«В. В. Ветров, В. А. Воинов, Д. О. Иванов НЕОСЛОЖНЕННАЯ ПРЕЭКЛАМПСИЯ Санкт-Петербург, 2012 УДК 618.3-06 ББК 57.16 В39 Ветров В.В. В39 Неосложненная преэклампсия / В. В. Ветров, В. А. Воинов, Д. О. Иванов — СПб.: ...»

По данным Л. В. Гутиковой, М. Г. Величко (2004), с нарастанием степени тяжести преэклампсии напряженность системного оксидативного стресса, оцененного по показателям в плазме крови малонового диальдегида (МДА), витаминов А, Е и кортизола, возрастает на фоне увеличения показателя лейкоцитарного индекса интоксикации (ЛИИ) и понижения уровня эстрадиола. Авторы предположили, что избыточное образование липидных перекисей в организме женщины при преэклампсии сопровождается усиленным выходом из тканей в кровоток альфа-токоферола и ретиноидов. В тканях в связи с дефицитом антиоксидантов (АО) ускоряется образование перекисей, способствующих дезорганизации клеточного метаболизма и, соответственно, основных клеточных функций. Порочный круг поддерживается гормональным дисбалансом.

При усилении процессов перекисного окисления субстратов белкового, углеводного и липидного обменов и увеличении в организме радикальных метаболитов (читай — накопление ЭТС при оксидативном стрессе) при преэклампсии происходят следующие патологические реакции:

• окислительная модификация белков плазмы крови, в частности сывороточного альбумина, липопротеинов, фибриногена и др.;

• усиление агрегации тромбоцитов, образование комплексов тромбоцитов с полиморфно-ядерными лейкоцитами и увеличением в последних продукции АФК;

• прямое повреждение эндотелия с выходом из сосудистого русла в интерстиций не только воды, но и белка, с нарушением реологических свойств и вязкости крови;

• снижение деформируемости эритроцитов, их гемолиз и появление в крови метгемоглобина, при концентрации которого 5–15 % от общего количества гемоглобина в крови появляются изменения в центральной нервной системе;

• повышение тромбогенного потенциала крови;

• обеднение организма фосфолипидами, обязательными компонентами всех клеточных мембран с нарушением структуры форменных элементов крови, клеток эндотелия, что усугубляет нарушения микроциркуляции;

• деструктивные изменения физико-химических свойств липидного бислоя клеточных мембран с формированием их повышенной проницаемости;

• индукция протонной проводимости в липидном бислое клеточных мембран с увеличением проницаемости для ионов калия, натрия и кальция.

Внутриклеточное увеличение содержания последнего является причиной гиперчувствительности клеточных ферментов к ангиотензину II, важному стимулятору спазма сосудов и возникновения гипертензии;

• возрастание активности фосфолипаз, в частности активности фосфолипазы А 2, с освобождением арахидоновой кислоты — непосредственной предшественницы простагландинов, нарушение синтеза которых играет большую роль в развитии гипертензии и гиперкоагуляции;

• нарушение деятельности ЦНС, увеличение сосудистой проницаемости, развитие тканевой гипоксии [Репина М. А., 2000; Стрелко В. В.

и др., 2003; Азизова А. О. и др., 2007; Пшеничников Т. Б. и др., 2009;

Дердяй О. С. и др., 2011; Burton G. J., Jauniaux E., 2004; Rumbold A. et al., 2007].

Такие многоуровневые повреждения гомеостаза не могут оставаться без последствий. Так, доказано, что химически модифицированные и окисленные формы липопротеидов низкой и очень низкой плотности поглощаются эндотелиальными клетками с активацией последних, образованием «пенистых клеток» («foam cells»), постепенно утрачивающих функцию и погибающих [Аржанова О. Н. и др., 2009]. При преэклампсии у беременных с метаболическим синдромом все показатели липидного спектра и интенсивность поглощения эндотелиальными клетками липидов из сыворотки крови были выше, чем у здоровых беременных.

В организме существуют компенсаторные механизмы, позволяющие ингибировать повреждающее действие оксидантов, так называемые системы АО. В литературе их называют по разному: «общая антиоксидантная емкость», «антиоксидантный потенциал», «общая суммарная антиоксидантная активность». По существу АО являются маркерами повреждения тканей и их роль выполняют любые вещества, ингибирующие или замедляющие скорость течения окислительных реакций.

По свойствам выделяют следующие АО: водо- и жирорастворимые (соответственно — мочевая и аскорбиновая кислоты, билирубин, тиолы;

-токоферол, каротиноиды и флавоноиды); по молекулярному строению — ферментные и неферментные (высоко-, низкомолекулярные); по локализации в клетке — мембранные (гидрофобные) и внутриклеточные (гидрофильные); по механизму действия — осуществляющие антирадикальную и антиперекисную защиту [Барабой В. А. и др., 1992; Bariosz G., 2003].

К АО, защищающим клетку от разрушения, относят три класса веществ:

• антиоксидантные ферменты (супероксиддисмутаза, каталаза, глутатионпероксидаза и др.);

• низкомолекулярные АО (глутатион, токоферол, аскорбиновая кислота, мочевая кислота, каротиноиды, убихинон, билирубин, некоторые аминокислоты (цистеин, метионин, тирозин) и содержащие их белки);

• хелаторы, препятствующие участию ионов металлов с переменной валентностью в образовании радикалов.

По своим функциям и эффектам АО различны. В частности, пероксидаза нейтрализует АФК и уменьшает восприимчивость к микробным инфекциям; трансферрин и лактоферрин связывают и инактивируют ионы железа, катализирующие повреждение тканей свободными радикалами, в том числе и при поступлении значительного количества железа из клеточных депо вследствие оксидативного повреждения при постишемической реперфузии и реоксигенации. Помимо этого лактоферрин инактивирует железо, необходимое для микроорганизмов. Он способен фиксироваться на тейхоевой кислоте, входящей в состав стенки бактериальной клетки, где, вступая в кооперацию с лизоцимом, взаимодействует с бактериальными аутолизинами, способствуя разрушению бактерии [Беляков Н. А., Семесько С. Г., 2005].

В экспериментальных исследованиях показано, что все применяемые ныне антибиотики (полусинтетические пенициллины третьего поколения, макролиды, цефалоспорины, аминогликозиды и т. д.) обладают антиоксидантными свойствами, подавляя ПОЛ [Панова Л. Д., Фархутдинов Р. Р., 2006].

Около 50 % АО активности плазмы крови обеспечивает церулоплазмин (ЦП). Он стимулирует костномозговой гранулоцитопоэз, усиливает фагоцитарную функцию лейкоцитов, способствуя увеличению в них внутриклеточного содержания миелопероксидазы и катионных белков, снижению генерации АФК [Кантюков С. А. и др., 2003]. ЦП инактивирует поступающие из внеклеточной жидкости свободные радикалы кислорода, образованные фагоцитирующими лейкоцитами при воспалении.

Помимо этого, окисляя ионы двухвалентного железа до трехвалентного, которое быстро связывается с другим белком — трансферрином, ЦП исключает ионы железа из реакций инициирования и разветвления ПОЛ.

В экспериментальной работе было установлено, что ЦП снижает оксидантный потенциал тромбоцитов, результатом чего является снижение агрегационной способности пластинок [Ермолаева Е. Н. и др., 2004].

Альбумин — полипептид с относительно малой молекулярной массой (65 000–70 000 Дальтон), состоящий из 585 аминокислот. 40 % альбумина находится в плазме, а остальная часть — вне сосудов, в депо, которыми служат преимущественно ткани кожи (40 %), мышц и органов (20 %). Альбумин является АО, так как содержит в своем составе сульфгидрильные группы (тиолы), являющиеся «уборщиками» свободных радикалов [Гельфанд Б. Р. и др., 2006]. Гипоальбуминемия — маркер эндотоксикоза, но и при нормальном уровне альбумина в крови в условиях дисбаланса между реакциями ПОЛ и активностью АОС транспортная функция его снижена, так как молекула загружена различными лигандами, среди которых большую роль играют токсичные продукты ПОЛ [Васильков В. Г. и др., 2001].

По данным Е. В. Макарова и соавт. (2004), при критических состояниях организма АОС включает в себя три «эшелона»: 1) повышение в плазме уровня супероксиддисмутазы (СОД; относится к «аварийным» антиоксидантным ферментам и ее емкость легко подвергается истощению); 2) повышение в плазме уровней каталазы и глутатионредуктазы (ответственны за более долговременную антирадикальную защиту); 3) повышение уровня церулоплазмина (относится к белкам «острой» фазы воспаления и является главным физиологическим АО плазмы крови). Причем развитие острофазовой реакции с увеличением в плазме крови главного физиологического АО — церулоплазмина — происходит лишь через 24 часа после агрессивного воздействия, на фоне истощения функции «аварийного»

звена антирадикальной защиты. В целом антиокислительная активность сохраняется, а в начале повреждающего воздействия даже повышается, т. е. организм определенное время способен адекватно защищаться даже при массивном повреждении.

К системам, обезвреживающим эндо-, экзотоксины, относятся цитохром-Р-450-зависимые монооксигеназы, субстраты и ферменты конъюгации, ферментные и неферментные механизмы антирадикальной и антиперекисной защиты. Во всех звеньях этой системы принимает участие глутатион, играющий роль регулятора в виде ферментов глутатионредуктазы, глутатионтрансферазы и глутатионпероксидазы [Мазгумова Н. М., Иноятова Ф. Х., 2002].

Для поддержания окислительного равновесия в организме существует механизм компенсаторного сброса в кровоток лимфы, содержащей насыщенные жирные кислоты [Асташова Т. И. и др., 2005]. В норме и при циркуляторных нарушениях в условиях экспериментального эндотоксикоза лимфатический узел выступает как инструмент депонирования, инактивации и перераспределения свободных жирных кислот (основной субстрат ПОЛ — важнейшего механизма окислительного гомеостаза).

Таким образом, он выполняет функцию биологического фильтра для токсинов в очаговом лимфососудистом и в тканевом секторах [Цапп А. В. и др., 2004].

При прогрессировании тяжести преэклампсии снижается концентрация гемоглобина в эритроцитах, нарастают лимфопения, моноцитопения, тромбоцитопения [Глухова Т. Н. и др., 2009]. Причем отмечаются не только количественные, но и качественные изменения (анизоцитоз) со стороны тромбоцитов, что свидетельствует об активации тромбоцитарного звена системы гемостаза, о развитии ДВС-синдрома и тромбоцитопении «потребления».

При нормально протекающей беременности перед родами коагуляционный потенциал нарастает за счет повышения в крови уровня факторов как внутреннего, так и внешнего пути свертывания крови, увеличения в плазме уровней фибриногена и показателя протромбинового индекса. У 37 % беременных появляются активированные и у 4,8 % — дегенерированные тромбоциты, у 15 % положительный этаноловый тест [Шмаков Р. Г. и др., 2003]. Эти авторы считают, что подобные изменения в системе гемостаза являются проявлением хорошей адаптации, необходимой для остановки кровотечения после отделения плаценты.

Специалисты-гематологи вышеуказанные нарушения гемостаза расценивают как проявления хронического ДВС-синдрома в ответ на токсическую нагрузку [Котомина Г. Л., 2000]. Есть данные, что повышение числа активированных тромбоцитов и их агрегационной способности, дисфункция эндотелия, в том числе и у беременных, отмечаются при рецидивирующем обострении инфекции, усилении воспалительной реакции (а значит, и эндотоксикоза) в организме [Репина М. А. и др., 2002;

Новиков А. И. и др., 2008].

При преэклампсии по сравнению с нормальным течением беременности у женщин отмечается повышение вязкости крови, агрегации эритроцитов с уменьшением деформируемости «красных» клеток. Эти признаки свидетельствуют о повышении «жесткости» мембран эритроцитов, нарушениях микроциркуляции, оксигенации и трофики тканей [Салов И. А. и др., 2004; Heilmann L. et al., 2004]. При снижении эластических свойств мембран эритроцитов последние теряют способность свободно проникать в узкий просвет капилляров с развитием компенсаторного шунтирования клеток через прекапиллярные анастомозы и гемолиза [Spickett C.

et al., 1998].

Патологические изменения клеток крови были разносторонне изучены в работах отечественных и иностранных авторов в 80-е годы прошлого века [Анастасьева Н. В. и др., 1985; Шалина Р. И. и др., 1989;

Sacamoto T., 1983]. Было установлено, что при легкой и средней степенях тяжести преэклампсии прогрессивно снижается количество нормоцитов, увеличивается содержание стоматоцитов, эхиноцитов, деструктивных «красных» клеток с повышением их агрегационной способности (рис.

8). В то же время при тяжелой преэклампсии, на фоне увеличения числа деструктивных измененных эритроцитов, агрегаты практически не определялись, что, по мнению авторов, обусловлено депонированием и секвестрацией патологически измененных клеток.

Мы полагаем, что снижение агрегации эритроцитов в этих случаях было обусловлено потерей рецепторного аппарата примембранного слоя (гликокаликса) вследствие тяжелой интоксикации, что отмечают многие авторы [Беляков Н. А. и др., 1995; Пестряева Л. А. и др., 2002]. Образно Рис. 8. Изменение формы эритроцитов при преэклампсии:

а — нормоцит; б — эхиноцит; в — деструктивные эритроциты [Шалина Р. И. и др., 1989] говоря, при тяжелой преэклампсии «голым» клеткам (с разрушенными рецепторными структурами гликокаликса) «нечем цепляться друг за друга».

Также на фоне прогрессирования преэклампсии Р. И. Шалина и соавт. (1989) обнаружили увеличение микровязкости липидного биослоя эритроцитов на фоне нарастающей гипоксии (содержание PaО2 в тканях снижалось, особенно при выраженном отечном синдроме). Происходила активация ПОЛ с увеличением в сыворотке крови как промежуточных продуктов ПОЛ (гидроперекисей), так и конечного продукта (малонового диальдегида). Отмечалось снижение функции АОС, судя по показателям церулоплазмина и трансферрина и повышения содержания мембранной фосфолипазы А 2. Именно активация ПОЛ, а при тяжелой преэклампсии — активация мембранной фосфолипазы А 2 на фоне нарастающей гипоксии признавались Р. И. Шалиной и соавт. (1989) основной причиной повреждения липидного слоя эритроцитарных мембран, обуславливающих появление измененных форм эритроцитов. На основании этих наблюдений следовала рекомендация назначать больным с преэклампсией АО, дезагреганты и мембраностабилизаторы.

Конечно, важно, что эти установки школы Г. М. Савельевой действуют до сих пор. Однако мы уже отмечали, что увеличение активности ПОЛ и фосфолипаз является компенсаторной, вторичной реакцией клеток в ответ на токсическое воздействие. Затем сами эти процессы запускают новый виток по образованию ЭТС в системе мать–плацента–плод с поддержанием порочного круга, который с помощью указанных медикаментов разорвать трудно.

По нашему мнению, на сегодняшнем этапе знаний, в том числе об этиологии и патогенезе преэклампсии, можно избежать излишней медикаментозной нагрузки. Поскольку при проведении детоксикационной терапии отмечаются уменьшение активности ПОЛ и агрегации клеток, улучшение реологических свойств крови и другие положительные влияния на гомеостаз, Более подробно будут эти вопросы отражены в отдельной главе.

Эритроцит является не только переносчиком кислорода к тканям, но и переносчиком ЭТС на своей мембране. Важнейшими показателями эндотоксикоза являются сорбционная способность и мембранная проницаемость красных клеток крови. Причем эти показатели косвенно характеризуют функции всех биомембран организма [Федоровский Н. М., 1993;

Беляков Н. А. и др., 1995]. По сравнению с небеременными у здоровых женщин в конце беременности почти в 2 раза увеличивается количество 2,3-дифосфоглицерата (2,3-ДФГ) в эритроцитах. А при появлении и нарастании преэклампсии — в еще большей степени, что свидетельствует о компенсаторном снижении сродства гемоглобина к кислороду для улучшения снабжения тканей кислородом в условиях гипоксии. Однако у 30 % беременных с тяжелой преэклампсией наступает декомпенсация.

Указанный показатель снижается, и именно в этой группе женщин отмечали перинатальные потери плода [Туманова Л. Е. и др., 1986]. С позиГлава 2. Патогенез преэклампсии ции СЭИ это объяснимо — в небеременном состоянии функция 2,3-ДФГ удовлетворительная, при «физиологическом» эндотоксикозе (при нормальном течении беременности) функция фермента находится в состоянии компенсированной недостаточности, а при развитии преэклампсии (прогрессировании эндотоксикоза) — в состоянии декомпенсированной недостаточности, при тяжелой осложненной преэклампсии — в состоянии несостоятельности функции. При прогрессировании СЭИ функции всех органов и систем претерпевают именно эти стадии, что более подробно будет изложено в следующей главе.

При эндотоксикозе страдают функции, а также морфологические свойства и других клеток крови. В частности, у здоровых женщин при нормальном течении беременности (и у их плодов) выявлено, что в ответ на действие провоспалительных агентов (липополисахаридов и ФНО-) продукция АФК фагоцитами усиливалась. Тогда как у беременных с осложненным течением беременности отмечали пониженную реактивность фагоцитов матери (и плода) вследствие истощения адаптационных ресурсов полиморфно-ядерных фагоцитов по генерации АФК [Ломова Н. А. и др., 2009].

Аналогичные результаты были получены нами при изучении кислородзависимого механизма бактерицидности гранулоцитов с помощью спонтанного и индуцированного НСТ-теста. Оказалось, что при нарастающем эндотоксикозе у беременных с преэклампсией (и у родившихся плодов), а также у родильниц с проявлениями ССВО прогрессивно увеличивались показатели спонтанного (в большей степени) и индуцированного НСТ-теста со снижением их соотношения (индекс стимуляции). Это свидетельствовало о том, что несмотря на возрастающее количество нейтрофилов, способных к перевариванию патогенов, функциональные способности клеток прогрессивно, с нарастанием тяжести эндотоксикоза, снижались. При проведении ЭТ показатели иммунитета у беременных и родильниц (и детей) восстанавливались [Ветров В. В., 1995; Ветров В. В., Ахмеджанова З. М., 2009].

По мнению Л. В. Посисеевой и соавт. (2004), при преэклампсии имеет место активно развивающийся, преимущественно цитотоксический тип иммунного ответа, обусловленный неадекватным активационным сигналом «неясной природы». По нашему мнению, данный сигнал дают именно ЭТС, которые напрямую и опосредованно (через вызванные ими реакции в организме) отрицательно воздействуют на функциональные элементы системы мать–плацента–плод. Естественно, что токсическое повреждение, разрушение клеток в этой системе сопровождается появлением в крови антигенов, общими свойствами токсинов.

В эксперименте доказано, что после воздействия антигена (введение столбнячного анатоксина) или стрессового фактора (боль и пр.) через 0,5–6 часов наблюдается активация нейронов гипоталамуса, повидимому, через гуморальные посредники, в частности через липополисахариды и ИЛ-1, воздействующие на рецепторы клеточных мембран.

Авторы исследования пришли к выводу, что, вероятно, имеются генетиНеосложненная преэклампсия чески обусловленные рецепторные и сигнальные механизмы, участвующие в реализации ответа иммунно-нейро-эндокринной системы [Корнева Е. А. и др., 2002].

Активность аутоиммунных процессов начинается намного раньше появления клинических признаков заболевания [Мак Дермотт М. Т., 1998]. В современных экологических условиях под воздействием антропогенных факторов повышается частота нефизиологической гибели клеток. При обследовании «практически здоровых» лиц у 37 % из них были выявлены повышенные уровни аутоантител к ядерным ДНК-антигенам (тест характеризует степень разрушения клеточных мембран) при одновременном нарушении функций ПОЛ, антиоксидантной защиты и повышении уровней ЭТС в крови [Трунова Л. А. и др., 2000].

Н. А. Черепанова и соавт. (2007) обнаружили, что повышение у беременных с развившейся преэклампсией, по сравнению со здоровыми беременными, титров регуляторных аутоантител к NO-синтетазе и двуспиральной ДНК является доклиническим признаком. При осложнениях преэклампсии (в частности при HELLP-синдроме, преждевременной отслойке нормально расположенной плаценты (ПОНРП)) уровни аутоантител в крови существенно возрастают [Weitgasser R., 2000].

Д. В. Елютин и соавт. (2001), В. Ю. Шанин и соавт. (2003) выявили, что по сравнению с небеременными женщинами у здоровых беременных и особенно при преэклампсии было возрастание титров аутоантител к тканям всех исследуемых органов (почки, печень, головной мозг и пр.) на фоне нарастающего эндотоксикоза по показателю МНиСММ в плазме крови, в эритроцитах и в моче. После оперативного родоразрешения при традиционном лечении женщин с преэклампсией средней степени тяжести титры аутоантител и уровень ЭИ менялись мало. При тяжелой преэклампсии — возрастали и имели прямую зависимость от частоты развития периоперационных осложнений и деструктивных изменений в плаценте. Одновременно отмечено, что у женщин, перенесших преэклампсию и получавших за 1 сутки до КС и в течение 7 суток после родов терапевтические дозы дексаметазона (одна группа) или энтеросорбент энтеросгель (другая группа), титры аутоантител, как и уровень ЭИ, снижались, но уровня здоровых беременных и родильниц не достигали.

Авторы делают вывод, что развитие преэклампсии сопровождается нарастанием ЭИ матери и обусловлено это тяжестью аутоиммунных процессов. В итоге авторы подчеркнули, что наличие антител, даже в высоких титрах, не позволяет поставить конкретный диагноз, но свидетельствует о неблагополучии, «настороженности» организма и даже выступает как фактор смерти из-за аутоагрессии при прямом токсическом воздействии на клетки и на метаболический обмен в тканях макроорганизма.

Одним из основных эндотоксинов, способных вызвать комплексное токсическое поражение нервной системы и выступать в качестве нейроспецифичного судорожного пептида, является основной белок миелина (ОБМ) [Левченко В. Г. и др., 2004]. Авторы изучали динамику концентрации циркулирующих иммунных комплексов ОБМ с иммуноглобулином класса G (ЦИК ОБМ–IgG) в сыворотке крови при физиологической беременности и при преэклампсии. Оказалось, что после 28 недель беременности ЦИК имеются у всех беременных (у небеременных здоровых женщин — у 67 % обследованных) и концентрация их была в два раза выше, чем в первой половине беременности. При легкой, средней и тяжелой формах преэклампсии уровень ЦИК ОБМ–IgG был выше, чем у здоровых беременных, соответственно в 2,4, в 4,3 и в 8,6 раза. Причем наибольшая скорость прироста и максимального уровня ЦИК была у женщин с быстрым прогрессированием болезни. То есть авторами отмечена закономерность — поврежденный (наш вопрос — чем, как не токсинами?) основной белок миелина (сам по себе токсин — может вызывать токсическое поражение НС, проявляющееся судорожными припадками) выступает как антиген, для нейтрализации которого в организме образуются антитела (иммуноглобулины класса G) с последующим формированием ЦИК. Обычно иммунные комплексы быстро инактивируютcя в СЕД, а повышение их уровня в крови свидетельствует о том, что элиминация комплексов нарушена. Они фиксируются в тканях, но чаще — на клетках эндотелия сосудов (в том числе и плаценты), где эти патологические вещества (читай — токсины) вызывают деструкцию тканей, образование местных очагов воспаления с возникновением новых ЭТС. Только при осложнениях беременности и преждевременных родах В. М. Прокопенко (2011) обнаружил на периферии плаценты усиление процессов ПОЛ, а также увеличение содержания в ткани веществ СММ и ОП. ЦИК при преэклампсии чаще фиксируются именно на периферии плаценты и во внеплацентарных оболочках из-за больших нарушений кровотока в этих отделах [Габелова К. А., 2002].

Мы не исключаем того, что отложение ЦИК «подальше от плода»

имеет целью меньшее его поражение и возможность утилизации этих патогенов в организме матери при резорбции их с околоплодными водами.

По данным И. А. Салова и соавт. (2007), имеется прямая зависимость патоморфологических изменений в плаценте с тяжестью преэклампсии и уровнем ЦИК в крови. Порочный круг замыкается, а начинается все с повреждения клеток и комплекса ответных защитных реакций… При привычном невынашивании у каждой третьей женщины определяются антитела к ферменту аденозиндезаминазе, играющему важную роль в процессах кооперативных взаимодействий клеток иммунной системы. В анамнезе этих женщин в сравнении с больными, не имеющими антител, чаще были отмечены воспалительные процессы гениталий, выявление аутоантител к фосфолипидам, к ревматоидному фактору, увеличение количества ЦИК в крови на фоне снижения уровня гемоглобина, числа лимфоцитов и эритроцитов [Александрова Н. В., Ткаченко Л. В., 2009]. Авторы полагают, что антитела к аденозиндезаминазе оказывают непосредственное повреждающее воздействие на клетки крови.

По данным И. С. Сидоровой и соавт (2004), преэклампсия — это иммунологическая патология, развивающаяся в результате проникновения в кровоток матери определенных нейроспецифических белков развиваюНеосложненная преэклампсия щегося мозга плода. Эти белки экспрессируются только в период формирования ЦНС плода. Организм человека не обладает иммунологической толерантностью к мозговой ткани, поэтому при появлении нейроспецифических белков в крови матери они действуют как антигены, вызывая иммунологическую реакцию с образованием ЦИК. Последние элиминируются в печени, а при снижении ее функциональных способностей наступает накопление, фиксация ЦИК в органах и тканях с повреждением эндотелия сосудов, мембран клеток крови, нарушением функции системы гемостаза. По мнению авторов, возможна и наследственная предрасположенность к развитию преэклампсии. И самое главное, И. С. Сидорова и соавт. (1994) считают, что развитию клиники преэклампсии должны предшествовать плацентарная недостаточность, внутриутробная гипоксия, инфицирование плода, снижение мозгового кровотока у плода на фоне нарушений маточно-плацентарного кровотока и ФПК. Другими предрасполагающими факторами для проникновения в кровоток матери нейроспецифических белков мозга плода являются артериальная гипертензия, нарушение метаболизма (оксидантный стресс) у беременной.

Наличие этих неблагоприятных факторов, воздействующих на плод, может активировать астроцитарную реакцию (реактивный глиоз) и, соответственно, провоцировать повышенную экспрессию глиального белка.

Мы не случайно выделили курсивом мысли авторов о том, что в нормальных условиях повреждения мозга плода не бывает, а только лишь при исходном наличии тяжелой патологии в системе мать–плацента– плод, которая, кстати, может свидетельствовать об уже развившейся преэклампсии.

Н. Л. Гармашева и Н. Н. Константинова (1978) подчеркивали, что повреждения тканей головного мозга плода обусловлены гипоксией, голоданием матери и несостоятельностью функции гематоэнцефалического барьера (эндотелия мозговых капилляров) плода при повреждающих воздействиях, в том числе и токсических. По сути все указанные И. С. Сидоровой и соавт.

(2004) предшествующие преэклампсии состояния (плацентарная недостаточность и др.) есть результат многих повреждающих влияний, вовремя не выявленных и недооцененных. С другой стороны, именно эти состояния отражают клинику уже развившейся преэклампсии.

По данным В. И. Холшгрейв и соавт. (2004), на ранних сроках беременности при наличии плацентарных нарушений, и еще до появления клинических проявлений преэклампсии, в кровоток матери в повышенных количествах выбрасываются плодовые клетки, что подтверждается данными определения свободной плодовой ДНК в крови матери (повышается в результате увеличения продолжительности клеточного цикла или при клеточной гибели). При развитии преэклампсии проникновение плодовых клеток к матери по данному тесту усиливается еще в большей степени [Михайлин Е. С., Иванько Т. Э., 2009].

При прогрессировании клинических проявлений преэклампсии в крови матери появляется и материнская клеточная свободная ДНК, приГлава 2. Патогенез преэклампсии чем уровни плодовой и материнской клеточной ДНК имеют прямую зависимость от тяжести заболевания. То есть при развитии преэклампсии пусковые повреждения поначалу находятся только в плодово-плацентарном отделе, а затем, при манифестации симптомов, повреждается и материнский отдел. По нашему мнению, это тоже не случайно — при страдании биологической системы мать–плацента–плод «мать-природа» в большей степени защищает организм матери и при воздействии слишком тяжелых повреждающих факторов в первую очередь жертвует плодом.

Защитное образование антител может быть и при фармакотерапии, когда лекарства взаимодействуют со специфическими компонентами клеточной мембраны, в том числе эритроцитов, гранулоцитов, тромбоцитов с модификацией их таким образом, что организм перестает распознавать их как «свое» [Murad M. N. et al., 2009].

Формируется состоящий из лекарства и клеточного компонента «неоантиген», который клетки иммунной системы организма хозяина распознают как чужеродный [Salama A., Muller-Eckhardt C., 1992]. При этом возможна выработка антител трех видов специфичности: одни взаимодействуют с частью антигена, представленным лекарством, другие — с комбинацией лекарства и клеточного компонента, третьи — в основном с компонентом клеточной мембраны [Garratty G., 1991]. В любом случае нарушается функция клеток крови и даже наступает их разрушение (рис. 9). Причем аналогичный эффект происходит с клетками крови и при контакте их с попавшими в организм из внешней среды химическими агентами (хлорсодержащие углеводороды и др.) [Petz L. D., Branch D. R., 1983].

Эритроцит Рис. 9. Механизм повреждения эритроцитов при лекарственной терапии [Petz L., Branch D., 1983] В литературе последних лет большое внимание уделяется АФС, известному как приобретенный аутоиммунный процесс. В основе его лежит образование в организме в высоком титре бимодальных аутоантител, взаимодействующих с отрицательно заряженными мембранными фосфолипидами и связанными с ними гликопротеинами. Основными мишенями антифосфолипидных антител (АФА) являются мембранные фосфолипиды с отрицательным зарядом (кардиолипин и др.) и белковые компоненты (2-гликопротеин-1 и др.). Большинство АФА принадлежит к классам IgG и IgM, блокирующим фосфолипидно-белковые комплексы свободных фосфолипидных микровезикул плазмы крови, клеточных мембран эндотелия, тромбоцитов и др. клеток. Это проявляется, с одной стороны, снижением тромборезистентности эндотелия и активацией тромбоцитарного гемостаза, а с другой — дисбалансом в системе коагуляционного гемостаза [Момот А. П., 2006; Asherson R. A., Cervera R., 2002].

В клиническом плане АФС характеризуется артериальными и венозными тромбозами, синдромом потери плода, иммунной тромбоцитопенией и/или неврологическими расстройствами в сочетании с лабораторными признаками циркуляции АФА (антикардиолипиновые и волчаночный антикоагулянты). Особо опасен «катастрофический» АФС (КАФС), для которого характерны:

а) клиническая картина мультиорганных поражений, развивающихся за короткий промежуток времени;

б) гистологическая картина множественной окклюзии сосудов мелкого калибра (нарушение микроциркуляции, хотя возможны тромбозы и крупных сосудов);

в) серологическое подтверждение циркуляции АФА (волчаночный антикоагулянт, антитела к кардиолипину и/или к 2-гликопротеину-1) [Asherson R. A., Cervera R., 2002].

Катастрофический АФС развивается при наличии повреждающего фактора (инфекция, операция, травма, инвазивные процедуры, акушерские осложнения), способствующего разрушению клеток (добавим — развитию эндотоксикоза) и запускающего патологический процесс [Макацария А. Д. и др., 2003]. Эти же авторы выдвинули гипотезу о том, что КАФС у беременных может протекать по типу анафилактоидной реакции [Макацария А. Д. и др., 2011].

Доказано, что воздействие АФА на фосфолипиды не прямое, а белокопосредованное. В качестве белков-посредников чаще всего выступают 2-гликопротеин-1 или аполипопротеин Н, связывающиеся с фосфолипидами, образуя истинный антиген для АФА. В качестве антигена для АФА против фосфолипидов также выступает протромбин, и именно антитромбиновые АТ составляют большую часть антител, объединяемых общим названием «волчаночный антикоагулянт» у больных с АФС [Камилова Н. М. и др., 2009; Хизроева Д. Х., 2009].

Л. В. Карпенко и соавт. (2006) определяли при нормальной и при осложненной преэклампсией беременности уровни АФА (Ig суммарные, IgG и IgM) к белку-кофактору 2-гликопротеину-1 и его комплексам с кардиолипином (КЛ), фосфатидилсерином (ФС), фосфатидилинозитолом (ФИ), фосфатидиловой кислотой (ФК), а также комплексам КЛ+ФС+ФИ+ФК с 2-гликопротеином-1 и без него. Оказалось, что только у 10 % беременных с преэклампсией был патологический уровень АФА и превалирование уровня иммуноглобулинов классов G над М, а связь повышенного уровня антител с кофактором 2-гликопротеином 1 свидетельствовала о наличии у беременных АФС. У остальных 90 % женщин уровни АФА не превышали значений при физиологической беременности. Была отмечена закономерность — чем тяжелее протекала преэклампсия, тем ниже было содержание АФА в крови. Авторы считают, что последнее обусловлено нарушением синтеза эндогенных фосфолипидов и разрушением липидов мембран клеток из-за активации ПОЛ (по М. А. Репиной — «обеднение липидами»). Мы не исключаем того, что в условиях прогрессирующих гипоксии и разрушения клеток при преэклампсии снижение выработки антител обусловлено несостоятельностью функции иммунной системы. Возможно также, что в момент исследования АФА блокировали обломки разрушенных мембран клеток (антигены) с образованием ЦИК или участвовали в перекрестных реакциях с другими аутоантигенами, в частности на мембранах тромбоцитов, эндотелия и эритроцитов, на возможность чего указывали В. И. Кулаков и соавт. (1998), R. D. Franclin и соавт. (2000). Возможно, что именно эти реакции и обеспечивают прогрессирование аутокаталитических процессов при нарастании тяжести преэклампсии.

У беременных с заболеваниями щитовидной железы, особенно при аутоиммунном тиреоидите, часто встречаются АФА, антитела к хорионическому гонадотропину, что сочетается с осложнениями в виде угрозы невынашивания, преэклампсии, ЗВУР плода [Менжинская И. В. и др., 2004].

В плаценте при АФС отмечается наличие ЦИК, включающих С3-фракцию комплемента (маркер патогенности), фибриноген и иммуноглобулины классов А, М и G. Причем в зонах отложения ЦИК наблюдается усиление инволютивно-дистрофических процессов с развитием нарушенного кровообращения, образованием тромбов и инфарктов плацентарной ткани. Эти процессы были чаще (до 100 %) и в большей степени выражены у беременных с циркуляцией в их крови волчаночного антикоагулянта и при преждевременных родах, чем у женщин с циркулирующими антикардиолипиновыми антителами и при срочных родах [Зубжицкая Л. Б. и др., 2003]. В другой работе Е. А. Шаповалова и Л. Б. Зубжицкая (2009) обнаружили аналогичные изменения в плаценте у беременных с бронхиальной астмой. Выводом в обоих исследованиях было то, что в плаценте при преэклампсии и бронхиальной астме развивается иммунопатологический процесс, приводящий к плацентарной недостаточности, нарушениям течения беременности, страданию плода. Мы полагаем, что, как и другие исследователи, авторы «потеряли»

первичный фактор (эндотоксины), который у исходно больных женщин повреждает, разрушает клетки плаценты с появлением в кровотоке системы мать–плацента–плод антигенов и последующей защитной реакцией по выработке антител, формированием ЦИК и отложением их в органе-мишени (плаценте) с нарушением ее функции. Иными словами, «иммунопатологический процесс» в этих случаях (да и в других тоже) выступает в качестве вторичного фактора.

Р. С. Замалеева и соавт. (2009) изучали у беременных с хроническим ДВС-синдромом, преэклампсией, АФС и др. патологией содержание аутоантител класса IgG, связанных с анионным белком эндотелия (ANCA), суммарными тромбоцитарными антигенами с молекулярной массой 10–15 Да, двуспиральной ДНК, 2-гликопротеином, суммарными фосфолипидами, ревматоидным фактором. В последующем оказалось, что патологическая кровопотеря (1125 ± 105 мл) в родах, обусловленная вторичной недостаточностью гемостаза, была у 26 женщин (основная группа), патологическая немассивная кровопотеря (690 ± 57 мл) — у (1-я группа сравнения), физиологическая кровопотеря — у остальных 451 женщины (2-я группа сравнения). Чаще осложнения беременности встречались в основной группе, в том числе преэклампсия — у 89 % женщин. Патологические уровни аутоантител, чаще антитромбоцитарных, были в основной группе у 93 % беременных, в 1-й контрольной группе — у 90 %, во 2-й контрольной группе их не было. Антитела к двуспиральной ДНК в основной группе обнаруживали у 63 % пациенток, во 2-й контрольной группе — в десять раз реже.

В. К. Чайка, Т. Н. Демина (2004) считают, что в основе многих осложнений у беременных, в частности преэклампсии, лежит повышенный уровень АФА, нужных для нейтрализации антигенов, образующихся при повреждения мембран клеток.

Учитывая, что АФА могут образовываться в результате различных эндогенных и экзогенных повреждающих воздействий, представляется, что сегодня имеет место гипердиагностика АФС, а эндотоксикоз, как следствие разрушения клеток и одна из основных причин для последующих повреждений системы мать–плацента–плод, остается в тени. В настоящее время из лабораторных критериев АФС исключены такие тесты, как низкий уровень антикардиолипиновых антител класса IgA, антитела к 2-гликопротеину-l, антитела к протромбину, аннексину или к нейтральным фосфолипидам, ложноположительная реакция Вассермана.

Еще раз подчеркнем, что АФА к белковым фрагментам клеточных мембран могут появляться в организме на короткое время при разрушении клеток вследствие любого повреждающего воздействия (травма, инфекция, кровопотеря и пр.). Это не означает, что у пациентки имеет место истинный АФС, в диагностике которого имеются большие трудности.

По мнению А. Д. Макацария и соавт. (2002), появление АФА у беременных даже в норме закономерно определяет и «шаткость» и повышенную чувствительность системы гемостаза при гестации к различным экзогенным и эндогенным воздействиям. По данным указанных авторов, АФА взаимодействуют с протеинами плазматических мембран тромбоцитов и эндотелиоцитов, вызывая соответственно тромбоцитопению и «перестройку» фенотипа клеток эндотелия в «прокоагулянтную сторону». Помимо этого, АФА приводят к приобретенной недостаточности фибринолитических и антикоагулянтных факторов. То есть защитное, вторичное образование АФА для нейтрализации антигенов, образующихся при повреждении мембран клеток, приводит к повреждению системы гемостаза даже при нормальном течении беременности. Есть мнение [Радзинский В. Е. и др., 2003; Садчиков Л. В. и др., 2003], что титр аутоантител к тканям различных органов матери и плода (мозга, почек и пр.) можно использовать в качестве диагностического критерия ЭИ и прогноза преэклампсии.

Система гемостаза при эндотоксикозе, в частности при преэклампсии, претерпевает сложные изменения не только из-за причин, указанных выше, но и вследствие прямого токсичного поражения всех ее структурно-функциональных компонентов: стенок кровеносных сосудов (в первую очередь их интимы), клеток крови и плазменных протеолитических систем (свертывающей, антисвертывающей, фибринолитической, калликреин-кининовой) [Воробьев А. И. и др., 2001; Суховий М. В. и др., 2002; Путилова Н. В. и др., 2008].

Защитная активация свертывающей системы крови и образование тромбов на периферии очагов поражения (например — очаги склероза при «старении» плаценты и др.) с целью отграничения последних сопровождаются потреблением коагулянтов и нарушениями местного кровотока. При лизисе тромбов и активации фибринолитической системы образуются токсичные продукты деградации фибрина/фибриногена, усугубляющие порочный круг эндотоксикоза [Баркаган З. С., 1988; Sood R., 2009]. Значит, система гемостаза в условиях эндотоксикоза выполняет не только защитную функцию, но и является источником ЭТС.

Известна связь системы гемостаза с воспалительной защитной реакцией организма. В последние десятилетия отдельные авторы связывают развитие преэклампсии с ССВО [Киншт Д. Н. и др., 1999; Redman C. W. et al., 1999], понятие о котором введено в клиническую практику в 1991 году по рекомендации Североамериканской согласительной конференции.

Этот синдром (иностранная аббревиатура — Systemic Inflammatory Response Syndrome — SIRS) характеризуется специфической реакцией организма на повреждающее воздействие, имеющей в своей основе воспалительную реакцию, и принимает генерализованный характер. Критериями для диагностики ССВО у беременных являются:

• температура выше 38 °С или ниже 36 °С;

• частота сердечных сокращений свыше 90 уд/мин;

• частота дыхательных движений свыше 20 в минуту или РаСО2 меньше 32 мм рт. ст.;

• количество лейкоцитов выше 12 109/л, ниже 4 109/л, или количество незрелых форм превышает 10 %.

Диагноз ССВО правомочен при наличии минимум двух указанных признаков, а диагноз сепсиса — при дополнительном наличии документально подтвержденной инфекции [Ерюхин И. А., Шляпников С. А., 1997;

Bone R. C., 1992].

Мы считаем, что при неосложненной преэклампсии говорить о наличии у больных ССВО некорректно, так как при этом вышеуказанных симптомов не бывает. С другой стороны, в системе мать–плацента–плод всегда имеет место воспалительная реакция, являющаяся обязательной защитной мерой как при физиологической беременности, так и особенно при преэклампсии.

По данным И. Д. Медвинского и соавт. (2000), воспалительная реакция как при нормальном течении беременности, так и при преэклампсии, не отличается принципиальными патогенетическими механизмами, но в последнем случае степень проявлений воспаления значительно глубже, чем при нормальном течении беременности.

Н. Р. Шабунина-Басок и соавт. (2001) рассматривают воспаление как компенсаторно-приспособительную реакцию организма беременной на антигенную стимуляцию. По-другому и быть не может, так как защитная реакция воспаления всегда возникает при «насильственной» гибели клеток (некрозе), когда клетка разрушается, а ее фрагменты-антигены и токсичное содержимое выходят в окружающие ткани. При этом организм срочно включает комплекс мер с целью санации очага поражения: активацию системы гемостаза для образования тромбов в сосудах и отграничения зоны поражения; выброс БАВ для усиления кровотока в тканях, окружающих очаг воспаления; увеличение синтеза и активацию лейкоцитов для создания грануляционного вала; выработку антител для нейтрализации антигенов, образующихся при гибели клеток и пр.

Однако все эти процессы при неосложненной преэклампсии протекают без клинической манифестации ССВО. Клиника классического ССВО может появляться при сочетании преэклампсии с какой-либо инфекционной патологией в системе мать–плацента–плод, а также при осложнениях преэклампсии, когда вследствие воздействия на организм дополнительных неблагоприятных факторов (травма, кровопотеря, наркоз и пр.) разрушаются новые клетки функциональных элементов в органах-мишенях и формируется уже новое состояние, требующее адекватного напряжения систем, регулирующих защитную реакцию воспаления (гематологической, иммунитета, свертывающей и пр.). При этом возможно развитие ДВС-синдрома, а при активации собственной аутофлоры или присоединении инфекции извне — сепсиса и полиорганной несостоятельности.

Заметим также, что при запрограммированной гибели клеток (апоптозе) последние разделяются на фрагменты, окруженные мембраной, которые перевариваются макрофагами (рис. 10).

В любом случае при насильственной или естественной гибели клеток генетически обусловленная защитная воспалительная реакция всегда готова выполнять свою функцию. Но при апоптозе активируется лишь макрофагальная система, а при некрозе в ликвидации очага воспаления участвуют системы иммунитета, гемостаза, микроциркуляции и пр. При этом важно понимать, что процесс идет в строгой последовательности:

воздействие повреждающего фактора (факторов) — гибель клетки с выходом токсичного содержимого в ткани — формирование локального очага эндотоксикоза (первичные токсины) — защитный воспалительный ответ организма.

Таким образом, эндотоксикоз всегда первичен по отношению к воспалительной реакции организма, в процессе которой всегда образуются новые, уже вторичные ЭТС (гипоксия в очаге поражения, большое колиГлава 2. Патогенез преэклампсии

АПОПТОЗ НЕКРОЗ

Клетка делится на сохраняющие Внешняя мембрана разрушается которые перевариваются макрофагами Токсичное содержимое клеток никогда не попадает в окружающие ткани, Рис. 10. Реакция в тканях при апоптозе и некрозе клеток [Серов В. Н., Ветров В. В., Воинов В. А., 2011] чество БАВ, продукты деградации фибрина, недоокисленные продукты обмена и пр.). И первичные и вторичные ЭТС неблагоприятно влияют на окружающие клетки и ткани, на системы, регулирующие реакцию воспаления, и, естественно, сами могут вызывать и/или поддерживать воспалительный процесс.

Возвращаясь к работе И. Д. Медвинского и соавт. (2000), подчеркнем, что степень воспалительного ответа при преэклампсии более выражена, чем при нормальном течении беременности именно по той причине, что при заболевании количество поврежденных и погибающих клеток в системе мать–плацента–плод значительно больше.

Мы уже указывали на тесную связь эндотоксина кишечной палочки в крови и инфекции, в частности в плаценте, с наличием преэклампсии.

Некоторые авторы даже предлагают считать преэклампсию инфекционной болезнью [Буштырева Н. О. и др., 2009].

Бактериальный эндотоксин, обладающий широким спектром биологических эффектов, является участником множества протекающих в организме процессов как в норме, так и при патологии. Эндотоксин является наружным компонентом клеточной стенки большинства грамотрицательных бактерий. Он представляет собой комплекс, состоящий из липополисахарида, белков, фосфолипидов. Липополисахарид отвечает за все физиологические действия эндотоксина, при малой концентрации в крови повреждающего влияния на организм не оказывает, а при увеличении — может привести к летальному исходу [Counans A. et al., 2004]. В эксперименте установлено, что у беременных свиней после введения эндотоксина возникает клиника «похожая на преэклампсию» с изменениями в организме, характерными для воспалительного ответа [Faas M. et al., 2000].

Эндотоксин в физиологических условиях освобождается в результате самообновления клеточного пула облигатной микрофлоры кишечноНеосложненная преэклампсия го тракта, затем поступает в незначительном количестве в портальный кровоток и в печень, где большая его часть элиминируется. Кроме того, в нейтрализации эндотоксина принимают участие макрофаги легких, селезенки, надпочечников, кишечника. При преэклампсии поступление эндотоксина в кровоток беременной усиливается в результате нарушений микроциркуляции и гемостаза, повышения проницаемости кишечной стенки [Серов В. Н. и др., 2004].

При внешней инвазии в организм бактерии вызывают процесс активации комплемента, главная функция которого — атака на мембраны микробных клеток. Активация комплемента запускается либо антителом, связавшимся с микробной клеткой, либо полисахаридом ее оболочки.

Продукты активации комплемента инициируют процессы, направленные на локализацию, инактивацию и деградацию бактерий (лизис бактерий, хемотаксис фагоцитов и усиление их поглотительной и бактерицидной активности, повышение проницаемости сосудов, инициация высвобождения из клеток серотонина и гистамина). Выведение из организма продуктов деградации бактерий происходит различными путями — с желчью, с мочой, с калом; часть выводится с лейкоцитами в ретикулярную ткань, а малая часть — может задерживаться в клетках организма. При критических состояниях происходит значительное увеличение количества бактерий, подлежащих инактивации, деградации и выведению из организма. В этих условиях расход комплемента возрастает, а активность (особенно — литическая активность по отношению к бактериям) уменьшается. При низкой активности комплемента и высокой концентрации липополисахаридов в организме могут образовываться мембраноатакующие комплексы, не связанные с мембраной бактерии, способные лизировать уже любые клетки макроорганизма (даже нормальные) с развитием синдрома СПОН [Еськов А. П. и др., 2003; Sholi H., 2008].

S. J. Rigo и соавт. (2004) обнаружили, что уровни индуцированного эндотоксином цитокина ФНО- в плазме и в периферических клетках крови у здоровых беременных женщин были выше, чем у небеременных, достигали максимума во II триместре, затем снижались и приходили к норме через 6 недель после родов. Авторы полагают, что повышение ФНО- может быть защитной мерой, нейтрализующей повреждающее воздействие эндотоксина.

В настоящее время известно более 100 цитокинов, представляющих собой целостную систему, основными компонентами которой являются клетки-продуценты, сам белок — цитокин и клетка-мишень с наличием рецептора, его воспринимающего. В зависимости от природы, цитокины действуют аутокринно — на сами клетки-продуценты, паракринно — на другие клетки-мишени или эндокринно — на разные клетки за пределами места их продукции [Шуматова Т. А. и др., 2001].

В организме есть как провоспалительные, так и противовоспалительные цитокины. По данным В. А. Тупикова и соавт. (2008), у беременных с хроническим герпесом как в латентной, так и особенно в активной стадиях инфекции по сравнению со здоровыми беременными в периферичеГлава 2. Патогенез преэклампсии ской крови имели место высокий уровень провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-8, ФНО-), свидетельствующий об активации макрофагального звена иммунной системы, и снижение уровня противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4) на фоне повышенной готовности лимфоцитов к апоптозу.

Иммунная система матери, сохраняя свою реактивность по отношению к чужеродным антигенам, становится «невосприимчивой» к аллоантигенам плода по причине сдвига цитокинового баланса в сторону доминирования факторов с иммуносупрессивной активностью. В частности, имеет место увеличение соотношения активности Т-хелперных клеток 1-го типа (Th1) и 2-го типа (Th2) в сторону последних как на местном (в децидуальной ткани, клетках трофобласта), так и на системном (в периферической крови) уровнях. То есть для нормальной беременности характерен «Th2-феномен», когда Th2-клетки продуцируют обладающие иммуносупрессивной активностью интерлейкины (ИЛ-4, Ил-5, Ил-9, ИЛ-10, ИЛ-13) и угнетают продукцию Th1-цитокинов — интерферона-гамма и ИЛ-2. При этом оптимальное соотношение про- и противовоспалительных цитокинов обеспечивает нормальное течение беременности. При осложнениях беременности, в частности при угрозе невынашивания и преэклампсии, на местном и системном уровнях преобладает продукция провоспалительных (ФНО-, интерлейкины — ИЛ-1, ИЛ-8 и др.) и противовоспалительных цитокинов (Ил-4, ИЛ-10 и др.), но в первом случае доминируют цитокины, продуцируемые Т-лимфоцитами, во втором случае (при преэклампсии) — цитокины, продуцируемые клетками, ответственными за врожденный иммунитет (макрофаги, гранулоциты) и вовлекаемыми в патологический процесс клетками эндотелия [Хонина Н. А. и др., 2006].

И. И. Крукиер и соавт. (2009) изучали активность НАДФН-оксидазы, ксантиноксидазы и ФНО- в околоплодных водах в 18–19 недель беременности у 65 женщин, у 35 из которых в дальнейшем развилась преэклампсия.

Оказалось, что уже в эти сроки беременности в группе женщин с развившейся впоследствии легкой преэклампсией изучаемые показатели возрастают по сравнению с нормально протекающей беременностью соответственно в 1,5, в 1,25 и в 1,8 раза, при средней степени тяжести преэклампсии — соответственно в 2,6, в 1,5 и в 3 раза. ФНО- запускает два важных цитотоксических пути: супероксидный путь, связанный с выработкой свободных радикалов, и аргининзависимый путь образования оксида азота. То есть задолго до развития преэклампсии у беременных имеет место усиление генерации активных кислородных метаболитов и повышение уровня цитотоксического биорегулятора. Именно это может быть пусковым механизмом в развитии каскада свободнорадикальных реакций с накоплением АФК, развитием окислительного стресса и формированием ПОН.

Г. Н. Чистякова и соавт. (2006) при изучении цитокинового профиля установили, что по сравнению с женщинами при физиологическом течении беременности при легкой преэклампсии происходит увеличение количества провоспалительных и противовоспалительных (за исключением ИЛ-10) цитокинов и изменение оппозиционных пулов. По мере нарастания тяжести болезни уровни провоспалительных цитокинов снижались до нормы (ИЛ-1 и ИЛ-6) или оставались повышенными (ИЛ-2, Ил-8, ФНО-). При этом уровни противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4 и ИЛ-10) снижались соответственно в 1,2 и в 1,7 раза по сравнению с нормой. Последнее начиналось при среднетяжелой преэклампсии и поэтому авторы считают эту стадию болезни критической из-за уменьшения влияния регуляторных факторов, ограничивающих системный ответ на продолжающееся воздействие агрессивного патологического процесса.

Н. А. Хонина и соавт. (2006) считают преобладание уровней провоспалительных цитокинов при преэклампсии за «срыв» компенсаторной противовоспалительной реакции. Ю. А. Витковский и соавт. (1998) отмечали «срыв» компенсации при тяжелой преэклампсии и в системе мононуклеарных клеток вследствие ее функционального истощения.

Таким образом, защитная воспалительная реакция в системе мать– плацента–плод имеется как при «физиологическом эндотоксикозе»

(норма беременных), так и при преэклампсии. При этом поначалу имеет место усиление воспалительного ответа, а затем — истощение систем, регулирующих воспаление. То есть и в иммунной системе под влиянием эндотоксикоза нарушение функции происходит по строго определенным этапам: удовлетворительная функция — компенсированная недостаточность функции — декомпенсированная недостаточность — несостоятельность (полная утрата) функции (см. ниже).

Известно, что цитокины активируют клетки крови, эндотелиоциты с усиленной экспрессией адгезивных молекул. Появляющиеся нарушения микроциркуляции и повреждение эндотелия являются причиной вазодилятации, увеличения проницаемости стенок капилляров с «утечкой»

жидкости в интерстиций и последующим компенсаторным спазмом артериол [Гельфанд Б. Р. и др., 2006]. Именно об этом мы писали в начале главы с той лишь разницей, что вместо слова «цитокины» употребляли слово «эндотоксины».

Отметим, что появление основных клинических признаков преэклампсии (артериальная гипертензия, отеки, протеинурия), как проявлений СЭИ, поначалу всегда носит защитный характер, так как система мать–плацента–плод вынуждена приспосабливаться к нарастающему эндотоксикозу и изменениям, вызванным ЭТС.

На уровень АД в системе мать–плацента–плод при преэклампсии влияют многие факторы (гиперактивность симпатической нервной системы и плацентарных протеаз, исходно повышенные уровни натрия и кальция, относительный дефицит калия и магния и пр.) [Мишина И. Е. и др., 2006; Косова А. С. и др., 2011; Mizutani S. et Tomoda Y., 1996; Schobel H. P.

et al., 1996; Abalos E. et al., 2007; Hofmeyr G. J. et al., 2007].

Как мы уже отмечали, в других работах указывается, что «виноваты» ЦИК, поражающие плаценту при фиксации в эндотелии сосудов с нарушениями кровообращения, образованием тромбов и инфарктов, что способствует развитию маточно-плацентарной ишемии и защитному компенсаторному (для поддержания маточно-плацентарного кровотока и сохранения жизни плода) повышению артериального давления у беременной [Зубжицкая Л. Б. и др., 2003; Гурьева В. М. и др., 2005]. Этот процесс имеет место, но он вторичен, возникает в результате интоксикации и повреждения клеток. Многочисленные работы подтверждают факт повреждения эндотелиоцитов и клеток крови при преэклампсии [Флоренсов В. В., 2004; Heilmann L. et al. 2004].

Сосудистый эндотелий играет важную роль в развитии ЭИ, что связано с его большой суммарной поверхностью (около 2000 кв. м.) и наличием значительной специализированной части (рецепторных структур, ферментов, локализованных фагоцитов и др.). В 1980 г.

R. Furchgott и J. Zawadzki впервые показали роль сосудистого эндотелия в регуляции сосудистого тонуса — они обнаружили способность изолированной артерии к самостоятельному изменению своего мышечного тонуса в ответ на действие ацетилхолина без участия центральных механизмов. При этом эндотелиальные клетки были названы «сердечно-сосудистым эндокринным органом, осуществляющим связь между кровью и тканями».

Реализация гладкомышечного расслабления возможна только при функционально-структурной сохранности эндотелиального монослоя, а его токсическое повреждение даже на ультраструктурном уровне приводит к снижению образования вазодилятирующих факторов и усилению синтеза веществ с вазоконстрикторным эффектом (табл. 1). То есть в условиях эндотоксикоза сами поврежденные токсинами клетки эндотелия становятся причиной вазоконстрикции [Мазуров В. И., Якушева В. А., 2006]. Как тут не вспомнить о любимом акушерами термине «спазм сосудов», как о причине артериальной гипертензии… Выделяют три группы стимулов, вызывающих активацию эндотелиальной клетки:

Основные эндотелиальные вазоконстрикторные и вазодилятирующие факторы (Luscher T. F., 1990, с изменениями) Вазодилятирующие Вазоконстрикторные Гиперполяризующий Ангиотензин II фактор релаксации Простагландин F2-альфа Е-селектин натрийуретический пептид • изменение скорости кровотока;

• тромбоцитарные медиаторы (серотонин, аденозиндифосфат, тромбин и др.);

• циркулирующие нейрогормоны (катехоламины, вазопрессин, ацетилхолин, эндотелин, брадикинин, гистамин и др.) [Luscher T. F., 1990].

Также выделяют несколько стадий функциональной перестройки эндотелия при воздействии патологических, в том числе токсических, факторов:

1-я стадия — повышенная синтетическая активность клеток;

2-я стадия — нарушение сбалансированной секреции факторов, регулирующих тонус сосудов, систему гемостаза, процессы межклеточного взаимодействия. На этой стадии нарушается естественная барьерная функция эндотелия, повышается его проницаемость для различных компонентов плазмы;

3-я стадия — истощение эндотелия, сопровождается гибелью клеток и замедленными процессами регенерации эндотелия [Шестакова М. В., 2001].

Таким образом, и в эндотелиальной системе при нарастающей интоксикации имеется закономерная последовательность: поначалу — усиление функции, по мере увеличения количества поврежденных клеток — дефицит, истощение функции, при гибели клеток — отсутствие функции.

Заметим еще одно обстоятельство — эндотелий выступает посредником между протекающей кровью и интерстициальным, клеточным секторами, принимающим на себя токсические удары как с одной стороны (из-за недостатка кислорода в первую очередь), так и с другой (избыток отработанного токсичного материала жизнедеятельности клеток).

Известно, что «посредник всегда имеет больше», а учитывая роль эндотелия в нарушениях гомеостаза, а также то, что на практике широко доступно определение маркеров эндотелиальной дисфункции, у специалистов складывается впечатление, что именно эндотелиоз определяет развитие, клинику и прогноз заболевания, в том числе и при преэклампсии. А на самом-то деле первопричиной всегда выступает эндотоксикоз, формирующийся под влиянием повреждающих факторов, в качестве которых в случае с преэклампсией выступают беременность в сочетании с внешними и внутренними неблагоприятными факторами.

Появлению отеков, то есть переходу воды из внутрисосудистого в интерстициальный сектор, способствуют повышение гидростатического давления крови в капиллярах, снижение коллоидно-осмотического давления плазмы крови и повышенная проницаемость капиллярной стенки.

Установлено, что в норме каждые 20 минут за счет разницы между гидростатическим и коллоидно-осмотическим давлением по обе стороны капиллярной мембраны между кровью и интерстициальной жидкостью обменивается количество воды, равное массе тела [Вихляева Е. М., 1977].

По данным автора, около 20 % крови находится в депо, а остальная часть, циркулирующая в сосудистом русле и активно перфузирующая ткани, определяется как ОЦК, по другой терминологии — эффективный циркулирующий объем.

Для организма оптимальным является состояние нормоволемии, которое регулируется системой почечных, метаболических и неврологических факторов. Первичный компенсаторный ответ на снижение ОЦК и раздражение волюморецепторов обеспечивает симпатическая нервная система (возрастание сердечного выброса, увеличение артериального сопротивления, повышение выброса ренина почками и включение ренин-альдостеронового механизма по задержке в организме натрия и воды) с увеличением АД и сосудистого объема. Задержка натрия сопровождается повышением осмоляльности внеклеточной жидкости (плазмы крови и интерстиция) с раздражением осморецепторов гипоталамуса, в котором вырабатывается антидиуретический гормон), способствующий сохранению воды в организме и артериальной вазоконстрикции. При повышении ОЦК и АД увеличивается растяжение стенок предсердий, в которых вырабатывается предсердный натрийуретический пептид, вызывающий в организме противоположные механизмы, чем описаны выше (повышает экскрецию почками натрия и воды за счет увеличения фильтрации, уменьшает синтез ренина, альдостерона и антидиуретического гормона, вызывает вазодилятацию). При возрастании капиллярного гидростатического давления (при гиперволемии, венозной, лимфатической обструкции), при токсической порозности стенки сосуда отмечается избыточный переход сосудистой жидкости в интерстициальное пространство с вторичным компенсаторным усилением активности ренинальдостероновой системы, задержкой в организме натрия и воды, вазоконстрикцией [Горн М. М. и др., 1999].

Н. Л. Гармашева и Н. Н. Константинова (1978) отметили, что при беременности многократно возрастающие концентрации эстрогенов (эстриол — в 1000 раз) способствуют повышению проницаемости сосудистой стенки и созданию водного депо вокруг сосудистой сети вследствие их влияния на гидрофильность мукополисахаридов: при чрезмерном оводнении крови последняя может отдавать избыток воды в окружающую ткань, а при дегидратации — легко пополняться водой извне.

В любом случае эти компенсаторные механизмы, присущие нормальной беременности, могут принимать и патологический характер из-за сопутствующего эндотоксикоза, например при заболеваниях почек [Шехтман М. М., 2000]. Ученый отмечает, что увеличение проницаемости капилляров для жидкости и белка, вызванное повышением активности гиалуронидазы, деполимеризующей белково-мукополисахаридные комплексы межклеточного вещества, имеет место даже при физиологической беременности. Гидратация тканей сопровождается увеличением содержания в них осмотически активных веществ (соли, мочевина и пр.), обусловленным изменениями обмена веществ в тканях и понижением фильтрационной способности почек.

Но общеизвестно, что все происходит наоборот — вода всегда движется в сторону повышения осмотического ингредиента, а не «гидратаНеосложненная преэклампсия ция тканей сопровождается увеличением содержания в них осмотически активных веществ…». Под влиянием ЭТС нарушается функция клеток и микроциркуляция в зонах функциональных элементов (см. начало главы) с накоплением в тканях осмотически активных веществ (читай — новых токсинов) и вынужденным переходом воды и альбумина в интерстиций.

При длительном или кратковременном, но агрессивном течении эндотоксикоза, при исходной патологии почек и других систем детоксикации, отечный синдром у беременных формируется быстрее. Избыток воды в тканях способствует нарушению функций новых клеток, появлению новых порций ЭТС с прогрессированием патологического процесса.

Д. П. Бровкин (1948) считал, что помимо повышения гидрофильности тканей основными факторами для развития отеков у беременных являются задержка в тканях хлористого натрия, обеднение крови кальцием, изменение соотношений белковых фракций в крови за счет уменьшения фракции альбуминов при переходе их в межтканевые пространства, изменение кислотно-щелочного равновесия (КЩР) в сторону кислотности тканей.

М. М. Шехтман (2000) полагал, что появление отеков у беременных может быть обусловлено заболеванием почек из-за снижения клубочковой фильтрации, повышения канальцевой реабсорбции, зависящей от уровня альдостерона в организме. В норме у беременных экскреция альдостерона с мочой постоянно увеличивается, а при заболеваниях почек (гломерулонефрите) — уменьшается. По данным автора, при заболеваниях почек концентрация белка в отечной жидкости достигает 1 %, а при заболеваниях сердца — лишь 0,3–0,5 %. То есть при заболеваниях почек токсическая порозность капилляров значительно больше, чем при заболеваниях сердца. Это подтверждается данными литературы, согласно которым степень эндотоксикоза по показателям МСМ в плазме крови у беременных с заболеваниями почек (и печени) более выражена, чем при сердечной патологии [Рябых О. В. и др., 1999; Соколова М. О. и др., 2005].

В том и в другом случаях развивающаяся преэклампсия носит сочетанный характер, но исходное страдание почек способствует более раннему развитию, более тяжелому течению эндотоксикоза с более выраженной декомпенсацией водовыделительной функции.

По мнению М. М. Шехтмана (2000), при протеинурии основные белки мочи источник из сыворотки крови, в меньшей степени — в результате секреции почечных канальцев, а также синтеза некоторых белков в почках. Эти механизмы всегда присутствуют при поражении почек, в том числе и при преэклампсии. Мы не исключаем и того, что в условиях резко прогрессирующего эндотоксикоза организм, защищаясь от ЭТС, вынужденно «сбрасывает» часть токсинов, фиксированных на активных центрах альбумина, в мочу, используя мочевыводящие пути как дренажную систему. Этот механизм существует, что подтверждает наш опыт по проведению ЭТ беременным с тяжелой преэклампсией: после первой процедуры в ряде случаев у больных на фоне улучшения общего самочувствия отмечалась рикошетная реакция в виде увеличения протеинурии до 5–8 г/л и более на фоне возрастания уровня токсемии по показателям МСМ в крови. При продолжении детоксикации и снижении уровня ЭИ подобных реакций у беременных уже не отмечали, протеинурия постепенно купировалась.

Таким образом, появление клинических проявлений эндотоксикоза на первых порах может отражать защитную реакцию системы мать– плацента–плод (повышение АД для поддержания кровотока в пораженной плаценте, гипергидратация для «разведения» концентрации ЭТС в тканях, протеинурия как проявление дренажной функции почек для сброса излишков ЭТС с альбумином). В последующем при продолжении патологического процесса эти реакции усугубляются и способствуют прогрессированию гипоксии, накоплению ЭТС с ухудшением функции жизненно важных органов и систем.

Защитные реакции происходят и в фетоплацентарном комплексе.

В плаценте сконцентрировано большое количество ферментов, способных дезактивировать ксенобиотики. При этом образуются промежуточные продукты метаболизма, обладающие токсичными свойствами в отношении плода, поражение которого обязательно сопровождается накоплением новых ЭТС, нейтрализующихся организмом матери [Карпов О. И., Зайцев А. А., 1998]. Общеизвестно, что процесс «старения»

плаценты, развитие в ней дистрофических и склеротических очагов сопровождается усилением компенсаторно-приспособительных реакций (повышение васкуляризации ворсин, образование синцитиальных узелков, пролиферация ткани ворсин и пр.). Компенсаторные процессы в плаценте идут и при преэклампсии (изменение диаметра терминальных ворсин, толщины синцитио-капиллярных мембран и др.), но резервные возможности плаценты при этом, по сравнению со здоровыми беременными, прогрессивно снижаются (80 % при легкой форме и 37 % при тяжелой форме) [Криворучко А. Ю., 2001]. Запас энергоносителей (глюкоза, гликоген) в клетках плаценты по сравнению с нормальным течением беременности снижается по мере нарастания степени тяжести преэклампсии, а активность процессов ПОЛ и распад нуклеотидов, наоборот, возрастают.

В экспериментальных и в клинических исследованиях доказано, что при прогрессирующем эндотоксикозе в плаценте, несмотря на компенсаторные реакции, нарастают изменения сосудов (гиперпластический артериолосклероз со стенозом и облитерацией просвета сосудов) и внеклеточного пространства (распространенный фибриноидный некроз, очаговый склероз, отек и пр.) с достоверным уменьшением клеточного компонента и поражением децидуальных клеток (очаговая деструкция, фрагментация гранулярного аппарата, комплекса Гольджи и др.). При этом прогрессивно снижаются и функции плаценты, в частности по синтезу и секреции белковых субстратов (плацентарного лактогена, белков фертильного цикла и др.). При проведении детоксикационной терапии компенсаторные реакции в плаценте и ее функции улучшались [Перетятко Л. П. и др., 2007]. А. Н. Стрижаков и соавт. (2007) изучали в сыворотке крови у беременных уровни сосудисто-эндотелиального фактора роста и фактора роста плаценты. Первый фактор отвечает за развитие трофобласта и кровеносных сосудов, увеличивая площадь обменной поверхности плодовой части плаценты, а секреция фактора роста плаценты инициирует васкуляризацию в плаценте во время раннего эмбриогенеза.

Было обнаружено, что при нормальном течении беременности уровни сосудисто-эндотелиального фактора роста и фактора роста плаценты непрерывно возрастали, а при преэклампсии и фетоплацентарной недостаточности уровень сосудисто-эндотелиального фактора роста в крови повышался, а уровень фактора роста плаценты — снижался.

Патоморфологическими признаками плацентарной гипертензии при преэклампсии являются облитерация артерий с уменьшением их диаметра, дилатация, полнокровие венозного русла и капиллярных сплетений стволовых ворсин. При средней и легкой формах заболевания в основе плацентарной гипертензии лежит облитерационная ангиопатия, а при тяжелой форме — сочетание поствоспалительного склероза стромы терминальных ворсин с пролиферативным эндо-, мезоваскулитом стволовых ворсин [Кулида Л. В. и др., 2003; Meher S. et al., 2007]. Хроническая плацентарная недостаточность характеризуется патологической незрелостью плаценты в виде диссоциированного развития ворсинчатого хориона, инволютивно-дистрофических процессов и циркуляторных расстройств с редукцией сосудистого русла и наличием полей хаотически склерозированных ворсин.

В любом случае в результате поражения плацента становится источником эндотоксинов, оказывающих повреждающее влияние сначала на функционирующие ферменты на мембране клетки, затем нарушается работа цитозольных ферментов и, наконец, последними теряют функциональную активность ферментативные системы митохондрий. Одновременно в плаценте отмечается дисбаланс в содержании провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, что свидетельствует о развитии защитной воспалительной реакции. Это подтверждается данными А. И. Шорникова (2004), который обнаружил, что в плацентарной ткани в норме коэффициент гистамин/серотонин колеблется в пределах от 0,8 до 1,0. При развитии и прогрессировании преэклампсии, как отражение воспалительной реакции, в плацентарной ткани возрастает содержание серотонина и особенно гистамина, а коэффициент Г/С составляет уже 1,4–1,6.

Таким образом, в плаценте в период гестации при прогрессирующем эндотоксикозе происходят защитные, компенсаторные изменения для поддержания ее функции по аналогии с теми, что имеются в других органах и системах. В конечном итоге функция плаценты напрямую зависит от состояния кровотока и патоморфологических изменений — при поражении критического числа функциональных элементов (котиледонов) возможно наступление функциональной несостоятельности органа и гибель плода, организм которого пытается активно защищаться. Например, при резус-конфликте тяжелая гемолитическая болезнь плода проявляется эндотоксикозом и анемией с компенсаторным образованием в печени очагов экстрамедуллярного кроветворения, токсического отека, очагов некроза и склероза. При прогрессировании патологического процесса эндотоксикоз нарастает, гибель плода наступает в результате полиорганной несостоятельности (почки — общий отек, печень — желтуха, головной мозг — токсическая энцефалопатия). При этом у матери может появляться клиника преэклампсии [Перцева Г. М. и др., 2009; Moise K. J., 2006]. Этот пример показывает, что патологические процессы при формировании СЭИ и СПОН у матери и плода взаимообусловлены.

По данным Н. Л. Гармашевой и Н. Н. Константиновой (1978), у новорожденного гуморальный иммунитет в основном поддерживается материнскими иммуноглобулинами. С нарастанием тяжести эндотоксикоза (преэклампсии) в пуповинной крови увеличивается по сравнению с нормой концентрация IgМ, IgА, ИЛ-1 и ФНО-, интерферона-гамма на фоне снижения уровней IgG, ИЛ-4, а также уменьшение функционального резерва нейтрофилов по данным НСТ-теста [Яхамова Н. Н. и др., 2009].

С другой стороны, внутриутробная антигенная стимуляция фетального тимуса истощает его компенсаторные резервы с развитием иммунодефицита у новорожденных [Кулида Л. В., 2009].

Таким образом, при прогрессирующем эндотоксикозе (преэклампсии) фетоплацентарная система принимает активное участие в борьбе «за жизнь и место под Солнцем» всей системы мать–плацента–плод, но ее возможности также не беспредельны. Крайней защитной мерой этой системы является самопроизвольное отторжение плодного яйца в интересах спасения жизни женщины. При этом создаются условия для большего поражения плода, а не матери — в плаценте в результате метаболических превращений ЭТС образуются промежуточные продукты обмена, обладающие большей, чем первоначальный продукт, гидрофильностью и малоспособные поступать в кровоток матери (лучше из тканей плода к матери проникают жирорастворимые соединения). При этом ЭТС кумулируются в тканях плода с поражением последнего [Карпов О. И., Зайцев А. А., 1998].

Порочный круг СЭИ может разорвать и искусственное прерывание беременности. Однако в послеродовом (послеабортном) периоде возможно резкое ухудшение состояния женщины по причине усиления токсемии при выбросе ЭТС из депо и образования новых токсинов вследствие родового стресса, врачебных манипуляций, кровопотери, наличия обширной раны в матке [Ветров В. В., 2003]. Недаром в большинстве случаев материнская смертность случается в послеродовом периоде. При этом основной или сопутствующей причиной гибели женщин является преэклампсия и ее осложнения [Репина М. А., 2005], к которым следует отнести сопутствующие эндотоксикозу субсиндромы: общие (системные) — (ССВО, ДВС, СПОН) и частные (органные) — (острая почечная недостаточность (ОПН), острая печеночная недостаточность (ОПечН) и др.).

Таким образом, литературные данные показывают, что концепция патогенеза преэклампсии с позиции учения о СЭИ вполне правомочна.

Этот синдром носит универсальный характер, но у беременных имеет особенности:

• Патологический процесс повреждения клеток (вернее — компонентов функциональных элементов) начинается при физиологическом состоянии беременности и накопление ЭТС носит длительный, многофакторный характер. Система мать–плацента–плод активно противостоит возрастающим токсичным нагрузкам, но защитные возможности ее не беспредельны и напрямую зависят от количества исходных и сохраненных нормально работающих функциональных элементов в жизненно важных органах.

• Повреждение, гибель клеток, функциональных элементов всегда сопровождается образованием токсинов и ответными защитными реакциями со стороны системы мать–плацента–плод, способствующими, в свою очередь, образованию и накоплению новых ЭТС.

• По достижении уровня «критической массы» ЭТС приводят к разбалансировке регулирующих гомеостаз систем, появлению клинических проявлений заболевания, поначалу выступающих как меры защиты. Прогрессирующие клинические нарушения в системе мать–плацента–плод всегда вторичны, сочетанны и принимают универсальный полиорганно-полисистемный характер (почки, печень, плацента, иммунитет, гемостаз и пр.) аутокаталитической направленности с формированием общих (системных) синдромов (ССВО, ДВС и СПОН) и частных (органных) синдромов (ОПН и др.) критического состояния (рис. 11). По сути, все эти синдромы являются субсиндромами СЭИ, отражающими наступление стадии осложненной преэклампсии, предшествующими гибели системы мать–плацента– плод. При этом патологический процесс не утрачивает связь с начальным повреждающим фактором — беременностью (в общеклинической практике при развитии СЭИ и субсиндромов первичный пусковой фактор, как правило, отходит на второй план и практически не играет роли в исходе заболевания).

• После прерывания беременности возможно усугубление СЭИ из-за накопления новых ЭТС и рикошетных реакций при выбросе токсинов из депо вследствие родового стресса, осложнений в родах, кровопотери, врачебных пособий. Новая волна токсемии на фоне истощенных длительной борьбой функций систем жизнеобеспечения (гематологической, гемостазиологической, иммунитета и пр.) может существенно ухудшать функциональное состояние СЕД и прогноз для больных вследствие развития осложнений в виде коагулопатического кровотечения, сепсиса (при активации аутофлоры или при инфицировании госпитальной флорой), полиорганной несостоятельности.

• В целом развитие процесса при неблагоприятном его исходе можно преставить в виде патологической цепочки: травматические факторы (формирование и развитие беременности плюс внешние и внутренние неблагоприятные воздействия) — гибель клеток, функциональных элементов организма матери, плода и плаценты — защитный гиперметаболический ответ организма на повреждающий фактор, на избыток первичных ЭТС с участием СЕД (в том числе воспаления,

СУБСИНДРОМЫ:

ОРГАННЫЕ

СУБСИНДРОМЫ:

Рис. 11. Схема патогенеза преэклампсии с формированием полиорганной несостоятельности гемостаза, комплемента и др.) и образованием новых ЭТС, массивной ускоренной естественной гибелью (апоптоз) «клеток-защитников» (в частности — лейкоцитов и других клеток крови) — повреждение, гибель других клеток, функциональных элементов в органах-мишенях с истощением их функции и образованием в них вторичных ЭТС — дополнительное повреждение эндотоксинами, присоединившейся (активированной) инфекцией органов и систем жизнеобеспечения, разрушение связей, регулирующих их функции — смерть системы (рис. 11). Естественно, что прогноз ухудшается при наличии исходной патологии СЕД (сочетанная преэклампсия).

В любом случае следует подчеркнуть: борьба системы мать– плацента–плод за существование при развитии СЭИ (преэклампсии) идет по типу «латания дыр» и защитные меры (воспалительная реакция, образование аутоантител, активация клеток крови, свободнорадикального окисления, факторов системы гемостаза и пр.) в ответ на повреждение и разрушение функциональных элементов лишь усугубляют нарушения гомеостаза с потребностью в дополнительных усилиях системы по их компенсации. Согласно биологическому закону «защита становится повреждением» и в конце концов наступает функциональная несостоятельность системы, которая в целях сохранения жизни матери жертвует плодом. При стечении неблагоприятных обстоятельств в результате прогрессирующего эндотоксикоза и его осложнений возможна гибель и матери. В общеклинической практике процесс гибели организма при СЭИ называют терминами «самосожжение», «аутоканнибализм» [Луфт В. М., 2002]. Именно это и происходит при неблагоприятном исходе преэклампсии.

Глава 3. Клинико-лабораторные показатели неосложненной преэклампсии В клинической практике различают острый, подострый и хронический эндотоксикоз [Костюченко А. Л., Соколов А. А., 2001]. Острый эндотоксикоз обычно развивается после экстремальных воздействий на организм, когда, несмотря на развитие и напряжение компенсаторных механизмов, интоксикация неуклонно нарастает, а содержание и диапазон ЭТС прогрессивно увеличиваются. При этом происходит нарушение регуляции гомеостаза, дезинтеграция функциональных систем организма с формированием синдрома полиорганной несостоятельности и нередким летальным исходом.

Подострый (затяжной) эндотоксикоз можно рассматривать как вариант острого эндотоксикоза, который характерен для медленно (в течение нескольких дней или даже недель) прогрессирующего патологического состояния на фоне усиления компенсаторных реакций организма. При отсутствии адекватного лечения происходит срыв компенсаторных механизмов с быстрым развитием метаболических нарушений и летальным исходом.

При хроническом эндотоксикозе поддержание гомеостаза при воздействии неблагоприятных факторов происходит за счет развития компенсаторных механизмов. Однако длительная избыточная активность систем детоксикации приводит к их постепенному истощению, к снижению резистентности и реактивности организма.

Для течения неосложненной преэклампсии характерен последний вариант, но при последовательном сочетанном воздействии многих повреждающих факторов (стресс, инфекция, осложнения беременности и пр.) возможно быстрое, по С. А. Селицкому (1926), «галопирующее развитие болезни». Естественно, что клиническая картина СЭИ зависит от сочетания повреждающих факторов, состояния систем защиты организма, стадии процесса. По образному выражению Е. М. Шифмана (2002), многие женщины перед родами «ходят по лезвию бритвы», которое отграничивает нормальную беременность от осложненной преэклампсией.

Именно с этой позиции и следует рассматривать последовательность развития ее клиники, когда любые исходные нарушения гомеостаза в организме женщины могут оказывать влияние на сроки развития и тяжесть течения СЭИ.

М. Я. Малахова (1995) выделила пять стадий в развитии СЭИ, которые можно дифференцировать по клинике, по распределению ВНиСММ и ОП в эритроцитах, в плазме крови и в моче у больных (табл. 2). Эта градация эндотоксикоза подтверждена другими авторами при преэклампсии, холестатическом гепатозе, септическом аборте, изоиммунизации у беременных, а также при различной патологии у новорожденных Глава 3. Клинико-лабораторные показатели неосложненной преэклампсии Стадии эндотоксикоза (Малахова М. Я., 1995) 1. Компенсации Появление избытка пер- Адекватное усиление работы 2. Напряжения Развитие вторичной Неадекватное усиление 3. Субкомпенсации Прогрессирование вто- Недостаточность СЕД или обратимой ричной аутоагрессии и органов жизнеобеспечения декомпенсации 4. Необратимой Развитие жизнеугрожаю- Несостоятельность СЕД декомпенсации щих нарушений и органов жизнеобеспечения 5. Терминальная Нарушения приобретают Полная дезинтеграция СЕД [Рябых О. И. и др., 1999; Пестряева Л. А., 2002; Никифоровский Н. К. и др., 2003; Соколова Л. В., 2003; Батман Ю. А. и др., 2009; Elska С. N., 2009].

В стадии компенсации (латентная фаза заболевания) CЕД полностью справляются с токсемической нагрузкой. Отмечается повышение уровня ВНиСММ на эритроцитах при компенсаторном увеличении сорбционной емкости и проницаемости мембран гликокаликса красных клеток крови. В плазме крови уровень ВНиСММ на уровне нормы, а ОП — незначительно повышен. Клинических проявлений эндотоксикоза нет, летальность отсутствует.

При беременности данная стадия соответствует «норме беременных», критерии которой (гиперволемия, гипоонкия и др.), по нашему мнению, свидетельствуют о «физиологическом эндотоксикозе» (см. выше), более выраженном у женщин, имеющих факторы риска развития преэклампсии.

В стадии напряжения (неполной компенсации) скорость образования ЭТС превышает возможности систем детоксикации. Уровни ВНиСММ и ОП существенно повышаются на эритроцитах, в меньшей степени — в плазме, появляется катаболический пул эндотоксинов. То есть происходит количественный рост и качественное изменение ЭТС. На этом фоне имеет место активация каскадов протеолитических систем плазмы, арахидоновой кислоты, развивается острое повреждение легких. Одновременно в организме на полную мощность запущены процессы биотрансформации ЭТС в системах и органах детоксикации, но скорость и количество образования ЭТС превышает их элиминацию из организма.

Эта фаза соответствует акушерскому понятию «претоксикоза», то есть пограничному, доклиническому состоянию преэклампсии, когда в организме беременной происходит комплекс патологических изменений, выявляющийся специальными лабораторными тестами. В частности, прогрессирующее по мере развития беременности снижение числа тромбоцитов (до 160 109/л и менее), гиперкоагуляция в плазменном звене гемостаза (снижение АЧТВ менее 20 с; гиперфибриногенемия 4,5 г/л и выше), снижение уровня антикоагулянтов (эндогенного гепарина до 0,07 ед. мл; антитромбина III до 63 %), повышение агрегации тромбоцитов до 76 % и др. [Cавельева Г. М. и др., 2000].

Возвращаясь к классификации М. Я. Малаховой (1995) отметим, что в следующей стадии эндотоксикоза — стадии субкомпенсации (обратимой декомпенсации — прогрессирования вторичной аутоагрессии) развивается полиорганная недостаточность, в том числе и органов, обеспечивающих детоксикацию и жизнеобеспечение. При этом концентрация ВНиСММ, преимущественно катаболического пула, на эритроцитах достигает максимального уровня (фаза полного насыщения), существенно увеличивается в плазме крови, уровень ОП в плазме повышается в 2–3 раза. Причиной высокого катаболического пула ВНиСММ служит недостаточность детоксикационной функции печени, что подтверждается повышением содержания в крови уровня ферментов АлАТ, АсАТ, ЛДГ и др. Одновременно при повышении в крови показателей мочевины, креатинина снижается уровень ВНиСММ в моче, что подтверждает нарушение функции почек. Аналогичные изменения обнаружены Л. А. Пестряевой и соавт. (2001) перед срочным родоразрешением женщин по поводу прогрессирующей тяжелой преэклампсии.

Таким образом, эта стадия эндотоксикоза соответствует развернутой клинике преэклампсии (СЭИ), когда система мать–плацента–плод уже не в состоянии поддерживать пострадавшие функции жизненно важных органов и систем.

В стадии необратимой декомпенсации («мембранной несостоятельности») функций органов и систем детоксикации организм при дальнейшем развитии патологического процесса теряет способность к регуляции гомеостаза, предельно выражены органная недостаточность, иммунодефицит, изменение гормонального статуса. Эритроциты, в значительной мере потерявшие гликокаликс, резко снижают транспортируемое количество МНиСММ. В крови появляются эхиноциты вследствие патологического изменения эритроцитарной мембраны. В плазме крови уровни МНиСММ и ОП увеличены в 3–4 раза. Нарушение обмена веществ в клетках организма, вследствие дезинтеграции полупроницаемости биологических мембран, сопровождается нарушением равновесия процессов транскапиллярного обмена и гибелью клеток — в организме начинаются процессы, направленные на самоуничтожение.

При преэклампсии эта стадия соответствует стадии осложнений в виде ОПН, острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) и др., когда в клинической картине преобладают признаки полиорганной недостаточности. Нередко на первый план выходят гемостазиологические нарушения (ДВС-синдром в стадии гипокоагуляции) и проявления ССВО организма неинфекционного генеза.

терминальная стадия (полной дезинтеграции систем детоксикации) характеризуется блокадой микроциркуляции, низким содержанием ВНиСММ в плазме крови и на эритроцитах, т. к. они находятся преимуГлава 3. Клинико-лабораторные показатели неосложненной преэклампсии щественно в депо — в интерстиции. Часть ЭТС поступает внутрь клеток с разрушением последних. Массивный цитолиз является предвестником гибели системы мать–плацента–плод, которая для самосохранения в первую очередь жертвует плодом. Последнее проявляется внутриутробной гибелью плода без отслойки или с острой отслойкой нормально расположенной плаценты (ОНРП). В любом случае эндотоксикоз нарастает и его клиническая картина различна, в зависимости от степени поражения органов-мишеней и систем-мишеней у матери.

Таким образом, стадии развития преэклампсии и ее осложнений вполне сопоставимы со стадиями клинического развития СЭИ по М. Я. Малаховой (1995). Эта градация также сопоставима с оценкой функций отдельных органов и систем при формировании СПОН. И. А. Ерюхин и С. А. Шляпников (1997) оценивают функциональное состояние органов и систем как:

1. удовлетворительное — все показатели в состоянии покоя находятся в пределах нормы;

2. компенсированную недостаточность — состояние, когда физиологические параметры в покое отличаются от нормы, но их функции компенсируются напряжением других органов и систем;

3. декомпенсированную недостаточность — срыв адаптации, когда организм уже не в состоянии поддерживать пострадавшие функции;

4. несостоятельность — полная утрата (выключение) функций того или иного органа или системы организма.

По нашему мнению, эта классификация подходит для оценки функций системы мать–плацента–плод при развитии преэклампсии и соответствует клиническим стадиям «норма беременных», «претоксикоз», «неосложненная преэклампсия» (СЭИ), «осложнения преэклампсии» (СЭИ), острая почечная, острая печеночная недостаточность и др. Естественно, что слово «острая» при характеристике осложнений преэклампсии носит условный характер, так как предпосылки для их появления развиваются постепенно и приобретают стремительное прогрессирование при воздействии на систему мать–плацента–плод (или — на организм родильницы) дополнительных неблагоприятных воздействий (табл. 3).

Естественно, что терминальная стадия возникает лишь при неблагоприятном течении заболевания.

Мы полагаем, что клиническую классификацию, представленную в таблице 3, можно использовать для классификации преэклампсии, которая, по нашему мнению, должна иметь следующий вид:

• норма беременных;

• претоксикоз;

• преэклампсия неосложненная (СЭИ) (легкой, средней и тяжелой степени);

• осложненная преэклампсия (СЭИ с органными дисфункциями в виде эклампсии, ОПН, ОПечН, ОРДС, ПОНРП; с системными дисфункциями в виде ССВО, ДВС-синдрома в фазе гипокоагуляции; с полиорганными дисфункциями, вплоть до несостоятельности функций нескольких органов).

Стадии развития СЭИ, СПОН и преэклампсии Стадии СЭИ Функции органов и систем при Клинические стадии (Малахова М. Я., развитии СПОН (Ерюхин И. А., развития преэклампсии 1. Компенсации 1. Удовлетворительная 1. Норма беременных 2. Напряжения 2. Компенсированная 2. Претоксикоз 3. Субкомпенсации, 3. Декомпенсированная 3. Преэклампсия декомпенсации 4. Необратимой 4. Несостоятельность 4. Осложнения 5. Терминальная 5. Нет функции (смерть) 5. Финальная стадия Включение «нормы беременных» подчеркивает наличие «физиологического эндотоксикоза» у женщин и отражает высокую вероятность его прогрессирования особенно при сочетании неосложненной беременности с исходной или приобретенной патологией органов СЕД (почки, легкие, печень, кожа). Такой подход очень важен, так как определяет необходимость профилактических мероприятий для предупреждения развития преэклампсии с помощью методов ЭТ. Для характеристики претоксикоза можно использовать общепринятые критерии акушеров согласно методической литературе.

По данным статистики, частота преэклампсии и эклампсии за 2010 г.

по разным регионам Российской Федерации зарегистрирована у 0–6,34 % беременных, а в родах — 0–110,3 случая на 1000 родов [Фролова О. Г. и др., 2011]. Этот разброс показателей свидетельствует не о различии в распространенности указанной патологии, а об отсутствии единых критериев ее оценки в нашей стране [Суханова Л. П. и др., 2008].

В отличие от существующих классификаций, имеющих, по мнению М. А. Репиной (2005), одно намерение — затруднить для практических врачей учет частоты преэклампсии, — наш вариант клинической классификации прост, удобен, подчеркивает суть динамики патологического процесса и определяет особенности лечебной тактики при проведении детоксикационной терапии.

Мы полагаем, что многие клинические термины вообще должны быть исключены из классификаций преэклампсии. В классическом понимании диагноз «нефропатия» подразумевал под собой появление у беременных с отеками в анализах мочи белка более 0,1 г/л, а «преэклампсия» (поначалу в литературе обзначалось — эклампсизм) — появление предвестников эклампсии (резкая головная боль, боль в подложечной области, рвота, Глава 3. Клинико-лабораторные показатели неосложненной преэклампсии Шкала тяжести преэклампсии (Савельева Г. М. и др., 2000) Систолическое АД, Ниже Диастолическое АД, Ниже Фоновые заболевания Примечание: до 7 баллов — легкая степень тяжести; 8–11 баллов — средняя степень тяжести; 12 и более баллов — тяжелая степень потемнение в глазах, иногда — возбужденное состояние больной и др.) перед приступом судорог [Бровкин Д. П., 1948]. Автор считал, что эти состояния отражают последовательность утяжеления заболевания при развитии эклампсии, которая, по его данным, встречалась в 0,8 % всех родов и у 3,5 % женщин заканчивалась летальным исходом. Кстати, это были лучшие на то время данные среди отечественных и иностранных авторов по причине широкого применения сернокислой магнезии.

С учетом вышеотмеченного, по нашему мнению, преэклампсию в клиническом отношении следует расценивать как синоним СЭИ.

Для оценки степени тяжести преэклампсии предложено много балльных систем и, по общепринятому мнению, наиболее удачной является шкала Г. М. Савельевой и соавт. (2000). Ценным в данной шкале (табл. 4) является то, что в ней, в отличие от предложенных другими авторами [Goecke C., 1965; Репина М. А., 1988; Абрамченко В. В., 2002], все тесты косвенно отражают наличие ЭИ в системе мать–плацента–плод.

В этом плане требует пояснения лишь строка, отражающая срок появления клиники преэклампсии, которая подразумевает наличие «сочетанной» преэклампсии. Исходные соматические болезни, как правило, сопровождаются эндотоксикозом, способствующим более раннему появлению клиники преэклампсии у беременных. Мы модифицировали шкаНеосложненная преэклампсия Шкала тяжести неосложненной преэклампсии (СЭИ) гипертензия, протеинурия) кишечник) Примечание: до 7 баллов — легкая степень тяжести; 8–11 баллов — средняя;

12 и более баллов — тяжелая лу Г. М. Савельевой и соавт. (2000) для оценки степени тяжести неосложненной преэклампсии (табл. 5).