На правах рукописи

Половнева Лилия Владимировна

ОПТИМИЗАЦИЯ ФАРМАКОТЕРАПИИ ПАПИЛЛОМАВИРУСНОЙ

ИНФЕКЦИИ КОЖИ У ДЕТЕЙ, ПРОЖИВАЮЩИХ В РЕГИОНАХ С

РАЗЛИЧНЫМ УРОВНЕМ ГЕОМАГНИТНОГО ПОЛЯ

14.03.06 – фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Курск - 2014

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Калуцкий Павел Вячеславович доктор медицинских наук, профессор Силина Лариса Вячеславовна

Официальные оппоненты:

Покровская Татьяна Григорьевна, д-р медиц. наук, профессор ФГАОУ ВПО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет», профессор кафедры фармакологии и фармацевтических дисциплин ИМПО Яворский Александр Николаевич, д-р медиц. наук, профессор, ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской Федерации, руководитель отдела информационных стандартов

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Московский государственный медикостоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Защита состоится « »_2014 года в часов на заседании диссертационного совета Д 208.039.03 при государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу (305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке и на сайте ГБОУ ВПО КГМУ Минздрава России, http://www.kurskmed.com/diss2/read.php?id=

Автореферат разослан «_» 2014 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Овод Алла Ивановна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования. Папилломавирусная инфекция (ПВИ) одна из наиболее часто встречающихся вирусных инфекций у детей. Доказанная ведущая роль вируса папилломы человека в патогенезе развития рака шейки матки, а также частые рецидивы и хроническое течение воспалительных поражений половых органов, ухудшающие прогноз в отношении репродуктивной функции, определяют актуальность изучения папилломавирусной инфекции у детей При заражении вирусом папилломы человека (ВПЧ), развивается инфекционный процесс, клинические проявления которого могут быть обусловлены типом вируса, а степень их выраженности зависит сугубо от индивидуальных особенностей ребенка. Важнейшая причина клинической манифестации этой инфекции и рецидивирующего течения – наличие нарушений в иммунной системе Литературные данные свидетельствуют о тесной зависимости состояния здоровья детей от региональных экологических условий. До настоящего времени малоизученным остается вопрос о воздействии аномальных геомагнитных полей, возникающих в регионах с крупными подземными залежами железосодержащих руд, такими как Курская магнитная аномалия (КМА), где значения магнитного поля превышают фоновые в других регионах в 4-5 раз. Наиболее восприимчивым к действию аномальных абиотических факторов в силу физиологической незрелости адаптационных систем является растущий организм. Магнитное поле оказывает негативное влияние на функциональное состояние многих систем детского организма, и изменяют характер и интенсивность его ответной реакции Степень разработанности темы исследования. В последнее время были предприняты значительные усилия для выяснения роли иммунной системы человека при папилломавирусной инфекции, в этом направлении свой вклад внесли: Л.К.

Асламазян, В.Ф. Коколина, Н.В. Шперлинг, Н.Г. Короткий. А.А. Кубанов и В.В.

Дубенский доказали, что развитие папилломавирусной инфекции тесно связано с иммунным статусом инфицированного организма. Инфекция вызывает иммунодефицит и снижает противовирусную защиту, способствует распространению вируса папилломы человека. В работах С.И. Роговской и Р.И. Атацилаханова показано, что порой дается противоположная оценка роли различных звеньев иммунитета, как гуморального, так и клеточно-опосредованного, в развитии данного заболевания.

Проблема вируса папилломы человека в России в течение многих лет оставалась вне поля зрения специалистов. Это связано с недостаточными возможностями лабораторной диагностики и слабым пониманием патогенетических механизмов заболевания, что представлено в научных трудах В.Н. Беляковского.

Ю.Н. Перламутров занимался проблемой лечения аногенитальных бородавок у детей, так до недавнего времени считалось абсурдным наличие аногенитальной папилломавирусной инфекции у детей, не живущих половой жизнью, в связи с чем ни у врачей, ни у родителей не было настороженности в отношении возможности заражения детей этой инфекцией.

Вопросом тактики лечения папилломавирусной инфекции у детей занимались:

В.Ф. Коколина, Л.К. Асламазян, В.А. Молочков, И.А. Ничаева, М.Р. Рахматулина, S.K. Tyring. В настоящее время современная научная литература предлагает множество способов лечения клинических проявлений папилломавирусной инфекции у детей (криодеструкция, радиохирургическое удаление, электродеструкция, лазерная вапоризация), но не существует единой приоритетной методики при выборе тактики лечения ребенка в силу высокого риска, побочных эффектов и осложнений, технической сложности выполняемых манипуляций и, зачастую, плохим ее восприятием ребенком и родителями вследствие болезненности процедуры, что отражено в работах Н.А. Папий, А.В. Резника, П.В. Буданова.

Несмотря на множество предложенных местных методов терапии, остается высокой частота рецидивирования патологического процесса, что диктует необходимость поиска лекарственных средств, повышающих эффективность лечения.

Таким образом, высокая частота встречаемости папилломавирусной инфекции среди маленьких пациентов, отсутствие надежных методов лечения и частое рецидивирование инфекции, делают данную проблему в дерматологии одной из наиболее актуальных.

Влияние аномальных геомагнитных полей на живой организм представлены в работах: В.В. Бельского, П.В. Калуцкого, А.В. Беседина, Н.Н. Заброды, Е.И.

Сироткиной, Л.Ю. Зайцевой, М.В. Антроповой. Однако характер течения папилломавирусной инфекции в условиях воздействия аномальных магнитных полей и особенности реакции иммунной системы при этом являются малоизученны.

Представляет интерес также разработка методов фармакологической коррекции, позволяющих скомпенсировать влияние этих факторов на организм.

Цель исследования: оценить клинико-иммунологическую эффективность комплексной терапии препаратом Генферон Лайт у детей с папилломавирусной инфекцией кожи, проживающих в регионах с различным уровнем геомагнитного поля.

Задачи исследования:

- исследовать особенности клинического течения и характер клинических проявлений папилломавирусной инфекции кожи у детей, проживающих в регионах с повышенным уровнем геомагнитного поля (ГМП) – город Железногорск, и фоновым – город Курск;

- выявить иммунные нарушения у детей с папилломавирусной инфекцией, проживающих в регионах с различным уровнем геомагнитного поля;

- оценить клинико-иммунологическую эффективность традиционной терапии папилломавирусной инфекции у детей, проживающих в условиях воздействия фонового и аномального геомагнитного поля;

- выявить изменения иммунного статуса и клинической картины у детей, проживающих в различных по уровню напряжения геомагнитного поля регионах, получавших Генферон Лайт в составе комплексной терапии.

Научная новизна исследования. Впервые изучены состояние иммунитета и особенности клиники больных детей различного возраста с папилломавирусной инфекцией кожи, проживающих в регионе с аномальным уровнем напряженности геомагнитного поля, в сравнении с больными детьми из региона с фоновым уровнем ГМП. Определено, что степень иммунных нарушений у больных детей из региона с геомагнитной аномалией выше, чем у больных детей с фоновым значением ГМП.

Впервые проведена сравнительная оценка клинико-иммунологической эффективности различных методов терапии папилломавирусной инфекции кожи у детей, проживающих в регионе с аномальным уровнем напряженности ГМП.

Установлено, что включение иммуномодулятора Генферон Лайт в схему лечения больных региона с аномальным уровнем геомагнитного поля способствует коррекции иммунных нарушений и повышению клинической эффективности лечения.

Теоретическая и практическая значимость работы. Определен характер иммунных нарушений, развивающихся у больных детей с папилломавирусной инфекцией кожи в условиях постоянного воздействия ГМП повышенной напряженности. Исследована эффективность различных методов терапии ПВИ кожи у детей в условиях воздействия ГМП различного уровня. Доказана выраженная клинико-иммунологическая эффективность использования в комплексной терапии иммуномодулятора Генферон Лайт. Полученные в исследовании результаты свидетельствуют о возможности использования иммуномодулятора для лечения папилломавирусной инфекции кожи в условиях действия геомагнитного поля аномальных характеристик.

Материалы диссертации вошли в учебные рабочие программы и используются в лекционных курсах, на практических занятиях и в научной работе ряда кафедр Курского государственного медицинского университета. Метод комплексного лечения с использованием иммуномодулятора Генферон Лайт применен в практике работы поликлинических и стационарных отделениях Курского, Железногорского, Брянского и Орловского областных кожно-венерологических диспансеров.

- папилломавирусная инфекция кожи у детей сопровождается развитием дисбаланса иммунитета, более выраженного у детей, проживающих в регионе КМА, что приводит к увеличению количества рецидивов, более длительному и тяжелому течению заболевания;

- традиционная терапия не позволяет нормализовать все измененные иммунологические показатели у больных детей региона КМА;

- включение в комплексное лечение иммуномодулятора Генферон Лайт у детей с папилломавирусной инфекцией кожи в возрасте от 3 до 5 лет позволило частично компенсировать имеющийся дисбаланс с нормализацией 3 (ИЛ-8, Ig A, Ig G) из (ФНО-, ИЛ-8, Ig A, Ig M, Ig G) измененных показателей у детей региона с фоновым уровнем ГМП и 4 (-ИФН, Ig A, Ig M, Ig G) из 6 (-ИФН, ИЛ-8, ФНО-, Ig A, Ig M, Ig G) у детей региона КМА;

- использование схемы комплексной терапии с препаратом Генферон Лайт у детей в возрастной группе 7-9 лет, проживающих в регионе с фоновым значением геомагнитного поля, привело к нормализации 4 (-ИФН, -ИФН, ИЛ-8, Ig G) показателей из 6 (-ИФН, -ИФН, ФНО-, ИЛ-8, Ig А, Ig G) исходно разбалансированных, а у детей, проживающих в регионе с аномальным значением геомагнитного поля, – всех измененных показателей иммунитета (-ИФН, -ИФН, ФНО-, ИЛ-8, Ig А, Ig М);

- включение иммуномодулятора Генферон Лайт в комплексное лечение у детей обоих регионов позволяет повысить эффективность терапии, что проявляется в улучшении детского дерматологического индекса качества жизни.

Степень достоверности и апробация результатов. Достоверность научных положений и обоснованность выводов обеспечены корректной формулировкой цели, задач исследования и путей их реализации, достаточным объемом исследования, применением современных клинико-лабораторных, инструментальных, иммунологических методов исследования, адекватно использованными статистическими методами обработки результатов, подходов к оценке информативности признаков и интерпретацией результатов.

Основные положения диссертации представлены на научных конференциях КГМУ и сессиях Центрально-Черноземного научного центра РАМН (2011-2014);

международном молодежном медицинском конгрессе Санкт-Петербургские научные чтения (Санкт-Петербург,2011); VI Всероссийской конференции молодых ученыхмедиков (Казань, 2012); VII международной научной конференции молодых ученыхмедиков (Курск, 2013); VIII Международной научно-практической конференции молодых ученых-медиков (Воронеж, 2014).

Личный вклад автора. Персональный вклад автора заключается в непосредственном участии во всех этапах исследования: от постановки задач, их практической реализации до обсуждения результатов в научных публикациях и докладах. Автором проведен анализ отечественных и зарубежных источников литературы по теме диссертации. В работах, выполненных в соавторстве, автором проведена аналитическая и статистическая обработка, научное обоснование и обобщение полученных результатов с долей личного участия автора 80-90%.

Публикации. По материалам диссертации в центральной и местной печати опубликовано 11 работ (в том числе 3 в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки России для публикации основных результатов диссертационных исследований), в которых содержится полный объем информации, касающейся темы диссертации.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.03.06 – фармакология, клиническая фармакология. Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам «Изучение клинической эффективности лекарственных средств у пациентов с различными заболеваниями в сравнительных исследованиях», 15 «Изучение влияния лекарственных средств на качество жизни пациентов» и 18 «Разработка и оптимизация методов фармакотерапии и профилактики заболеваний у различных групп пациентов с учетом их индивидуальных особенностей» паспорта специальности.

Диссертация выполнена в соответствии с планом научных исследований ГБОУ ВПО «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (номер государственной регистрации темы диссертации 01201171279).

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 158 отечественных и зарубежных источника. Текст изложен на 116 страницах, содержит 22 таблицы и 54 рисунка.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Объект исследования. Под наблюдением в поликлиническом отделении ОБУЗ «Курский областной клинический кожно-венерологический диспансер» и «Железногорский кожно-венерологический диспансер» находилось 120 детей с диагнозом папилломавирусная инфекция кожи с давностью заболевания от двух месяцев до года. 56 клинически здоровых детей составили контрольную группу.

Все 120 больных детей соответствовали следующим критериям: дети в возрасте от 3 до 9 лет были поделены на две категории: от 3 до 5 лет и от 7 до 9 лет в связи с возрастными различиями иммунологических показателей. В каждую категорию входили дети с установленным диагнозом папилломавирусная инфекция кожи D 23, не получавшие терапию препаратами цитокинов (интерлейкинами 1 и 2, эритропоэтином, интерфероном и его индукторами) в течение одного предшествующего месяца, с отсутствием потребности в системном назначении глюкокортикостероидов и отсутствием терапии глюкокортикостероидами в течение предшествующего месяца.

В группу контроля вошли 56 клинически здоровых детей в возрасте от 3 до лет и 7-9 лет, 28 из которых проживали в городе Курске при фоновых значениях геомагнитного поля, а 28 других проживали в городе Железногорске - регионе с аномальным геомагнитным полем.

Родители всех детей заполняли информированное согласие на участие ребенка в исследовании, проведении иммунологического мониторинга, получение использованного препарата и публикацию результатов диагностики и лечения. На первом этапе были изучены индивидуальные карты развития детей, амбулаторные карты, собран анамнез, проведен анализ данных клинико-параклинического обследования, целенаправленное анкетирование детей и родителей.

Для объективизации проводимого лечения клинические группы были рандоминизированы так, чтобы кожный статус представленных в группах пациентов был сопоставим. Диагноз папилломавирусной инфекции кожи ставился на основании клинической картины.

Все больные были обследованы по единой программе, которая включала изучение и оценку анамнестических данных, особенностей клинического течения заболевания, общеклинического обследования, исследование состояния гуморального звена иммунитета в группах, проводившееся до начала лечения и по его окончанию через 3 месяца. Данные анамнеза включали в себя сведения о наличии папилломавирусной инфекции у родителей, данные о возрасте первых проявлений заболевания, первичной локализации очага высыпаний, методах и эффективности ранее проводимого лечения, наличие сопутствующей соматической патологии.

Все больные дети с установленным диагнозом папилломавирусная инфекция кожи, проживающие в каждом из регионов, были разделены на 4 группы по человек в каждой. При этом дети 1-й и 3-й группы в возрасте от 3 до 5 лет и 7-9 лет проживали в городе Железногорске, в регионе с аномальным геомагнитным полем, дети 2-й и 4-й групп в возрасте от 3 до 5 лет и 7-9 лет проживали в городе Курске при фоновых значениях геомагнитного поля. В 1-й и 2-й группах помимо криодеструктивного метода проводили по схеме иммунокоррекцию папилломавирусной инфекции кожи препаратом интерферона Генферон Лайт. В 3-й и 4-й группах дети не получали иммуномодулятор: для лечения использовался метод криодеструкции.

Клинико-лабораторная диагностика. Все пациенты проходили полное клиническое обследование, которое включало сбор жалоб, анамнеза жизни и заболевания, данные клинических и лабораторных методов исследования.

Всем больным и клинически здоровым детям контрольной группы проводилось стандартное лабораторное исследование крови по общепринятым в российских клинических лабораториях методикам. При оценке общих анализов крови (ОАК) брались за основу физиологические нормы для данного возраста детей, согласно Международной системе единиц (СИ). Общий анализ крови проводился по общепринятой методике.

Методы оценки иммунного статуса. Исследование состояния гуморального звена иммунитета в группах проводили до начала лечения и по его окончанию через месяца. Уровень Ig M, Ig G, Ig A, - и -ИФН, ФНО-, ИЛ-2, ИЛ-8 в сыворотке крови определяли по протоколу фирмы-изготовителя методом твердофазного иммуноферментного анализа с помощью наборов ООО «Вектор-Бест», Россия.

Оценка качества жизни. Для определения степени негативного влияния папилломавирусной инфекции на различные аспекты жизни больного, тяжести состояния больного и оценки эффективности проводимого лечения оценивался детский дерматологический индекс качества жизни (ДДИКЖ) - разработанное F.Y.

Finlay (1998) специальное анамнестическое анкетное средство, характеризующее качество жизни больных детей (Адаскевич В.П., 2004).

Лечение больных с папилломавирусной инфекцией кожи. Традиционное лечение проводилось методом криодеструкции. Жидкий азот наносили ватным тампоном на пораженные и близлежащие здоровые участки. Использовали технику замораживание – оттаивание – замораживание. Удаление бородавок методом криодеструкции проходило в два этапа с промежутком в 7 дней.

Кроме того, детям с папилломавирусной инфекцией кожи 1 и 2 групп, проживающим в городах Железногорске и Курске соответственно, с целью иммунокоррекции дополнительно к криодеструкции ректально вводили препарат интерферона Генфероном Лайт согласно инструкции по следующей схеме: по суппозиторию 2 раза в день с 12-часовым интервалом в течение 10 дней до криодеструкции и в течение 10 дней по 1 суппозиторию 2 раза в день после деструкции. Затем в течение 1-3 месяцев – по 1 суппозиторию ректально на ночь через день. Разовая доза для детей старше 7 лет Генферон Лайт составляла МЕ, до 7 лет - 125 000 МЕ.

Статистические методы обработки. Статистическая обработка полученных данных проведена при помощи пакета программ STATISTICA версии 6,0 (StartSoft, USA). Данные, полученные при обследовании пациентов, обрабатывали с помощью метода вариационной статистики с вычислением параметров, необходимых для выявления значимости исследуемых параметров. Для сравнения групп по количественным признакам использовался критерий Манна-Уитни, по качественным – точный критерий Фишера. Для сравнения групп до и после лечения использовался критерий Вилкоксона. Для выявления связи между показателями (качественными и количественными) вычислялся коэффициент ранговой корреляции Спирмена. При оценке достоверности различий сравниваемых данных за уровень значимости