2. Дизайн исследования и медикаментозная терапия.

2.3. Методы обследования

2.3.1. Методы оценки липидного состава крови.

2.3.2. Методика определения уровня липопротеида (а)................. 2.3.3. Методы исследования содержания продуктов перекисного окисления липидов

2.3.4. Оценка показателей эндогенного воспаления

2.3.5. Методы определения уровня эндотелина-1

2.3.6. Общелабораторные методы обследования

2.3.7. Методы оценки эндотелиальной дисфункции сосудов........ 2.3.8. Оценка выраженности атеросклеротического поражения общих сонных артерий

2.3.9. Методы оценки показателей жесткости сосудистой стенки. 2.3.10.Методы статистической обработки результатов.................. ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.......... 3.1. Исходное состояние параметров липидного спектра крови, активности свободно-радикальных процессов, функционального состояния эндотелия сосудов, толщины комплекса интима-медиа и жесткости сосудистой стенки артерий эластичекого и мышечного типов у больных ИБС на фоне терапии Торвакардом, Симвакардом и Липримаром 3.2. Влияние Торвакарда, Симвакарда и Липримара на показатели липидного спектра крови у больных ИБС.……………………………..... 3.3. Изменение уровня липопротеида (а) на фоне гиполипидемической терапии статинами…………

3.4. Влияние Торвакарда и Симвакарда на уровень содержания продуктов перекисного окисления липидов в крови больных стабильной стенокардией напряжения

3.5. Противовоспалительная эффективность дженерических статинов.

у больных ИБС

3.6. Влияние Торвакарда и Симвакарда на показатели эндотелиальной функции у больных стабильной стенокардией напряжения................ 3.6.1. Состояние показателей функциональной активности сосудистого эндотелия у больных стабильной стенокардией напряжения на фоне терапии статинами в пробе с реактивной гиперемией..... 3.6.2. Изменение показателей толщины комплекса интима-медиа у больных ИБС на фоне терапии статинами

3.6.3. Изменение уровня эндотелина-1 на фоне терапии Торвакардом, Симвакардом или Липримаром у больных ИБС

3.7. Состояние параметров, характеризующих жестко-эластические свойства сосудистой стенки, у больных стабильной стенокардией напряжения на фоне гиполипидемической терапии статинами.......... 3.8. Корреляционная взаимосвязь между изменениями уровня липидного спектра крови, концентрацией в крови СРБ, продуктов перекисного окисления липидов, эндотелина-1 и параметрами жесткости сосудистой стенки ……………… ……..……………….……………. 3.9. Клинический пример.

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ............... ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ – артериальная гипертония АД – артериальное давление АКШ – аортокоронарное шунтирование АлАТ – аланинаминотрансфераза АсАТ – аспартатаминотрансфераза АПФ – ангиотензин-превращающий фермент ГМГ-КоА – 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА ГХЕ – гиперхолестеринемия ДК – диеновые коньюгаты ЖСС – жесткость сосудистой стенки ИБС – ишемическая болезнь сердца ИМ – инфаркт миокарда КА – коэффициент атерогенности КИМ – комплекс интима-медиа КФК – креатинфосфокиназа ЛЖ – левый желудочек Лп (а) – липопротеид (а) ЛП – липопротеид МДА – малоновый диальдегид ОКС – острый коронарный синдром ОСА – общая сонная артерия ОССН – острая сердечно-сосудистая недостаточность ОХС – общий холестерин ПА – плечевая артерия ПОЛ – перекисное окисление липидов РГ – реактивная гиперемия СГХС – семейная гиперхолестеринемия СД – сахарный диабет СРБ – С - реактивный белок СРО – свободнорадикальное окисление СРПВ – скорость распространения пульсовой волны ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания ССС – сердечно-сосудистая система ССО – сердечно-сосудистые осложнения ТГ – триглицериды УЗИ – ультразвуковое исследование ФК – функциональный класс ХС – холестерин ХС ЛПВП – холестерин липопротеидов высокой плотности ХС ЛПНП – холестерин липопротеидов низкой плотности ХС ЛПОНП – холестерин липопротеидов очень низкой плотности ХСН – хроническая сердечная недостаточность ЧСС – частота сердечных сокращений ЭД – эндотелиальная дисфункция ЭЗВД – эндотелий-зависимая вазодилатация ЭКГ – электрокардиография ЭФ – эндотелиальная функция AI – индекс аугментации ABI – лодыжечно-плечевой индекс CAVI – сердечно-лодыжечный сосудистый индекс D – диаметр плечевой артерии ET – время изгнания К – коэффициент эндотелиальной дисфункции NO – оксид азота PEP – время напряжения – напряжение сдвига кровотока на эндотелий плечевой артерии

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования Ишемическая болезнь сердца (ИБС) является ведущей причиной инвалидизации и смертности трудоспособного населения во всем мире. Этим объясняется высокая медико-социальная значимость вопросов вторичной профилактики и выбора оптимальных методов лечения у больных ИБС [32, 96].

В основе патогенеза ИБС лежит атеросклеротическое поражение коронарных сосудов, ассоциирующееся с гиперхолестеринемией (ГХЕ), дислипопротеидемией, нарушением липидтранспортной функции крови [45].

Общий холестерин (ОХС) и, в особенности, его атерогенная фракция – холестерин липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) рассматриваются в качестве ведущих риск – факторов, определяющих развитие и прогрессирование атеросклероза. Установлено, что снижение повышенного уровня ОХС, ХС ЛПНП значительно сокращает риск развития ИБС [249, 308, 309, 313].

Другим немаловажным показателем, определяющим активность атеросклеротического процесса, является генетически детерминированный липопротеид (а) (Лп (а)), функция которого практически не изучена [23].

В последние годы была доказана роль сосудистого эндотелия в генезе и прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [81]. Нарушение функции эндотелия тесно связано с состоянием процессов свободнорадикального окисления (СРО) липидов [336-338]. При их чрезмерной активации, которая наблюдается у больных хронической ИБС, ускоряется распад молекул оксида азота (NO), продуцируемого эндотелием и служащим одним из основных медиаторов сосудистого тонуса. Вместе с тем, активация процессов СРО способствует перекисной модификации ХС ЛПНП, в результате чего уровень атерогенного ХС ЛПНП возрастает в десятки раз за счет ускорения специфической рецепции липопротеидов (ЛП) и транспорта ХС из структуры ХС ЛПНП в клетки сосудистого эндотелия [49, 208]. Высокий уровень пероксидов приводит к перекисной модификации рецепторного аппарата эндотелия и торможению образования NO за счет угнетения экспрессии NO-синтазы [48]. В этой связи первичная и вторичная профилактика атеросклероза заключается не только в необходимости снижения уровня ОХС и ХС ЛПНП [21, 109], но и в коррекции последствий хронического окислительного стресса, в котором пребывает организм. Поэтому при выборе тактики гиполипидемической терапии представляется актуальным учитывать ее влияние на параметры СРО липидов [43, 104].

Другим важным критерием стенотического поражения артерий у больных ИБС и атеросклерозом являются параметры жесткости сосудистой стенки (ЖСС) [19], которые определяются как собственным строением стенки артерий, так наличием и протяженностью атеросклеротической бляшки, уровнем атерогенных липидов в ее составе, степенью пролиферации гладкой мускулатуры сосудистой стенки в эндотелии. Кроме того, эластичность сосудистой стенки зависит и от выраженности ее мышечного тонуса, регулируемого эндотелиальным NO. Поэтому параметры эластичности сосудистой стенки патогенетически связаны с характером дисфункции сосудистого эндотелия.

В настоящее время ведущими препаратами, обладающими антиатерогенными свойствами являются статины [31, 98], в основе действия которых лежит ингибирование фермента 3–гидрокси–3–метилглутарил коэнзим А редуктазы (ГМГ-КоА), превращающего ГМГ-КоА в мевалоновую кислоту, которая является предшественником стероидов, включая ХС. Гиполипидемическая и антиатерогенная активность статинов подтверждена рядом многоцентровых клинических исследований [242, 265, 273], доказавших их способность уменьшать вероятность фатальных сердечнососудистых событий, улучшать качество и продолжительность жизни [6, 97]. Положительное влияние статинов связано не только со снижением уровня основного атерогенного фактора ХС ЛПНП, но и с рядом их плейотропных эффектов [139, 155, 215, 344], к которым относят эндотелийпротективное действие, снижение активности воспаления в сосудистой стенке [204], антиокислительный эффект и ряд других [68]. За счет плейотропных эффектов, статины стабилизируют склеротическую бляшку и препятствуют липидной инфильтрации в сосудистой стенке.

Сегодня, наряду с брендовыми препаратами, в практической кардиологии широко используются дженерические статины, доля которых составляет более 70%, однако абсолютное большинство многоцентровых клинических исследований посвящено изучению свойств именно оригинальных препаратов, в то время как плейотропные эффекты дженерических статинов изучены крайне недостаточно, а их гиполипидемические свойства оценены на небольших группах больных в традиционно высоких дозах, а тактика применения дженериков в малых и средних дозах, в целях снижения побочных эффектов, остается малоразработанной. Вместе с тем, благодаря невысокой стоимости дженерических статинов, они являются довольно распространенными гиполипидемическими средствами в кардиологической практике [90, 238]. Поэтому сравнительная оценка эффективности дженерических аторвастатина и симвастатина в составе комплексной терапии у больных хронической ИБС с легкой и умеренной ГХЕ представляется весьма актуальной.

Цель исследования: провести сравнительную оценку плейотропных эффектов дженерических аторвастатина Торвакарда (10 мг/сут; 20 мг/сут) и симвастатина Симвакарда (10 мг/сут; 20 мг/сут) с определением их влияния на липидный спектр крови, функцию сосудистого эндотелия, эластичность сосудистой стенки, активность процессов СРО липидов и динамику С-реактивного белка (СРБ) в крови у больных хронической ИБС, стабильной стенокардией напряжения II-III ФК в сочетании с легкой и умеренной ГХЕ в составе комплексной терапии.

Задачи исследования 1. Установить особенности изменения уровня СРБ и эндотелина-1 в крови больных хронической ИБС с легкой и умеренной ГХЕ на фоне терапии Торвакардом и Симвакардом в двух дозовых режимах (10 мг/сут; 20 мг/сут).

2. Определить характер влияния Торвакарда (10 мг/сут; 20 мг/сут) и Симвакарда (10 мг/сут; 20 мг/сут) на параметры эндотелиальной функции (ЭФ) в пробе с реактивной гиперемией (РГ) у больных хронической ИБС с легкой и умеренной ГХЕ.

3. Оценить состояние параметров ЖСС и толщины комплекса интима-медиа (КИМ) у больных ИБС с легкой и умеренной ГХЕ на фоне лечения Торвакардом и Симвакардом в двух дозовых режимах (10 мг/сут; 20 мг/сут).

4. Провести оценку характера изменений параметров перекисного окисления липидов (ПОЛ) у больных хронической ИБС с легкой и умеренной ГХЕ при терапии Торвакардом (10 мг/сут; 20 мг/сут) и Симвакардом (10 мг/сут; мг/сут).

5. Определить сравнительное влияние дженерического и оригинального аторвастатина Торвакарда (10 мг/сут; 20 мг/сут), Липримара (20 мг/сут) и дженерического симвастатина Симвакарда (10 мг/сут; 20 мг/сут) на параметры липидного профиля крови и уровень Лп (а) у больных хронической ИБС с легкой и умеренной ГХЕ.

Научная новизна исследования Впервые проведена сравнительная оценка гиполипидемической и плейотропной эффективности дженерических статинов различных классов, в частности, дженерического аторвастатина Торвакарда и дженерического симвастатина Симвакарда в низких и средних дозах (10 мг/сут; 20 мг/сут) в составе комплексной терапии у больных хронической ИБС, стабильной стенокардией напряжения II-III ФК с легкой и умеренной ГХЕ.

Доказано, что дженерические аторвастатин Торвакард (10 мг/сут; мг/сут) и симвастатин Симвакард (10 мг/сут; 20 мг/сут) обладают рядом плейотропных эффектов, а именно: антиоксидантным, противовоспалительным, эндотелийпротективным и повышают эластичность сосудистой стенки. Установлено, что Торвакард (10 мг/сут; 20 мг/сут) и Симвакард (10 мг/сут; 20 мг/сут) снижают уровень диеновых конъюгатов (ДК) и малонового диальдегида (МДА) у больных стабильной стенокардией, в каждом из указанных дозовых режимов.

Уменьшают уровень СРБ, при этом эффект со стороны Торвакарда не зависит от суточной дозы. Выявлено, что Торвакард в большей степени, чем Симвакард снижает уровень эндотелина-1, а в пробе с РГ оба препарата только в дозе мг/сут повышают функциональную активность сосудистого эндотелия, увеличивая коэффициент эндотелиальной дисфункции (К) и прирост диаметра плечевой артерии (ПА).

Установлено, что Торвакард (10 мг/сут; 20 мг/сут) снижает сердечнолодыжечный сосудистый индекс (CAVI) и индекс аугментации (AI), а Симвакард (10 мг/сут; 20 мг/сут) на параметры ЖСС не влияет. Доказана корреляционная взаимосвязь исходной величины CAVI и выраженностью гипохолестеринемического эффекта Торвакарда и Симвакарда в малых и средних дозах.

Выявлено, что прием как Торвакарда, так и Симвакарда в дозе 10 и мг/сут приводит к уменьшению толщины КИМ к 3 мес терапии, а дозовая зависимость проявляется лишь у Торвакарда.

Торвакард (10 мг/сут; 20 мг/сут) в течение 3 мес терапии оказывает более выраженное гиполипидемическое действие в отношении ОХС, ХС ЛПНП, АпоВ, коэффициента атерогенности (КА) и АпоВ/АпоА1, чем Симвакард в соответствующих дозах. Хотя оба препарата в дозе 10 мг/сут в равной степени снижают ХС липопротеидов очень низкой плотности (ХС ЛПОНП) и триглицериды (ТГ) к 3 мес терапии.

Доказана эквивалентность Торвакарда Липримару, как брендовому препарату, по гиполипидемической и эндотелийпротективной активности при 3-х мес терапии. Установлено, что Торвакард, в сравнении с Симвакардом, как гиполипидемический препарат, более эффективен для коррекции ГХЕ, а также уровня СРБ и эндотелина-1 в крови. По антиоксидантной активности, влиянию на эндотелий-зависимую вазодилатацию (ЭЗВД), толщину КИМ оба препарата эквивалентны.

Практическая значимость В работе доказана гиполипидемическая и эндотелийпротективная эквивалентность дженерического аторвастатина Торвакарда оригинальному препарату Липримару. Обоснована целесообразность включения в состав терапии больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения с легкой и умеренной ГХЕ дженерических статинов, Торвакарда и Симвакарда, в двух дозовых режимах (10 мг/сут; 20 мг/сут), применение которых приводит к улучшению липидного состава крови, функции сосудистого эндотелия, нормализации показателей ПОЛ, СРБ и эндотелина-1 в крови, уменьшению толщины КИМ. Доказано, что Торвакард превосходит Симвакард по гиполипидемическому эффекту, снижению параметров ЖСС, уменьшая величину индексов CAVI и AI. Выявлено, что степень снижения ХС ЛПНП зависит от исходного значения параметра CAVI, характеризующего ЖСС. Установлена обратная корреляционная связь между исходным значением CAVI и степенью снижения ХС ЛПНП, что позволяет по величине CAVI в дебюте терапии статинами прогнозировать индивидуальную гипохолестеринемическую активность препарата в малых и средних дозах, использование которых обусловлено стремлением избежать побочных эффектов.

Обоснована возможность использования дженерического аторвастатина Торвакарда, как альтернативу Липримару, для снижения концентрации атерогенных липидов и достижения основных плейотропных эффектов у больных хронической ИБС с легкой и умеренной ГХЕ. Доказана целесообразность назначения малых и средних доз дженерических статинов, Торвакарда и Симвакарда, у больных хронической ИБС с легкой и умеренной ГХЕ.

Положения, выносимые на защиту 1. Включение дженерических аторвастатина Торвакарда (10 мг/сут; мг/сут) и симвастатина Симвакарда (10 мг/сут; 20 мг/сут) в комплексную терапию больных ИБС стабильной стенокардией напряжения с легкой и умеренной ГХЕ сопровождается снижением уровня СРБ. Дозозависимость проявляется при лечении Симвакардом (10 мг/сут; 20 мг/сут).

2. Терапия Торвакардом (10 мг/сут; 20 мг/сут) и Симвакардом (10 мг/сут; мг/сут) у больных ИБС с легкой и умеренной ГХЕ в составе комплексной терапии сопровождается улучшением параметров ЭФ: ростом ЭЗВД, снижением уровня эндотелина-1 в крови и толщины КИМ.

3. Применение аторвастатина Торвакарда (10 мг/сут; 20 мг/сут) позволяет улучшить отдельные параметры, характеризующие эластические свойства сосудистой стенки: снизить AI и оптимизировать значение индекса CAVI.

4. Применение Торвакарда (10 мг/сут; 20 мг/сут) и Симвакарда (10 мг/сут;

20 мг/сут) в составе комплексной терапии у больных хронической ИБС с легкой и умеренной ГХЕ сопровождается уменьшением уровня ДК и МДА.

5. Терапия дженерическим и оригинальным аторвастатином Торвакардом (10 мг/сут; 20 мг/сут), Липримаром (20 мг/сут) и дженерическим симвастатином Симвакардом (10 мг/сут; 20 мг/сут) оказывает гиполипидемический эффект, проявляющийся снижением ОХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП, ТГ, АпоВ, КА, АпоВ/АпоА1. Степень снижения ХС ЛПНП при приеме Торвакарда и Симвакарда в малых и средних дозах зависит от исходного уровня CAVI и находится с ним в обратной корреляционной связи. По гиполипидемической активности Торвакард (20 мг/сут) не уступает оригинальному аторвастатину Липримару (20 мг/сут).

Личный вклад автора Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования.

Проанализированы отечественные и зарубежные источники литературы по теме диссертации, проведен набор пациентов, выработаны схемы лечения, выполнены основные диагностические исследования: объемная сфигмография, исследование липидного спектра крови, продуктов ПОЛ, СРБ, содержания эндотелина-1 в крови1, ультразвуковое сканирование толщины КИМ и проведение пробы с РГ2. Выполнена статистическая обработка, анализ и трактовка полученных результатов, сформулированы выводы и практические рекомендации.

В материалах статей и тезисов, опубликованных по теме диссертации, в том числе в изданиях, определенных ВАК, личный вклад автора составлял 85-90%.

Выражаю благодарность:

Ухановой И.Ю. - заведующей лабораторией ООО ЦМД «Томограф»

Харченко А.В. – доценту кафедры внутренних болезней №2 ГБОУ ВПО КГМУ Минздрава Апробация диссертации и публикации Результаты исследования доложены на VII Национальном конгрессе терапевтов (г. Москва, 2012 г.), IV Республиканской научно-практической конференции с международным участием студентов и молодых ученых «Проблемы и перспективы развития современной медицины» (Республика Беларусь, г. Гомель, 2012 г.), Итоговой научной конференции сотрудников КГМУ, Центрально-Черноземного научного центра РАМН и отделения РАЕН, посвященной 78летию КГМУ «Университетская наука: взгляд в будущее» (г. Курск, 2013 г.), VII Международной научной конференции молодых ученых-медиков (г. Курск, 2013 г.), 67-ой научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Актуальные проблемы современной медицины 2013» (Республика Беларусь, г. Минск, 2013 г.). Апробация диссертации состоялась 19 декабря 2013 г. на базе ГБОУ ВПО «Курский государственный медицинский университет» Минздрава России. По материалам диссертации опубликовано 36 печатных работ, в том числе 4 – в рецензируемых журналах в соответствии с перечнем ВАК.

Структура и объем работы Диссертация изложена на 146 страницах печатного текста, содержит таблиц и 16 рисунков. Основные разделы диссертации включают: введение, обзор литературы, материалы и методы, результаты собственного исследования, обсуждение, выводы, практические рекомендации, список литературы, содержащий 144 российских и 214 зарубежных источников.

Внедрение в практику Практические рекомендации по результатам исследования внедрены в клиническую практику и используются в лечении пациентов с хронической ИБС, стабильной стенокардией напряжения II-III ФК с легкой и умеренной ГХЕ на базе ОБУЗ «Курская городская клиническая больница скорой медицинской помощи», ОБУЗ «Фатежская ЦРБ имени «Валентина Феликсовича ВойноЯсенецкого, Святого Луки», ОБУЗ «Поныровская ЦРБ», ОБУЗ «Золотухинская ЦРБ», ОГБУЗ «Белгородская областная клиническая больница Святителя Иоасафа», БУЗ Орловской области «Орловская областная клиническая больница».

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Патогенетические аспекты атеросклероза. Роль липидных ИБС, этиопатогенетически, обусловленная, преимущественно, атеросклеротическим поражением артерий коронарного бассейна, занимает одну из ведущих позиций среди причин летальных исходов (до 51%) у пациентов с ССЗ [40, 294, 298].

Развитие атеросклероза ассоциируется с нарушением липидного состава крови, перекисной модификацией ЛП, изменением ЭФ сосудов [71, 73, 74]. В настоящее время особую роль в ишемическом повреждении миокарда отводят процессам СРО липидов и, прежде всего, ХС ЛПНП, подвергающимся перекисной модификации в условиях гипоксии [129, 336-338]. При этом повреждающую роль играют как первичные – ацилгидроперикиси или ДК, так и вторичные продукты СРО липидов – МДА [49, 74, 129], которые изменяют структуру и физико-химические свойства ЛП. В норме ХС ЛПНП связываются с рецепторами печени, поглощаются клетками, включаются в лизосомы, где белки подвергаются разрушению, а высвободившийся ХС снижает активность основного фермента синтеза ХС ГМГ-КоА-редуктазы. Окисленные же ХС ЛПНП изменяют свои свойства: во-первых, нарушается их взаимодействие с рецепторами печени, в результате активность ГМГ-КоА-редуктазы не подавляется, что ведет к повышенному синтезу ХС, во-вторых, подвергшиеся модификации ХС ЛПНП изменяют свои иммунологические свойства и начинают интенсивно поглощаться макрофагами, приводя к накоплению в цитоплазме макрофагов эфиров ХС и образованию большого количества липидных вакуолей, столь характерных для «пенистых» клеток [287].

Кроме того, модифицированные ХС ЛПНП путем нерегулируемого эндоцитоза захватываются гладкомышечными клетками артерий и также превращаются в «пенистые» клетки, которые разрушаются и выделяют в интиму накопленные эстерифицированный ХС, неэстерифицированный ХС, кристаллы моногидрата ХС [357], формируется липидная инфильтрация (липидное пятно) артериальной стенки [179], а затем и фиброзные бляшки, которые вызывают сужение сосудов и затрудняют кровоток. Артерии становятся плотными и теряют свойственную им эластичность.

К числу липидных факторов атеросклероза, не зависящих от уровня ОХС и ХС ЛПНП, относится изменение как содержания, так и функциональных свойств ХС липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП), которые обеспечивают обратный транспорт ХС от макрофагов. Клинические данные указывают, что увеличение концентрации ХС ЛПВП на 1 % приводит к снижению риска ИБС на 3-4%. Кардиопротекторный эффект ХС ЛПВП определяется, в основном, белком АпоА1. Через него осуществляется активация печеночных рецепторов X (LRХ), усиливается экспрессия АТФ-связывающих кассетных транспортеров (AВСA1 и AВСG1), что способствует оттоку ХС от клеток [276], при этом уменьшаются запасы ХС в атеросклеротических бляшках путем его извлечения из макрофагов и пенистых клеток гладких мышц сосудов. Кроме этого, антиатерогенное действие ХС ЛПВП в значительной степени определяется их противовоспалительной активностью [256]. Установлено, что ХС ЛПВП у здоровых лиц способен подавлять хемотаксис моноцитов, и коэффициент их противовоспалительного действия равен 0,38. Напротив, у лиц с ИБС ХС ЛПВП обладает провоспалительным эффектом с индексом 1,38 [145]. Для прогноза и оценки эффективности назначенного лечения, дополнительно к определению уровня ХС ЛПНП и ХС ЛПВП, отношения ОХС к ХС ЛПВП, рекомендуют оценивать содержание АпоА1, АпоВ и отношение АпоВ/АпоА1 [173]. Входящая в состав ХС ЛПНП частица АпоB прямо отражает количество ХС ЛПНП [157, 282, 332] и в последнее время считается наиболее достоверным показателем риска развития атеросклероза, чем уровень ХС ЛПНП [279]. Установлено, что высокий уровень АпоВ при относительно нормальном содержании ХС ЛПНП увеличивает риск возникновения ИБС и потребность в агрессивной терапии [198, 301].

Еще одним фактором атеросклероза является ХС ЛПОНП, состоящий из эндогенных ТГ и, в меньшей степени, из эфиров ХС. Нарушения метаболизма на уровне ХС ЛПОНП, возрастание их секреции, переобогащение ТГ в результате увеличенного содержания свободных жирных кислот в крови, приводят к появлению значительного количества крупных частиц ЛПОНП1, развитию гипертриглицеридемии и выраженным возрастанием сердечно-сосудистого риска [258, 281]. Согласно данным многих наблюдений, повышение уровня ТГ и снижение ХС ЛПВП являются самостоятельными предикторами ИБС, не зависящими от содержания ОХС и ХС ЛПНП [163, 350], что доказано в исследовании ARIC [158], Prospective Cardiovascular Munster Study [166].

Таким образом, содержание ХС ЛПНП в сыворотке крови полностью не отражает его проатерогенного потенциала, хотя и остается главной мишенью для агрессивных вмешательств и критерием их эффективности, поэтому, нормализуя липидный состав клеточных мембран форменных элементов крови, можно предупредить развитие свободнорадикальных процессов в организме и тем самым снизить риск прогрессирования атеросклероза.

1.2. Статины как средства вторичной профилактики атеросклероза В настоящее время существуют как медикаментозные, так и немедикаментозные методы коррекции гиперлипидемий и, соответственно, атеросклероза [92]. Немедикаментозная терапия сводится, в основном, к оптимизации питания и физической активности, а также проведению операций по поводу шунтирования части тонкого кишечника, плазмаферезу ХС ЛПНП. Медикаментозные гиполипидемические препараты включают несколько групп: фибраты, никотиновую кислоту и ее производные, –3 полиненасыщенные жирные кислоты, секвестранты желчных кислот, антиоксиданты и ингибиторы ГМГ–КоА редуктазы или статины [7, 95]. Все они способны нормализовать липидный состав крови, но в качестве препаратов выбора у всех пациентов, нуждающихся в медикаментозной коррекции уровня липидов, рекомендуется использовать именно статины [40].

Изучение ингибиторов ГМГ–КоА–редуктазы началось с 70-х годов XX века, когда японские ученые А. Эндо (Akira Endo) и М. Курода впервые выделили из продуктов жизнедеятельности грибковой плесени вещества, ингибирующие синтез ХС у человека: цитринин (citrinin) из гриба Pythium ultimum и мевастатин (mevastatin) из гриба Penicillum citrinum, который в 1976 году впервые был употреблен в клинической практике в качестве гиполипидемического средства японским ученым А. Ямомото. Мевастатин был назначен в большой дозе, 500 мг/сут, семнадцатилетней девушке c гомозиготной формой ГХЕ и ИБС. На фоне проводимой терапии было отмечено быстрое снижение ОХС (более чем на 20%), однако, одновременно наблюдалось увеличение концентрации печеночных трансаминаз и появление мышечной слабости. Дозу мевастатина уменьшили, продолжили лечение и уже через полгода состояние пациентки улучшилось. Таким образом, первое применение статина показало как клиническую выгоду, так и свойственные этой группе препаратов побочные эффекты [3]. В то же время американский ученый A. Brown в 1976 г. выделил вещество компактин, который не нашел применения в клинике, однако проведенные исследования на клеточных культурах и in vivo показали его высокую эффективность и дали стимул к поиску новых статинов. В 1980 г. из грибкового микроорганизма Aspergillus terreus, содержащегося в почве, выделили мощный ингибитор ГМГ–КоА–редуктазы ловастатин, который был внедрен в клиническую практику в 1987 г., где широко использовался в течение длительного времени. Это выдающееся достижение фармакотерапии атеросклероза XX столетия W.C. Roberts отметил так: «Статины для атеросклероза – то же, чем был пенициллин для инфекционных болезней».

В последствие получением статинов стали заниматься очень активно, и на сегодняшний день известно более 20 веществ, относящихся к этой группе препаратов, в том числе и те, которые используются только в экспериментальных работах, применяются на практике, и «препараты будущего», находящиеся на разных этапах клинических испытаний.

Статины различают по способу их получения. Ловастатин, правастатин и симвастатин представляют собой продукты микробной жизнедеятельности, флувастатин, аторвастатин и розувастатин – полностью синтетические вещества. Ловастатин и симвастатин – пролекарства, имеющие в своей структуре закрытое лактоновое кольцо, которое после поступления в организм гидролизуется. Правастатин, флувастатин, аторвастатин и розувастатин являются активными веществами.

Препараты этой группы радикально изменили подход к первичной и вторичной профилактике ИБС и других атеросклеротических сосудистых поражений [13, 79, 81, 98]. В настоящее время механизм действия статинов хорошо изучен. Они подавляют активность фермента ГМГ-КоА редуктазы, который превращает ацетил коэнзим А в мевалонат и тем самым блокируют первое звено в цепочке синтеза ХС:

Ацетил коэнзим А мевалонат 5 пирофосфомевалонат изопектилпирофосфат 3,3 диметилпирофосфат геранилпирофосфат фарнезилпирофосфат сквален ланостерол холестерин При угнетении синтеза ХС и, как следствие, обеднении печени ХС, повышается активность ЛПНП–рецепторов гепатоцитов, которые захватывают из крови циркулирующие атерогенные ЛП – ХС ЛПНП, и в меньшей степени ХС ЛПОНП и ХС липопротеидов промежуточной плотности. Это способствует заметному снижению концентрации ХС ЛПНП и ОХС в крови, а также умеренному уменьшению содержания ХС ЛПОНП и ТГ [63].

Доказательная база эффективности статинов очень убедительна [6, 124, 170, 200]. Лидирующую позицию занимают группы аторвастатина и симвастатина [10, 59]. Одним из наиболее крупных исследований, доказавшим безусловную эффективность симвастатина является 5-ти летнее исследование 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) [313], в котором установлено снижение относительного риска смерти от ИБС на 42%, риска сердечно-сосудистых осложнений (ССО) на 34%, потребности в аортокоронарном шунтировании (АКШ) на 37% на фоне снижения ОХС, ХС ЛПНП и ТГ и повышения уровня ХС ЛПВП. Подобные результаты получены в исследовании HPS (Heart Protection Study) [249], SEARCH [191] и в ряде российских исследований с применением симвастатина [142]. В настоящее время доказано, что симвастатин эффективен как в виде монотерапии, так и в сочетании с секвестрантами желчных кислот, эзетимибом, никотиновой кислотой [69, 159].

Синтетическим статином III поколения является аторвастатин, который также, как и симвастатин, снижает смертность, количество нефатальных ишемических событий, потребность в АКШ у больных с острым коронарным синдромом (ОКС), что доказано в исследованиях MIRACLE [291], PROVE–IT TIMI–22 [305, 317], у пациентов с сахарным диабетом (СД) 2 типа –CARDS [66, 310],у лиц с ИБС, после инфаркта миокарда (ИМ) – TNT [222], IDEAL [251, 263], а также у больных с артериальной гипертонией (АГ), о чем свидетельствует исследование ASCOT–LLA [17, 162], однако у таких больных положительное влияние статинов на прогноз не столь впечатляюще, в отличие от лиц с доказанной ИБС и выраженной ГХЕ.

В настоящее время критерием эффективности и главной мишенью гиполипидемической терапии является уровень ХС ЛПНП. В сравнительном и титрационном исследовании CURVES [194] оценивался гиполипидемический эффект аторвастатина (10, 20, 40, 80 мг), симвастатина (10, 20, 40 мг), ловастатина (20, 40, 80 мг) и флувастатина (20, 40 мг). В результате, аторвастатин (10, 20, мг) достоверно показал более выраженное снижение ХС ЛПНП (-38,0%, -46,0%, -51,0%, соответственно) и ОХС в сравнении с эквивалентными дозами симвастатина, ловастатина и флувастатина, что также было подтверждено в исследованиях GREACE study [288], NASDAC [146], российском исследовании АТЛАНТИКА [11]. Есть результаты, подтверждающие способность статинов снижать и уровень ТГ. Это доказано в сравнительных исследованиях CHALLENGE [264] и ASSET [267].

Данные научной литературы об эффективности влияния оригинального аторвастатина на уровень ХС ЛПВП неоднозначны. Есть указания, что этот статин в дозе 80 мг/сут способен даже подавлять уровень ХС ЛПВП [146], хотя в многоцентровых работах с участием большого числа пациентов эти результаты не нашли подтверждения [221, 263, 305], так в исследовании CURVES [194] терапия аторвастатином привела к достоверному повышению уровня ХС ЛПВП на 3,0–9,0%.

Все действующие эффекты статинов описаны при применении оригинальных препаратов, под которыми понимают впервые синтезированные и прошедшие полный цикл доклиничесих и клинических испытаний лекарственные средства, активные ингредиенты которых защищены на определенный срок [15]. Об эффективности дженерических препаратов имеются малочисленные и противоречивые сведения. Проведено лишь небольшое количество клинических испытаний с дженерическими статинами, одним из них является исследование ФАРВАТЕР – первое российское рандомизированное исследование с Аторисом [111], 12 – недельное исследовании INTERARS, где также, как и в нашей работе проводилось сравнение гиполипидемической активности дженерического аторвастатина Аториса с оригинальным препаратом в дозах 10 и мг в сутки. Прием Аториса в дозе 10 мг/сут привел к снижению уровня ХС ЛПНП на 35,0% в течение первых 6 недель терапии и был сопоставим с эффектом оригинального препарата Липримара. Единственное исследование по Торвакарду 20 мг/сут и Симвакарду 20 мг/сут было проведено Шальновой С.А. и Деевым А.Д., где оценивался гиполипидемический эффект дженериков у больных ИБС в сочетании с СД и/или атеросклерозом другой локализации. Через мес терапии статинами наблюдалось достоверное снижение концентраций ОХС, ХС ЛПНП, ТГ и некоторое повышение ХС ЛПВП, по сравнению с исходными значениями, в обеих сравниваемых группах [136]. Однако в исследовании не использовались малые дозы аторвастатина и симвастатина (10 мг/сут) и не проводилась оценка уровня апобелков. Целью же нашего исследования являлось доказать эффективность применения именно малых и средних доз Торвакарда и Симвакарда у больных хронической ИБС, стабильной стенокардией напряжения, не имевших в анамнезе ИМ и инсультов и оценить их влияние на процессы ПОЛ, параметры ЖСС, ЭФ сосудов.

Помимо гиполипидемических свойств, статины обладают и рядом плейотропных эффектов [20, 27], в частности, антиоксидантным [144]. Однако в литературе данные о влиянии статинов на свободнорадикальные процессы в организме весьма противоречивы. Считается, что статины, ингибируя синтез мевалоната, способствуют снижению синтеза не только ХС, но и подавляют образование естественного антиоксиданта – убихинона Q10 [339], что способствует активации процессов ПОЛ и влечет за собой повреждение мембран клеток и внутриклеточных органелл, нарушает их структуру и проницаемость и тем самым вызывает неблагоприятные последствия при кардиомиопатии, ИБС и приводит к некрозу скелетных мышц [72, 75, 114].

В других же исследованиях, наоборот, установлено, что статины предотвращают модификацию ЛП супероксидными анионами [347] за счет стимуляции ферментативных и неферментативных звеньев антиоксидантной системы [185]. Установлено, что чем более выраженной является пероксидация, тем более мощно статины стимулируют антиоксидантную защиту [302]. Так, терапия симвастатином вызывает существенное снижение маркеров оксидативного стресса у пациентов с ГХЕ и СД [212, 247], у больных с прогрессирующей и стабильной стенокардией напряжения [2].

Данных за эффективность влияния дженерических препаратов Торвакарда и Симвакарда на продукты ПОЛ в литературе не указано. И к тому же единичные исследования, рассматривающие антиоксидантный эффект статинов, в частности аторвастатина и симвастатина, и тем более противоречащие данные, подтверждают необходимость дальнейшего проведения исследований, оценивающих нелипидные эффекты дженериков.

1.3. Роль липопротеида (а) в развитии атеросклероза и ИБС Лп (а) – атипичный липопротеин, функция которого изучена недостаточно, показатель генетической предрасположенности риска развития атеросклероза и активности атеросклеротических процессов [23] особенно в сочетании с повышенным содержанием ХС ЛПНП. В состав Лп (а) входит одна молекула уникального гидрофильного гликопротеина апобелка (а), при помощи которого осуществляется направленный перенос эссенциальных полиненасыщенных жирных кислот к клеткам. Предполагается, что ген Лп (а) образовался в результате повторов некоторых частей гена плазминогена. Локусы обоих генов располагаются на плече хромосомы 6 и тесно связаны, поэтому считают, что частица Лп (а) может играть роль мостика между образованием атеросклеротической бляшки, согласно липидной гипотезе [280], и в тоже время, конкурентно взаимодействуя с плазминогеном (плазминоген превращается в плазмин, который вызывает протеолиз фибрина), участвующем в лизисе кровяного сгустка, Лп (а) может подавлять фибринолиз, в результате чего увеличивается свертываемость крови. Поэтому, помимо атерогенных, Лп (а) может обладать и тромбогенными свойствами. Лп (а) стимулирует движение моноцитов, окисление ХС ЛПНП и захват окисленных ХС ЛПНП макрофагами, а также способствует разрастанию гладкомышечных клеток [283], подавляет трансформирующий фактор роста, что связано с дестабилизацией атеросклеротической бляшки.

Пациенты с повышенной концентрацией Лп (а) находятся в группе риска по развитию раннего атеросклероза и его клиническим проявлениям – ИБС и цереброваскулярной болезни.

В силу генетических причин повышенного уровня Лп (а) добиться его значительного понижения практически невозможно. С 1986 г. в стране началось систематическое изучение Лп (а), были разработаны новые методы выделения высокоочищенных препаратов Лп (а) [122], получены антитела против Лп (а) человека [108], разработаны иммуноферментные методы количественного определения концентрации Лп (а) в крови [54], а также выделены различные фенотипы Лп (а), а вот создать лекарственные средства, способные эффективно снижать концентрацию Лп (а) так и не удалось. Традиционные подходы, такие как физические нагрузки, уменьшение потребляемых калорий, применение гиполипидемических средств, влияют на уровень ХС ЛПНП, но не на Лп (а). В связи с этим лечение пациентов с повышенным уровнем Лп (а) направлено на коррекцию традиционных факторов риска, в первую очередь на снижение ХС ЛПНП. Единственным способом коррекции уровня Лп (а) являются экстракорпоральные процедуры – методы терапевтического афереза [120]. Хотя, по данным Российских рекомендаций РКО и НОА V пересмотра, применение никотиновой кислоты в суточной дозе 2,0-4,0 грамма приводит к снижению содержания ОХС на 8,0-20,0%, ХС ЛПНП – на 25,0%, ТГ – на 20,0-55,0% и Лп (а) – на 30,0% и способствует повышению уровня ХС ЛПВП на 25,0-30,0% [41]. Что же касается влияния статинов на уровень Лп (а), то есть данные, что они не изменяют его концентрацию [41]. Доказательством являются исследования с симвастатином [290] и розувастатином [124]. Хотя значимого изменения уровня Лп (а) в исследовании с розувастатином у больных со стабильной стенокардией напряжения II-III ФК не отмечалось, но все же у 11 человек наблюдалось увеличение Лп (а) на фоне лечения, у 10 пациентов он не менялся и у 9 – несколько снизился [124]. Остается открытым вопрос о влиянии дженерических статинов на уровень Лп (а), в связи с этим мы решили оценить содержание Лп (а) и его динамику в исследуемых группах пациентов на фоне терапии Торвакардом и Симвакардом, так как ранее, такого рода исследования не проводились.

1.4. Роль воспалительной реакции в прогрессировании атеросклероза Проведенные патофизиологические исследования показали наличие воспалительной реакции в атеросклеротической бляшке, обусловленной повышенным синтезом первичных и вторичных медиаторов воспаления – фактора некроза опухоли и СРБ [130, 131, 209, 254], а также доказали прогностическую роль определения уровня СРБ при ИБС [293], ИМ [320], стабильной или нестабильной стенокардии [206, 259, 349]. Считается, что СРБ может быть даже более значимым предиктором развития ССО, чем такие факторы, как концентрация ХС ЛПНП, соотношение уровней ХС и ТГ, СД, застойная хроническая сердечная недостаточность (ХСН) или курение [201, 333].

Подтверждено, что СРБ сам является активным участником атерогенеза, связываясь с модифицированными ХС ЛПНП, он накапливается в местах атеросклеротического поражения артерий [197] и способен активировать систему комплемента, увеличивать активность Т- и В-лимфоцитов, стимулировать макрофаги и выработку тканевого фактора моноцитами, увеличивать процесс образования свободных радикалов макрофагами и пенистыми клетками [202], приводя к повреждению эндотелия [303].

Имеются многочисленные экспериментальные и клинические данные о влиянии статинов на системные маркеры воспаления, в том числе СРБ [127].

Одним из механизмов влияния статинов на воспаление является их способность ингибировать синтез изопреноидов, продуктов превращения мевалоновой кислоты, обладающих провоспалительными свойствами. Данные вещества образуются из мевалоновой кислоты при участии фермента ГМГ-КоА редуктазы, также как и ХС. Именно изопреноиды, активируя через цепь промежуточных взаимодействий различных протеинов ядерные рецепторы РРАRа (рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом), могут быть ответственными за противовоспалительные свойства статинов [220].

MIRACL – наиболее крупное исследование, доказавшее влияние статинов на уровень СРБ при ОКС, в котором назначение 80 мг/сут аторвастатина, начатое в течение 24 - 96 часов от возникновения симптомов, сопровождалось снижением уровня СРБ через 16 недель приема препарата [217], а относительно краткосрочное применение (28 дней) аторвастатина в дозе 80 мг/сут у 60 мужчин с ГХЕ и документированной ИБС сопровождалось снижением не только СРБ, но и интерлейкина-6, фактора некроза опухоли- и неоптерина [102]. Исследование JUPITER, с применением розувастатина 20 мг/сут, показало, что терапия статинами может проявлять ранний благоприятный клинический эффект у лиц без установленного ССЗ, имевших нормальный или низкий уровень ХС