МОСКОВСКИЙ ИНЖЕНЕРНО-ФИЗИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ

(ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ)

На правах рукописи

ЧЕРНЯВСКИЙ ИГОРЬ ЛЕОНИДОВИЧ

МАТЕМАТИЧЕСКОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ

ВОЛНОВЫХ ПРОЦЕССОВ И АУТОРЕГУЛЯЦИИ

ПРИ ТЕЧЕНИИ КРОВИ В СОСУДАХ

Специальность 05.13.18 математическое моделирование, численные методы и комплексы программ Диссертация на соискание учёной степени кандидата физико-математических наук

Научный руководитель доктор физико-математических наук, профессор Кудряшов Николай Алексеевич Москва Содержание Введение 1 Математические модели взаимодействия стенки сосуда и потока крови 1.1 Особенности строения и функции стенки кровеносных сосудов............................... 1.2 Зависимость давления крови от радиуса артерии...... 1.3 Вывод уравнения состояния для вязкоэластичного сосуда с помощью вариационного подхода.............. 1.4 Гидродинамическое описание кровотока в сосудах..... 1.5 Математические модели взаимодействия потока крови со стенкой артерии и методы их исследования......... 1.6 Выводы по первому разделу................. 2 Нелинейные пульсовые волны при течении крови в артерии 2.1 Система уравнений для описания течения крови в вязкоэластичном сосуде....................... 2.2 Асимптотические методы анализа распространения пульсовых волн в сосудах...................... 2.3 Эволюционные уравнения для описания нелинейных пульсовых волн в крупных артериях............... 2.4 Численное моделирование распространения возмущений в вязкоэластичном сосуде.................... 2.5 Выводы по второму разделу................. 3 Регуляция кровотока с помощью оксида азота в тонкостенной артерии 3.1 Механизм эндотелий-зависимого расслабления мышц в стенке артерии.................... 3.2 Основные предположения модели для описания процесса локальной ауторегуляции................... 3.3 Динамическая система для описания адаптации артерии к изменению кровотока с учетом биохимических процессов. 3.4 Исследование устойчивости равновесного состояния артерии 3.5 Качественный анализ динамической системы ауторегуляции......................... 3.6 Выводы по третьему разделу................. 4 Численное моделирование процесса ауторегуляции с учетом диффузии 4.1 Математическая модель локальной ауторегуляции с учетом диффузионно-кинетических процессов......... 4.2 Система уравнений для описания течения крови в артерии, с учетом ”активного” напряжения.............. 4.3 Условие процесса ауторегуляции кровотока в тонкостенном сосуде.............................. 4.4 Модель для описания расширения ”пассивной” артерии.. 4.5 Стационарные распределения концентраций оксида азота и ионов кальция в сосудистой стенке............. 4.6 Численное моделирование процесса ауторегуляции вблизи равновесного состояния артерии............... 4.7 Выводы по четвертому разделу................ Заключение Приложение: алгоритмы численного моделирования Список литературы Введение Объектом исследования диссертационной работы являются математические модели процессов распространения нелинейных волн и ауторегуляции при течении крови в артериях.

Актуальность работы. Сосуды кровеносной системы (артерии, артериолы) выполняют проводящую и демпфирующую функции [1–4]. Проводящая функция отвечает за транспорт крови обогащенной кислородом к различным органам и тканям, а демпфирующая функция приводит к сглаживанию импульсов давления.

Заболевания сердечно-сосудистой системы приводят к нарушению, как первой, так и второй функции. Так, атеросклероз есть нарушение проводимости вследствие отложений холестерина, сужения просвета артерии вплоть до окклюзии (полного перекрытия) сосуда, что приводит к ишемическим заболеваниям тканей. Атеросклеротический процесс поражает, в первую очередь, крупные артерии. Нарушением демпфирующей функции является артериосклероз, когда импульсы давления плохо сглаживаются из-за структурных изменений стенок сосудов, что приводит к повышению кровяного давления (гипертонии) и дополнительным разрушениям сосудов. Поэтому представляет интерес построение и анализ модели, учитывающей специфические свойства стенки сосуда.

Еще одной важной функцией кровеносных сосудов является регуляторная функция, которая заключается в способности сосудов к изменению сопротивления, оказываемого потоку крови, за счет изменения своего диаметра [5]. Регуляторная функция характерна для артерий среднего и малого калибра, вплоть до прекапилляров [6]. Глобальное или местное изменение сопротивления потоку крови позволяет ограничивать или селективно перераспределять кровоток между органами и тканями.

Исследование особенностей волновых процессов и ауторегуляции при течении крови в артериях может способствовать изучению развития многочисленных заболеваний сердечно-сосудистой системы. Данное направление носит как фундаментальное, так и прикладное значение, поскольку понимание роли механических свойств артерии и биохимических процессов в ее стенке при адаптации к кровотоку дает возможность построения упрошенных математических моделей и программных комплексов, воссоздающих основные свойства кровотока в артерии. Характеристики кровотока, измеряемые с помощью современных методов доплеровской ультразвуковой и лазерной флоуметрии [6], могут быть проанализированы на предмет проявления сосудистых патологий путем их сравнения с результатами математического моделирования. Это позволяет создавать новые методы неинвазивной диагностики (без хирургического вмешательства) в клинической практике [7].

Изучение Т. Юнгом, Д. Дж. Кортевегом и А. И. Моэнсом [8, 9] влияния таких механических свойств артерии как упругость и толщина ее стенки, а также плотность крови на скорость распространения пульсовой волны давления стимулировало последующие исследования в этом направлении. В большинстве ранних подходов при изучении кровотока в сосудах использовались линейные модели [10]. Однако, необходимость учета нелинейных эффектов отмечалась уже в работах [11–13]. Для описания взаимодействия стенки упругой трубки с потоком жидкости в ряде работ получены уравнения, связывающие давление в жидкости с радиусом трубки [14–17]. Анализ нелинейных одномерных замкнутых систем в длинноволновом приближении приводит к набору редуцированных уравнений [14, 17–20]. Среди них имеются уравнения Буссинеска, Бюргерса, Кортевега - де Вриза и Кортевега - де Вриза Бюргерса.

Влияние отражения волн давления на ветвлениях артерий изучено в работах [11, 21, 22]. Вопросы существования автоколебательных процессов при пережатии артерии и образования осциллирующих ударных фронтов при пережатии артерии (звуки Короткова), а также коллапса (схлопывания) некоторых кровеносных сосудов исследованы в работах [23–26].

Целый ряд работ посвящен численному решению задачи течения жидкости в вязкоупругих и упругих трубках с использованием метода конечных разностей [27] и конечных элементов, (см., например, обзорную работу А. Квартерони с соавторами [28]). При этом, высшие производные, отвечающие вязкоэластичным эффектам, не учитываются ввиду сложности численного моделирования [15]. Вместе с тем, вязкоэластичность стенки является важным фактором для демпфирования высокочастотных колебаний в потоке крови, что подчеркивалось, например, в работах Т. Педли и др. [11].

Наиболее частый подход к задаче моделирования кровообращения состоит в прямом переносе классических моделей гидродинамики течения жидкости в оболочках или эластичных трубках [14,15,29]. Но в ряде случаев, например, для резистивных артерий, имеющих мощный гладкомышечный слой, необходимо учитывать различия обычной ”пассивной” и ”активной” трубок. Как отмечается в ряде работ, механическая природа локальной регуляции тонуса артериальной стенки при постоянном кровяном давлении обусловлена сдвиговым напряжением на его поверхности [5, 30–33]. Один из возможных путей учета уникальных особенностей стенки артерии рассмотрение механизма расширения сосуда (вазодиляции) под действием оксида азота (NO), выделяемого в эндотелиальном слое клеток, выстилающих русло сосуда [5, 34–38]. Это, так называемый, эндотелий-зависимый фактор расслабления гладких мышц – оксид азота (EDRF-NO), впервые обнаруженный в 1980 году Р. Фурчготтом с соавторами [39, 40]. Впоследствии, оксид азота был предложен в качестве универсальной сигнальной молекулы-посредника между эндотелиальным и гладкомышечным слоем.

Процесс диффузии оксида азота в сосудистой стенке впервые изучался в работах [41,42]. В последующих работах предложены различные модели диффузии, конвекции и реакции с участием оксида азота [38,43–45].

Моделирование мышечного сокращения, начатое А. Хиллом и А. Хаксли [46, 47], развито в работах [48–52]. Математическая модель для процесса адаптации (ремоделирования) стенки артерии к длительному изменению характеристик кровотока представлена в [37]. В работе [53] регуляция кровотока описывается с помощью системы обыкновенных дифференциальных уравнений, с учетом временной задержкой. Упрошенная динамическая модель ауторегуляции, без учета диффузии оксида азота в стенке артерии, предложена в работе [54].

Наиболее полное описание современного состояния исследований, посвященных математическому описанию распределения оксида азота в стенке кровеносного сосуда и участия NO в регуляторных реакциях, представлено в обзорной работе С. А. Регирера, Н. Х. Шадриной [55], в которой подчеркивается отсутствие удовлетворительных экспериментальных и теоретических описаний, учитывающих одновременно биохимические процессы, протекающие в стенке сосуда, и активность гладких мышц стенки.

Несмотря на многолетний интерес к проблеме математического описания кровообращения, некоторые задачи остаются открытыми и малоизученными. При описании распространения возмущений в кровеносном сосуде часто не учитывается нелинейная вязкоэластичность материала стенки, существенная для описания демпфирующей функции артерии и объяснения формы пульсовых волн давления и расхода [11]. До настоящего времени, не существовало комплексных исследований процесса локальной регуляции кровотока, учитывающих гидродинамическое напряжение сдвига, действующего на стенку артерии, и протекающие в ней диффузионно-кинетические процессы [55,56]. Поэтому, эти вопросы требуют дополнительного изучения.

Целью диссертационной работы является исследование распространения пульсовых волн и изучение особенностей процесса ауторегуляции при течении крови в артерии.

Методы исследования. В диссертационной работе использовано сочетание аналитических и численных методов исследования. Для вывода математических моделей применялся вариационный подход, метод усреднения, элементы теории упругих оболочек и диффузионно-кинетических процессов. При анализе и упрощении полученных систем уравнений использовались подходы теории возмущений, метод многих масштабов и теория динамических систем. Для поиска точных решений нелинейных дифференциальных уравнений применялся метод ”простейших” уравнений [57]. При нахождении численного решения задач, соответствующие математические модели аппроксимировались с помощью конечноразностных одношаговых и итерационных методов.

В диссертационной работе решены следующие задачи:

• предложена математическая модель для описания течения крови в сосудах;

• получены нелинейные эволюционные уравнения для описания нелинейных волн давления в вязкоэластичном сосуде;

• найдены точные решения уравнений, описывающие распространение возмущений в артерии;

• изучены аналитические свойства динамической модели, описывающей процесс ауторегуляции кровотока в приближении тонкостенной артерии;

• проведено численное моделирование процесса локальной ауторегуляции с учетом диффузионно-кинетических процессов;

• выполнено сравнение результатов расчета с экспериментальными данными.

Научная новизна работы.

• Предложена математическая модель локальной ауторегуляции кровотока в артерии с помощью сдвигового напряжения, с учетом диффузионных процессов для оксида азота;

• Изучены случай регуляции кровотока в тонкостенном сосуде и случай пассивного расширения артерии под воздействием вазодиляторов (сосудорасширяющих препаратов);

• Получено уравнение движения стенки нелинейно-вязкоэластичного сосуда с помощью вариационного подхода;

• Расширено семейство нелинейных эволюционных уравнений, используемых при описании распространения возмущений в вязкоэластичном сосуде;

• Найдены точные решения для описания нелинейных волн давления • Установлена роль вязкоэластичности в обеспечении устойчивости равновесного состояния артерии и проведено исследование влияния диссипативных процессов на демпфирующую функцию кровеносного сосуда.

Обоснованность и достоверность результатов работы определяется выбором математических моделей, основанных на законах сохранения, а также подтверждаются сравнением результатов численных расчетов с тестовыми точными решениями и экспериментальными данными.

Апробация работы. Основные результаты и положения диссертационной работы докладывались и обсуждались на следующих научных семинарах и конференциях: на семинаре кафедры прикладной математики МИФИ Современные проблемы математики в 2005 и 2006 годах;

на семинаре Лаборатории информационных технологий Объединенного института ядерных исследований, Дубна, сентябрь 2007 года; на семинаре кафедры Гидромеханики МГУ под руководством А.В. Аксенова и А.Н. Голубятникова, сентябрь 2007 года; на IX всероссийском съезде по теоретической и прикладной механике, Нижний Новгород, Россия, август 2006; на XIII международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых Ломоносов-2006, МГУ, Москва, Россия, апрель 2006 года; на XXXII и XXXIII международной летней школе– конференции Актуальные проблемы механики, Санкт-Петербург, Россия, июнь 2004 и 2005 года (APM-2004, APM-2005); на V съезде по физиологическим течениям, Империал Колледж, Лондон, Великобритания, сентябрь 2007 года; на ежегодной Научной Сессии МИФИ в 2004, 2005, 2006 и 2007 годах [58–66].

Практическая значимость работы. Получаемые в диссертационной работе модели могут быть использованы в клинической практике для диагностирования и прогнозирования развития патологических процессов в стенке артерии и при конструировании искусственных сосудов.

На защиту выносятся:

• математическая модель для описания течения крови в вязкоэластичном сосуде с учетом нелинейных механических свойств стенки;

• математическая модель для описания процесса локальной ауторегуляции кровотока с учетом сдвигового напряжения и биохимических реакций в стенке артерии;

• нелинейные эволюционные уравнения для описания пульсовых волн в потоке крови;

• точные решения семейства нелинейных эволюционных уравнений четвертого порядка для описания распространения волн давления • точные стационарные решения для концентраций основных реагентов процесса ауторегуляции;

• условие линейной устойчивости стационарного состояния в задаче локальной ауторегуляции;

• результаты численного моделирования процесса ауторегуляции кровотока в артерии.

Краткое содержание работы.

Первый раздел посвящен выводу математических моделей, которые будут детально рассмотрены в последующих главах. Представлен исторический обзор задач гемодинамики и развитие методов их исследования. Обсуждаются уравнения состояния, характеризующие соотношение между напряжениями и деформациями для биологических тканей стенки кровеносного сосуда. С помощью вариационного принципа наименьшего действия для полной механической энергии артерии получено уравнение связи давления крови и радиуса сосуда.

Приводятся профили осевых скоростей для двумерного аксиальносимметричного течения несжимаемой жидкости в вязкоэластичном сосуде. Учитываются установившиеся режимы для квазистационарного и пульсирующего потока. В квазиодномерном приближении получены гидродинамические уравнения сохранения массы и импульса, усредненные по поперечному сечению артерии.

Рассматриваются аналитические и численные подходы к изучению замкнутых систем уравнений, описывающих взаимодействие потока крови и сосудистой стенки для моделей различной размерности и в разных геометриях. Обсуждаются вычислительные сложности задач гемодинамики и перспективы сочетания аналитических и численных методов, позволяющих выделить существенные механические свойства артерии и определить их влияние на особенности кровотока.

Во втором разделе предложено описание методов анализа сформулированной в первом разделе системы уравнений течения несжимаемой жидкости в нелинейно-вязкоэластичном аксиально-симметричном сосуде. Предполагается, что течение характеризуется большими числами Рейнольдса и является докритическим, то есть скорость течения много меньше скорости распространения возмущений в потоке.

Для линеаризованной системы уравнений гемодинамики находится скорость Моэнса–Кортевега распространения волн давления, расхода и эластических волн в кровеносном сосуде. Выбираются безразмерные переменные и исходная система уравнений анализируется с привлечением математического аппарата теории возмущений и метода многих масштабов, учитывающих наличие малых параметров. Находится семейство нелинейных эволюционных уравнений для описания распространения длинноволновых возмущений (пульсовых волн) в сосуде.

Получены точные решения некоторых уравнений из этого семейства и приводится классификация влияния механических свойств модели на эволюцию возмущений в различных пространственно-временных масштабах. Представлено численное исследование волн, описываемых нелинейными эволюционными уравнениями, и выполнено сравнение различных типов диссипации при распространении пульсовой волны. Показано, что уравнение Бюргерса эффективно подавляет длинноволновые возмущения, а нелинейное уравнение четвертого порядка эффективно демпфирует более коротковолновые гармоники, сглаживая профиль волны. Тем самым подтверждается важность вязкоэластичности сосудистой стенки в осуществлении демпфирующей функции артерии.

В третьем разделе изучается процесс ауторегуляции кровотока с учетом вязкого сдвигового напряжения и биохимических реакций, протекающих в сосудистой стенке мелких артерий и артериол. Формулируется математическая модель для случая квазистационарного кровотока при постоянном трансмуральном давлении, включающая кинетические процессы для основных агентов: оксида азота, свободного кальция и миозина, и уравнение движения стенки, учитывающее активное мышечное напряжение. Осуществляется переход к безразмерным переменным.

Дается условие устойчивости по Ляпунову равновесного состояния линеаризованной динамической системы ауторегуляции. Численно определяются области значений параметра вязкости стенки для линейной устойчивости.

Анализируется поведение фазовых траекторий динамической системы вблизи положения равновесия. Показывается существование предельных циклов и нерегулярных осцилляций радиуса и концентраций в стенке сосуда для области нелинейной устойчивости, где величина вязкоэластичности выступает в качестве бифуркационного параметра.

Четвертый раздел содержит результаты исследования математической модели ауторегуляции, являющейся развитием динамической модели из третьего раздела. Рассматривается процесс регуляции просвета кровеносного сосуда, обусловленный чувствительностью стенки к сдвиговому напряжению, в рамках двуслойной диффузионно-кинетической модели. Определяются граничные и начальные условия для процесса ауторегуляции и выбираются безразмерные переменные.

Находится условие на характерную толщину стенки сосуда (калибр артерии), определяющее применимость приближения тонкостенной артерии. Методами аналитической теории дифференциальных уравнений получается точное решение, описывающее резкое расслабление артерии, которое использовано при тестировании разностной схемы. Находятся точные решения задачи ауторегуляции, соответствующие положению равновесия артерии. Стационарные распределения концентраций основных реагентов приводятся в работе в виде графиков.

Приведены результаты численного моделирования процесса ауторегуляции. Показан переход системы в новое равновесное состояние при изменении уровня кровотока. Сравнение зависимости диаметра артерии от уровня кровотока, полученной в результате серии расчетов, дает удовлетворительное согласие с экспериментальными данными.

В приложение вынесено описание численных методов, использованных при моделировании волн, описываемых нелинейными эволюционными уравнениями, и системы уравнений локальной ауторегуляции сдвиговым напряжением.

Основные результаты диссертации представлены в работах:

1. Кудряшов Н.А., Чернявский И.Л. Нелинейные волны при течении жидкости в вязкоэластичной трубке // Изв. РАН Механика жидкости и газа. 2006. №1. С. 54-67.

2. Кудряшов Н.А., Чернявский И.Л. Численное моделирование ауторегуляции кровотока в артерии // Изв. РАН Механика жидкости и газа. 2008. №1. С. 38-56.

3. Chernyavsky I.L., Kudryashov N.A. A mathematical model for autoregulation of the arterial lumen by endothelium-derived relaxing factor // Advanced Science Letters. 2008. Vol. 1.

4. Чернявский И.Л., Численное исследование периодических решений обобщенного уравнения Курамото-Сивашинского со случайным источником // Научная сессия МИФИ-2004: Сб. науч. тр. в 15 т.

М.:МИФИ, 2004. Т. 7. С. 106-108.

5. Кудряшов Н.А., Чернявский И.Л. Система уравнений течения крови в вязкоэластичном сосуде в квазиодномерном приближении и анализ ее методом скейлинга // Научная сессия МИФИ-2005: Сб.

науч. тр. в 16 т. М.:МИФИ, 2005. Т. 7. С. 99-100.

6. Кудряшов Н.А., Чернявский И.Л. Модель авторегуляции течения крови в артерии с учетом эндотелий-зависимого фактора оксида азота // Научная сессия МИФИ-2006: Сб. науч. тр. в 16 т.

М.:МИФИ, 2006. Т. 7. С. 116-117.

7. Кудряшов Н.А., Чернявский И.Л. Динамическая модель ауторегуляции кровотока в тонкостенной артерии // Научная сессия МИФИСб. науч. тр. в 16 т. М.:МИФИ, 2007. Т. 7. С. 103-105.

8. Chernyavsky I.L., Kudryashov N.A., Migita A.V., Numerical simulation of waves described by the stochastic Kuramoto-Sivashinsky equation // XXXII International Summer School–Conference ”Advanced Problems in Mechanics”. С. 65 (Санкт-Петербург, Репино, июнь 2004).

9. Chernyavsky I.L., Kudryashov N.A. System of equations for nonlinear pressure waves in a viscoelastic vessel // XXXIII International Summer School–Conference ”Advanced Problems in Mechanics”. С. 33 (СанктПетербург, Репино, июнь 2005).

10. Чернявский И.Л. Математическая модель ауторегуляции течения крови в артерии // XIII Международная научная конференция студентов, аспирантов и молодых ученых ”Ломоносов-2006”. Т. 4.

С. 87-88 (Москва, МГУ, апрель 2006).

11. Кудряшов Н.А., Чернявский И.Л., Численное моделирование процесса ауторегуляции потока крови в артерии // IX Всероссийский съезд по теоретической и прикладной механике. Т. 1. С. 150- (Нижний Новгород, август 2006).

12. Chernyavsky I.L., Kudryashov N.A. Blood ow autoregulation by endothelium-derived relaxing factor – nitric oxide // 5th Physiological Flow Meeting. P. 19-20. (Imperial College London, UK, сентябрь 2007) I. Математические модели взаимодействия стенки сосуда и потока крови Задачами биомеханики и, в частности, гидродинамики крови (гемодинамики) исследователи интересуются уже более трехсот лет, начиная с открытия Уильямом Гарвеем замкнутой системы кровообращения в 1615 году. Примечательно, что к необходимости существования невидимой невооруженным глазом сети капилляров как недостающего звена между артериальной и венозной системой Гарвей пришел логическим путем, оценив расход крови сердцем в предположении выделенного направления течения [4]. В 1775 году Леонард Эйлер представил СанктПетербургской академии наук основополагающую работу по математическому описанию течения крови в артериях. Томас Юнг в 1808 и независимо от него Дидерик Кортевег и Адриан Моэнс в 1878, а также Горас Ламб в 1898 получили оценку для скорости распространения пульсовой волны в артерии в рамках линейного приближения течения невязкой жидкости в тонкостенной упругой трубке [8, 9, 67, 68].

Многие законы физики были открыты при изучении функционирования организма человека. Даниил Бернулли опубликовал в 1738 одноименный закон гидродинамики идеальной жидкости, открытый им совместно с Л. Эйлером при изучении связи скорости течения и давления крови в артерии [69]. Томас Юнг сформулировал принцип интерференции волн в 1801, начав с исследования механики вибраций для объяснения генерации голоса у человека. Жан Пуазейль открыл закон установившегося ламинарного течения вязкой жидкости в 1838 году, изучая кровоток в тонких сосудах. Бальтазар Ван-дер-Поль в 1929 году использовал предложенный им нелинейный осциллятор для электрической модели работы сердца [70].

Одним из первых напрямую измерил давление и скорость крови в артерии Стивен Гейлс в 1727 году. Он также определил податливость стенки аорты и разработал первую теорию, развитую позднее Отто Франком и называемую windkessel-эффектом [71], которая объясняет преобразование исходящего из сердца пульсирующего кровотока в более сглаженный поток с помощью эластических свойств стенок сосудов, где стенки аорты и других крупных артерий выступают в роли компрессионных камер [4].

Особенности строения и функции стенки кровеносных сосудов Известно, что артерия представляет собой сложный биологический объект, стенка которой обладает рядом особых свойств, таких как:

• нелинейная упругость и вязкоэластичность;

• многослойная структура;

• способность к саморегуляции активного мышечного напряжения.

Рис. 1.1. Срез сосуда. Стенка состоит из нескольких слоев с различными механическими свойствами (иллюстрация из: W.K. Purves et al. Life: the Science of Biology).

Построение и анализ моделей для гемодинамики сопряжено с рядом трудностей. Первая проблема состоит в проявлении как гидродинамической, так и реологической нелинейности при течении крови. Поскольку известно, что кровь представляет собой вязкоэластичную неньютоновскую жидкость со сложным многокомпонентным составом, а стенки артерий имеют многослойную структуру и нелинейные вязкоупругие свойства, то есть сочетают упругие свойства твердых тел с вязкими свойствами жидкостей [4, 11]. Другая сложность состоит в необходимости учета влияния регуляторных механизмов на тонус стенки сосудов как глобальных (нервных, передаваемых через электрические импульсы, и гуморальных, переносимых химическими соединениями–гормонами), так и локальных, обусловленных потоком и давлением. Последняя проблема заключается в сильной вариации калибра и механических свойств сосудов кровеносной системы, учете их геометрии, ветвлении и замыкании системы кровообращения [72, 73].

Среди многочисленных функций сосудов кровеносной системы, артерий и артериол, выделяют проводящую и демпфирующую функции [1–4].

Проводящая функция отвечает за транспорт крови обогащенной кислородом к различным органам и тканям, а демпфирующая функция приводит к сглаживанию импульсов давления, так что на некотором удалении от аорты течение крови становится почти стационарным. Наблюдаемые осцилляции кровотока в артериолах и других сосудах микроциркуляции модулируются активным мышечным напряжением стенки сосуда в процессе ауторегуляции [6].

Заболевания сердечно-сосудистой системы приводят к нарушению как первой, так и второй функции. Так, атеросклероз есть нарушение проводимости вследствие отложений холестерина и сужения просвета, вплоть до окклюзии (полного перекрытия) сосуда, что приводит к ишемическим заболеваниям тканей. Атеросклеротический процесс поражает, в первую очередь, крупные артерии, вызывая разрастание атеросклеротической бляшки и утолщение внутренней оболочки сосуда (интимы). При неблагоприятном течении заболевания, атеросклероз приводит к тромбозу пораженной артерии [3].

Нарушением демпфирующей функции является артериосклероз, когда импульсы давления плохо сглаживаются из-за структурных изменений стенок сосудов, в особенности, их средней оболочки – медии, что приводит к повышению кровяного давления (гипертонии) и дальнейшей перестройке сосудистой стенки, называемой ремоделированием артерии [1, 2].

Несмотря на различные механизмы поражения атеросклероз и артериосклероз часто дополняют друг друга, вызывая комплексную патологию сердечно-сосудистой системы [3].

Рис. 1.2. Схематическое изображение атеросклероза, характеризуемого уменьшением просвета артерии, (слева) и артериосклероза, проявляющегося в структурных изменениях стенки артерии, их утолщении и увеличении жесткости (справа) (иллюстрация из [1]).

Еще одной важной функцией кровеносных сосудов является регуляторная функция, которая заключается в способности сосудов к изменению сопротивления, оказываемого потоку крови, за счет изменения своего диаметра [5]. Регуляторная функция характерна для артерий среднего и малого калибра вплоть до прекапилляров, например, для, так называемых, резистивных артерий, имеющих в стенке развитый мышечный слой и способных сокращаться или расслабляться в ответ на нервные импульсы и на факторы различной механической или химической природы.

Таким образом, глобальное или местное изменение сопротивления позволяет ограничивать или селективно перераспределять кровоток между органами и тканями.

Многие сосудистые заболевания связаны с нарушением функционирования выстилающего русло артерии слоя эндотелиальных клеток, осуществляющих регуляцию мышечного тонуса. Эндотелиальный слой содержит на поверхности целый ряд рецепторов чувствительных как к химическим, так и к механическим стимулам, поэтому его повреждение непосредственно сказывается на регуляторной функции артерий [74, 75].

Эндотелиальная дисфункция наблюдается при гипертонической болезни и образует положительную обратную связь с прогрессированием заболевания.

Существуют два основных механизма локальной ауторегуляции кровотока. Первый - это мышечный тонус стенки артерии, обусловленный напряжением сдвига на ее внутренней поверхности [35–38]. Второй механизм определяется величиной среднего трансмурального давления крови (разности внутреннего и внешнего давлений на стенку сосуда) через чувствительность мышечной ткани к растягивающему напряжению и известен как эффект Бейлисса или миогенный ответ [53,76]. Кроме того, имеет место механизм регуляции, осуществляемый с помощью вегетативной нервной системы через барорецепторы сосудистой стенки чувствительные к трансмуральному давлению [77].

Открытие механизмов связи скорости кровотока и давления с напряжением мышц в стенке артерии заложило основу в понимании локальной ауторегуляции течения крови, показав определяющую роль не глобальных химических и электрических сигналов, а местных механических напряжений [78].

Зависимость давления крови от радиуса артерии 1. Определение уравнения состояния. Для описания взаимодействия потока крови со стенкой артерии необходимо установить зависимость между давлением крови и радиусом сосуда. Данное уравнение, известное также как уравнение состояния стенки артерии, описывает основные механические свойства стенки (нелинейную упругость, вязкоэластичность) и действие внешних сил, таких как давление крови, активное мышечное напряжение и сопротивление окружающих сосуд тканей. Другими словами, уравнение состояния можно отождествить с уравнением движения для стенки сосуда, которое определяется статическими и динамическими напряжениями в стенке и используется для замыкания системы уравнений течения крови в артерии [4, 11].

В основе уравнений состояния таких идеальных материалов как абсолютно упругое твердое тело или несжимаемая ньютоновская жидкость лежат классические законы Гука и Ньютона:

здесь ij – тензор напряжений, kl – тензор деформации, Vij – тензор скорости деформации ( Vij = 1 ( xji + xji ), ui – компоненты скорости течения); Cijkl – коэффициенты упругости твердого тела, P, µ – давление и динамическая вязкость жидкости.

Вместе с тем, в большинстве биологических тканей, в том числе и в материале стенки кровеносных сосудов, проявляются нелинейные механические свойства [4]. Среди основных особенностей стенки выделяются диссипативные процессы, выраженные в вязкоэластичности, и нелинейная зависимость упругого напряжения от деформации (растяжения или сжатия) сосуда. Например, для линейно вязкоэластичного материала, который проявляет одновременно свойства твердого тела и жидкости, связь между деформациями и напряжениями имеет вид:

здесь тензор cijkl описывает упругие, а тензор µijkl вязкие свойства среды.

Обзор уравнений состояния для стенки артерии. Для построения уравнения состояния существует два подхода. Первый способ основан на вариационном принципе наименьшего действия для полной механической энергии стенки сосуда. Второй подход базируется на локальном балансе напряжений по закону Ньютона для малого элемента стенки артерии.

Уравнение движения стенки сосуда можно записать в общем виде:

где i – компоненты смещения координат стенки артерии от равновесной конфигурации, w – плотность материала стенки. Первое слагаемое в правой части (1.3) описывает результирующую напряжений (поверхностных сил) стенки сосуда, а второе слагаемое определяет результат действия на стенку внешних объемных сил (например, силы гравитации).

В случае равновесия для цилиндрической тонкостенной оболочки имеет место уравнение Лапласа:

здесь P – разность внутреннего и внешнего давлений (трансмуральное давление) на оболочку, R, h – радиус и толщина деформированной оболочки (h Поделив обе части уравнения (2.20) на, c учетом (2.19) и = 0, имеем следующее основное уравнение для описания распространения пульсовых волн [102]:

Увеличение параметра m соответствует тому, что с течением времени определяющую роль в математической модели играют волновые процессы с большой длиной волны.

Найдем эволюционные уравнения для описания возмущений при течении крови в вязко-эластичном сосуде.

Если малость коэффициентов,, специально не обсуждается, то полагаем их порядка единицы ( O(1)).

1) Случай: m = 1. Основное уравнение (2.31) переходит в уравнение Бюргерса:

которое совпадает с уравнением (2.22), полученным при масштабировании характерный амплитуды и времени пульсовой волны, совпадающим с данным.

2) Случай: m = 1/2, = O(1/2 ). Из (2.31) получаем уравнение Бюргерса – Кортевега - де Вриза:

Условие = O(1/2 ), соответствуют тому, что в качестве основных факторов при распространении пульсовых волн выделяются упругие свойства стенки сосуда и сопротивление среды, при доминировании первых. При большем порядке малости коэффициента сопротивления среды диссипативным членом в правой части (2.32) можно пренебречь и распространение пульсовой волны описывается уравнением Кортевега – де Вриза (2.25).

Приближенное решение исходной системы уравнений (2.12) выражается через решения уравнения (2.32) в виде:

3) Случай: m = 1/3, = O(2/3 ), = O(1/3 ). Из (2.31) имеем уравнение четвертого порядка, называемое обобщенным уравнением Курамото-Сивашинского:

Здесь, в качестве основных факторов при распространении возмущений выделяются упругие и вязкие свойства стенки сосуда, а коэффициент сопротивления среды является малым более высокого порядка.

Аналогично можно показать, что при различных малостях коэффициентов в последнем уравнении системы (2.12) реализуются все частные случаи уравнения (2.33).

Приближенное решение исходной системы уравнений (2.12) выражается через решения (2.33) формулами Проанализируем полученное семейство эволюционных уравнений, используя физиологические данные, соответствующие артериям крупного и среднего калибра (см. таблицу 2.1) [102]. Ряд надежных экспериментальных сведений для некоторых механических параметров артерии в настоящее время, к сожалению, отсутствует. Прежде всего, это относится к вязкости сосудистой стенки. В работах различных авторов можно наблюдать значительный разброс данных для одного и того же параметра.

В соответствии с [102], безразмерные коэффициенты уравнения (2.20) принимают значения: / = 4 · 106, ( )/ = 1 · 104, / = 1 · 1010.

Полагая = 0.01, получим / = O(3 ), ( )/ = O(2 ), / = O(5 ). Для показателей масштаба m = 1, p = q = 4, n = 5, подставляя (2.18) в (2.20) и приравнивая коэффициенты при 4, с учетом (2.19), Таблица 2.1. Характерные значения параметров модели для описания распространения нелинейных волн давления в сосуде.

приходим к уравнению Бюргерса – Кортевега - де Вриза:

Для больших значениях показателя (m > 1) получаем уравнение Бюргерса.

Эволюционные уравнения для описания нелинейных пульсовых волн в крупных артериях В пункте 2.2 получено, что возмущение скорости течения крови в артерии, нормированное на величину 5/4 + 1 /, подчиняется обобщенному уравнению Курамото-Сивашиского, изученному в работах [104–107]:

и ряду эволюционных уравнений, являющихся частными случаями (2.34) при различных характерных масштабах времени, амплитуды, длины волны и порядков малости коэффициентов системы (2.12):

Аналогичным уравнениям подчиняются возмущение давления и возмущение радиуса сосуда.

В настоящее время уравнения (2.35) и (2.36) хорошо изучены. Уравнение (2.35) является уравнением Бюргерса. Преобразованием КоулаХопфа [108, 109] уравнение (2.35) приводится к линейному уравнению теплопроводности относительно функции Z(x,t) в виде Пример решения в виде бегущей волны (рис. 2.2):

Рис. 2.2. Решение (2.40) уравнения (2.35) в виде бегущей волны.

Решения уравнения (2.35) могут быть получены по формуле (2.38), используя решения (2.39). Уравнение (2.36) является уравнением Кортевега - де Вриза. Решение задачи Коши для этого уравнения находится методом обратной задачи рассеяния [110]. В переменных бегущей волны уравнение (2.36) имеет солитонное решение (рис. 2.3):

Рис. 2.3. Решение (2.41) уравнения (2.36) в виде бегущей волны.

Уравнение (2.37), впервые полученное из дисперсионного соотношения в работе [111], является новым для описания распространения нелинейных пульсовых волн. Его можно назвать редуцированным уравнением Курамото-Сивашинского.

Изучим возможные решения уравнения (2.37) в переменных бегущей волны После интегрирования по z уравнение (2.37) принимает вид Покажем, что в отличие от уравнений (2.35) и (2.36), уравнение (2.37) не относится к классу точно решаемых уравнений. С этой целью проверим уравнение на свойство Пенлеве [112]. Полагая y = a0 /(z z0 )p, получаем p = 3, a0 = 120. Полагая y = a0 /(z z0 )p + (z z0 )j3 и приравнивая нулю слагаемые при первой степени, находим индексы Фукса для (2.42): j1 = 1, j2,3 = (13 ± i 71)/2.

Два индекса Фукса являются комплексно-сопряженными и поэтому уравнение (2.42), а следовательно и нелинейное эволюционное уравнение (2.37) не относится к классу точно решаемых уравнений.

Для поиска точных решений уравнения (2.42) можно использовать ряд методов, базируемых на основе методов Пенлеве. Ниже используем метод простейших уравнений [112, 113], который недавно предложен Н. А. Кудряшовым и является обобщением предложенных ранее подходов [104–106, 114–116].

Учитывая, что общее решение уравнения (2.42) имеет полюс третьего порядка, решение этого уравнения можно искать в виде функционального ряда где предполагается, что Y (z) удовлетворяет уравнению Риккати, общее решение которого обладает полюсом первого порядка После подстановки (2.43) и (2.44) в уравнение (2.42) находятся коэффициенты A0 = C0 + 15 a3, A1 = 90 a2, A2 = 180 a, A3 = 120 и параметр b = a2 /4. Решение уравнения (2.42) при C1 = C0 /2 принимает вид где C0 и C2 - произвольные постоянные.

Рис. 2.4 иллюстрирует решение задачи, описываемой уравнением (2.37) на полубесконечной прямой при заданном граничном условии в точке x = 0, соответствующим (2.45) при t1 = 0, t2 = 0.2 и t3 = 0.4.

При построении решений использованы следующие значения параметров: C0 = 1.0, = 0.025, C2 = 1.0. Точное решение (2.45) использовано Рис. 2.4. Решение (2.45) уравнения (2.37) в переменных бегущей волны в моменты времени: t = 0, 0.2, 0.4 (кривые 1–3).

для проверки численных решений, описываемых нелинейным волновым уравнением (2.37).

Периодические решения уравнения (2.42) могут быть найдены, используя также метод простейших уравнений, принимая во внимание полюс третьего порядка общего решения уравнения (2.42). Если в качестве простейшего уравнения брать уравнение для невырожденной эллиптической функции Q(z), также имеющей только простые полюса, то решение уравнения (2.42) ищется в виде где коэффициенты A0, A1, A2, A3, B1 и B2 находятся после подстановки (2.46) в уравнение (2.42), Q(z) является решением уравнения для эллиптической функции Подставляя (2.46) в уравнение (2.42) и принимая во внимание уравнение (2.47), после приравнивания выражений при одинаковых степенях Q(z) нулю, получаем Решение, выраженное через эллиптические функции, имеет вид:

Здесь Q(z) удовлетворяет уравнению (2.47) при ограничении (2.48) на параметр d.

Численное моделирование распространения возмущений в вязкоэластичном сосуде Численное моделирование переноса импульса давления в вязкоэластичной трубке, описываемого уравнениями Бюргерса и Кортевега – де Вриза, в настоящее время не представляет трудностей. Эволюция динамики импульсов, описываемыми этими уравнениями детально изучена в литературе (см., например, [117–119]).

Импульс, описываемый уравнением Бюргерса, с течением времени уменьшается по амплитуде из-за диссипации и одновременно искажается по форме из-за нелинейности.

Уравнение Кортевега - де Вриза имеет решения в форме солитонов, которые переносятся в среде без искажения и диссипации. Если начальный импульс не соответствует солитонному решению, то возможен распад первоначального импульса на несколько солитонов, каждый из которых переносится без искажения и с постоянной скоростью, зависящей от амплитуды.

Рассмотрим распространение пульсовой волны в артерии, описываемой уравнением (2.37). Для численной реализации использована неявная двухслойная пятиточечная конечно-разностная схема (см. Приложение).

На точном решении (2.45) с шагом по координате h = 0.05 и по времени = h2 она дает относительную погрешность менее одного процента.

Сравнивая импульсы давления, описываемые уравнением Бюргерса и уравнением (2.37) при периодических граничных условиях, можно сделать выводы об особенностях волн, подчиняющихся этим уравнениям.

В качестве начального профиля были взяты периодический импульс давления в виде: u(x, 0) = cos(4/5 x) и уединенный гауссовский импульс давления: u(x, 0) = exp (4(x 5)2 ) на отрезке длины l = 10. При расчете полагалось:,, = 1.

Старшие производные в уравнениях (2.35) и (2.37) соответствуют диссипативным процессам. Однако, как можно заметить из (рис.2.5-2.7), диссипация волн, описываемых уравнениями (2.35) и (2.37), происходит по-разному. Для нелинейных волн эволюционного уравнения четвертого порядка (2.37) происходит дополнительное сглаживание импульсов давления. В линеаризованном случае коротковолновые гармоники в начальном профиле затухают быстрее, чем в случае уравнения Бюргерса (2.35), а длинноволновые, напротив, медленнее.

Анализ полученного семейства эволюционных уравнений позволяет предложить следующую классификацию влияния механических свойств модели при распространении нелинейных волн в артерии (заданной характерной длины и убывающей со временем амплитуды): на начальном этапе возмущения затухают в соответствии с уравнением Бюргерса (2.35). Основным фактором диссипации волн на этом этапе является сопротивление среды при движении стенки. На втором этапе распространение пульсовых волн описывается уравнением Кортевега - де Вриза (2.36).

Нелинейные волны при этом переносятся без искажения формы. Опреu Рис. 2.5. Пространственно-временная эволюция периодической волны давления описываемая уравнением Бюргерса (слева) и уравнением (2.37) (справа).

Рис. 2.6. Пространственно-временная эволюция уединенной волны давления, описываемая уравнением Бюргерса (слева) и уравнением (2.37) (справа).

Рис. 2.7. Зависимость амплитуды уединенной волны давления от времени, описываемая уравнением Бюргерса (кривая 1) и уравнением (2.37) (кривая 2).

деляющим фактором здесь являются чисто упругие свойства стенки. На третьем этапе распространение нелинейных волн подчиняется уравнению (2.37). На этом этапе характерно резкое сглаживание (демпфирование) волны. Главным фактором при этом, становятся вязкие свойства стенки артерии. На всем протяжении эволюции возмущения крутизна профиля волны определяется нелинейной упругостью стенки.

В случае, когда изменением амплитуды возмущения с течением времени можно пренебречь, то на начальном этапе пульсовая волна описывается уравнением Курамото-Сивашинского, где старшая производная четвертого порядка обеспечивает эффективное подавление относительно коротковолновых гармоник, а на более поздних этапах возмущения давления и расхода подчиняются уравнению Бюргерса или Бюргерса – Кортевега - де Вриза, в которых диссипация волны реализуется благодаря производной второго порядка более эффективно уменьшающей энергию длинноволновых мод.

Выводы по второму разделу 2. Основные результаты по второму разделу следующие:

1. Получены выражения для линейной скорости распространения пульсовой волны в упругом сосуде;

2. Найдено семейство нелинейных эволюционных уравнений, описывающих распространение возмущений радиуса, давления и скорости течения крови с учетом различных пространственно-временных масштабов и для разных порядков малости параметров математической модели;

3. Изучены свойства нелинейных эволюционных уравнений и влияние механических свойств артерии на эволюцию волн давления и расхода крови;

4. Найдены точные решения нелинейного дифференциального уравнения четвертого порядка, описывающего вязкоэластичные свойства артерии;

5. Проведено численное моделирование распространения нелинейных возмущений, описываемых уравнениями (2.35) и (2.37);

6. Показано, что определяющую роль в демпфирующей функции длинных артерий играет вязкоэластичность стенки сосуда.

III. Регуляция кровотока с помощью оксида азота в тонкостенной артерии Распространенным подходом к задачам моделирования сосудистой системы является перенос классических моделей гидродинамики течения жидкости через упругие трубки на случай течения крови по артериям [14, 15, 29]. Однако, в ряде случаев, например, для резистивных мышечных артерий, необходимо учитывать различия между обычной пассивной и ”биологической” активной трубкой [56].

Стенка артерий и артериол содержит гладкую мускулатуру, которая способна сокращаться или расслабляться в ответ на нервные импульсы и на факторы различной механической или химической природы, тем самым осуществляя регуляцию просвета сосуда, давления и потока крови. Существуют два основных механизма процесса локальной ауторегуляции. Первый обусловлен мышечным тонусом стенки артерии, связанным с напряжением сдвига на ее внутренней поверхности [35–38]. Второй механизм определяется зависимостью величины среднего трансмурального давления крови от чувствительности мышечной ткани к растягивающему напряжению и известен как эффект Бейлисса или миогенный ответ [53, 76]. Кроме того, имеет место механизм регуляции, осуществляемый с помощью вегетативной нервной системы через барорецепторы сосудистой стенки чувствительные к трансмуральному давлению [77].

Если трансмуральное давление крови поддерживается постоянным, а ее градиент и, следовательно, кровоток меняется (см. например, экспериментальные работы [5, 35]), тогда первый упомянутый эффект напряжения сдвига играет главную роль.

В данном разделе рассматривается обусловленный влиянием сдвигового напряжения эффект расширения кровеносного сосуда с помощью оксида азота (NO), с учетом биохимических реакций в артериальной стенке, в которые он вовлечен [41, 42].

Механизм эндотелий-зависимого расслабления 3. мышц в стенке артерии В течение долгого времени предполагалось, что клетки эндотелия, выстилающие внутреннюю поверхность артериального русла, обеспечивают лишь изоляцию крови от тканей стенки и уменьшают сопротивление кровотоку. Однако, в 1980 году Роберт Ф. Фурчготт и его коллеги показали, что эндотелиальный слой клеток играет ключевую роль в расслаблении гладких мышц артерии. Тем самым был открыт эндотелийзависимый фактор расслабления мышечной ткани сосуда (EDRF) [39,40].

Как результат последующих исследований, оксид азота был предложен в качестве сигнальной молекулы, устанавливающей связь между эндотелием и гладкими мышцами в стенке артерии. EDRF-механизм позволил также объяснить принцип действия сосудорасширяющих препаратов экстренной помощи нитроглицерина и нитропрусида натрия, используемых прежде без достаточного понимания их роли.

Механическая природа регуляции тонуса артериальной стенки подчеркивалась в ряде работ [5, 31, 32, 37, 54, 120], в которых показано, что увеличение напряжения сдвига между кровотоком и внутренней артериальной поверхностью вызывает расслабление гладкомышечного слоя в стенке артерии. За этим следует увеличение артериального радиуса и уменьшение сдвигового напряжения, поэтому процесс в целом является системой с обратной связью.

В артериальной стенке выделяют три основных слоя. Первый, внутренний слой, называется интимой (i), средний слой - медией (m), и внешний - адвентицией (a) (см. рис. 1.1). Внутренняя граница слоя интимы, то есть внутренняя артериальная поверхность, покрыта клетками эндотелия. Интима также содержит эластическую мембрану из соединительной ткани, отделяющую ее от медии. Слой медии включает множество гладкомышечных и эластических клеток. Толщины слоев зависят от типа артерии или артериолы. Ниже рассматриваются резистивные артерии, которые имеют развитый мышечный слой в медии. Типичное отношение толщин слоев интимы и медии порядка 101.

Сценарий, связанный с изменением сдвигового напряжения на стенке сосуда и с его влиянием на релаксацию мышц сосуда, следующий.

Увеличение напряжения сдвига sh на поверхности эндотелиальных клеток открывает кальциевые каналы, что приводит к увеличению синтеза NO из L-аргинина, катализируемого NO-синтазой. Затем NO диффундирует с поглощением сквозь слой интимы к гладкомышечным клеткам в слое медии. Будучи липофильной молекулой, NO легко проникает сквозь мембраны гладкомышечных клеток и инициирует синтез циклического гуанозина-монофосфата (cGMP). В результате, cGMP стимулирует отток внутриклеточного Ca2+, который ведет к понижению концентрации сокращающихся актино-миозиновых комплексов и, как следствие, расслаблению гладкомышечных клеток [121]. Обусловленное потоком сужение сосудов происходит vice versa (схема процесса ауторегуляции изображена на рис. 3.1).

Рис. 3.1. Схема процесса ауторегуляции, связанного со сдвиговым напряжением.

Целью данного раздела является формулировка и исследование новой математической модели для описания локальной ауторегуляции кровотока, которая учитывает вязкоэластическую природу артериальной стенки и кинетические процессы для концентраций основных реагентов:

оксида азота (NO), ионов кальция (Ca2+ ) и фосфорилированного (активного) миозина.

Основные предположения модели для описания 3. процесса локальной ауторегуляции Рассмотрим течение крови в артерии при следующих предположениях: 1) артерия полагается аксиально-симметричным сосудом с вязкоэластичным и несжимаемым материалом стенки; 2) кровь считается несжимаемой и ньютоновской жидкостью; 3) поток предполагается квазистационарным, а трансмуральное давление постоянным; 4) при описании радиального профиля осевых скоростей используется степенное обобщение закона Пуазейля; 5) учитывается линейная зависимость мышечной силы от концентрации фосфорилированного миозина в гладкомышечной клетке; 6) интенсивность производства NO в слое эндотелия на внутренней поверхности артериальной стенки предполагается пропорциональной напряжению сдвига.

Пусть имеется участок артерии длины l, с площадью поперечного сечения A и с толщиной стенки h, рассматриваемый в цилиндрической системе координат (r,, x z). Слои интимы, медии, и адвентиции имеют координаты Ri, Rm, Ra соответственно.

1. Зависимость напряжения сдвига от кровотока. Аналогично [15], рассматриваем обобщенный профиль осевой скорости кровотока (1.6), описанный в разделе 1:

Здесь Vx – осевая компонента скорости течения, u – усредненная по поперечному сечению осевая компонента скорости, R – внутренний радиус артерии, s – крутизна профиля скоростей. Случай s = 2 соответствует параболическому профилю скоростей, описывающему ламинарное течение ньютоновской жидкости по жесткой цилиндрической трубке.

В случае ньютоновской жидкости с динамической вязкостью µ, сдвиговое напряжение на стенке трубки имеет вид [85]:

где Q = Au – объемный расход крови через поперечное сечение площади A.

Учитывая (3.1), (3.2) и усредняя по поперечному сечению уравнения для сохранения массы и импульса текущей жидкости (1.36)–(1.37), согласно пункту 1.4 первого раздела, имеем:

где 0 = (s + 2)/(s + 1) – корректирующий множитель для импульса [15] при заданном профиле скоростей (3.1).

Полагая, что реализуются квазистационарное ламинарное течение крови, система уравнений (3.3)–(3.4) сводится к обобщенному уравнению Хагена–Пуазейля (1.57):

где P – разность давлений на участке артерии длины l.

Таким образом, уровень кровотока определяется градиентом давления. Из уравнений (3.5) видно, что кровоток линейно зависит от градиента давления и пропорционален четвертой степени радиуса артерии.

Рассмотрим процесс локальной ауторегуляции на достаточно коротком участке артерии так, чтобы квазистационарные значения давления, потока и радиуса можно было считать постоянными.

В случае аксиально-симметричных радиальных возмущений R(t) = R0 (1 + (t)) из (3.2) получаем:

Существует гипотеза о тенденции к поддержанию постоянной величины сдвигового напряжения sh = const [33, 37]. Увеличение кровотока влечет за собой увеличение равновесного радиуса артерии, чтобы скомпенсировать повышение напряжения сдвига. Из (3.6) следует оценка соотношения между величиной нового установившегося расхода крови и новым стационарным значением артериального радиуса:

Отметим различие реакции артерии на увеличение и уменьшение кровотока около предыдущего стационарного значения. Изменение радиуса в ответ на увеличение потока меньше, чем при понижении потока на ту же самую величину. Это объясняется обратной кубической зависимостью сдвигового напряжения от радиуса артерии.

Для малых радиальных возмущений (|| > C, рассматриваем второе слагаемое в правой части (3.11) как постоянный источник 0. Тогда уравнение (3.11) принимает вид:

Здесь 0 = Ce = const.

В более общем случае, откачка ионов кальция из гладкомышечной клетки описывается кинетическим уравнением Михаэлис-Ментен [54,122], учитывающим присутствие ферментов-посредников в данном процессе:

где – константа реакции, K – некоторая характерная концентрация кальция. При C K, уравнение (3.14) сводится к (3.11).

Уравнения (3.13) и (3.14) используются при описании кинетики ионов кальция в гладкомышечном слое. В приближении тонкостенного сосуда, пренебрегаем распределением концентрации Ca2+ и NO в стенке, полагая C = C(t), n2 = ne (t).

4. Уравнение кинетики активного миозина, определяющего мышечный тонус. Напряжение, развиваемое гладкомышечной клеткой в результате сокращения, определяется уровнем активности миозиновых головок, который, в свою очередь, зависит от внутриклеточной концентрации ионов кальция и порога чувствительности к Ca2+ специфических ферментов, активирующих (фосфорилирующих) миозин.

Кинетику фосфорилированного миозина будем описывать аналогично кинетике ионов кальция:

где первый член отвечает за процесс дефосфориляции (деактивации) миозина, а второе слагаемое описывает кальций-зависимую активацию актино-миозинового комплекса с учетом порога чувствительности к концентрации Ca2+. Здесь – единичная функция Хэвисайда, 2 – коэффициент интенсивности дефосфориляции, – коэффициент фосфориляции, Cth – пороговая концентрация ионов кальция (в общем случае, предположительно, зависящая от концентрации оксида азота). Параметры уравнения (3.15) далее полагаем постоянными.

Уравнение (3.15) используется для описания регуляции мышечного напряжения, осуществляемой ионами кальция. Для случая тонкостенной артерии полагаем, аналогично кинетике ионов кальция, f = f (t).

5. Уравнение движения стенки артерии. Для построения замкнутой системы ауторегуляции кровотока, необходимо иметь соотношение между возмущением радиуса артерии и внешними силами, такими как давление и мышечная сила [4, 72]. Соответствующее уравнение состояния (1.24), учитывающее активное мышечное напряжение, может быть найдено из уравнения движения для участка стенки артерии.

Рассмотрим несжимаемый вязкоэластичный элемент стенки массы m, плотности w, толщины h, радиуса R и длины x (рис. 1.3). Согласно закону сохранения импульса:

где m = w 2Rxh, fr пропорциональна тангенциальной компоненте тензора напряжений, fp – результирующее трансмуральное давление (разность между внутренним и внешним давлением).

Компонента тензора напряжений состоит из трех частей: пассивной силы упругости (слабо нелинейной с квадратичной добавкой), вязкой силы сопротивления и активной силы, обусловленной мышечным тонусом здесь E(F ) – модуль Юнга, зависящий от усредненной по объему концентрации фосфорилированного миозина в мышечном слое; – коэффициент Пуассона; 1 – коэффициент нелинейной упругости; – коэффициент вязкости стенки артерии; F =< f (r, t) > – усредненная по объему гладкомышечного слоя концентрация сокращающихся актиномиозиновых нитей, определяющая величину активного мышечного напряжения; k2 – коэффициент пропорциональности для реакции мышечного тонуса на уровень концентрации фосфорилированного миозина.

Подставляя (3.17) в (3.16) с учетом линейной зависимости мышечной силы от концентрации миозина и несжимаемости стенки артерии h0 R0 = hR, имеем уравнение для возмущений радиуса ( R = R0 (1 + ), || 0 имеют отрицательные действительные части тогда и только тогда, когда положительны все главные миноры матрицы Гурвица, составленной из чередующихся строк коэффициентов с нечетными и четными номерами:

Теорема 2 (Ляпунова) Пусть имеется нормальная система обыкновенных дифференциальных уравнений x = M x + F(t, x), F(t, 0) = 0, где M – постоянная вещественная матрица, все собственные значения которой имеют отрицательные действительные части, и при t t0 и достаточно малом |x| выполняется | F(t, x)| C |x|1+, где и C – положительные постоянные. Тогда положение равновесия x = 0 данной системы уравнений асимптотически устойчиво.

Используя условия, полученные из критерия Рауса-Гурвица, и теорему Ляпунова об устойчивости по первому приближению, получим достаточное условие устойчивости равновесного состояния исходной системы.

Оно имеет вид:

Соотношение (3.30) позволяет определить диапазон значений вязкости артериальной стенки для обеспечения линейной устойчивости равновесного положения.

Результаты численного анализа устойчивости для исходной системы (3.26) иллюстрируются на рис. 3.2 (в безразмерных переменных).

Принимая во внимание положительность коэффициентов системы (3.26), в работе получено достаточное условие линейной устойчивости по параметру (верхняя полуплоскость на рис. 3.2 в, отвечающая положительности определителя Гурвица H3 ).

Качественный анализ динамической системы 3. ауторегуляции В области нелинейной устойчивости по параметру вязкости стенки (нижняя полуплоскость на рис. 3.2 в) показано существование режима незатухающих периодических осцилляций. Это позволяет предположить, что для нормального функционирования EDRF-регуляции кровотока в сосуде и ее взаимодействия с другими механизмами регуляции, требуется чтобы параметр вязкости находился в диапазоне незатухающих осцилляций. Значение диссипации модели для обеспечения устойчивости в рамках EDRF-механизма также подчеркивается в работе [53].

Численный анализ динамической модели (3.26) в фазовом пространстве (n, x, f, y) подтверждает предварительные оценки (см. двумерную проекцию фазовой траектории системы на плоскость (x, y), рис. 3.2): для вне диапазона линейной устойчивости наблюдается рождение предельного цикла (a), для в диапазоне линейной устойчивости – затухающие осцилляции (б).

Рис. 3.2. Фазовая траектория системы (3.26) на плоскости (x, y) для различных значений параметра (а, б) и области линейной устойчивости динамической системы по параметру вязкости стенки > 0, отвечающие верхней полуплоскости (в).

Для динамической системы (3.27) наблюдается более сложное поведение. Данная система уравнений обладает стационарной точкой {n = k = 1, x = B = 1, y = 0, z = 0} при соотношении между коэфa фициентами (условии баланса сил давления, мышечных и упругих сил):

b = k(A K+B).

Анализ линейной устойчивости по параметру вязкости стенки для системы (3.27) вблизи точки {n = 1, x = 1, y = 0, z = 0} дает условие устойчивости, аналогичное (3.30), которое приведено на рис. 3.3. Таким образом, показано существование критической величины вязкости (cr ), при которой система теряет линейную устойчивость.

Рис. 3.3. Области линейной ( > cr ) и нелинейной устойчивости для стационарного состояния динамической системы (3.27).

Численное моделирование поведения системы на фазовой диаграмме вблизи точки покоя позволило выделить различные режимы ауторегуляции (рис. 3.4, 3.5). Показано, что величина вязкости стенки сосуда может определять устойчивое равновесие, предельный цикл или более сложные осцилляции радиуса артерии, концентрации оксида азота и ионов кальция.

Для приведенных расчетов, критическое значение вязкости стенки cr = 1.31. При потере линейной устойчивости ( < cr ) происходит бифуркация рождения предельного цикла ( = 1), для меньших значениях вязкости ( = 0.3) наблюдается удвоение периода колебаний, при этом существует узкий диапазон величин вязкости, в котором осцилляции имеют нерегулярный характер ( = 0.22). Дальнейшее уменьшение параметра приводит к серии бифуркаций периода, в результате которой система возвращается к однократному предельному циклу, смещенному в область низких концентраций ионов кальция.

При анализе нерегулярных осцилляций на предмет экспоненциального перемешивания траекторий в фазовом пространстве вычислялись показатели Ляпунова (3.31) [124].

В случае отрицательности всех показателей Ляпунова имеет место асимптотическая устойчивость положения равновесия. При одном из показателей i = 0 в системе возникает колебательный режим. Существование, по крайней мере, одного положительного показателя Ляпунова свидетельствует об экспоненциальном разбегании траекторий [125].

Результаты вычислений, показанные на рис. 3.6, не позволяют сделать вывод о стремлении какого-либо из показателей i к положительной величине.

Исследование поведения автокорреляционной функции показывает колебательный характер и отсутствие убывания функции f ( ) по экспоненциальному закону.

Нерегулярные осцилляции (см. рис. 3.5 при = 0.22), по-видимому, нельзя отнести к хаотическим.

Однако, существование сложных колебательных режимов динамической модели (3.27) может служить объяснением наблюдаемых in vivo спонтанных осцилляций радиуса мелких кровеносных сосудов [126].

Рис. 3.4. Фазовая траектория системы (3.27) в проекции на (x, y, z) для различных значений параметра.

Рис. 3.5. Фазовые траектории системы (3.27) (продолжение).

Рис. 3.6. Показатели Ляпунова (3.31) при различных режимах ауоторегуляции.

Выводы по третьему разделу 3. Основные результаты по третьему разделу следующие:

1. Получены уравнения для описания биохимических реакций, сопровождающих процесс регуляции просвета сосуда с помощью активного мышечного напряжения, согласно механизму EDRF;

2. Сформулированы динамические модели для описания процесса локальной ауторегуляции в малых артериях и артериолах;

3. Найдено достаточное условие линейной устойчивости стационарного состояния сосуда, определяемое формулой (3.30);

4. Построены фазовые портреты динамических систем и изучена зависимость колебательных режимов от параметра вязкоэластичности;

5. Показана важность вязкоэластичности для обеспечения устойчивости равновесного состояния системы.

IV. Численное моделирование процесса ауторегуляции с учетом диффузии В данном разделе рассматривается обусловленный влиянием сдвигового напряжения эффект расширения кровеносного сосуда с помощью оксида азота (NO), с учетом его диффузии, поглощения и биохимических реакций в артериальной стенке [41, 42].

Целью данного раздела является формулировка и исследование новой математической модели для описания локальной ауторегуляции кровотока, которая учитывает вязкоэластическую природу артериальной стенки и двуслойные диффузионно-кинетические процессы для концентраций ключевых агентов: оксида азота (NO), ионов кальция (Ca2+ ) и фосфорилированного (активного) миозина (см. рис. 3.1).

Математическая модель локальной ауторегуляции с учетом диффузионно-кинетических процессов Используем предположения аналогичные сформулированным в разделе 3. Артерия полагается аксиально-симметричной, вязкоэластичной и несжимаемой. Кровь считается несжимаемой и ньютоновской жидкостью. Поток предполагается квазистационарным, а трансмуральное давление постоянным. При описании радиального профиля осевых скоростей используется степенное обобщение закона Пуазейля. Учитывается линейная зависимость мышечной силы от концентрации фосфорилированного миозина в гладкомышечной клетке. Интенсивность производства NO в слое эндотелия на внутренней поверхности артериальной стенки предполагается пропорциональной напряжению сдвига.

Согласно EDRF-механизму, управляемому потоком крови, концентрация произведенного клеткой эндотелия оксида азота определяется величиной сдвигового напряжения (рис. 3.1). Введем цилиндрическую систему координат для описания слоев в стенке артерии (рис. 4.1).

Рис. 4.1. Слои сосудистой стенки, используемые в модели ауторегуляции для описания биохимических процессов (реальные масштабы не соблюдены).

Рассмотрим перенос NO к ткани гладкой мышцы как диффузионный процесс с поглощением (D1 – коэффициент диффузии, 1 – скорость реакции). В гладкомышечной ткани оксид азота продолжает диффундировать с коэффициентом диффузии D2 и скоростью реакции 2.

В качестве внутреннего граничного условия для диффузии оксида азота сквозь артериальную стенку используется решение уравнения (3.10), описывающего производство NO в эндотелиальном слое (n|r=Ri = ne ). На границе слоев интимы и медии учитывается равенство концентраций и потоков. На внешней границы слоя медии предполагается условие непроницаемости.

Таким образом, с учетом (3.6), (3.10), система уравнений и граничные условия для концентрации оксида азота имеют следующий вид:

Здесь 0 = k3 (s + 2)µ Q/R0, Ri, Rm, Ra – координаты границ слоев интимы, медии, и адвентиции соответственно.

В (4.1) считаем, что для NO имеет место реакция первого порядка. Система уравнений (4.1) вместе с начальными условиями описывает двуслойный диффузионно-кинетический процесс для оксида азота в артериальной стенке.

Система уравнений для описания течения крови 4. в артерии, с учетом ”активного” напряжения Полученная в разделе 3 система уравнений (3.23) для описания процесса ауторегуляции кровотока с помощью механизма EDRF, с учетом диффузионно-кинетических процессов для оксида азота (4.1), имеет вид:

Используем следующие граничные условия:

В качестве начальных условий возьмем возмущенные стационарные решения.

Уравнение (4.2) описывает синтез оксида азота в эндотелиальной клетке, зависящий от величины сдвигового напряжения, уравнения (4.3), (4.4) характеризуют диффузию NO в интиме и медии соответственно, уравнение (4.5) описывает баланс Ca2+ в гладкомышечной клетке, уравнение (4.6) отвечает генерации активного мышечного напряжения (концентрации сокращающихся актин-миозиновых комплексов), задаваемого уровнем концентрации ионов кальция, а уравнение (4.7) определяет движение стенки артерии под влиянием средней концентрации фосфорилированного миозина.

В системе уравнений (4.2) – (4.8) введем следующие безразмерные переменные:

где После подстановки (4.9) система уравнений (4.5) – (4.7) принимает вид (штрихи у переменных опущены):

где безразмерные константы определяются формулами:

Граничные условия принимают вид:

где R0 = Ri, Rm = Rm /R0, Ra = Ra /R0, и начальные условия берутся как возмущенные стационарные решения системы (4.14) – (4.16).

Из уравнения (4.11), с учетом (4.10), (4.17), следует зависимость концентрации оксида азота в эндотелии от уровня кровотока (Q), поскольку коэффициент 0 n0 Q.

Условие процесса ауторегуляции кровотока в тонкостенном сосуде Чтобы понять качественное поведение системы для описания локальной ауторегуляции кровотока в разделе 3 был рассмотрен предельный бездиффузионный случай тонкостенной артерии. Похожая модель изучалась А. Рачевым, С.А. Регирером и др. [37, 53]. Получим оценки, позволяющие определить границы применимости данной динамической модели.