На правах рукописи
Петросян
Лилит Грантовна
ОЦЕНКА НЕЙРОПРОТЕКТИВНЫХ СВОЙСТВ КСЕНОНА ПРИ
ОПЕРАЦИЯХ У БОЛЬНЫХ С ОБЪЕМНЫМИ ОБРАЗОВАНИЯМИ
ГОЛОВНОГО МОЗГА
14.01.20 - анестезиология и реаниматология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Москва- 2014 г.
1
Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Российский научный центр хирургии имени академика Б.В. Петровского»
Российской академии медицинских наук, отделении анестезиологииреанимации I.
Научный руководитель:
Доктор медицинских наук, профессор, заведующий отделением анестезиологии-реанимации I ФГБУ «РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского»
РАМН Мизиков Виктор Михайлович
Официальные оппоненты:
Доктор медицинских наук, профессор, руководитель анестезиологореанимационной службы Государственного бюджетного учреждения здравоохранения Московской области Московский областной научноисследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимировского Овезов Алексей Мурадович Доктор медицинских наук, профессор, руководитель отделения анестезиологии-реаниматологии Национального медико-хирургического центра имени Н.И. Пирогова, заведующий кафедрой анестезиологии и реаниматологии Института усовершенствования врачей ФГБУ «Национальный медикохирургический центр имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения и социального развития России Замятин Михаил Николаевич Государственное бюджетное учреждение
Ведущая организация:
здравоохранения Научно-исследовательском институт Скорой помощи им. Н.В.
Склифосовского Департамента Здравоохранения г. Москвы
Защита диссертации состоится «»_201... г. в «» часов на заседании диссертационного совета Д.001.027.01 при ФГБУ «РНЦХ им. акад.
Б.В. Петровского» РАМН по адресу: 119991 г. Москва, ГСП-2, Абрикосовский пер., д. 2.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «РНЦХ имени академика Б.В. Петровского» РАМН.
Автореферат разослан «» 201... года.
Ученый секретарь Диссертационного ученого совета доктор медицинских наук В.В. Никода
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. Опухоли головного мозга развиваются в жестко ограниченном пространстве полости черепа, приводя к сдавливанию, отеку, дислокации прилежащих структур, что обусловливает возникновение местных нарушений гемодинамики, ишемии тканей. Кроме того, нейрохирургические вмешательства сами по себе индуцируют ишемическое повреждение мозга: при использовании ретракторов, приводящих к механическому сдавливанию и, как следствие, к ишемии нервной ткани [Andrews R.J et al., 1993; Kivisaari R.P., 2000; Крылов В.В., 2009]; в результате холодового воздействия при криодеструкции опухолей [Grnder W. et al., 2003; Васильев С.А., 2013]; на этапе временного клипирования сосуда [Лубнин А.Ю., 2000]. В таких случаях актуальным остается вопрос об анестетике, обладающем нейропротективным свойством.
Несмотря на проведенные исследования [Лихванцев В.В., 2013; Verna L., 2002], проблема выбора оптимального средства для защиты мозга в интраоперационном периоде остается нерешенной. В изученной нами литературе накоплено достаточно экспериментальных материалов, посвященных нейропротективному потенциалу современных анестетиков [Fisher M. et al., 2003; Kitano H., 2008; Lees K., et al., 2003]. Клинические исследования по этой проблеме не столь многочисленны и однозначны.
Наиболее эффективными считаются барбитураты (наряду с гипотермией), но они имеют свои осложнения [Hwang C.F.et al., 2003;]. А доказанные в эксперименте нейропротективные свойства современных ингаляционных анестетиков клинически не подтверждаются [Зельман В.Л., 1998].
Появление нового анестетика ксенона, с его экспериментально доказанным нейропротективным свойством [Esencan E. et al., 2013; Sanders R.D. et al., 2005], стимулировало к его изучению в качестве средства для анестезии в нейрохирургии и церебропротекции. В литературе имеются сведения о применения ксенона в нейроанестезиологии, но они, главным образом, носят методологический характер [Derwall M. et al., 2009; Вяткин А.А., 2012; Рылова А.В., 2010] и не исследуют нейропротективный потенциал. Несмотря на большое количество экспериментальных работ [Джойс J.A., 2000; Ma D., 2002;
Coburn M., 2008], клинических сведений о нейропротективных свойствах ксенона нет. В значительной степени это объясняется отсутствием объективных методик клинической оценки эффективности фармакологической нейропротекции. В этой связи лабораторное определение биохимических маркеров ишемического повреждения головного мозга может оказаться информативным. С этих позиций наибольший интерес представляют два самых чувствительных оценочных биохимических теста повреждения головного мозга: определение белка S-100 и нейроноспецифической енолазы (Neuronspecific enolase, NSE), сывороточные уровни которых высоко коррелируют со степенью повреждения нервной ткани и клиническим исходом [Haglid K., 1973;
Турусов B.C., 1990; Nguyen D.N., 2006].
Из этого следует, что анализ динамики сывороточного уровня биохимических маркеров является методом выбора оценки в клинических условиях оптимального средства церебропротекции при внутричерепных операциях.
Цель исследования:
Оценить нейропротективные свойства ксенона при операциях у больных с объемными образованиями головного мозга при помощи нейронспецифических белков - белка S-100 и NSE.
Для реализации этой цели были поставлены следующие задачи:
нейронспецифических белков в сыворотке крови после индукции анестезии, во время поддержания и через сутки после комбинированной общей анестезии на основе севофлурана и севофлурана с ксеноном.
2. Оценить степень корреляции уровней нейронспецифических белков (NSE и белка S-100) с длительностью основного этапа операции в зависимости от выше указанных методик;
3. Провести клиническую оценку восстановительного периода после комбинированной общей анестезии на основе севофлурана и севофлурана с ксеноном;
4. Определить показания к применению комбинированной общей анестезии на основе ксенона у больных с объемными образованиями головного мозга с позиции нейропротекции.
Научная новизна.
Впервые на клиническом материале у нейрохирургических пациентов предпринята попытка оценки нейропротективного действия ксенона посредством анализа динамики концентраций нейронспецифических белков (Sи NSE). Выявлена корреляция маркеров повреждения головного мозга с продолжительностью основного этапа оперативного вмешательства, длительностью тракционной травмы. Изучена динамика концентраций нейронспецифических белков (S-100 и NSE) при криодеструкции глиальных опухолей головного мозга, что позволило впервые показать особенности изменения концентрации белка S-100 при криовоздействии на мозговую ткань.
Показано, что фактическое значение концентрации белка S-100 может не соответствовать традиционным представлениям о высокой степени зависимости этого показателя с негативным исходом, поскольку в предпринятом исследовании результаты лечения были положительными.
Показана возможность применения ультразвукового определения оболочки зрительного нерва как неинвазивного косвенного метода интраоперационного изменения внутричерепного давления (ВЧД).
Практическая значимость.
Метод динамической оценки уровня нейронспецифических белков (S- и NSE) дает возможность оценивать степень ишемического повреждения головного мозга при операциях по поводу удаления его новообразований и оценивать эффективность нейропротекции при операциях различного типа в зависимости от примененного компонента ингаляционного анестетика (ксенона) в схеме анестезий. Значимым является доказанный факт зависимости динамики нейронспецифических белков (S-100 и NSE) от длительности основного этапа операции и характера удаления конвекситальных опухолей (традиционный или криодеструктивный).
Внедрение результатов диссертационной работы в практику.
Результаты диссертационной работы внедрены в лечебную практику отделения анестезиологии-реанимации I ФГБУ «РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского»
РАМН.
Апробация диссертции: основные положения и результаты работы доложены и обсуждены на заседании Московского научного общества анестезиологов-реаниматологов (Москва, 2011г); на III конференции анестезиологов-реаниматологов МО РФ «Ксенон и инертные газы в медицине»
(Москва, 2012г); на Германском конгрессе анестезиологов (Нюрнберг, 2012г);
на Европейском конгрессе анестезиологов (Париж, 2012г); на V международной конференции «Проблема безопасности в анестезиологии»
(Москва, 2013г); на заседании Бюро ОМБН РАМН и РАН (Москва, 2013г).
Апробация состоялась 27 сентября 2013 года на заседании анестезиологии и реанимации ФГБУ «РНЦХ им. академика Б.В. Петровского» РАМН.
Публикации: По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, из них 2 в журналах, рекомендованных ВАК.
Структура и объем диссертации: диссертация состоит из введения, пяти глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы.
Работа изложена на 116 страницах машинописного текста, иллюстрирована таблицами и 27 рисунками. Указатель литературы включает 41 отечественных и 159 зарубежных источников.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Характеристика пациентов и методов исследования исследование было включено 77 пациентов, которым было выполнено удаление объемного образования головного мозга, в условиях различных методик общей анестезии. В исследование не были включены пациенты с заболеваниями, способными влиять на уровень нейромаркеров (психические и острые неврологические заболевания, злокачественные образования легких, меланома).
Количество пациентов, n М/Ж,n ASA II/III, n Индекс массы тела Продолжительность операции, мин.
Продолжительность анестезии, мин.
Продолжительность мин.
p > 0,05между группами А и Б Пациенты были разделены на 2 группы в зависимости от методики общей комбинированную общую анестезию на основе ксенона с севофлураном по методике, разработанной в отделении анестезиологии-реанимации I ФГБУ «РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского» РАМН [Vyatkin A.A. et al., EJA,- 2010]. В группу Б (n=41), вошли пациенты, которым проводили общую анестезию на основе севофлурана. Для исключения влияния хирургического фактора (доступ к опухоли, использование нейрохирургической техники) на результаты лечения и течение послеоперационного периода, группы А и Б были разделены на соответствующие подгруппы: 1– конвекситальные опухоли (А1 и Б1); 2– опухоли основания (А2 и Б2); 3– криодеструкция опухоли (А3 и Б3).
представленным в таблице 1.
Анестезиологическое обеспечение. Независимо от методики анестезии индукцию осуществляли болюсным введением тиопентал натрием (3 – 5 мг/кг), фентанилом (2,5 – 5 мкг/кг), цисатракурием (0,15 мг/кг).
После интубации, поддержание анестезии обеспечивали ингаляцией севофлурана в концентрации 0,8 – 1,1 МАК с поправкой на возраст при газотоке 1,0 л/мин. Поддержание миорелаксации осуществляли болюсным введением цисатракурия (0,05-0,06 мг/кг) в соответствии с клиническими потребностями. Фентанил по 0,1-0,2 мг дробно добавляли перед травматичными этапами операции и при признаках недостаточной аналгезии:
повышении АД и увеличении ЧСС более чем на 20%. Пациентам группы А (ксенон с севофлураном) за 15 минут до вскрытия твердой мозговой оболочки (ТМО) осуществляли денитрогенизацию, затем заполняли контур ксеноном до FiXe 50%, концентрацию севофлурана уменьшали до 0,2–0,3 МАК. Такие концентрации ксенона и севофлурана поддерживали в течение всего основного периода операции (до достижения нейрохирургами надежного гемостаза).
После чего прекращали подачу ксенона и возвращались к комбинированной анестезии на основе севофлурана 0,8–1,1 МАК до окончания операции.
Инфузионная поддержка. Всем пациентам проводили инфузию, которая включала кристаллоидные растворы: NaCl 0,9% и раствор Рингера.
Физиологическую потребность в жидкости рассчитывали согласно правилу «4Miller: Anesthesia, Fifth Edition 2000). При введении препаратов угнетающих гемодинамику, ортостатической реакции или при увеличении потребности в симпатомиметиках болюсно вводили 4-6 мл/кг кристаллоидного раствора.
Методы исследования. Клинические исследования основывались на оценке общего состояния, психосоматического и неврологического статуса до и после операции с использованием шкалы комы Глазго.
Функциональные исследования включали: неинвазивное измерение АД и ЧСС, пульсоксиметрию, газоанализ на вдохе и выдохе, периферическую и центральную термометрию, слуховые вызванные потенциалы (СВП), а также проведение МРТ головного мозга. Проводили ультразвуковое (УЗ) исследование диаметра оболочки зрительного нерва:
этапа: перед началом операции после пробуждения.
датчиком с частотой 7-10 МГц.
Линейный датчик устанавливали на верхнее веко у края глазницы, используя УЗ-гель, обеспечивающий контакт с глазным яблоком с соблюдением мер осторожности при надавливании на глазное яблоко (избежать вагусной реакции).
Плоскость сканирования перемещали до пересечения с зрительным нервом, который входит в полость орбиты под небольшим углом.
Визуализацию проводили в двух сечениях – поперечном и продольном, чтобы быть уверенным, что измерены истинные размеры.
Лабораторные: общий анализ крови и мочи, динамическое исследования электролитного состава (натрий, калий, кальций, хлор), глюкозы, лактата в сыворотке венозной крови, анализ КОС и газового состава венозной крови.
Определяли сывороточные концентрации белка S-100 и NSE:
Образцы венозной крови для определения концентраций НСБ в обеих группах брали в три этапа: 1 – исходный уровень (после индукции), 2 – после ушивания ТМО и 3 – через 24 часа после окончания операции.
Кровь для исследования брали из локтевой вены объемом 10 мл в чистую пробирку, центрифугировали в течение 10 минут со скоростью 3000 об/мин.
Определение сывороточной концентрации нейронспецифических белков проводили методом иммуноферментного анализа на микроплашечном фотометре DRGE-Liza-Mat 3000 (США). Использовали реактивы производства Fujirebio Diagnostics (Швеция).
Статистическая обработка данных. Полученные данные обрабатывали с помощью программы STATISTICA 7.0 (StatSoft Inc, США). Вычисляли критерии Манна-Уитни, Фридмана, Ньюмена-Кейлса, Дана, Фишера, коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Цифровые данные представлены в виде средних арифметических величин и стандартного отклонения (М ).
Различия считали достоверными при р 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Полученные данные динамики гемодинамических параметров пациентов в группах А и В совпадали и отражали основные этапы нейрохирургической операции и анестезии (рис 2, 3, 4). Поэтапные изменения гемодинамики не расходились с данными литературы [Mailer G. et al., 1993; Лебединский К.М., 2013; Wong J. Y. et al., 1998].Рис. 2. Параметры гемодинамики на этапах исследования в подгруппе конвекситальных опухолей Рис. 3. Параметры гемодинамики на этапах исследования в подгруппе опухоли основания Рис. 4. Параметры гемодинамики на этапах исследования в подгруппе криодеструкции Этапы исследования:1 – исходный (пациент на операционном столе до индукции в анестезию); 2 – во время индукции анестезии (выключение сознания); 3 – после интубации трахеи; 4 – насыщение севофлураном; 5 – наложение скобы Мейфилда; 6 – перед вскрытием ТМО (в группе А совпадал с переходом на анестезию с ксеноном); 7 – в течении основного этапа операции; 8 – гемостаз (в группе А совпадал с отключением ксенона); 9 – конец операции; 10 – после экстубации трахеи; 11 – перевод в ОРИТ.
Для поддержания нормальных значений АД во время основного этапа операции при сохранении нормоволемии при необходимости использовали симпатомиметики. Частота использования составила 25-78% (табл. 2), что также соответствовало данным литературы при проведении общей анестезии на основе ингаляционных анестетиков [WFSA, 2013].
Частота применения симпатомиметиков в группах А и Б p>0,05 между группами с разными методиками анестезий А и Б Объем инфузии составил 4,5±0,9 мл/кг и не различался между сравниваемыми группами (табл. 3).
Объем инфузионной терапии, диуреза и кровопотери (M ± ) Группа Объем Скорость, Диурез, мл Кровопотеря, Гидробаланс, p>0,05 между группами с разными методиками анестезий А и Б У всех пациентов были схожие изменения показателей газообмена и метаболизма (табл. 4), не отмечено существенных различий между группами.
Отсутствовали значимые метаболические сдвиги у пациентов во всех группах на этапах операции и анестезии. При необходимости проводили коррекцию электролитного состава крови (гипокалиемии).
Динамика показателей кислотно-щелочного состояния, метаболизма и ионного Начало операции Гемостаз Конец операции # - p < 0,05 между группами обеспечивают безопасное течение с минимальными гемодинамическими колебаниями на всех этапах анестезии и оперативного вмешательства. Для объективизации оценки показателей системной гемодинамики учитывали результаты термометрии и гипнотического компонента анестезии. Мы используем обе представленные анестезиологические техники в своей рутинной практике. Таким образом, мы исключили влияние фактора анестезии на показатели нейронспецифических маркеров, полученные в исследовании.
концентраций белка S-100 и NSE показал их увеличение в образцах крови на втором этапе (рис. 5). Высвобождение НСБ в кровь в течение основного этапа операции свидетельствует о повреждении нервной ткани. В группе А (анестезия сочетанием ксенона с севофлураном) - уровень S-100 достоверно увеличивался на втором этапе (102,9 ± 29,87нг/л), снижался в течение суток (88,4 ± 27,67нг/л), но к исходным значениям не возвращался. А в группе Б (анестезия на основе севофлурана) значение концентраций S-100 также возрастало к концу операции (81,6 ± 23,13 нг/л) и продолжало расти в течение суток и составило 103, 8 ± 54,56 нг/л.
*p < 0,05 в сравнении с исходом; † p < 0,05 с предыдущим этапом; p < 0,05 между Рис. 5. Динамика белка S-100 и NSE в группах А1 и Б Динамика уровня NSE обеих группах в целом повторяла динамику значений S-100. Уровень NSE в группе А1 снижался через 24 часа после операции (4,1 ± 0,88 мкг/л), а в группе Б1 продолжал увеличиваться и составил 5,2 ± 1,35 мкг/л. Следует отметить, что различие значений NSE через сутки после операции (при исходно одинаковых уровнях) в группах с разными методиками анестезий достоверна (p 5 мм у взрослых свидетельствует о повышении внутричерепного давления [Kimberly H. et al., 2008; Le A. et al., 2009; Legrand A. et al., 2013].
При УЗИ глаза мы выявили тенденцию к уменьшению диаметра оболочки зрительного нерва после операции у пациентов в обеих группах, что может являться косвенным показателем снижения ВЧД в результате удаления объемного образования головного мозга (табл. 7). Используемые методики анестезиологического обеспечения не приводили к клиническим проявлениям, характеризующими рост ВЧД: не отмечено оперирующими хирургами пролабирования мозга в краниотомический дефект и напряжения ТМО на последних этапах операции. В день операции после пробуждения уровень сознания пациентов оценивался в 14-15 баллов по ШКГ.
УЗИ диаметра оболочки зрительного нерва, (M) Этапы Исход Конец операции Разница
ВЫВОДЫ
1. Динамика изменений концентраций нейронспецифических белков свидетельствует о наличии нейропротективных свойств ксенона при использовании его в качестве компонента базисной анестезии при хирургическом лечении конвекситальных опухолей.2. Динамика показателя белка S-100 как ишемического маркера находится в линейной зависимости от длительности основного этапа операции и косвенно подтверждает индуцирование ишемического повреждения хирургическими манипуляциями как результат тракционной травмы.
3. Анализ клинического течения и неврологического статуса пациентов в период восстановления показал тенденцию к более быстрому восстановлению комбинированную анестезию с применением ксенона.
4. При анестезии с ксеноном характер изменений показателей сывороточной концентрации нейронспецифических белков свидетельствует о меньшей степени нейронального повреждения и оправдывает его использование как компонента комбинированной общей анестезии при операциях удаления опухолей головного мозга.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Мониторинг сывороточных концентраций S-100 и NSE показан для комплексной диагностики ишемических осложнений нейрохирургических операций.2. Комплексное нейропротективное обеспечение нейрохирургических операций должно включать поддержание ЦПД 70 – 100 мм рт.ст. и SpO2 не менее 95%.
3. Для обеспечения фармакологической нейропротекции при операциях на головном мозге целесообразно использование ксенона как компонента общей анестезии по методике его комбинации с субанестетическими дозами севофлурана.
4. В процессе анестезиологического обеспечения у нейрохирургических пациентов для диагностики изменения внутричерепной гипертензии рекомендуется измерение диаметра оболочки зрительного нерва, в качестве быстрого и неинвазивного метода косвенной оценки ВЧД.
«