019985 B1

Евразийское

(19) (11) (13)

патентное

ведомство

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ

(12)

(51) Int. Cl. A61K 45/06 (2006.01) (45) Дата публикации и выдачи патента A61K 31/66 (2006.01) 2014.07.30 A61K 31/685 (2006.01) (21) A61K 36/28 (2006.01) Номер заявки A61P 1/16 (2006.01) (22) Дата подачи заявки 2008.03.

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ОСНОВЕ ГЕПАТОПРОТЕКТОРА И

(54)

ПРЕБИОТИКА, ПОЛУЧЕНИЕ И ПРИМЕНЕНИЕ

(56) RU-C1- (43) 2011.02. Регистр лекарственных средств России, (86) PCT/RU2008/ 2006, № 14, стр. 976, 505, 828-829, (87) WO 2009/110816 2009.09.11 Компания Эвалар. Гепатрин (капсулы), (71)(73) Заявитель и патентовладелец: июль 2006, [найдено 2008-11-06].

ДИКОВСКИЙ АЛЕКСАНДР Найдено из Интернет:240 мин.

Копрограмма: дисбактериоз за счет снижения лакто- и бифидобактерий: лактобактерий (105) (N107/г), бифидобактерий (107) (N109).

R-графия печени и желчевыводящих путей - косвенные признаки калькулезного холецистита, камни не контрастируются. Рекомендовано УЗИ печени и желчного пузыря.

УЗИ печени - хронический холецистит, холестериновые камни: 0,9, 1,2, 1,5, 1,3 мм, края ровные.

ЭКГ - ритм синусовый, признаки умеренной гипертрофии левого желудочка. АД 150/85 мм рт.ст.;

ЧСС 74 в 1 мин.

Диагноз окончательный: нарушение липидного обмена, гиперхолестеринемия. Хронический калькулезный холецистит, (холестериновые камни), в фазе обострения.

Лечение: применение заявленной композицией, активными началами которой являются гепатопротектор - УДХК и лактулоза в соотношении 1:2 (разовая доза УДХК составляет 325 мг), внутрь 3 раза в день во время еды в течение 1,5 месяцев на фоне диеты № 5.

Повторное обследование через 1,5 месяца:

На УЗИ единичные камни с размерами 1 и 2 мм.

По данным лабораторного обследования - патологии не выявлено.

Рекомендовано: продолжить терапию до 3 месяцев.

Через 3 месяца - на УЗИ признаки хронического холецистита, конкрементов нет.

Заключение: хронический холецистит в фазе ремиссии.

Пример 2. Больной Б., 45 лет.

При поступлении жалобы на снижение аппетита, слабость, тошноту, периодически рвоту, боли ноющего характера в правом подреберье после обильной или жирной пищи.

В анамнезе хронический алкоголизм. Первичный билиарный цирроз печени. Лечится нерегулярно.

Объективно: пониженное питание. Кожа сухая, горячая на ощупь. Кожные покровы бледно-желтого цвета, иктеричность склер.

Над легкими легочный звук с коробочным оттенком. Дыхание ослаблено, рассеянные сухие хрипы над всей поверхностью легких. ЧДД 20 в 1 мин.

Границы сердца расширены влево на 1,0 см. Тоны приглушены. Ритм правильный, акцент II тона над аортой.

Живот мягкий, правый край печени выступает из-под края реберной дуги на 2,0 см, край плотный.

Селезенка не увеличена.

- 10 Симптом Пастернацкого сомнительный.

Диагноз предварительный: первичный билиарный цирроз печени?

Обследование.

Общий анализ крови: Hb 117 г/л; эритроциты (Эр) 3,5·10 /л; цветной показатель (ЦвП) 0,9; лейкоциты 4,0·10%; палочкоядерные (П) 17%, лейкоциты (Л) 6%; сегментоядерные лейкоциты (С) 36%; эозинофилы (Э) 5%; лимфоциты (Л) 35%; моноциты (М) 1%; СОЭ 40 мм/ч.

Общий анализ мочи: относительная плотность 1012; белок и глюкоза не обнаружены; лейкоциты 0в п/зр.; эритроциты 0-2 в п/зр.; амилаза мочи 14,7 мгс/л.

Копрограмма: мышечные волокна без исчерченности - немного; жирные кислоты - умеренное количество; растительная клетчатка.

Биохимия крови:

билирубин и его фракции: общий билирубин (ОБ) - 28,4 мкмоль/л (N - 3,4-20,5 мкмоль/л); прямой билирубин (ПБ) - 4,8 мкмоль/л (N - 0,85-3,4 мкмоль/л), непрямой билирубин (НБ) - 15,0 мкмоль/л (N мкмоль/л);

тимоловая проба (ТП) - 16,1 ЕД (N - 4 ЕД), ACT - 90 ЕД (N - 60 ЕД) АЛТ - 74 ЕД (N - 50 ЕД), щелочная фосфатаза (ЩФ) - 700 ЕД (N - до 295 ЕД), сахар - 6,6 ммоль/л (N - 4,4-6,6 ммоль/л);

холестерин и его фракции: общий холестерин (ОХ) - 5,9 ммоль/л (N - 3,65-5,2 ммоль/л), холестерин липопротеидов высокой плотности (ХСЛПВП) - 10,8 ммоль/л (N - 0,9-1,9 ммоль/л), холестерин липопротеидов низкой плотности (ХСЛПНП) - 3,6 ммоль/л (N - 1,91-2,6 ммоль/л), холестериновый коэффициент атерогенности (ХКА) 3,9 у.е. (N - до 3 у.е.), ХХК 16,3 (N - до 12) (норма до 50);

белковые фракции: общий белок - 63 г/л (N - 65-85 г/л); альбумины - 34 г/л (N - 36-50 г/л);

антитела: AMA в титре 1:45;

коагулограмма: ПТИ 24 с - 79%; тромбиновое время 31 с; свободный гепарин 11 с; фибриноген 2,0 г/л; фибринолитическая активность >221 мин.

Кал на дисбактериоз: снижение лакто- и бифидобактерий - лактобактерий (104), бифидобактерий (10 ).

R-графия печени и желчевыводящих путей - увеличение размеров печени за счет правой доли на 2,5 см, края четкие, косвенные признаки билиарного цирроза печени. Рекомендовано УЗИ печени и желчного пузыря.

УЗИ печени - признаки незначительной жировой инфильтрации печени и холестероза желчного пузыря. Поджелудочная железа не увеличена. Внутри- и внепеченочные желчные протоки не расширены.

Признаков портальной гипертонии не обнаружено.

Биопсия печени: расширенные портальные тракты инфильтрированы лимфоцитами, плазматическими клетками, макрофагами и эозинофильными лейкоцитами. Среди клеток инфильтратов портальных трактов встречаются сформированные лимфоидные фолликулы. Инфильтраты обнаруживаются в стенках некоторых внутридольковых желчных протоков. Местами целостность базальной мембраны желчных протоков нарушена. Около пораженных желчных протоков имеются гранулемы, построенные из эпителиоидных и гигантских многоядерных клеток.

Заключение: билиарный цирроз печени.

ЭКГ - ритм синусовый, признаки умеренной гипертрофии левого желудочка. АД 150/85 мм. рт.ст.;

ЧСС 76 в 1 мин.

Диагноз окончательный: нарушение липидного обмена, гиперхолестеринемия. Первичный билиарный цирроз печени.

Лечение: применение заявленной композицией, активными началами которой являются гепатопротектор - ХДХК и ФОС в соотношении 1:250 (разовая доза ХДХК составляет 250 мг), внутрь 3 раза в день во время еды в течение 1,5 месяцев на фоне диеты № 5.

Повторное обследование через 1,5 месяца:

На УЗИ положительная динамика: уменьшение жировой инфильтрации печени. В анализах крови:

уменьшение гиперхолестеринемии ОХ - 4,6 ммоль/л, ХСЛПВП - 1,2 ммоль/л, ХХК - 13,2; ОБ мкмоль/л, AMA 1:30; общий белок - 72 г/л, альбумины - 34%, сахар крови - 5,3 ммоль/л, щелочная фосфатаза - 301 ЕД, ACT - 70 ЕД, АЛТ - 62 ЕД, ТП - 8,1 ЕД.

В анализе кала на дисбактериоз: лактобактерий 106, бифидобактерий 107.

Рекомендовано: продолжить терапию до 3 месяцев.

Через 3 месяца - АМА 1:15, бифидобактерий 109/г, лактобактерий 107/г.

Заключение: первичный билиарный цирроз печени 1 ст. (значительная положительная динамика).

Пример 3. Больная Ф., 50 лет.

При поступлении жалобы на выраженную общую слабость, чувство тяжести и ноющие боли в правой верхней части живота, возникающие без видимых причин, снижение аппетита, тошноту, периодически рвоту, чувство горечи во рту, послабление стула, иногда понос, кожный зуд, изменение цвета мочи (более темная) и стула (более светлый).

Из анамнеза: страдает сахарным диабетом II типа в течение 15 лет, принимает сахароснижающий препарат букарбан. Находится на диспансерном наблюдении у эндокринолога и участкового терапевта.

эффекта. Последнее ухудшение связывает с вирусной инфекцией (затяжное течение; осложнение: острый бронхит, принимала антибактериальные препараты - цефалоспорины).

Объективно: повышенное питание: ожирение 3 степени, индекс массы тела (ИМТ) 34, кожные покровы бледные, со следами расчесов на животе и внутренней поверхности бедер. Иктеричность склер.

Живот значительно увеличен в размерах, мягкий, болезненный в точке Керра. Печень выступает изпод края реберной дуги на 2,5 см, край плотный. Селезенка не увеличена.

В легких везикулярное ослабленное дыхание (из-за жировой клетчатки). ЧДД 22 в 1 мин.

Границы сердца расширены: вправо на 1,0 см, влево на 1,5 см. Тоны приглушены, ритм правильный, мягкий систолический шум над верхушкой сердца. ЧСС 76 в 1 мин, АД 160/85 мм рт.ст.

Симптом Пастернацкого сомнительный с обеих сторон.

Диагноз предварительный: жировой гепатоз (?), сахарный диабет II типа, ожирение 3 ст.

Обследование.

Общий анализ крови: Hb 121 г/л; эритроциты (Эр) 4,15·1012/л; цветной показатель (ЦвП) 0,89; лейкоциты 3,8·10%; палочкоядерные (П) лейкоциты (Л) 7%; сегментоядерные лейкоциты (С) 40%; эозинофилы (Э) 5%; лимфоциты (Л) 45%; моноциты (М) 3%; СОЭ 39 мм/ч. Глюкоза крови - 6,8 ммоль/л.

Общий анализ мочи: относительная плотность 1016; белок следы; лейкоциты 3-5 в п/зр.; эритроциты 0 в п/зр.; амилаза мочи 16,2 мгс/л.

Копрограмма: мышечные волокна без исчерченности - немного; жирные кислоты - умеренное количество; растительная клетчатка непереваренная - много; крахмал; единичные клетки.

Кал на дисбактериоз: уменьшение количества бифидо- и лактобактерий - 105/г, 106/г (соответственно) за счет увеличение грибов рода Candida.

Биохимия крови:

билирубин и его фракции: общий билирубин (ОБ) - 27,0 мкмоль/л (N - 3,4-20,5 мкмоль/л); прямой билирубин (ПБ) - 3,6 мкмоль/л (N - 0,85-3,4 мкмоль/л), непрямой билирубин (НБ) - 11,2 мкмоль/л (N мкмоль/л); тимоловая проба (ТП) - 8,0 ЕД (N - 4 БД), ACT - 69 ЕД (N - 60 ЕД) АЛТ - 76 ЕД (N ЕД), тимоловая проба (ТП) - 1,7 ЕД (N - 4 ЕД), щелочная фосфатаза (ЩФ) - 346 ЕД (N - до 295 ЕД), ХХК - 15,3; сахар - 6,9 ммоль/л (N - 4,4-6,6 ммоль/л);

холестерин и его фракции: общий холестерин (ОХ) - 5,9 ммоль/л (N - 3,65-5,2 ммоль/л), холестерин липопротеидов высокой плотности (ХСЛПВП) - 0,8 ммоль/л (N - 0,9-1,9 ммоль/л), холестерин липопротеидов низкой плотности (ХСЛПНП) - 3,6 ммоль/л (N - 1,91-2,6 ммоль/л), холестериновый коэффициент атерогенности (ХКА) 3,8 у.е. (N - до 3 у.е.), ХХК 16,3 (N - до 12);

триглицериды: 1,94 ммоль/л (N - 0,45-1,82 ммоль/л);

белковые фракции: общий белок - 67 г/л (N - 65-85 г/л); альбумины - 38 г/л (N - 36-50 г/л);

коагулограмма: ПТИ 24 с - 79%; тромбиновое время 35 с; свободный гепарин 12 с; фибриноген 2,2 г/л; фибринолитическая активность >240 мин.

Копрограмма: дисбактериоз за счет снижения лакто- и бифидобактерий: лактобактерий (104) (N107/г), бифидобактерий (106) (N109/г).

R-графия печени и желчевыводящих путей - равномерное увеличение печени, конкрементов нет.

Рекомендовано УЗИ печени и желчных путей.

УЗИ печени - гепатомегалия 2 ст. Поджелудочная железа не увеличена. Внутри- и внепеченочные желчные протоки не расширены. Признаки портальной гипертензии.

Эзофагогастродуоденоскопия: расширение вен пищевода в/3.

ЭКГ - ритм синусовый, признаки умеренной гипертрофии левого желудочка, неполная блокада правой ножки пучка, АД 160/85 мм. рт.ст.; ЧСС 74 в 1 мин.

Диагноз окончательный: нарушение липидного обмена, триглицеридемия. Жировой гепатоз. Сахарниый диабет II типа. Ожирение 3 ст.

Лечение: применение заявленной композицией, активными началами которой являются гепатопротектор - эссенциальные фосфолипиды и ФОС в соотношении 1:50 (разовая доза эссенциальных фосфолипидов составляет 50 мг), внутрь 3 раза в день во время еды в течение 1,5 месяцев на фоне диеты № 5.

Повторное обследование через 1,5 месяца.

Больная отмечает уменьшение зуда кожных покровов, повысилась активность, зуд практически не беспокоит, отмечает снижение веса на 5 кг.

На УЗИ: отмечается уменьшение размеров печени. Заключение: жировой гепатоз, гепатомегалия 1 ст.

По данным лабораторного обследования: уменьшилось содержание триглицеридов - 1,82 ммоль/л и общего холестерина - 5,0 ммоль/л, нормализовался сахар крови - 4,9 ммоль/л.

В анализах кала отмечается значительное увеличение лакто- и бифидобактерий - 107/г и 109/г (соответственно), грибков типа Candida не обнаружено.

Рекомендовано: продолжить терапию до 3 месяцев.

Через 3 месяца - на УЗИ признаки умеренной гепатомегалии. В анализах крови без особенностей.

Восстановилась микрофлора кишечника: лактобактерий 107/г, бифидобактерий 109/г.

Пример 4. Проверка острой токсичности композиций.

Композиция УДХК и лактулозы в соотношении 1:2 (группа 1), УДХК и ФОС в соотношении 1: (группа 2), эссенциальных фосфолипидов (лецитин) и галактолигосахаридов в соотношении 1:30 (группа 3), адеметионина и лактулозы в соотношении 1:50 (группа 4) вводилась беспородным белым мышам массой тела 15-20 г через рот.

Контрольной группе (группа 6) вводилось равное количество суспензии крахмала. За животными наблюдали 4 суток и фиксировали общее состояние (внешний вид, подвижность (активность), регулярность приема пищи и воды, вид и характер экскрементов).

По результатам исследования острая токсичность каждой композиции в условиях опыта не проявляется, все смеси относятся к классу низкотокисчных веществ (величины ЛД50 превышают 100 г/кг массы тела).

Таким образом, заявленная фармацевтическая композиция, включающая в качестве активных начал гепатопротектор и пребиотик, выбранный из не перевариваемых в кишечнике олигосахаридов, может быть рекомендована для применения в клинических условиях для лечения и профилактики заболеваний печени, выбранных из группы: желчнокаменная болезнь, жировой гепатоз и неалкогольный стеатогепатит, первичный билиарный цирроз печени, холестероз желчного пузыря, лекарственное и токсическое поражение печени.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Фармацевтическая пероральная композиция, предназначенная для лечения и профилактики рецидивов заболеваний печени, обусловленных нарушением липидно-холестеринового обмена, выбранных из группы: алкогольный и неалкогольный стеатогепатит, первичный билиарный цирроз печени, холестероз желчного пузыря, лекарственное и токсическое поражение печени, включающая в качестве активных начал гепатопротекор из группы желчных кислот или эссенциальных фосфолипидов, а в качестве пребиотика лактулозу или фруктоолигосахариды, взятых в эффективных дозах.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, предназначенная для лечения и профилактики рецидивов заболеваний печени, обусловленных нарушением липидно-холестеринового обмена, выбранных из группы желчнокаменная болезнь преимущественно с холестериновыми камнями.

3. Фармацевтическая композиция по п.1, используемая для приема внутрь в качестве биологически активной добавки к пище.

4. Фармацевтическая композиция по п.1, включающая в качестве активного начала гепатопротектор, выбранный из группы: фосфатидилхолин, фосфатидилэтаноламин, фосфатидилинозитол.

5. Фармацевтическая композиция по п.1 или 3, включающая в качестве гепатопротектора холевую кислоту (ХК), хенодезоксихолевую кислоту (ХДХК), дезоксихолевую кислоту (ДХК), урсодезоксихолевую кислоту (УДХК), литохолевую кислоту (ЛХК), тауроурсодезоксихолевую кислоту (ТУДХК), гиодезоксихолевую кислоту (ГДХК), таурохолевую кислоту (ТХК), гликохолевую кислоту (ГХК).

6. Фармацевтическая композиция по п.1 или 3, включающая в качестве гепатопротектора желчную кислоту или соль желчной кислоты и пребиотик в соотношении от 1:2 до 1:250 по массе чистых веществ.

7. Фармацевтическая композиция по п.1, дополнительно включающая микрокристаллическую целлюлозу, или лактозу, или крахмал кукурузный, или крахмал картофельный, или гидроксипропилметилцеллюлозу, или карбоксиметилцеллюлозу, или оксипропилметилцеллюлозу, или оксипропилцеллюлозу, или их фармацевтически приемлемые соли, или лудипресс, или кальция стеарат, или магния стеарат, или полисорбат, или поливинилпирролидон, или полиэтиленгликоль, или тальк, или титана диоксид, или 8. Фармацевтическая композиция по п.1, выполненная в виде таблеток, или гранул, или глобул, или порошков, или капсул, или суспензий, или эмульсий, или гелей, предназначенных для приема внутрь в дозах, соответствующих известным дозам гепатопротектора и пребиотика.

9. Способ получения фармацевтической композиции по п.1 для лечения заболеваний печени, выбранных из группы: алкогольный и неалкогольный стеатогепатит, первичный билиарный цирроз печени, холестероз желчного пузыря, лекарственное и токсическое поражение печени, путем смешивания активных компонентов: гепатопротектора и пребиотика, взятых в эффективных дозах, с микрокристаллической целлюлозой, или лактозой, или крахмалом кукурузным, или крахмалом картофельным, или гидроксипропилметилцеллюлозой, или карбоксиметилцеллюлозой, или оксипропилметилцеллюлозой, или оксипропилцеллюлозой, или с их фармацевтически приемлемыми солями, или лудипрессом, или кальция стеаратом, или магния стеаратом, или полисорбатом, или поливинилпирролидоном, или полиэтиленгликолем, или тальком, или титана диоксидом, или кремния диоксидом.

10. Способ получения фармацевтической композиции по п.9, предназначенной для лечения заболеваний печени, выбранных из группы желочнокаменная болезнь с преимущественно холестериновыми камнями.