ЗАО ФП «ТЕХНОМЕДСЕРВИС»

ПРИМЕНЕНИЕ

ДЕРИНАТА

В ГИНЕКОЛОГИИ

Пособие

для практикующих врачей

Под редакцией

кандидата медицинских наук

Н.М. Сидорова

Москва, 2009

УДК 618.1:615.37

ББК 57.1

П76

Применение Дерината в гинекологии: Пособие для пракП76 тикующих врачей / Под ред. Н.М. Сидорова. – М.– Тверь:

ООО «Издательство «Триада», 2009. – 72 с.

ISBN 978-5-94789-335-9 Материалы пособия предназначены для гинекологов и врачей интенсивной терапии. Могут использоваться в учебных программах ординаторов, студентов медицинских вузов.

ББК 57. В пособие включены результаты клинических исследований авторов:

Л.Н. Авраменко, Т.Е. Белокриницкая, Е.В. Федосова, Чита Т.Ю. Даниелян, Пермь А.Н. Жабко, В.П. Санников, А.М. Маркова, Н.П. Самсонова, Глазов Э.А. Казачкова, Е.Л. Казачков, Д.В. Воропаев, Е.Е. Воропаева, И.М. Каточкова, О.В. Чигринец, Челябинск И.В. Молчанов, Москва Н.М. Калинина, Санкт-Петербург И.Н. Медведева, А.И. Конопля, Курск Л.С. Нагайцева, Воронеж И.Н. Медведева, Курск Н.М. Сидоров, Москва © ЗАО ФП «Техномедсервис», ISBN 978-5-94789-335-9 © Оформление ООО «Издательство «Триада», Оглавление История создания и характеристика препарата

Схемы применения Дерината в гинекологической практике

ГЛАВА I. Опыт клинического применения препарата Деринат в гинекологии

Воспалительные заболевания половых органов у женщин

Патогенез и состояние иммунной системы при воспалительных заболеваниях женских половых органов

Деринат в лечении бактериального вагиноза

Деринат в лечении патологии шейки матки

Деринат в лечении воспалительных заболеваний матки и придатков

Деринат в лечении гиперпластических процессов и доброкачественных опухолей матки

Деринат в лечении туберкулеза женских половых органов

ГЛАВА II. Хронический цервицит: этиология, патогенетические аспекты, диагностика и лечение в современных условиях. Методические рекомендации................ ГЛАВА III. Современный подход в терапии хронических воспалительных процессов. Методические рекомендации.... Литература

История создания и характеристика препарата Разработка Дерината началась в 70-е годы ХХ века в Институте биофизики МЗ СССР. В 1976 году синтезировали 0,5% раствор. Препарат получали из жидкой субстанции, лиофилизация до кристаллического состояния вызывала потерю биологической активности. Эта лекарственная форма содержала 1,5% белков и имела высокую молекулярную массу – 1200 кДа (килодальтон).

Апробацию начали в детской гематологии Института педиатрии под руководством профессора И.В. Кошеля и во Всесоюзном онкологическом научном центре (ВОНЦ) под руководством профессора Л.А. Махоновой по жизненным показаниям. В 1986 году в больнице № 6 профессор А.В. Баранова провела лечение чернобыльцев с лучевыми ожогами. В том же году в Институте биофизики была выделена из молок осетровых рыб высокоочищенная стерильная натриевая соль ДНК нативной двухспиральной структуры с молекулярной массой 600 кДа.

Ученые Японии установили, что ДНК обладает противоопухолевым эффектом, но в лекарственных формах ДНК не может иметь молекулярную массу выше 500 кДа. В 1989 году Институт биофизики прекратил все работы по разработке ДНК-препарата Деринат. Далее его оптимизацию, создание лекарственной формы, технологию промышленного производства проводил Ю.П. Вайнберг с сотрудниками. 30 лет своей жизни он посвятил его совершенствованию.

В 1993 году к. т. н. Ю.П. Вайнберг и к. м. н. Э.В. Меркулов разработали способ лечения ряда онкологических заболеваний конъюгатом: Деринат + цитостатин антрациклинового ряда, что позволяет снизить кардио- и миелотоксичность и повысить терапевтический эффект. У пациентов с III–IV стадиями наблюдали исчезновение метастазов из костей, печени, легких с продлением жизни до 4–5 лет и более.

В 1994 году группа сотрудников организовала и создала промышленное производство препарата, не имеющего аналогов в мире. С 1996 года он был разрешен к широкому медицинскому применению приказом Министерства здравоохранения и медицинской техники РФ № 316 от 13.06.96 г. (регистрационное удостоверение №№ 96/31616, 96/31617). После смерти Ю.П. Вайнберга его дело продолжила супруга, к. т. н., заместитель генерального директора по научной работе ЗАО ФП «Техномедсервис» Э.Н. Каплина.

По итогам 1997 года иммунный модулятор Деринат признан лекарством года.

В 2000 году прошла 1-я всероссийская конференция, а в 2002 году в Москве состоялась 2-я всероссийская конференция, на которых широко обсуждались результаты применения Дерината в различных областях медицины [1].

Химический состав Деринат – 15 мг/мл раствор натриевой соли нативной дезоксирибонуклеиновой кислоты в 0,9% растворе хлорида натрия.

Биологически активное вещество дезоксирибонуклеинат – это вытяжка из молок осетровых рыб с молекулярной массой 270–500 кДа, гипохромный эффект – не 0,01) и тенденция к увеличению количества клеток, экспрессирующих р53 (р > 0,05). При изучении пролиферативной активности эпителиоцитов шейки матки при ХЦ нами обнаружено увеличение уровня экспрессии PCNA и Ki-67.

Известно, что репаративные процессы в клетке во многом связаны с активацией белка р53, который инициирует апоптоз при выраженных повреждениях ДНК. Принимая во внимание наши данные, можно сделать вывод, что при ХЦ антионкоген «молчит», способствуя тем самым развитию пролиферативных процессов в слизистой оболочке шейки матки (Ярилин А.А., 1998). При сочетании ХЦ с ЦИН I степени наблюдается повышение уровня экспрессии р53, что можно расценивать как один из адаптационных механизмов при спонтанной регрессии ЦИН I степени.

Механизм действия онкопротеина Всl-2 в настоящее время изучен слабо. С одной стороны, продукт этого гена, фосфопротеин, способен подавлять апоптоз, вызванный инфицированием (Levine В. et al., 1993), с другой стороны, Всl-2 способен защитить от апоптоза клетки, лишенные митохондриальной ДНК и окислительного фосфорилирования, не влияя на клеточное дыхание, что свидетельствует в пользу существования иных механизмов его действия (Jacobson M.D. et al., 1993). По мнению S.E. Waggoner et al. (1998), при суперэкспрессии гена р53 его онкопротективный эффект в большинстве случаев блокируется одновременной экспрессией Всl-2, то есть существует зависимость между этими двумя показателями. Однако р53 не антагонист Всl-2, а ген, управляющий экспрессией генов семейства Всl-2 (Сухих Г.Т. и др., 1999).

Известно, что прогрессирование воспалительного процесса на территории любой слизистой оболочки сопровождается структурными изменениями покровного эпителия. При этом нарушаются межклеточные контакты между эпителиоцитами, отмечается отек, что снижает рецепцию клетками эпителия ростовых факторов. Это ведет к индуцированию пассивного апоптоза эпителиоцитов. Следовательно, на фоне ускоренной элиминации неинфицированных эпителиальных клеток будет отмечаться персистенция инфицированных клеток (Маянский А.Н. и др., 1997). Во всех группах наших наблюдений зарегистрировано повышение показателей уровня экспрессии FAS – рецептора передачи сигнала к развитию апоптоза (Петров С.В., Райхлин Н.Т., 2000). Это дает основание полагать, что воспалительный процесс в слизистой оболочке шейки матки при ХЦ способен индуцировать апоптоз.

Диагностика Диагностика хронического цервицита должна складываться из четкой программы действий (см. приложение № 1) и носить комплексный характер. Следует отметить, что кольпоскопические признаки воспаления обнаруживаются только у 77,7% больных с ХЦ. Ненормальные кольпоскопические картины – в 51,2% наблюдений. При цитологическом исследовании мазковотпечатков с шейки матки при ХЦ диагноз подтверждается лишь у 47,9% женщин.

В программу диагностики ХЦ обязательно должна быть включена прицельная биопсия экзо- и эндоцервикса с последующим гистологическим и иммуногистохимическим исследованием цервикобиоптатов.

Оценку эффективности лечения следует проводить по тем же параметрам, что и диагностику через 3–5 недель после окончания лечения.

Применение местного иммуномодулирующего препарата Деринат в комплексном лечении хронического цервицита Лечение хронического цервицита в современных условиях представляет собой комплекс антибактериальной и/или антивирусной, ферментной, дезинтоксикационной, иммунокорригирующей терапии. Последняя, в свою очередь, делится на общую и местную.

Принимая во внимание факт значимых изменений показателей маркеров клеточного обновления и показателей местного иммунитета слизистой оболочки, необходимо применять при лечении хронического цервицита местный иммунокорректор – Деринат, который максимально устраняет локальные иммунопатологические реакции, дистрофические и дисрегенераторные процессы в шейке матки, восстанавливая бактерицидные свойства ткани шейки матки и тем самым ликвидируя условия для персистенции микробных патогенов.

Данный препарат использовался в форме аппликаций 0,25% раствора (5 мл) на шейку матки (эндовагинальные тампоны) в течение 2 часов ежедневно 10 дней. Параллельно больные получали общепринятое системное и местное лечение имеющихся у них инфекционно-воспалительных заболеваний нижнего отдела репродуктивного тракта.

При первом кольпоскопическом обследовании после проводимой терапии регистрировалась положительная динамика у 85,3% пациенток основной группы и у 50,9% – из группы сравнения, где женщины получали как системное рациональное лечение, так и местные процедуры в виде обработки влагалища и шейки матки 1% раствором молочной кислоты, но без применения препарата Деринат.

При втором кольпоскопическом обследовании (через 2 месяца после окончания лечения) положительная динамика зафиксирована у 92,6 и 71,6% пациенток основной группы и группы сравнения соответственно. При этом в основной группе отмечено значительное уменьшение размеров патологического участка экзоцервикса, а в некоторых случаях шейка матки представлялась совершенной чистой.

Особенно отчетливо положительная кольпоскопическая и гистологическая динамика отмечена у больных с ХЦ в сочетании с эктопией шейки матки. Кольпоскопические признаки ЦИН, ранее имевшие место у 13,2% пациенток основной группы, после комплексного лечения с применением препарата Деринат сохранялись лишь у 2,9% женщин и носили более «нежный» характер.

У 4,4% пациенток основной группы и у 15,1% женщин группы сравнения при проведении второго кольпоскопического исследования не зарегистрировано положительной динамики. Все эти женщины страдали ПВИ шейки матки.

Контрольное микробиологическое исследование показало санацию очага инфекции у 92,6% пациенток основной группы и у 64,2% женщин группы сравнения. Следует отметить, что в наблюдениях обеих групп наиболее благоприятными результаты терапии были при наличии уреаплазменной, микоплазменной инфекции и/или БВ.

При контрольном гистологическом исследовании цервикобиоптатов основной группы наблюдалась значительная положительная динамика. В обеих анализируемых группах после лечения интенсивность лимфоцитарной и плазмоцитарной инфильтрации, а также процессов фибротизации стромы уменьшилась.

Однако в группе пациенток, получавших препарат Деринат, результаты терапии были достоверно эффективнее.

После лечения интенсивность фибробластической трансформации клеток стромы и ее фиброза также снижалась, хотя и менее интенсивно.

У 85,3% пациенток основной группы в цервикобиоптатах, взятых после проведенной терапии, комплекса признаков, характерных для ХЦ, выявить не удалось. В группе сравнения структурные изменения в биоптатах шейки матки, характеризующие ХЦ, не выявлялись лишь у 26,4% женщин.

Проведенная терапия, особенно с применением препарата Деринат, существенно повлияла на снижение уровня активности воспалительного процесса при ХЦ, особенно в группе пациенток с ХЦ выраженной степени активности воспаления. Так, из 35,3% наблюдений заболевания с высокой степенью активности при исследовании цервикобиоптатов женщин основной группы лишь у 4,2% из них сохранились структурные изменения, характерные для активного воспалительного процесса.

Изменения показателей местного иммунитета после локального применения препарата Деринат коррелировали с динамикой кольпоскопической и морфологической картины ХЦ. У пациенток основной группы существенно повысился уровень продукции плазмоцитами IgA, достигая значений этого показателя у здоровых женщин. В группе сравнения количество IgA-синтезирующих плазмоцитов хотя и возросло относительно аналогичных показателей до лечения, но было достоверно ниже контрольного уровня.

Число IgM- и IgG-продуцирующих клеток в цервикобиоптатах женщин, пролеченных с применением препарата Деринат, существенно понизилось и не отличалось от нормальных показателей.

У пациенток основной группы количество клеток с маркером CD4 увеличивалось, особенно в случаях сочетания ХЦ с ЦИН I степени, в то время как уровень клеток, экспрессирующих маркер CD8, достоверно понижался по сравнению с наблюдениями группы контроля и соответствующими показателями до лечения. В группе сравнения имели место подобные изменения, но они были менее выражены.

В цервикобиоптатах пациенток основной группы с ХЦ отмечалось отсутствие динамики в показателях экспрессии Bcl-2 и р по сравнению с одноименными параметрами здоровых женщин и у пациенток до лечения. Однако в результате проведенной терапии удалось существенно снизить уровень экспрессии FAS после лечения с применением препарата Деринат (p < 0,05). В группе сравнения показатель экспрессии FAS оставался на высоком уровне. Показатели пролиферативной активности эпителия шейки матки (PCNA и Ki-67) у пациенток с ХЦ хоть и были достоверно выше нормальных параметров, но не достигали уровня одноименных значений у женщин группы сравнения (p > 0,05).

Существенной динамики в экспрессии Bcl-2 и р53 по отношению к контролю не обнаружено.

Кроме того, отмечено некоторое снижение значения показателя Bcl-2 в основной группе (p > 0,05) в сравнении с одноименным параметром до лечения, однако с превышением контрольного показателя (p > 0,05). В группе сравнения динамика экспрессии р53 отсутствовала (p < 0,05 по отношению к основной группе), а экспрессия Bcl-2 находилась на дотерапевтическом уровне. Что касается показателя FAS, в обеих сравниваемых группах отмечено его снижение по отношению к дотерапевтическому значению, приближение к контрольному параметру в основной группе и достоверное превышение показателя FAS группы сравнения.

С помощью проведенной терапии у пациенток с ХЦ в сочетании с ЦИН I удалось существенно снизить уровень пролиферативной активности эпителиоцитов шейки матки. При этом уровень экспрессии PCNA был ниже, чем до лечения, достоверно не отличался от контрольного показателя.

Таким образом, становятся очевидными положительные изменения в клинической картине, гистологической структуре слизистой оболочки шейки матки, в показателях местного тканевого иммунитета и клеточного обновления слизистой оболочки экзо- и эндоцервикса на фоне локального применения Дерината. Это подтверждает необходимость включения этого препарата в комплексное рациональное лечение ХЦ. Применение препарата Деринат позволило повысить эффективность терапии ХЦ на 59%.

Однако при сочетании ХЦ с ЦИН I степени в условиях ПВИ в ряде наблюдений не удавалось эффективно корригировать изменения местного иммунитета и процессов клеточного обновления. В этих ситуациях могут возникнуть условия для тяжелой неопластической трансформации эпителиоцитов шейки матки.

Полагаем, что в таких случаях следует ставить вопрос о применении деструктивных методов лечения.

Таким образом, на современном этапе ХЦ – это собирательное клинико-морфологическое понятие, включающее воспалительные поражения шейки матки, ассоциированные в большей степени с микстинфекцией, часто вирусного генеза, характеризующиеся сложными стереотипными изменениями в экзо- и эндоцервиксе в виде комплекса воспалительно-дистрофических, приспособительных, иммунопатологических, дисрегенераторных процессов и сопровождающиеся нарушением репродуктивного здоровья женщины.

Приложение Программа диагностики хронического цервицита Жалобы Выделения из половых путей слизистого, слизисто-гнойного, реже гнойного характера; зуд, жжение в области вульвы; периодические тянущие боли внизу живота ПВИ шейки матки: особенности сексуального поведения, акушерского анамнеза, ВЗМП, эктопия шейки матки, невынашивание беременности, первичное остроконечные кондиломы вульвы, снижение иммунной резистентности организма. Оценивается гигиеническое поведение, рациональность контрацепции, ранее проведенное лечение по поводу ИППП, Гинекологическое Диагностика вульвовагинита и ВЗМП. Оценка харакисследование тера и количества белей. Выявление кондилом вульвы, влагалища, шейки матки, патологических участков на шейке матки рН-метрия влагалищного Подтверждение бактериального вагиноза при Бактериоскопия нативных Диагностика воспалительного процесса с оценкой и окрашенных по Граму степени обсемененности материала, интенсивности мазков с экзоцервикса, из и степени фагоцитоза. Исключение гонореи, трихоцервикального канала и мониаза, кандидоза, бактериального вагиноза влагалища Бактериологическое Критерием этиологической значимости возбудителя исследование (посев на является диагностический титр > 105 КОЕ/мл. Опремикрофлору, определение деление антибиотикочувствительности чувствительности к антибиотикам содержимого влагалища, цервикального канала) Иммуноцитохимическое Верификация этиологических факторов ХЦ (хламиисследование диоз, уреаплазмоз, микоплазмоз) Молекулярно- Диагностика хламидиоза, уреаплазмоза, микоплазбиологический метод моза, ВПГ, ЦМВ и ВПЧ (ПЦР) Цитологическое Забор материала осуществляется с трех участков: зоисследование мазков – на стыка цилиндрического и многослойного плоскоотпечатков с шейки матки го эпителия, нижняя треть цервикального канала, визуально определяемый патологический участок экзоцервикса. В мазках-отпечатках определяются полиморфно-ядерные лейкоциты, гистиоциты, плазматические клетки и лимфоциты. Могут обнаруживаться специфические цитологические признаки для Кольпоскопическое иссле- Оценка характера и количества выделений, цвета, дование (простая и расши- рельефа слизистой оболочки, состояние наружного ренная кольпоскопия) зева и границы многослойного плоского и цилиндрического эпителия. Обнаруживается отек слизистой оболочки, очаговая или диффузная гиперемия, мелкие точечные кровоизлияния, участки изъязвления. Имеет место «крапчатость» йод-негативных и йод-позитивных участков. Часто присутствуют нормальные и ненормальные кольпоскопические образования Гистологическое исследо- Оценивается характер и степень выраженности лимвание цервикобиоптата фоплазмоцитарной инфильтрации и фибротизации стромы слизистой оболочки шейки матки, топография воспалительного процесса, его активность, наличие, характер и распространенность плоскоклеточной метаплазии, истинных эрозий, эндоцервикоза, а Иммуногистохимическое Оценка HPV-обсемененности клеток эпителия шейисследование цервикоби- ки матки, состояние клеточного и гуморального оптатов звеньев местного тканевого иммунитета, а также ГЛАВА III.

Современный подход в терапии хронических воспалительных процессов Методические рекомендации (А.Н. Жабко, И.В. Молчанов, В.П. Санников) Способ лечения хронических воспалительных заболеваний (гинекологических) Российской академии последипломного образования на секции по акушерству 25.12.2002 г. (председатель секции – академик РАМН Н.А. Лопаткин).

В методических рекомендациях представлен новый способ и схема лечения хронических воспалительных заболеваний, которые могут быть применены в гинекологии, дерматовенерологии и других областях медицины [21].

Новый способ и схема лечения основаны на разработанной комбинации одновременного воздействия на организм иммунопротектора Деринат, антибиотика, ультрафиолетового облучения крови и препаратов, улучшающих периферическое кровообращение. Разработаны клинические показания и обосновано практическое применение. Схема легковыполнима в амбулаторных условиях, что определяется простотой выполнения и существенно сокращает сроки лечения. Способ и схема лечения эффективны у больных с длительными воспалительными гинекологическими и дерматовенерологическими заболеваниями.

Для схемы характерен быстрый лечебный эффект и устойчивая ремиссия.

Введение В Международный кодировщик болезней 10-го пересмотра включена нозологическая форма – медленные инфекции. Включена она и в национальную классификацию. В настоящее время доказано, что эти заболевания характеризуются пожизненной персистенцией возбудителя, итогом которой являются хронические виды патологий, преждевременное старение, инвалидизация, летальный исход.

Проблема воспалительных заболеваний половых органов у женщин также носит характер медленной инфекции и связана с:

а) их частотой (60–65% гинекологических больных, обратившихся в женскую консультацию, а также 30% тех, кого направляют на лечение в стационар). Кроме того, воспалительные заболевания протекают в стертой форме, и пациентки не всегда обращаются к врачу;

б) возможностью передачи инфекции плоду;

в) «омоложением» воспалительных заболеваний. По данным ВОЗ, частота воспалительных заболеваний половых органов в 15–39 лет – 10–13 на 1000 женщин, среди больных 75% – моложе 25 лет, из них 75% – нерожавшие. Острые воспаления чаще наблюдаются в возрастной группе 20– 24 года; хронические процессы встречаются у женщин 25– Несвоевременное или неадекватное лечение воспалительных заболеваний половых органов приводит к:

– хроническому течению – нарушениям половой и менструальной функций, бесплодию, внематочной беременности, самопроизвольным выкидышам и преждевременным родам;