«В. В. Ветров, В. А. Воинов, Д. О. Иванов НЕОСЛОЖНЕННАЯ ПРЕЭКЛАМПСИЯ Санкт-Петербург, 2012 УДК 618.3-06 ББК 57.16 В39 Ветров В.В. В39 Неосложненная преэклампсия / В. В. Ветров, В. А. Воинов, Д. О. Иванов — СПб.: ...»

Институт перинатологии и педиатрии ФГБУ

«ФЦСКЭ им. В. А. Алмазова» Минздравсоцразвития России

В. В. Ветров, В. А. Воинов, Д. О. Иванов

НЕОСЛОЖНЕННАЯ

ПРЕЭКЛАМПСИЯ

Санкт-Петербург, 2012

УДК 618.3-06

ББК 57.16

В39

Ветров В.В.

В39 Неосложненная преэклампсия / В. В. Ветров, В. А. Воинов,

Д. О. Иванов — СПб.: Информ-Навигатор, 2012. — 168 с.

ISBN 978-5-9902181-7-8 Монография посвящена важнейшей проблеме современного акушерства — преэклампсии. Представлены этиология, патогенез, клиника, лечение и профилактика этого грозного осложнения с позиции синдрома эндотоксикоза в системе мать–плацента–плод.

Книга предназначена для врачей родовспомогательных учреждений, для трансфузиологов и врачей других специальностей.

Контактная информация:

Иванов Дмитрий Олегович, доктор медицинских наук, директор Института перинатологии и педиатрии ФГБУ «ФЦСКЭ им. В. А. Алмазова» Минздравсоцразвития России.197341, Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, д. 2. E-mail: [email protected].

УДК 618.3- ББК 57. © Ветров В. В., Воинов В. А., Иванов Д. О., ISBN 978-5-9902181-7-8 © ООО «Информ-Навигатор», Авторы ВетрОВ Доктор медицинских наук, с. н. с. Института перинатоВладимир логии и педиатрии ФГБУ «ФЦСКЭ им. В. А. Алмазова».

Васильевич Автор более 260 научных работ, нескольких монографий, посвященных преэклампсии, применению методов эфферентной терапии и аутодонорства в акушерстве и гинекологии.

ВОИНОВ Лауреат премии Правительства РФ, доктор медицинских Валерий наук, профессор, зав. отд. эфферентной терапии клиники Александрович пульмонологии СПбГМУ им. акад. И. П. Павлова. Автор более 300 научных работ и 22 патентов и изобретений, изучал проблемы эндотоксикоза и полиорганной недостаточности, в том числе и в акушерской практике. Принимал участие в разработке отечественной аппаратуры и методов мембранного плазмафереза.

ИВАНОВ Доктор медицинских наук, директор Института перинатоДмитрий логии и педиатрии ФГБУ «ФЦСКЭ им. В. А. Алмазова».

Олегович —3— Содержание Предисловие

Глава 1. Этиология преэклампсии

Глава 2. Патогенез преэклампсии

Глава 3. Клинико-лабораторные показатели неосложненной преэклампсии

Глава 4. Эфферентная терапия в лечении беременных и родильниц с неосложненной преэклампсией

4.1. Опасности при медикаментозной терапии больных с преэклампсией на современном этапе

4.2. Принципы эфферентной терапии при преэклампсии

4.3. Клинические результаты применения эфферентной терапии при неосложненной преэклампсии.................. 4.4. Влияние эфферентной терапии у беременных с неосложненной преэклампсией на состояние новорожденных детей

Глава 5. Эфферентная терапия в профилактике преэклампсии.... Заключение

Список литературы

—4— Список сокращений АД — артериальное давление АЛТ — аланинаминотрансфераза АО — антиоксиданты АОА — антиоксидазная активность АОС — антиоксидантная система АФА — антифосфолипидные антитела АФК — активные формы кислорода АФС — антифосфолипидный синдром БАВ — биологически активные вещества ВУИ — внутриутробное инфицирование ГС — гемосорбция ДВС — диссеминированное внутрисосудистое свертывание ЖДА — железодефицитная анемия ЗВУР — задержка внутриутробного развития ИЛ — интерлейкин КИК — концентрационный индекс креатинина КС — кесарево сечение КТГ — кардиотокография ЛИИ — лейкоцитарный индекс интоксикации МНиСММ — молекулы низкой и средней молекулярной массы МСМ — молекулы средней массы НСТ — нитросиний тетразолий ОП — олигопептиды ОПечН — острая печеночная недостаточность ОПН — острая почечная недостаточность ОРДС — острый респираторный дистресс-синдром ОРВИ — острая респираторная вирусная инфекция ОЦК — объем циркулирующей крови ОЦП — объем циркулирующей плазмы ПА — плазмаферез ПОЛ — перекисное окисление липидов ПОНРП — преждевременная отслойка нормально расположенной СЕД — системы естественной детоксикации СЗП — свежезамороженная плазма СПОД — синдром полиорганной дисфункции СПОН — синдром полиорганной недостаточности ССВО — синдром системного воспалительного ответа СЭИ — синдром эндогенной интоксикации УФОК — ультрафиолетовое облучение аутокрови ЦИК — циркулирующие иммунные комплексы ЦНС — центральная нервная система ЭИ — эндогенная интоксикация ЭК — экстракорпоральный контур ЭКО — экстракорпоральное оплодотворение ЭМ — эритроцитарная масса ЭС — энтеросорбция ЭТ — эфферентная терапия ЭТС — эндогенные токсичные субстанции Предисловие Согласно приказам Минздравсоцразвития России № 267 от 10 апреля 2006 г. и № 786н от 29 декабря 2008 г. методы детоксикационной, или эфферентной, терапии (ЭТ; с латинского efferens — выношу) в виде плазмафереза (ПА), гемосорбции (ГС) и ультрафиолетового облучения крови (УФОК) отнесены к высокотехнологичной медицинской помощи и должны применяться при лечении беременных и родильниц с преэклампсией. Эти приказы основываются на данных исследований отечественных и зарубежных ученых о лечебной эффективности вышеуказанных детоксикационных методов при данном осложнении, всегда сопровождающемся эндотоксикозом [Грязнова И. М. и др., 1981; Ветров В. В. и др., 1992; Дюгеев А. Н. и др., 1996; Кулаков В. Н. и др., 1998;

Серов В. Н. и др., 2003, 2011; Ковалев В. В. и др., 2008; Shah A. K. et al., 2000; Frster J. G. et al., 2002].

Однако внедрение в практику методов ЭТ в нашей стране идет с большим трудом, а рекомендации по их применению, в частности ПА, противоречивы.

Одни авторы рекомендуют назначать ПА лишь «при отсутствии эффекта от медикаментозной терапии, при рецидивировании клиники преэклампсии (высокая артериальная гипертензия, выраженный отечный синдром, протеинурия, не поддающиеся медикаментозной коррекции)»

[Кулаков В. Н. и др., 1998]. Другие предписывают проведение ПА только при тяжелой форме болезни и не позднее 34 недель беременности [Савельева Г. М. и др., 2000]. Получается, что при легкой и средней формах течения преэклампсии у беременных интоксикации нет (значит, и детоксикация не нужна), а после 34 недель эндотоксикоз куда-то «испаряется»

и применять метод также не надо. В национальном руководстве по акушерству 2009 г., в главе, посвященной преэклампсии, об эндотоксикозе и методах ЭТ вообще не упоминается [Айламазян Э. К. (ред.), 2009].

Таким образом, в настоящее время де-юре согласно приказам Минздрава РФ наличие эндотоксикоза и необходимость проведения детоксикационной терапии при преэклампсии в Российской Федерации признаны, а де-факто согласно национальному руководству по акушерству — нет.

В кулуарных беседах с коллегами часто приходится слышать об «опасности методик ЭТ» и прочих не соответствующих истине мнений.

Наш многолетний опыт показывает безопасность и эффективность указанных методов, способствующих снижению заболеваемости, инвалидизации и смертности женщин (и их детей) при преэклампсии.

Несмотря на разработки и применение новых профилактических и лечебных мер, преэклампсия встречается у 5–30 % беременных, занимает одно из ведущих мест в структуре заболеваемости, инвалидизации и смертности женщин. Очевидна связь преэклампсии с невынашиванием беременности, с послеродовыми кровотечениями, сепсисом и с отдаленными неблагоприятными последствиями для матери и плода [Фаткулин И. Ф.

и др., 2009; Исаева З. И., 2010; Савельева Г. М. и др., 2010; Pugh S. K. et al., 2009]. Немаловажно то, что преэклампсия является основной причиной заболеваемости новорожденных (640–780 на 1000) и перинатальной смертности (18–30 на 1000) [Мысяков В. Б., Чижова О. В., 2011; de Freitas P. еt al., 2010]. По данным Е. М. Вихляевой (2009), при сочетании преэклампсии, преждевременных родов и низкой массы младенца фатальные исходы для новорожденного возрастают в семь раз. Автор также отметила, что после выписки из стационара спустя 90 дней после родов частота обращений женщин, перенесших преэклампсию, за медицинской помощью в 2,5 раза чаще, чем у не страдавших данной патологией. От себя заметим — обращаются за врачебной помощью совсем молодые женщины, которые должны быть обременены совсем другими заботами.

Вопросы этиологии, патогенеза преэклампсии остаются до конца не ясными, но бесспорно одно: это осложнение связано с беременностью и у 70–100 % пациенток возникает при различной соматической патологии:

почек, печени и прочих органов. М. А. Репина (1988) первой подчеркнула опасность сочетания двух, казалось бы, не опасных факторов — физиологической беременности и исходно благополучного по течению соматического заболевания.

По данным разных авторов, преэклампсия возникает вследствие:

• недостаточной адаптации организма беременной женщины к возрастающим нагрузкам («болезнь адаптации»);

• иммунологической несостоятельности, в том числе обусловленной генетическими и экологическими факторами;

• поражения эндотелия сосудов с повышением агрегации клеток крови, склонности к внутрисосудистому свертыванию крови;

• дисбаланса в продукции тромбоксана А 2 и простациклина;

• избыточного образования в организме матери и плода биологически активных веществ (БАВ) (около 200 медиаторов, цитокины, интерфероны, активные формы кислорода (АФК) и т. д.);

• накопления продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) с одновременным истощением функциональных резервов антиоксидантной системы (АОС) и др. [Еникеев А. Н., 2010; Торчинов А. М. и др., 2011; Brindle N. P. еt аl., 2005; Pabinger I., 2009].

В последние годы многие авторы связывают происхождение преэклампсии с нарушениями нейрогуморальной регуляции кровообращения в функциональной системе мать–плацента–плод. При этом за счет иммунологических и генетических особенностей у беременных в момент имплантации наблюдается торможение миграции трофобласта и отсутствие трансформации мышечного слоя в спиральных маточных арПредисловие териях, сохраняющих морфологию небеременных. Это предрасполагает к спазму артерий, снижению межворсинчатого кровотока, гипоксии с последующим развитием плацентарной ишемии, повреждением эндотелия с избыточным образованием в плаценте БАВ (эндотелинов, серотонина, оксида азота и др.), которые, проникая в организм матери, разрушают клетки сосудистого эндотелия, вызывают дисфункцию многих систем организма, способствуют развитию артериальной гипертензии [Гадaева З. К., 2009; Семенова О. В. и др., 2009; Белова Н. Г. и др., 2010;

Chuanyu L., Jackson R. M., 2002; Tikvica A. E. еt al., 2008; Taylor C. T., Moncada C., 2010].

Некоторые исследователи считают, что при преэклампсии имеет место неадекватная перфузия многих органов с развитием гипоксии тканей.

При этом клиника зависит от того, какой орган преимущественно поражается [Венцковский Б. М. и др., 2005].

В литературе постоянно появляются новые предположения о причинах развития преэклампсии. И. Д. Медвинский и соавт. (2000) предложили концепцию развития преэклампсии по аналогии с синдромом системного воспалительного ответа.

В. М. Швецов и Н. В. Старцева (2000) считают, что преэклампсия развивается вследствие избыточного назначения беременным препаратов железа. При этом авторы выделяют три механизма при реализации осложнения:

1) прием железа способствует развитию острой инфекции и обострению хронических воспалительных процессов в почках;

2) железо входит в число многих ферментов (каталаз, пероксидаз и др.) и при усиленном метаболизме, присущем беременности, способствует накоплению и задержке в организме эндогенной воды;

3) избыток железа в качестве кофактора участвует в образовании свободных радикалов, ведущих к усиленной пероксидации липидов.

По мнению И. С. Сидоровой и соавт. (2006), к первоначальной причине сосудистых нарушений при преэклампсии относят повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера плода. В результате этого нейроспецифические белки проникают в материнский кровоток, вызывая повреждения эндотелия сосудов.

Другие авторы находят прямую связь между возрастанием частоты преэклампсии с асоциальным поведением беременных, с вредными привычками у них (курением, приемом наркотиков) [Ан А. В., Юсупова А. Н., 2009; Вереина Н. К., Чулков В. С., 2011; McCowan L. M. E. et al., 2009].

Таким образом, данные литературы показывают разобщенность мнений специалистов относительно патогенеза преэклампсии. Однако все вышеприведенные факты соответствуют действительности и не случайно В. Н. Серов и С. А. Маркин (2003) пришли к выводу, что преэклампсия является собирательной клинической акушерской категорией, для которой характерен крайне неблагоприятный прогноз для матери и плода.

С другой стороны, надо согласиться и с едким замечанием Е. М. Шифмана (2002) о том, что наличие более 40 современных теорий патогенеза преэклампсии уверенно нацеливает врача на проведение посиндромной патогенетической терапии, не поддающейся осмыслению.

По нашему мнению, в целом суть различных точек зрения на патогенез преэклампсии можно свести к двум взаимно исключающим положениям:

1) в развитии преэклампсии ведущее значение имеет дисфункция одной из функциональных систем организма (иммунной и пр.), органа (почки, печень и пр.), отдельного регулирующего гомеостаз организма звена (эндотелия и пр.) на фоне неблагоприятного влияния социальных и внешних факторов (курение, прием лекарств, плохие экологические условия и пр.);

2) для преэклампсии характерно полиорганно-полисистемное страдание биологической системы мать–плацента–плод.

Второе положение бесспорно и признается всеми, а в отношении первого положения единого мнения нет и, по-видимому, никогда не будет.

Однако, несмотря на разобщенность представлений о первопричинности и последовательности развития патологических процессов, все они (иммуноконфликт, нарушения функции эндотелия, проявления воспалительного ответа организма и пр.) всегда взаимосвязанно и взаимоотягощенно присутствуют у беременных с преэклампсией и, как правило, неуклонно прогрессируют. Поэтому логично предположить, что первопричиной и объединяющим звеном, усугубляющим нарушения гомеостаза при преэклампсии, является какой-то универсальный патологический процесс в биологической системе мать–плацента–плод. Наши великие предшественники считали, что таким процессом у беременных является эндотоксикоз, учение о котором с подачи зарубежных авторов с 80-х годов ХХ века было подвергнуто забвению.

Однако в последние годы у многих специалистов возрастает интерес к проблеме эндотоксикоза при преэклампсии и задачей авторов монографии было обобщить накопленные новые данные с обоснованием необходимости проведения больным беременным и родильницам методов ЭТ.

Отметим сразу, что наши воззрения относительно преэклампсии как эндотоксикоза не противоречат данным классиков акушерства, во многом объединяют разноплановые мнения современных ученых по этой проблеме и соответствуют установкам ведущих специалистов по синдрому эндогенной интоксикации (СЭИ). При описании этой патологии терминологически выделяются понятия об «эндогенной интоксикации» (ЭИ означает накопление вредных продуктов, сформированных в организме), «эндотоксикозе» (отражает клинику эндотоксикоза) и «эндотоксемии» (характеризует избыточное накопление эндотоксинов в крови) [Беляков Н. А. и др., 1995].

В целом термин СЭИ отражает процессы повреждения клеточных, тканевых и органно-системных структур с нарушениями механизмов накопления, переноса, ингибирования, депонирования и выведения токсинов. При этом на всех этапах развития синдрома у пациентов должны присутствовать эндогенные токсичные субстанции (ЭТС) — агрессивные вещества, обладающие повреждающими свойствами (токсичностью) в отношении биологических мишеней организма [Ерюхин И. А., Шашков Б. В., 1995].

Выделяют экзо- и эндотоксины. Первые попадают в организм из окружающей среды в виде неорганического и/или органического соединения; синтез их осуществляется под контролем «чужого» генома, а метаболизм контролируется собственным геномом организма. При этом экзотоксины приобретают свойства эндотоксинов. Эндотоксин — это токсин, синтез и метаболизм которого изначально осуществляются под контролем собственного генома организма [Проданчук Н. Г. и др., 2003].

Источниками ЭТС являются продукты метаболизма ксенобиотиков, попадающих в организм из внешней среды, очаги деструкции тканей при повреждении, очаги ишемии с массивной гибелью клеток, первичные и вторичные инфекционно-токсические очаги, эндокринные органы при нарушении их функции, микробы при активации последних в очагах естественной вегетации (кишечник и др.) и пр.

Нетрудно увидеть, что даже при неосложненной беременности могут присутствовать многие из приведенных факторов. Естественно, что при осложнениях и заболеваниях у беременных число этих факторов, способствующих образованию и накоплению ЭТС, значительно увеличивается.

Сопоставление данных литературы по проблеме эндотоксикоза и по преэклампсии показывает, что последняя является идеальной моделью формирования СЭИ в системе мать–плацента–плод.

Глава 1. Этиология преэклампсии До ХХ века специалисты изучали в основном заболеваемость эклампсией у женщин и более ста лет назад К. П. Улезко-Строганова (1908) заключила обзор литературы по этиологии данной патологии двумя выводами: 1) посмертные изменения в тканях женщин (тромбы, кровоизлияния и пр.) обусловлены накоплением в организме «какого-то общего токсичного агента, обладающего способностью свертывать кровь и вызывать в различных путях сосудистой системы, а значит, и в различных органах, одинаковый патологический эффект»; 2) токсичный агент формируется в плаценте, но не исключается участие «паразита, будет ли он животного или растительного происхождения».

В 1915 году S. Freund предложил термин «токсикоз беременных»

(цит. по М. А. Петрову-Маслакову, Л. Г. Сотниковой, 1971), который очень легко прижился во врачебном обиходе.

Несколько позднее было доказано, что сыворотка крови беременных с эклампсией токсичнее, чем у женщин с нормальной беременностью [Бакшт Г. А., 1929]. При этом автор показал, что при эклампсии содержание кетоновых тел в интерстиции в три раза превышает их содержание в сыворотке крови. То есть были установлены два факта:

1) организм беременной с эклампсией отравлен, «наводнен токсинами»;

2) большее количество ЭТС находится не в крови, а в тканях.

До 70-х годов прошлого века отечественные и иностранные авторы наличие токсемии при позднем токсикозе (нынешний термин — «преэклампсия») беременных не подвергали сомнению (во всех «старых» руководствах термины «эклампсия» и «токсемия» выступали как синонимы), а за этиологический фактор заболевания принимали разрушенные клетки печени, головного мозга и последа, мочевину, аммиак, воду (да, Д. П. Бровкин в 1948 году писал о «водной интоксикации»), поваренную соль, биоамины и пр. [Schmorl G., 1893; Яковлев И. И., 1971].

С 80-х годов ХХ века акушеры начали отвергать теорию эндотоксикоза на том основании, что «специфического токсического агента не выявлено» [Грищенко В. И., 1977]. В последующем отечественные специалисты вообще избегали термина «эндотоксикоз» при преэклампсии, но в качестве одной из лечебных мер рекомендовали «детоксикацию организма беременных» [Репина М. А., 1988]. Зарубежные авторы в те же годы не упоминали ни об эндотоксикозе, ни о необходимости проводить беременным с преэклампсией детоксикационную терапию, так как, по их мнению, осложнение развивалось вследствие «спазма сосудов», требовавшего гипотензивных средств [Ариас Ф., 1989]. Таким образом, в отличие от иностранных специалистов, отечественные акушеры у беременных с преэклампсией всегда признавали наличие ЭИ, причинная связь которой с заболеванием поначалу считалась первичной (спорили лишь о самом причинном факторе), а затем — вторичной и даже несущественной.

В 80-е годы прошлого века в клиническую практику был введен тест по изучению в плазме крови токсичных метаболитов, так называемых «молекул средней массы», определяющихся с помощью спектрофотометрии у больных уремией и при других экзо- и эндоинтоксикациях [Габриэлян Н. И. и др., 1985].

В последующие годы с помощью этого теста факт эндотоксемии у беременных с преэклампсией подтвержден многократно [Ветров В. В. и др., 1988; Гущин И. В. и др., 1990; Рябых О. В. и др., 1999; Васильева З. В.

и др., 2003; Грицак Е. Е., Рогожина И. Е., 2010]. Свечение в зоне ультрафиолета на волнах 238–300 нм позволяет произвести комплексную оценку более 200 различных продуктов метаболизма. Это вещества полипетидной природы, олигосахара, производные глюкуроновых кислот, полиамиды и другие еще не идентифицированные соединения [Малахова М. Я., 2000].

М. М. Чемерис, Б. С. Шейман (2009) называют эндотоксины токсическими протеомами, которые делятся: по молекулярной массе на низкомолекулярные (менее 500 Дт), среднемолекулярные (500–5000 Дт), высокомолекулярные (более 5000 Дт); по размерам молекул (частиц) — на малоразмерные (менее 10 нм), среднеразмерные (10–200 нм) и высокоразмерные (более 200 нм).

В. Н. Серовым и соавт. (1996) было установлено, что при легкой, средней и тяжелой степени преэклампсии содержание эндотоксина кишечной палочки в крови возрастает по сравнению с нормой соответственно в 2, 4 и 7 раз. В последующем было доказано, что повышение концентрации данного эндотоксина в крови у беременных с преэклампсией имеет прямую корреляционную связь с показателями молекул средней массы (МСМ), малонового диальдегида, щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы, эндотелий повреждающего фактора [Серов В. Н. и др., 2004;

Уразаева Ф. А., Хамадьянов У. Р., 2007; Торчинов А. М. и др., 2008; Шестакова О. И., 2009; Грицак Е. Е., Рогожина И. Е., 2010; Прокопенко В. М., 2011; Galazios G. et al., 2004].

Также доказаны два непреложных факта: а) тяжесть преэклампсии, как и выраженность эндотоксемии (содержание эндотоксина кишечной палочки, МСМ в плазме и др.), находится в прямой зависимости от наличия хронических воспалительных процессов гениталий, экстрагенитальной патологии, перенесенных заболеваний и осложнений беременности;

б) включение методов детоксикации (ПА, ГС и др.) в курс комплексного лечения у беременных с преэклампсией дает более выраженный клинический эффект, чем традиционное лечение [Ильенко Л. К. и др., 2003; Федорова Т. А., Рогачевский О. В., 2006; Чермных С. В., 2006; Ерофеев Е. Н., 2010; Shah A. K. еt al., 2000; El-Haieg D. O. еt al., 2007].

Концентрация МСМ в крови у новорожденного имеет четкую корреляционную связь с эндотоксемией у матери и увеличивается при наличии гипоксии, дыхательных расстройств, незрелости, отечного синдрома, травматических повреждений ЦНС и реализации внутриутробного инфицирования (ВУИ) [Ниязметов Р. Э., 1994; Крюкова А. Г., Красникова Р. М., 2003; Скрипкина И. Ю., 2004].

В современных исследованиях токсичные метаболиты (МСМ) называются как «молекулы низкой и средней молекулярной массы (МНиСММ; в некоторых источниках пишут не «молекулы», а «вещества» — ВНиСММ) и олигопептиды (ОП)» (рис. 1). К МНиСММ относят небелковые катаболические и анаболические вещества любой природы (мочевина, креатинин, глюкоза, органические и жирные кислоты, фосфолипиды и их дериваты, продукты окисления и т. д.), их концентрация поддерживается в организме на постоянном и индивидуальном для человека уровне, а распределяются они в крови между белками-носителями и гликокаликсом эритроцитов.

ОП (пептиды с молекулярной массой 10–15 кД) разделяют на регуляторные и нерегуляторные. Первые — это тканевые гормоны, играющие важную роль в процессе жизнедеятельности, их концентрация в организме строго контролируется. Вторые поступают извне (бактериальные и прочие токсины), или образуются в организме (продукты аутолиза, протеолиза) [Малахова М. Я., 2000].

По данным И. Н. Коротких и соавт. (2004), при преэклампсии у беременных прогрессивно увеличиваются уровни МНиСММ и ОП в плазме крови и, наоборот, прогрессивно снижаются в моче, что свидетельствует о нарастании ЭИ на фоне нарушенной элиминации ЭТС.

В циркулирующей крови значительная часть ЭТС растворена в плазме крови, фиксирована на поверхности альбумина, на мембранах эритроцитов [Владыка А. С. и др., 1987]. М. М. Чемерис, Б. С. Шейман (2009) подчеркивают, что 20–30 % ЭТС находятся в прочной связи с фракциями белков крови, а остальные эндотоксины находятся в свободной циркуляции. Причем в терминальных стадиях при СПОН любой этиологии концентрация токсинов в периферической крови больных может снижаться до нормальных цифр. Это обусловлено адсорбцией токсичных метаболитов на активных центрах транспортных белков, ферментов, на мембранах эритроцитов и депонированием токсинов в тканях организма, причем стеВиды эндогенных токсичных субстанций Рис. 1. Эндогенные токсичные субстанции [по Малаховой М. Я., 2000] пень депонирования тем выше, чем хуже функции органов естественной детоксикации [Беляков Н. А., 1998]. По мнению М. Я. Малаховой (2000), способствует депонированию ЭТС повышенное периферическое сопротивление сосудов, не только препятствующее переносу метаболитов и токсинов в системы детоксикации, но и «выдавливающее» жидкость и ЭТС через поврежденный эндотелий в интерстиций с последующим транспортом интерстициальных компонентов по лимфатической системе с включением внеклеточных механизмов инактивации. Н. А. Пятаев и соавт. (2002) полагают, что уменьшение поступления токсинов погибающих клеток в кровоток перед смертью обусловлено блокадой микроциркуляторного русла по типу «запруды».

Для развития СЭИ необходим повреждающий клетки организма фактор (операционная травма и пр.), способствующий образованию первичных ЭТС, появление которых сопровождается комплексом защитных реакций со стороны организма (активация клеток крови, усиление метаболических реакций и пр.). Эта стресс-реакция сопровождается накоплением в организме БАВ, усилением функции систем естественной детоксикации (СЕД) в ответ на токсемию. При неблагоприятном течении болезни сами органы-мишени становятся источником ЭТС («вторичные токсины») [Соломенников А. В. и др., 2000].

Некоторые авторы считают, что взаимодействие аллоантигенов плода со специфическими рецепторами клеток макрофагов, эндотелиоцитов, тромбоцитов матери приводит к активации последних с выделением «первичных» цитокинов — ИЛ-1, ФНО- и др., способствующих усилению выброса «вторичных» цитокинов с активацией биорегуляторных ферментных систем, с повреждением эндотелия, с ишемией плаценты, плацентарной недостаточностью, клиникой преэклампсии [Кустаров В. Н., Линде В. А., 2000; Jelkinann W., 2001; Romero R. et al., 2005].

Но антигены плода сами по себе могут быть токсичны, их образование увеличивается при повреждении тканей плода вследствие воздействия на организм беременной негативных факторов (голодание, интоксикации и др.) [Гармашева Н. Л., Константинова Н. Н., 1978].

В организме четко регулируется содержание ЭТС. При увеличении степени эндотоксемии нарушенный баланс купируется усилением функций СЕД с деактивацией и выведением (элиминацией) из организма излишка ЭТС (рис. 2).

БАЛАНС

Рис. 2. Поддержание уровня токсемии в норме [Шейман Б. С., 2009] Размеры частиц обмена в аномально высоких концентрациях.

Инфекционный, • Иммунологически чужеродные продукты Размеры частиц • Активация флоры организма, накопление Резорбтивный. • Повышенное высвобождение и накопление Размеры частиц эффекторов регуляторных систем организма.

Рис. 3. Механизмы накопления ЭТС в кровяном русле [Шейман Б. С., 2009] Даже эндогенные вещества, выработанные для защиты организма, вследствие разных причин могут оказывать аутоагрессивное альтерирующее действие. Например, дисбаланс в регуляции агрегатного состояния крови и ПОЛ способствует развитию эндотоксикоза, клинически проявляющегося тромбозами, геморрагиями, нарушениями микроциркуляции [Чаленко В. В., 2002].

Однако в организме существуют механизмы накопления токсичных веществ и механизмы по их обезвреживанию, выведению.

Б. С. Шейман (2009) выделяет следующие механизмы накопления ЭТС в организме: обменный (размеры молекул менее 10 нм — промежуточные и конечные продукты нормального обмена в аномально высоких концентрациях; продукты нарушенного обмена веществ и др.), инфекционный (размеры молекул 10–200 нм — продукты жизнедеятельности условно-патогенной и патогенной микрофлоры, продукты распада белка) и резорбтивный (размеры молекул более 200 нм — при избытке высвобождения внутриклеточных БАВ и ферментов) — рисунок 3.

Другие авторы помимо этого выделяют ретенционный (задержка в организме эндотоксинов при нарушениях функции органов выделения) и смешанный механизмы накопления ЭТС, а за резорбтивный вариант считают поступление в кровь продуктов распада клеток из очагов поражения, в частности из плаценты [Корячкин В. А., 2002; Серов В. Н. и др., 2002].

А. Л. Костюченко и А. А. Соколов (2001) выделили реперфузионный вариант, при котором в кровоток поступают вещества из ишемизированных тканей, а также ЭТС, выделившиеся из клеток этих тканей при их повреждении избытком свободных радикалов на фоне несостоятельности функции АОС.

СМЕШАННЫЙ ВАРИАНТ НАКОПЛЕНИЯ

ЭТС В СИСТЕМЕ МАТЬ–ПЛАЦЕНТА–ПЛОД

Рис. 4. Механизмы накопления ЭТС в системе мать—плацента—плод [Серов В. Н., Ветров В. В., Воинов В. А., 2011] В. Н. Серов и соавторы (2011) подчеркнули, что при развитии преэклампсии присутствуют, как правило, все указанные механизмы (рис. 4).

А. Л. Костюченко, и А. А. Соколов (2001) делят ЭТС по механизмам выведения их из организма:

• газообразные вещества — выводятся через легкие;

• гидрофильные низко-, среднемолекулярные вещества — удаляются почками, через кожу и желудочно-кишечный тракт в виде растворов;

• гидрофобные ВНиСММ: а) транспортируются белками и клетками крови в печень и легкие, где и дезактивируются с последующим удалением через почки, кожу и желудочно-кишечный тракт; б) связываются с белками плазмы крови, приобретают свойства гаптенов и поглощаются клетками иммунной системы;

• высокомолекулярные соединения — элиминируются моноцитарномакрофагальной системой (до 80 % макрофагов находятся в печени).

Наличие отмеченных механизмов накопления ЭТС не означает развития синдрома СЭИ в системе мать–плацента–плод, так как многое зависит от функции СЕД.

В отношении СЕД организма человека есть различные, не лишенные недостатков, точки зрения, так как они не совсем точны и не отражают, например, роль системы макрофагов.

Так, Н. Г. Кручинский (2004) считает, что эволюционно в организме человека развиты три взаимосвязанные главные системы детоксикации — монооксигеназная система печени, иммунная система и выделительная система, предназначенная для удаления из организма продуктов деградации ксенобиотиков и антигенов (рис. 5).

Б. С. Шейман (2009) также выделяет три основные системы детоксикации: почечную, гепато-интестинальную и макрофагальнолимфоцитарную (рис. 6).

При этом каждая система детоксикации «специализируется» на обезвреживании и выделении ЭТС с определенной молекулярной массой.

система печени Экскреторная система (органы естественной детоксикации) Рис. 5. Взаимоотношения главных систем детоксикации организма [Кручинский Н. Г., 2004] По нашему мнению, более удачна схема М. А. Малаховой (2000), выделившей три основные СЕД: систему транспорта ЭТС (перенос токсинов на мембранах эритроцитов, транспортных белках; дренажная функция лимфатической системы и др.); систему инактивации ЭТС (ферментное обезвреживание токсинов во всех органах, иммунные реакции и пр.); систему эвакуации ЭТС (почки, печень, потовые железы, кишечник, легкие).

Постулат о том, что повышенное образование ЭТС обязательно сопровождается усилением функций СЕД, верен и для беременных.

Так, плодное яйцо у беременных не только является источником ЭТС, но и выполняет функции СЕД. У плода, например, может компенсаторно усиливаться функция печени при печеночной патологии у матери (теория «орган к органу»), а в плаценте вырабатывается большое количество ферментов, способных дезактивировать ксенобиотики с целью сохранения жизни плода [Карпов О. И., Зайцев А. А., 1998]. Доказано также, что при ВУИ плода в его организме защитно усиливается синтез антител [Апетова Е. С., 1978]. Имеют место и дренажные механизмы при всасывании токсинсодержащих околоплодных вод в организм матери (см. ниже).

Существует правило, согласно которому для развития СЭИ необходимы или избыточное образование в организме токсичных веществ, или функциональная недостаточность СЕД. При сочетании этих двух факторов процесс прогрессирует быстрее [Марусанов В. Е. и др., 1995].

Это положение, по сути, повторяет мнение Riviere, высказанное более века назад (1888). Автор считал, что у беременных вследствие жизнедеятельности плода увеличивается количество токсинов, выделение Сосудистая система Рис. 6. Пути элиминации ЭТС из организма [Шейман Б. С., 2009] которых затруднено из-за нарушения функции органов, разрушающих и выделяющих эти яды. При этом здоровые почки могут выделять продукты обмена только до известного предела, при исходном их поражении шансы на отравление организма и развитие эклампсии возрастают. По мнению В. В. Строганова (1940), снижение функции систем обезвреживания эндотоксинов при эклампсии обусловлено тем, что «токсины блокируют и ослабляют защитительный аппарат организма».

Мы выделяем внешние, внутренние (материнские, плодовые и плацентарные) и смешанные факторы, способствующие накоплению ЭТС в системе мать–плацента–плод при преэклампсии.

К внешним факторам, оказывающим влияние на накопление ЭТС и развитие преэклампсии, можно отнести воздействие вредной экологии, лекарств, курения, неблагоприятных социальных условий и пр. Повышение степени загрязнения атмосферного воздуха способствует развитию эндотоксикоза у беременных из-за усиления процессов свободнорадикального окисления липидов и структурно-функциональных изменений на клеточном и молекулярном уровнях с увеличением частоты развития преэклампсии, рождения детей с задержкой внутриутробного развития (ЗВУР) [Шаршенов А. К., Рыбалкина Л. Д., 2004; Соловьева А. В. и др., 2007: Yahter M., 2008; Malik S. et al., 2008; Guasch X. D. et al., 2009].

Способствуют развитию эндотоксикоза у беременных попавшие в него в избыточном количестве токсичные (алюминий, свинец и др.) и потенциально токсичные (медь, серебро и др.) микроэлементы. Есть сведения, что нарушения в составе микроэлементов сопровождаются снижением функции системы иммунитета с развитием у беременных рецидивов респираторных инфекций, вульвовагинита уреаплазменной, герпетической и другой этиологии [Фофанова И. Ю., 2002].

Л. М. Небышинец и В. Л. Силява (2004) обнаружили, что по сравнению с нормальным течением беременности у женщин при преэклампсии перед родами в крови снижалась концентрация марганца и цинка, а уровни свинца и алюминия — повышались. Эти изменения авторы связывают с экстрагенитальной патологией у беременных, наблюдаемой при преэклампсии у 82 % женщин, а при неосложненном течении беременности — у 21 % женщин. Нарушения баланса микроэлементов в организме беременной, в частности при угрозе невынашивания, сопровождаются снижением антиоксидантной активности плазмы крови [Нефедова Н. Г. и др., 2000].

В табачном дыме содержится несколько сотен различных химических веществ. Многие из них (никотин, угарный газ и др.) вызывают сосудосуживающий эффект с развитием гипоксии и интоксикации у матери и плода. Н. Г. Кошелева и соавт. (2008) наблюдали три группы беременных: первую, в которой женщины курили всю беременность; вторую — курили только в I триместре; третью, в которой женщины курили до беременности. Оказалось, что преэклампсия у беременных из этих групп развилась у 87, 60 и 55 % женщин соответственно. При этом отложение патогенных иммунных комплексов в тканях плаценты отмечали соответственно у 100, 80 и 56 % женщин.

По данным официальных источников, на сегодняшний день в мире зарегистрировано более 4 миллионов токсичных веществ и ежегодно их количество увеличивается на 6000. В процессе трансформации и обезвреживания ксенобиотиков в организме образуются не только вещества, лишенные ядовитых свойств, но и так называемые реакционно-активные соединения, легко вступающие во взаимодействие с мембранами клеток, нуклеиновыми кислотами, белками с образованием аутоаллергенов, мембранотоксинов и даже канцерогенов (мутагенов). Такие соединения могут образовываться в организме при ничтожно малых (следовых) количествах и, вероятно, именно поэтому отмечается неуклонный рост количества аллергических и аутоиммунных заболеваний [Кошкина В. С., Медведева Ю. Г., 2011]. Аллергия, в том числе лекарственная, встречается у 20 % населения и всегда сопровождается эндогенной интоксикацией, во многом определяющей тяжесть нарушений функции жизненно важных органов, в частности печени [Джоджуа Т. В. и др., 2004].

По мнению В. П. Фисенко и О. Г. Аксенова (2002), связывающая способность альбуминов для лекарственных средств при беременности снижается за счет большего сродства к стероидам и плацентарным гормонам и поэтому количество несвязанных лекарственных молекул в крови повышается. Естественно, что при этом из-за токсического влияния на систему мать–плацента–плод увеличивается риск развития преэклампсии, о чем свидетельствуют данные литературы. Так, по данным А. М. Арутюнян и соавт. (2007), у женщин с антифосфолипидным синдромом (АФС), постоянно принимавшим при беременности глюкокортикоиды, преэклампсия встречалась на 43 % чаще, чем у женщин с аналогичной патологией, не получавших гормонотерапии.

Также доказано, что при прочих равных условиях (гинекологическая и соматическая патология и пр.) после экстракорпорального оплодотвоГлава 1. Этиология преэклампсии рения преэклампсия развивается значительно чаще, чем при физиологическом наступлении беременности, именно по причине длительного назначения фармпрепаратов в высоких дозах [Кулавский В. А., Муллаянова З. А., 2008].

Л. В. Соколова (2003) обнаружила, что при преэклампсии легкой и средней степени тяжести лекарственная нагрузка способствовала ухудшению активности цитохрома-450 (отражает детоксикационную функцию печени) с одновременным усилением окислительной модификации белков сыворотки крови и накоплением МНиСММ в организме. Эти изменения сохранялись у беременных и после окончания традиционного курса лечения заболевания.

В эксперименте доказано, что физический и эмоциональный стресс в равной степени приводят к активации гипоталамо-гипофизарнонадпочечниковой оси, что, в свою очередь, ведет к развитию широкого спектра реакций в организме, включая повышенную выработку глюкокортикоидов и подавление функции системы иммунитета [Капитонова М. Ю.

и др., 2002]. По данным Г. Б. Мальгиной (2003), у женщин, вынашивающих беременность в условиях хронического стресса (чаще из-за социальных причин — отсутствие брака, работы, жилья и пр.), при углубленном обследовании выявляются проявления эндотоксикоза, существенные нарушения показателей электроэнцефалограмм, систем иммунитета, ПОЛ и гемостаза.

Таким образом, анализ литературных данных свидетельствует о том, что неблагоприятные внешние воздействия могут способствовать развитию эндотоксикоза в системе мать–плацента–плод. По нашему мнению, в зонах экологического неблагополучия беременные находятся под двойным прессом токсичных продуктов как экзогенного, так и эндогенного происхождения. К последним мы относим неблагоприятные материнские, плодовые и плацентарные факторы.

К материнским факторам накопления ЭТС в системе мать– плацента–плод относятся те, которые обусловлены влиянием беременности (неизбежная иммунонесовместимость, гиперпродукция гормонов и гиперметаболизм), а также заболевания, имеющиеся у женщин до и во время беременности, акушерские осложнения.

Сегодня ЭИ рассматривают как метаболический ответ организма на любой агрессивный фактор [Бессмельцев С. С., Абдулкадыров К. М., 2002]. У здоровых беременных по сравнению с небеременными женщинами имеет место увеличение содержания в сыворотке крови общих липидов, фосфолипидов, -липопротеидов и холестерина из-за переключения энергетического обмена с углеводного на липидный в целях удовлетворения энергетических потребностей системы мать–плацента–плод за счет жиров и сбережения части глюкозы для питания плода [Achoki R.

et al., 2010].

Т. П. Бахтина, В. И. Горбачев (2001) установили, что нарушения липидного обмена у беременных с преэклампсией прогрессируют и сопровождаются усилением процессов ПОЛ с накоплением ЭТС, повреждающих клеточные мембраны. Причем эти нарушения быстро купировались при проведении комплексной терапии лишь у больных с легкой и средней степенями тяжести преэклампсии, а при тяжелой преэклампсии сохранялись и на 7-е сутки послеродового периода.

О. А. Цигулева, Н. И. Антонович (2007) подчеркивали, что при беременности имеются все признаки физиологического «метаболического синдрома» (инсулинорезистентность, активация липидного обмена с увеличением уровня жирных кислот, увеличение массы тела, уровня сахара в крови, склонность к гипертензии), в норме после родов исчезающие. При осложненном течении беременности и родов (кровотечение, операции) может развиться нейроэндокринный синдром.

При физиологической беременности у женщин имеют место нарушения опорожнения кишечника, желче-, мочевыводящих путей, что сопровождается повышением в крови уровня эндотоксина патогенных микробов и условно-патогенной флоры при активации последней в очагах естественной вегетации [Субханкулова С. Ф. и др., 2007; Кравченко Е. Н., Марковская О. А., 2011; Пенжоян Г. А. и др., 2011; Узденова З. Х. и др., 2011; Leslic K. et al., 2000].

С другой стороны, болезни желудка, печени, поджелудочной железы, почек, легких, кожи также сопровождаются эндотоксикозом [Брискин Б. С., Демидов Д. А., 2005; Воинов В. А., 2010]. То есть при поражении органы-мишени СЕД организма сами становятся источниками токсемии, способствующей неблагоприятным исходам гестации. Например, перинатальная смертность при азотемии у беременных с заболеваниями почек в 5 раз выше, чем без азотемии [Jungers P. еt al., 1996].

Экспериментально доказано, что при низкой активности комплемента и высокой концентрации липополисахарида (основного компонента эндотоксина грамотрицательных бактерий) образуются мембраноатакующие комплексы, способные повреждать любые клетки макроорганизма [Еськов А. П. и др., 2003]. Развитие преэклампсии, по мнению Н. И. Ахминой (2004), обусловлено возрастанием концентрации эндотоксина грамотрицательных бактерий на фоне снижения показателей антиэндотоксиновой защиты, иммуноконфликта и сенсибилизации в системе мать–плацента– плод.

Индекс здоровья у женщин с преэклампсией в 4 раза ниже, чем у здоровых беременных [Трубникова Л. И. и др., 2005]. По данным И. Н. Коротких и соавт. (2004), в норме интегральный показатель здоровья составляет 59–86 %, при преэклампсии легкой, средней и тяжелой степени — 48, 26 и 8 % соответственно.

Отечественные акушеры выделяют понятие «сочетанной» преэклампсии, возникающей на фоне экстрагенитальных заболеваний в более ранние сроки беременности и протекающей более тяжело, чем «чистый»

вариант болезни [Грищенко В. И., 1977]. Так, по данным В. М. Гурьевой и соавт. (2009), частота развития преэклампсии при гипертонической болезни составила 80 %, при гипотонии — 66 %, при сахарном диабете — 63 %, при заболеваниях почек — 85 %, при гипоталамическом синдроме — 83 %, при ожирении — 77 %. Чаще тяжелые формы болезни и неудовлетворительные исходы для плода были при заболеваниях почек, диабете и гипертонической болезни.

Тридцать лет назад более тяжелую клиническую картину при «сочетанной» преэклампсии специалисты связывали с нарушенной адаптацией больной женщины к беременности [Шехтман М. М., 1980; Бодяжина Е. И., 1983].

Однако в настоящее время в литературе имеется много сообщений о наличии у беременных одного общего неспецифического универсального фактора при любой патологии (не только экстрагенитальной) и этим общим фактором является эндотоксикоз, имеющий место при анемии, пародонтозе, заболеваниях сердца, печени, почек, щитовидной железы, гипертонической болезни, сахарном диабете, портальной гипертензии, атопическом дерматите, бронхиальной астме, варикозной болезни, воспалении гениталий, аутоиммунной патологии, ожирении, дефиците массы тела, рвоте беременных, угрозе прерывания беременности, ОРВИ, хронической фетоплацентарной недостаточности, ВУИ, стрессе, эктопии шейки матки и пр. [Юдина М. Л. и др., 1996; Лишов Е. В., Сальмвйер И. А., 1999; Выдыборец С. В., 2002; Каримова Г. А. и др., 2002;

Толмачев В. С. и др., 2002; Фофанова И. Ю., 2002; Шугинин И. О., 2003;

Клигуненко Е. Н. и др., 2004; Чурилов А. В. и др., 2004; Смолярчык Р. и др., 2004; Олейник А. Ю., 2004; Ходова С. И. и др., 2004; Возовик А. В., 2005; Беляев С. Г., 2006; Гороховская Г. Н. и др., 2007; Павличенко М. В., Чередниченко А. М., 2007; Джуралаева Д. Р., 2008; Климова Л. Е. и др., 2008; Константинова О. Д. и др., 2008; Николаева-Балл Д. Р. и др., 2008;

Петрухин В. А. и др., 2008; Вознесенская Н. В., и др., 2009; Газазян М. Г. и др., 2009; Колендо С. А. и др., 2009; Фомина О. А., Пешев Л. П., 2009; Дубровская М.В; Магомедова Г. А., 2010; Васильева З. В., и др., 2011; Паршин А. В. и др., 2011; Conor S. K. et Melntyre Z., 1999; Damase-Michel C. еt al., 2000; Yelska S. N., 2009].

Заметим, что в зарубежной литературе фактор эндотоксикоза при преэклампсии практически не фигурирует, так как там основным звеном патогенеза данной патологии считается «дисфункция эндотелия». Мы уважаем мнение коллег, но подчеркиваем, что дисфункции целого организма и тем более его составляющих частей без исходного повреждения не бывает (см. ниже). Помимо вышеуказанных, к факторам риска развития преэклампсии относят «пожилой» в акушерском понимании возраст женщин, особенно при наступлении беременности после ЭКО [Новикова О. В. и др., 2009; Савинов А. В., Козинов О. В., 2009; Кулешова Т. П. и др., 2011; Hercher K., 2007]. С позиции вышеотмеченного это и понятно — среди этих женщин здоровых мало.

С другой стороны, к факторам риска относят и юный возраст матерей по причине их «биологической, психологической и социальной незрелости» [Чсломыкова Е. В., 2011]. Но, может быть, дело не в этом?

Есть данные, что репродуктивное здоровье у несовершеннолетних по многим параметрам хуже, чем у женщин оптимального детородного возраста. В частности, преэклампсия и плацентарная недостаточность у юных женщин были в 86 и 54 % наблюдений, а у зрелых женщин — у и 11 % соответственно [Прохорова О. В., 2009]. Н. Ю. Латенкова и соавт.

(2008) показали, что у 94 % юных женщин имелись различные экстрагенитальные заболевания и осложнения беременности (анемия, болезни почек, плацентарная недостаточность и пр.), у 64 % — гинекологическая патология (чаще — воспалительные процессы), у 14 % — искусственные аборты в анамнезе. Преэклампсия развилась у 43 % наблюдавшихся и, вполне возможно, что именно у женщин, имевших эндотоксикоз еще до беременности. Есть данные, что у девочек-подростков с гинекологической патологией (кровотечения, опухолевидные образования) имеет место ЭИ по показателям МСМ в плазме крови [Филонова Л. В., 2001].

Не исключено, что все начинается гораздо раньше: по данным Л. В. Василенко и соавт. (2010), 80 % детей от матерей с осложненным течением беременности (ВУИ, преэклампсия и др.) наблюдаются у педиатров по поводу анемии, заболеваний легких, почек, аллергий.

Учитывая приведенные данные, логично предположить, что вероятность развития преэклампсии у беременных определяют не формы каких-либо исходных заболеваний и осложнений, в том числе при беременности (хотя эти факторы и могут влиять на тяжесть заболевания), не только степень адаптации организма к беременности (она у всех имеет место из-за природной задачи женщины продлевать жизнь на Земле) и даже не возраст, а исходный не диагностированный эндотоксикоз и состояние недостаточности функциональных резервов СЕД.

Есть данные о том, что определенную роль в накоплении ЭТС в системе мать–плацента–плод и ее поражении играют генетические факторы [Радзинский В. Е., Галина Т. В., 2007]. Например, у беременных с генетически обусловленной гиперхолестеринемией возрастает частота преэклампсии. При этом проведение детоксикационной терапии (ПА) способствует благоприятному течению гестации, в том числе из-за эффектов детоксикации и улучшения маточно-плацентарного кровотока [Beigel Y. et al., 1998].

Мы полагаем, что «чистых» форм преэклампсии не бывает, так как у беременных имеется множество порой неучтенных неблагоприятных факторов, способствующих развитию эндотоксикоза в биологической системе мать–плацента–плод.

У здоровых беременных в 1,5 раза чаще по сравнению с небеременными женщинами увеличивается количество циркулирующих в крови поврежденных эндотелиоцитов и цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-). При развитии преэклампсии из-за дисфункции систем ПОЛ и антиоксидантной защиты нарастает степень эндотоксикоза, альтерации сосудистого эндотелия, вследствие чего возникает ишемия органов и систем, может развиться СПОН [Евтюхина Ж. В., 2003]. При тяжелой преэклампсии, как результат декомпенсации функции деструктивно измененных эндотелиоцитов, концентрация цитокинов в крови снижается [Шабунина-Басок Н. Р. и др., 2001]. Мы не исключаем того, что при тяжелой форме болезни снижение уровня цитокинов в крови связано с их фиксацией на активных центрах транспортных белков, на мембранах клеток крови и с депонированием в тканях.

У беременных повреждаются не только клетки эндотелия, но и клетки крови, жизненно важных органов (почек, печени, сердца, плаценты и др.), чему подтверждением служит выявление соответствующих аутоантител в сыворотке крови матери, в пуповинной крови, в околоплодных водах. При преэклампсии количество подобных аутоантител (и плодовых также) увеличивается существенно, что свидетельствует о прогрессировании поражения клеток матери и плода [Елютин Д. В. и др., 2001; Радзинский В. Е. и др., 2003; Макаров О. В. и др., 2011; Halligan A. et al., 1994].

Фрагменты разрушающихся клеток выступают в качестве антигенов. По данным М. М. Зиганшиной и соавт. (2010), в норме в первой половине беременности уровень HLA-G в крови повышен, а во второй половине снижается. При понижении уровня HLA-G в первой половине можно ожидать развития патологии у беременных, а повышенное содержание HLA-G в крови в III триместре при преэклампсии считают следствием массированного апоптоза, развивающегося вследствие генерализованного вазоспазма, ишемических и гипоксических изменений в органах с нарушением их функции и гибели клеток. То есть эти авторы рассматривают свободную форму HLA-G как «молекулу опасности» у беременных.

Мы полагаем, что «массированный апоптоз» (по М. М. Зиганшиной и соавт., 2011) является следствием не клинических проявлений преэклампсии, а есть следствие недиагностированного накопления эндотоксинов, напрямую повреждающих лейкоциты и угнетающих функции системы иммунитета у матери и плода, в частности фагоцитарную функцию нейтрофилов, определяемую по НСТ-тесту [Ветров В. В., 2000].

Много ранее В. В. Строгановым (1940), Л. С. Персианиновым и соавт.

(1971) подчеркивалось, что интоксикация у беременных нарастает изза увеличения количества продуктов распада клеток организма матери, плода и плаценты. Уже со 2-го месяца беременности в кровоток матери поступают эритроциты плода, клетки трофобласта, а в более поздние сроки в условиях гипоксии в организме плода образуется много недоокисленных продуктов обмена, поражающих организм матери.

Иными словами, сами по себе плод и плацента могут выступать в качестве повреждающих факторов и источников ЭТС.

Есть мнение, что преэклампсия развивается у беременных с двойней чаще, чем при одноплодной беременности, по причине суммарно больших размеров плацентарной ткани [Шифман Е. М., 2002]. Мы полагаем, что преэклампсия у этих женщин возникает из-за комплекса причин, обусловленных многоплодной беременностью (гиперметаболизм, наличие двух-трех плодов как источников ЭТС, и, значит, большего числа поврежденных клеток и пр.).

Процессы нидации оплодотворенной яйцеклетки и плацентации В. Н. Серов и соавт. (2002) называют «завоеванием плацентарного плацдарма», что, как и при всякой войне, обязательно сопровождается разрушением, то есть повреждением ткани матки и сосудистого эндотелия. Процесс повреждения продолжается при формировании маточноплацентарного круга кровообращения и более выражен при так называемой «недостаточности плацентарного ложа матки», к которой ведут исходные воспалительные, гормональные и аутоиммунные нарушения.

Другими факторами риска для развития недостаточности плацентарного ложа матки являются: возраст, раннее начало половой жизни, позднее менархе, нарушения менструального цикла, курение, ожирение, отягощенный соматический и гинекологический анамнез и пр. [Заякин В. А., 2004; Говоруха I. Т. и др., 2009; Лунева И. С., 2010; Барановская Ю. П., Панова И. А., 2011; de Puy A. M. et al., 2009; Smioni P., 2009]. Но известно, что указанные факторы являются фоном для развития преэклампсии и, как мы представили выше, из-за возможного недиагностированного эндотоксикоза.

Плацента выполняет множество функций (обмен веществ между матерью и плодом, синтез большого количества белков, гормонов, ферментов и пр.). Также она является тканью, которой присущ и процесс старения. При преэклампсии этот процесс ускоряется. Инфаркты могут занимать до 30 % от площади плаценты [Аржанова О. Н. и др., 2001;

Roberts J. M., 2000]. Некоторые авторы считают, что термин «старение»

плаценты, отражающий атрофические, склеротические и дистрофические процессы в плаценте, неправомочен, а наличие отставания массы плаценты от роста плода, уменьшение функциональной активной поверхности хориона, накопление фибриноида, инфарктов в детском месте являются закономерными компенсаторными реакциями, направленными на обеспечение нормального роста и развития плода [Айламазян Э. К. и др., 2004]. А. В. Цинзерлинг и соавт. (1995) считают, что инволютивно-дистрофические изменения плаценты, традиционно рассматриваемые как нормальные, на самом деле являются проявлениями патологических процессов, в частности инфекционных. У 67–70 % женщин, перенесших преэклампсию, выявляются грубые морфологические изменения в плаценте с развитием воспаления бактериальной, герпетической, хламидийной и прочей этиологии [Ветров В. В., 1995;

Тришкин А. Г. и др., 2009; Salafia C. et al., 1998].

По сравнению с нормально протекающей беременностью при осложнениях беременности у женщин повышена цитотоксичность фагоцитов за счет усиления ими продукции токсичных АФК, способствующих развитию некроза децидуальной оболочки и трофобласта, коагуляционных нарушений и прерыванию беременности [Никулин Б. А. и др., 2008].

У беременных с преэклампсией общее количество моноцитов, сегментоядерных нейтрофилов и лимфоцитов в околоплодных водах соответственно в 4,5; 3 и 2,5 раза выше, чем у пациенток с нормально протекающей беременностью [Хамуля Н. М. и др., 1998].

В эксперименте и в клинике доказано, что клетки хориальных ворсин при гипоксии, инфекции и преэклампсии усиливают синтез повреждаюГлава 1. Этиология преэклампсии щих эндотелий факторов — цитокинов (ИЛ-1, ФНО- и др.) [Амчиславский Е. И. и др., 2003; Стрельская О. В., Дубов А. В., 2009; Benyo D. F. et al., 1997]. Однако продукция цитокинов выше нормального уровня может приводить к тромбозам и ишемическим некрозам в плаценте [Русакова Л. А., Хамадьянов У. Р., 2009].

С нарастанием степени тяжести преэклампсии отмечается снижение синтетической активности плаценты в отношении плацентарных протеинов и децидуальных факторов (белков «синтоксинов») на фоне резкого возрастания в крови белка «кататоксина», оказывающего, согласно экспериментальным данным, стимулирующее воздействие на адренэргические структуры гипоталамуса. В клинике при тяжелой преэклампсии соотношение белков «синтоксинов» и белков «кататоксинов» снижается в 5,7 раза [Гусак Ю. К., 2008].

Так или иначе, в плаценте и в норме, и особенно при ишемическом повреждении, накапливаются токсичные вещества (АФК, продукты ПОЛ и пр.), которые сами по себе, а также при назначении инфузионных средств, антиагрегантов «вымываются» в системный кровоток матери («ятрогенная реперфузия плаценты») [Серов В. Н. и др., 2002; Николаева Ю. А. и др., 2007; Henriksen T., 2000].

Доказано, что при физиологическом течении беременности в сыворотке крови женщин повышается по сравнению с небеременным состоянием концентрация как провоспалительных (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ФНО-), так и, в меньшей степени, противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-10). При угрозе прерывания беременности концентрация провоспалительных цитокинов (в основном за счет ИЛ-6, ИЛ-8 и ФНО-) увеличивается в еще большей степени, а противовоспалительных — умеренно снижается [Чистякова Г. Н., 2007]. Автор считает, что нормальный цитокиновый профиль обеспечивает динамическое равновесие между процессами инвазии и отторжения трофобласта. При ВУИ плода отмечается эта же закономерность в отношении цитокинов в сыворотке крови матери, в амниотической жидкости и в пуповинной крови. Повышение коэффициента соотношения провоспалительных (ИЛ-1) и противовоспалительных (ИЛ-10) цитокинов заставляет предположить переход инфицирования в воспалительный процесс [Кан Н. Е., Верясов В. Н., 2009].

Установлено, что общие и местные инфекции различной этиологии неблагоприятно воздействуют на все звенья фетоплацентарного комплекса, способствуя развитию хронической недостаточности функции плаценты, являющейся постоянно действующим источником ЭТС, резервуаром инфекции [Цинзерлинг А. В. и др., 1995; Ким Е. И., Лучанинова В. Н., 2008]. Установлено, что у женщин с кариозными зубами, у перенесших ОРВИ в 3–4 раза чаще, чем у здоровых беременных, регистрируется преэклампсия [Казакова Н. В., 2003; Разумова С. Н., 2003]. При этом страдает плод, у которого выявляется сочетание синдромов эндотоксикоза, ВУИ, ЗВУР [Буданов П. В., Стрижаков А. Н., 2009; Oleszzuk J. et al., 2000]. При преэклампсии и формировании ЗВУР плода отмечается дисбаланс между ранними и поздними этапами апоптоза лимфоцитов, а также нарушается продукция трансформирующего фактора роста бета 2 (TGF2), способствующего усилению элиминации активированных клонов лимфоцитов из периферического кровотока матери [Кудряшова А. В. и др., 2008;

Briana D. D., 2009].

По мнению Н. Е. Кан и соавт. (2008), маркерами эндогенной интоксикации, объективно отражающими степень тяжести патологического процесса, являются продукты деструкции тканей, включающие МСМ, активные продукты, взаимодействующие с тиобарбитуровой кислотой и кислоторастворимыми фракциями нуклеиновых кислот. Продукты деструкции тканей ответственны за развитие таких патологических эффектов, как нарушение проницаемости гематоэнцефалического барьера и системы микроциркуляции, развитие вторичной иммуносупрессии, ингибирование митохондриального окисления. По данным авторов, в основной группе у 90 женщин (с ВУИ плода) достоверно чаще, чем в контрольной группе (90 женщин без ВУИ плода), встречалось сочетание двух и более инфекций, заболевания и осложнения беременности (пиелонефрит, ранний токсикоз, угроза прерывания, многоводие, плацентарная недостаточность и пр.), а показатели продуктов деструкции тканей в крови женщин и особенно в околоплодных водах были выше. Оказалось, что у новорожденных, родившихся у матерей основной группы, диагностировали внутриутробную пневмонию (88 %), нарушение адаптационных возможностей (41 %; в контроле — 22 % детей), отечный синдром (37 %;

в контроле — 23 %), гипербилирубинемию (30 %; в контроле — 19 %), геморрагический синдром (23 %; в контроле — 15 %).

По данным В. Н. Серова и соавт. (2007), инфекция (ОРВИ, пиелонефрит и пр.) у беременных сопровождается закономерным развитием лейкоцитарной инфильтрации и дегенеративно-воспалительных изменений в органах и тканях, в том числе и у плода. При этом в условиях оксидативного стресса активированные гранулоциты и макрофаги изменяют окислительный метаболизм, в том числе продуктов липидного обмена.

В свою очередь, усиление процессов ПОЛ сопровождается развитием патологических реакций, приводящих к нарушению нормального метаболизма на клеточном и органном уровнях. При этом идет накопление продуктов деструкции тканей, способствующих нарушению синтеза белка, разобщению фосфорилирования и окисления и т. д.

Представляется, что страдания плода при ВУИ обусловлены не столько нарушением обменных процессов (они вторичны), сколько прямым разрушающим влиянием инфекции и эндотоксинов на клетки системы мать–плацента–плод. ВУИ плода свидетельствует о несостоятельности маточно-плацентарного и плацентарно-плодового антимикробных барьеров. При язвенно-некротическом энтероколите и при ишемической нефропатии у новорожденных концентрация МСМ в плазме крови повышалась по сравнению со здоровыми младенцами соответственно в 5 и в 2 раза [Исюпова Г. И. и др., 2001; Куликова Н. И. и др., 2008].

Утилизация отходов жизнедеятельности плода (и плаценты) происходит за счет функционирования маточно-плацентарного кровотока и за счет дренирования в кровоток матери содержимого полости матки. Околоплодные воды являются результатом жизнедеятельности амниона и плода (в основном — отделяемое почек). Состав вод постоянно меняется (полностью — каждые три часа) в результате заглатывания, вдыхания плодом, всасывания в кровоток матери через стенку матки [Макаров О. В., 2003]. Поэтому в плодовместилище, играющем, по сути, и роль «биотуалета» для плода, постоянно циркулируют ЭТС, для обезвреживания и выведения которых системе мать–плацента–плод требуются значительные усилия [Ветров В. В., 2003].

Выше мы указывали, что для развития СЭИ необходим повреждающий организм фактор, способствующий образованию первичных ЭТС [Соломенников А. В., 2000]. В период гестации в качестве такого фактора выступает сама беременность. А избыток ЭТС в организме женщины возникает в результате многих причин (сложнейшая перестройка обменных процессов и гормонального фона, иммунная несовместимость, соматические болезни, жизнедеятельность плода и плаценты и др.) с развитием «физиологического эндотоксикоза» в биологической системе мать–плацента–плод [Ветров В. В., 2000]. К аналогичному мнению пришли и другие исследователи, выявившие с помощью углубленных динамических исследований (уровней МНиСММ и ОП в плазме крови, на мембранах эритроцитов, в моче, общей и эффективной концентраций альбумина, показателей ПОЛ в крови, степени гемолиза эритроцитов и пр.) у здоровых беременных начальные признаки эндогенной интоксикации, более выраженные в первом триместре [Пестряева Л. А. и др., 2001;

Чермных С. В., 2006; Ерофеев Е. Н., 2010]. По мере адаптации к беременности, в основном за счет усиления функций СЕД, у женщин происходит частичная или полная нормализация вышеуказанных показателей. Но при наличии дополнительных повреждающих воздействий (инфекция, угроза прерывания и др.) нарушения гомеостаза приобретают прогрессирующий характер с проявлениями латентной (компенсированной), субкомпенсированной и декомпенсированной ЭИ.

Для вынашивания беременности женщине нужно отменное здоровье, чтобы преодолеть многие как внешние (неблагоприятные экологические факторы, излишняя медикаментозная нагрузка и пр.), так и внутренние (заболевания и осложнения, способствующие гипоксии, повреждению тканей, в том числе плода и плаценты) неблагоприятные токсичные воздействия. Нередко на фоне избыточного образования ЭТС и несостоятельности систем защиты в биологической системе мать–плацента–плод формируется СЭИ с обязательно сопровождающими его синдромами воспалительного ответа организма, ДВС и СПОН, что, по нашему мнению, и является преэклампсией.

Изменения в плаценте, вероятно, имеют решающее значение в прогрессировании СЭИ: при инволютивно-дистрофических, воспалительных изменениях плаценту можно рассматривать как постоянно действующий дополнительный источник токсичных веществ, а при гнойном плацентите — как «абсцесс». После родов, в связи с дренированием плодовместиНеосложненная преэклампсия лища, эндогенная интоксикация у матери, если процесс не зашел слишком далеко, постепенно купируется. Однако сама по себе послеродовая матка в процессе инволюции также является источником образования токсичных веществ. При наличии дополнительных условий (осложнения родов, патологическая кровопотеря, активация (попадание извне) инфекции и пр.) у родильниц возможно усугубление эндотоксикоза.

Выводы К. П. Улезко-Строгановой (см. начало главы) можно дополнить лишь тем, что в роли «какого-то общего токсичного агента» при преэклампсии выступает очень большое количество токсинов, поступающих извне и постоянно образующихся не только в плаценте, но и во всей биологической системе мать–плацента–плод. Основным этиологическим фактором осложнения выступает сама беременность, при предохранении от которой, как справедливо отмечают некоторые авторы, преэклампсии не бывает [Валленберг Х., 1998].

Глава 2. Патогенез преэклампсии В патогенезе СЭИ имеются три основных фактора. Во-первых, начальный повреждающий клеточные мембраны фактор — токсины.

Во-вторых, комплекс реакций, провоцирующихся или индуцирующихся первым фактором (активация систем мононуклеарных фагоцитов, нейтрофильных полиморфно-ядерных лейкоцитов, комплемента, свертывания крови и фибринолиза, калликреин-кининовой системы и др.).

В-третьих, нарушения капиллярной перфузии, реологических свойств крови, сосудистого тонуса, гиповолемии и др. с развитием СПОН и выработкой в органах-мишенях вторичных ЭТС, усугубляющих патологический процесс [Ерюхин И. А., Шашков Б. В., 1995].

В современных руководствах по преэклампсии 2-й и 3-й факторы данной схемы представлены довольно широко, а вот начальный фактор (эндотоксины) почему-то игнорируется, хотя ранее именно он доминировал в учении о патогенезе эклампсии.

В. В. Строганов (1940) считал, что токсичные элементы плодного яйца (последа, околоплодных вод, самого плода), токсины кишечника женщины, попадая в кровоток, оказывают разнообразное повреждающее воздействие на организм беременной. Во-первых, эти белковые тела сами по себе выступают как эндотоксины. Во-вторых, для их нейтрализации у женщины образуются антитела, и возникающая сенсибилизация организма способствует повышенной чувствительности органов и систем беременной к повреждающему воздействию токсинов. В-третьих, комплексы антиген-антитело высокотоксичны для нервной и эндокринной систем, печени и почек. В-четвертых, усиленная деятельность эндокринных желез сопровождается увеличением выработки вазоактивных веществ, развитием сосудистого спазма в жизненно важных органах с нарушением их функции. В легких случаях заболевания у женщин возникает предэкламптическая токсемия, в тяжелых случаях — эклампсия, при которой еще более нарушается кровообращение, а следовательно — деятельность головного мозга, сердца, печени, почек с накоплением новых токсинов в организме беременной.

Что добавить к этим простым и понятным любому здравомыслящему специалисту тезисам? Однако в последующие годы точка зрения изменилась как в иностранной, так и в отечественной литературе. С 70-х годов прошлого века стало указываться, что при преэклампсии в результате действия вазоактивных веществ происходит генерализованный спазм периферических сосудов, разрываются «связи» между клетками эндотелия капилляров с последующим выходом плазмы и клеток крови в интерстиций, уменьшением объема циркулирующей крови (ОЦК), сгущением крови, ухудшением регионарной гемодинамики и метаболизма тканей и т. д. [Айламазян Э. К., 1988; Ариас Ф., 1989]. То есть главное — появление вазоактивных веществ, «спазм периферических сосудов». Согласно современным данным, опасность прорыва крови в окружающую ткань возникает по достижении уровня артериального давления (АД), превышающего верхний предел ауторегуляции и лишь при появлении сегментарной дилатации артериол [Ившин А. А. и др., 2005].

Выставленный на первый план «спазм сосудов» до сих пор нередко примитивно и определяет суть преэклампсии. Мы полагаем, что решающее значение в переоценке влияния эндотоксикоза имели две причины: 1) точка зрения специалистов о том, что «специфического токсина, вызывающего токсикоз, не выявлено»; 2) успехи биохимиков, изучавших влияние сосудосуживающих и сосудорасширяющих факторов при преэклампсии.

В методических указаниях по преэклампсии от 1987 года [Кулаков В. И. и др., 1987] упоминаний об эндотоксикозе вообще нет, а позднее в таком же документе звенья патогенеза заболевания представлены в следующем виде: генерализованный вазоспазм, гиповолемия, нарушение реологических и коагуляционных свойств крови, синдром ДВС, эндотоксинемия, гипоперфузия тканей, повреждение клеточных мембран с изменением функции клеток, постгипоксическими поражениями тканей и развитием СПОН [Савельева Г. М. и др., 2000].

М. А. Репина (2000) главной составляющей патогенеза преэклампсии считает острое поражение сосудистой системы с нарушением функции клеток эндотелия, повреждением и нарушением функции тромбоцитов, эритроцитов, развитием гиповолемии и пр. При этом в числе многих «виновников» пусковых механизмов повреждения микрокровотока называются обеднение организма обязательными компонентами всех клеточных мембран — фосфолипидами, и усиление влияния сосудосуживающих факторов (эндотелины, ангиотензин и др.) при уменьшении влияния простациклина, оксида азота. В отношении последнего одни ученые находят, что при недостатке или чрезмерной продукции оксид азота оказывает повреждающее воздействие на клетки эндотелия [Жирова Н. В., 2004; Белова Н. Г. и др., 2010; Tranguilli A. et al., 2004], другие отрицают это [Diejomaoh F. et al., 2004].

В. И. Черний и соавт. (2005) отмечают, что основными факторами для развития СПОН при тяжелой преэклампсии являются:

• неадекватная вегетативная реактивность организма;

• микробное обсеменение;

• синдром системного воспалительного ответа;

• вторичный иммунодефицит с развитием аутоиммунного поражения органов и систем;

• нарушение функции гематоэнцефалического барьера с аутоиммунным поражением гипоталамо-гипофизарных образований. В то же время сами авторы отмечают, что у 58 % больных с полиорганной недостаточностью при тяжелой преэклампсии имеется токсикодисцикулярная энцефалопатия 2–3-й степени с явлениями отека и набухания головного мозга.

По мнению И. Д. Медвинского и соавт. (2000), в патогенезе СПОН при преэклампсии решающую роль играют три фактора: 1) дезорганизация в лейкоцитарно-лимфоцитарном комплексе с повреждением мембран клеток, повышением содержания в крови эндотелиоцитов и молекул клеточной адгезии; 2) нарушения в тромбоцитарном и плазменном звеньях гемостаза с увеличением тромбогенного потенциала и повреждением микроциркуляторного русла; 3) прогрессирующий эндотоксикоз, потенцирующий 1-й и 2-й факторы.

Пожалуй, первое после тридцатилетнего замалчивания проблемы серьезное обоснование наличия эндотоксикоза при преэклампсии было представлено в монографии В. Н. Серова и соавт. (2002), в которой целая глава посвящена роли эндотоксемии в формировании экламптической энцефалопатии. Авторы упомянули о решающем факторе в развитии преэклампсии — «завоевании плацентарного плацдарма» в матке. Как мы уже указывали, войны без повреждения и ответных защитных реакций не бывает.

Именно об этом пишет и Е. М. Вихляева (2009), проанализировавшая данные литературы по преэклампсии. Автор отметила, что в настоящее время существует концепция двухстадийности процесса при развитии преэклампсии. На доклиническом этапе преобладают дефекты имплантации и плацентации с нарушением дифференцировки цитотрофобласта, трансформации спиральных артерий, развитием ишемии/гипоксии плаценты с развитием оксидативного стресса. На второй, клинической стадии устремляющиеся в материнский кровоток молекулярно-биологические соединения (в нашем понимании — токсичные вещества) инициируют развитие системного воспалительного ответа, эндотелиальной сосудистой дисфункции и патогномоничного для преэклампсии клинического симптомокомплекса.

Подчеркнем еще раз, что доклиническое «завоевание плацентарного плацдарма» [Серов В. Н. и др., 2002], обязательное поступление в ткани, в кровоток матери токсичного содержимого разрушенных клеток и защитные реакции (в том числе и воспаления) — лишь начало борьбы в системе мать–плацента–плод и исход ее зависит от очень большого количества факторов… В любом случае после долгого перерыва специалисты вновь стали признавать роль эндотоксикоза в патогенезе преэклампсии, но чаще — лишь во второстепенном качестве. В предыдущей главе мы показали, что у беременных имеется множество факторов, вызывающих или провоцирующих появление эндотоксинов, присутствующих на всех этапах формирования СЭИ (преэклампсии). ЭТС обеспечивают прогрессирующее поражение структур жизнеобеспечения в системе мать–плацента–плод, обусловливая полиморфизм, сочетанность патогенетических звеньев и клиники заболевания. Заметим, что если в представленные современные акушерские модели фактор токсинов поставить на первое место, то схемы патогенеза преэклампсии приблизятся к классической схеме В. В. Строганова и к схемам патогенеза СЭИ специалистов по эндотоксикозу.

Патологические процессы при преэклампсии являются продолжением тех изменений, которые возникают при физиологической беременности, а артериолоспазму предшествует дилатация сосудов [Петров-Маслаков М. А., Сотникова Л. Г., 1971; Шифман Е. М., 2002]. Эти изменения соответствуют патогенезу при «физиологическом эндотоксикозе», всегда присутствующем при нормальном течении беременности и быстрее прогрессирующем в случаях исходных и/или приобретенных заболеваний органов и систем защиты. Микроциркуляторные нарушения, наблюдаемые при развитии ЭИ, включают в себя «поломку» в разных звеньях: в сосудах диаметром менее 500 мкм, в свертывающей системе крови и в гемореологии, определяющих текучесть форменных элементов, проницаемость сосудистой стенки, состояние интерстициальных и клеточных секторов, лимфатического дренажа [Бессмельцев С. С., Абдулкадыров К. М., 2002].

В. Т. Долгих (1997) указывает, что под воздействием ЭТС поврежденные клетки выделяют большое количество БАВ (гистамина, гепарина, брадикинина, калликреина и пр.) с последующими вазодилатацией, повышением проницаемости стенок сосудов микроциркуляторного русла с усилением экстравазации, сгущением крови, нарастанием ее вязкости, наклонности к сладжированию и микротромбозу. Ученый подчеркнул, что ЭТС в организме способствуют нарушению микроциркуляции на уровне функционального элемента, включающего клетки, паренхиму органа, единицу микроциркуляторного русла — гистион (состоит из артериолы, прекапилляров, капилляров, посткапилляров, венулы, лимфатических капилляров, артериоло-венулярных анастомозов), нервные волокна с рецепторами, соединительную ткань.

Иными словами, ЭТС запускают комплекс строго последовательных реакций с нарушением микроциркуляции, повреждением всех составляющих функциональных элементов (Долгих В. Т., 1997), в том числе эндотелия и клеток крови. Нарушение микроциркуляции у больных сопровождается задержкой ЭТС в тканях [Марусанов В. Е. и др., 1995].

Система мать–плацента–плод в борьбе за свое существование активно защищается от ЭТС.

Мы полагаем, что проявлением защиты является изменение гомеостаза у беременных в сравнении с небеременным состоянием. При этом показатели основных констант не выходят за пределы «нормы беременной». «Норма беременных» характеризуется «гиперволемией, увеличением гидратации тканей, относительной гипоонкией, “разведением” всех физиологических констант, умеренной гиперкоагуляцией, селективной иммуносупрессией» [Петров-Маслаков М. А., Сотникова Л. Г., 1971; Серов В. Н., Маркин С. А., 2003], увеличением в системе мать–плацента– плод содержания общего белка, количества эритроцитов и лейкоцитов [Гармашева Н. Л., Константинова Н. Н., 1978], усилением детоксикационной функции печени, увеличением клубочковой фильтрации в почках [Карпов О. И., Зайцев А. А., 1998].

По нашему мнению, гипоонкия (гипопротеинемия) развивается не только из-за «физиологического разведения крови» [Шифман Е. М., 2002], но в основном из-за защитного перехода альбумина в интерстиций вследствие повышенной порозности эндотелия сосудов с целью связывания и переноса токсичных веществ в системы детоксикации. С этим же связано и увеличение гидратации тканей. Селективная иммуносупрессия обусловлена дисбалансом в звеньях системы иммунитета в процессе постоянной борьбы с ЭТС. Гиперкоагуляция связана с компенсаторной активацией воспалительного ответа организма в ответ на повреждение клеток и тканей при формировании, развитии и функционировании фетоплацентарной системы. Увеличение содержания белков крови, «красных» клеток крови необходимо для переноса ЭТС в системы детоксикации, а лейкоцитоз отражает усиление воспалительного ответа организма на токсическую агрессию. Усиление функции печени и почек у беременных необходимо для выведения избытка ЭТС [Ветров В. В. и др., 2004].

То есть при накоплении ЭТС в системе мать–плацента–плод развиваются защитные механизмы по их связыванию, биотрансформации, переносу в СЕД, функции которых компенсаторно усиливаются.

М. Я. Малахова (2000) подчеркнула, что в плазме крови здоровых людей ЭТС всегда присутствуют в небольшом количестве, а при патологических состояниях их концентрация возрастает в 1,5–2 раза. Выделение клеткой продуктов нарушенного метаболизма (первичных токсинов) исходно связано с поражением клеточных мембран, когда изменяется обмен между клеткой, интерстициальной жидкостью, эндотелием сосудов и содержимым капилляров. Местные повреждения в звене транскапиллярного обмена сопровождаются нарушениями гуморальной и нервной регуляции клетки, фильтрации и реабсорбции воды, изменением физикохимического состояния межклеточного вещества, увеличением объема интерстициального пространства с нарастанием тканевой гипоксии.

При нормально протекающей беременности и в начальных стадиях развития преэклампсии происходит компенсаторное усиление процессов потребления кислорода тканями. При прогрессировании преэклампсии, вследствие нарушения микроциркуляции и функции дыхательных ферментов клеток, доставка кислорода и интенсивность утилизации кислорода в тканях снижаются [Чижов А. Я. и др., 1988]. При этом отмечается снижение общей концентрации кислорода в крови и гемоглобина в эритроцитах, более интенсивное течение процессов ПОЛ и АОА, а повышение концентрации пировиноградной кислоты свидетельствует о наличии анаэробных процессов. На фоне гипоксии и накопления токсичных недоокисленных продуктов обмена развивается компенсированный метаболический ацидоз без наличия компенсаторной гипервентиляции [Кабанова И. В., 1997].

Гипоксия и расстройства микроциркуляции являются непосредственной причиной нарушений кислородо- и энергозависимых функций клеток (синтез АТФ и др.) с поломкой лизосомальных мембран и выходом в кровоток ферментов, негативно влияющих на мембраны других клеток органов-мишеней [Зильбер А. П., 1996; Marshall J. C., 2001]. В этих условиях образование новых патологических метаболитов (вторичных токсинов) неизбежно. На фоне длительного и постоянного повреждающего воздействия факторов, присущих беременности (развитие и функционирование фетоплацентарной системы, гиперметаболизм, гормональные перегрузки и пр.), а также заболеваний и осложнений у матери (и у плода), ЭТС перемещаются с током крови и лимфы по всей системе мать– плацента–плод с дистанционным поражением органов.

Вследствие эндотоксикоза нарушается проницаемость сосудистой стенки и часть воды с альбумином перемещается из сосудистого русла в интерстиций, где скапливается 90 % всех токсичных веществ, способствующих усугублению нарушений дренажно-детоксикационной функции лимфатической системы с дальнейшим повреждением клеточных структур [Буянов В. М., Алексеев А. А., 1990; Беляков Н. А., 1998; Воинов В. А., 2010]. Следствием являются вторично возникающие гиповолемия, гипопротеинемия, интерстициальный токсический отек, защитный генерализованный спазм артериол (для поддержания кровотока и функции жизненно важных органов, в том числе и плаценты) с накоплением в организме все новых токсичных веществ (вторичных, третичных и т. д.).

Прогрессирующие нарушения микроциркуляции, гемостаза, ПОЛ и других функциональных систем способствуют формированию патогенетического порочного круга СЭИ, синдромов системного воспалительного ответа организма (ССВО), ДВС и СПОН [Ветров В. В., 2000].

То есть при преэклампсии присутствуют все признаки критического состояния: гиповолемия, централизация кровообращения, гипоксемия, ухудшение реологических свойств и микроциркуляции крови жизненно важных органов с клиническими проявлениями полиорганной недостаточности [Серов В. Н., Маркин С. А., 2003]. И первопричиной всех этих процессов является прогрессирующий синдром ЭИ.

При исходных соматических заболеваниях наступление органносистемных дисфункций и развитие СПОН у больных ускоряется. М. А. Репина (1988) показала, что все умершие от осложнений преэклампсии женщины имели по несколько соматических заболеваний, зачастую не диагностированных на момент смерти.

Компенсаторный спазм сосудов в ответ на гиповолемию, обусловленную перемещением жидкости и альбумина в интерстиций, при неблагоприятных условиях, в том числе при неадекватной терапии, прогрессирует и, в свою очередь, создает новые патогенетические предпосылки для дальнейшего повреждения тканей (гипоксия) и развития осложнений преэклампсии. После родов при тяжелых формах болезни вазоконстрикция сохраняется дольше 8–10 суток, проявляется артериальной гипертензией, повышением общего периферического сопротивления [Мазурская Н. М. и др., 2011].

Это естественно, так как эндотоксикоз, как и хроническая гиповолемия, убывает после родоразрешения постепенно. А. Н. Дюгеев и соавт.

(1999) отмечали, что преэклампсия — это проявление «хронического гиповолемического шока» и подчеркивали нецелесообразность и опасность назначения антигипертензивных препаратов без предварительного устранения гиповолемии. Напомним, что для лечения преэклампсии с целью коррекции гиповолемии и гипопротеинемии И. И. Яковлев (1971) рекомендовал ежедневно вводить беременным до 500 мл донорской свежезамороженной плазмы (СЗП). По нашему мнению, это ошибочно и опасно (см. далее).

Наиболее изучены при преэклампсии патологические эффекты «окислительного стресса», «глюкокортикоидного и цитокинового кризиса»

и т. д., связанные с поражением эндотелия, клеток крови (фагоцитов, лейкоцитов и др.) и запуском каскадной активации систем комплемента, коагуляции, фибринолиза и пр. Более подвержены окислительному стрессу эритроциты, так как в них в отличие от ядерных клеток нет собственной системы выработки антиокислительных ферментов. На фоне гиперметаболического катаболизма при распаде белков, жиров и углеводов в организме накапливается избыточное количество ЭТС [Сторожук П. Г. и др., 2002; Burton G. J. et al., 2004].

Доказано, что, помимо вышеупомянутых последствий (повреждение клеток, систем микроциркуляции, гемостаза и др.), ЭТС обладают следующими эффектами: нарушают деятельность центральной и вегетативной нервной системы; участвуют в дезинтеграции гуморальных и клеточных механизмов иммунитета (развитие состояния вторичной иммунодепрессии); оказывают ингибирующее действие на эритропоэз, на биосинтез белка и адениловых нуклеотидов, на тканевое дыхание; нарушают транспорт кислорода гемоглобином, лимфо-, ликвородинамику, натрий-калиевый баланс; усиливают ПОЛ в тканях, порозность сосудов и пр. [Беляков Н. А., 1998].

Указанные проявления обязательно присутствуют и при преэклампсии [Рузиева Н. Х. и др., 2009; Попова Л. С. и др., 2011; Филина К. В. и др., 2011; Serdar Z. еt al., 2002; Madazli R. et al., 2002]. Особенностями этих нарушений гомеостаза является сочетанность на фоне прогрессирующего эндотоксикоза (из-за накопления новых ЭТС), который является патогенетическим механизмом и биохимическим эквивалентом клинических проявлений СПОН. Чем больше нарушаются отдельные функции организма, тем больше механизмов включается в патогенетический процесс с усугублением поражения, и на всех этапах решающую роль в формировании порочных кругов и реализации механизмов патогенеза СЭИ и СПОН играют именно ЭТС [Чаленко В. В. и др., 2002].

В 1929 году Г. А. Бакшт писал, что «в конце физиологической беременности гомеостаз женщины находится на грани возможностей и малейшее осложнение в виде интоксикации делает организм несостоятельным, резко меняя состав продуктов белкового метаболизма». По его мнению, поздний токсикоз (ныне — преэклампсия) развивается у беременных не в результате воздействия токсинов, исходящих от плода, или образования новых, неизвестных химических веществ, а вследствие неспособности организма справиться с возрастающей метаболической нагрузкой при «диаНеосложненная преэклампсия бетизации его», накоплении в тканях углекислого газа, недоокисленных продуктов белкового, жирового и углеводного обмена. Ныне состояние «диабетизации организма» называют инсулинорезистентностью, обусловленной при физиологически протекающей беременности диабетогенным влиянием плацентарных гормонов и прогестерона [Кулавский Е. В. и др., 2008]. Поэтому ожирение и инсулинорезистентность являются независимыми факторами риска развития гестационного диабета, артериальной гипертензии и тяжелых форм преэклампсии, развивающихся в три раза чаще, чем у женщин с нормальной массой тела. Инсулин способствует выработке вазодилататоров и снижению АД. При инсулинорезистентности клетки эндотелия становятся органом-мишенью для повреждающих факторов, в частности продуктов ПОЛ, угнетающих сосудорасширяющую функцию эндотелия [Мазуров В. И., Якушев В. А., 2006].

При гестационном сахарном диабете 1-го типа у женщин выявляются гипергомоцистеинемия (маркер тромбофилии и дисфункции эндотелия) на фоне гиперкоагуляции, нехарактерной сроку гестации, и маркеры тромбинемии (Д-димеры). При диабете 2-го типа эти изменения встречаются реже и менее выражены [Алехин М. В. и др., 2009]. При преэклампсии с нарастанием степени ее тяжести в плазме крови и в эритроцитах повышается не только уровень гомоцистеина, но и фибронектина, снижается уровень фолатов с активацией сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза у беременных. Изменения указанных параметров крови имеют прямую связь с тяжестью клиники, уровнем ЭИ, диагностированной по содержанию МНиСММ в плазме крови [Храмушина Е. А., 2000; Мурашко Л. Е. и др., 2003; Ахмедова Е. М. и др., 2004; Аржанова О. И., Капустин Р. В., 2011].

Гомоцистеин в избыточных количествах способствует дегенерации нервных клеток [Boldyrev A., 2007]. Эту особенность подтвердили А. В. Арутюнян и соавт. (2010), сравнившие исходы беременности у двух групп экспериментальных животных, в одной из которых испытуемые (основная группа) получали «метиониновую диету». Оказалось, что у потомства в основной группе по сравнению с контролем была меньше масса тела при рождении и способности к обучению. У самих животных, получавших «метиониновую диету», процент погибших нейронов головного мозга был в два раза выше, чем в контрольной группе. Авторы считают, что токсический эффект гипергомоцистеина и гомоцистеиновой кислоты на нейроны может реализоваться напрямую или через метаботропные глутаматные рецепторы.

По сравнению с физиологически протекающей беременностью с нарастанием тяжести преэклампсии в плазме и в форменных элементах крови снижается концентрация эндогенного гепарина, сродство которого к мембранам эритроцитов повышается в 1,5 раза, полиморфно-ядерных лейкоцитов — в 2 раза, лимфоцитов — в 2,5 раза. Высказано предположение, что эндогенный гепарин и гепариноподобные гликозоамингликаны, фиксирующиеся на мембранах клеток крови, играют роль факторов защиты поврежденных клеток, способствуя снижению их агрегационных свойств [Шорников А. И., 2008].

Физиологическая беременность — это состояние гиперметаболизма.

В каждой клетке организма (в эндоплазматическом ретикулуме, митохондриях, цитоплазме) есть система детоксикации, задачей которой является перевод жирорастворимых токсичных субстанций (легко депонируются в подкожной жировой клетчатке, головном мозгу, сальнике, в мицеллярных структурах плазмы крови) в водорастворимое нетоксическое состояние для последующего выведения из организма.

Этот процесс протекает в две фазы (рис. 7). В первой фазе токсин при воздействии ферментов группы цитохрома Р-450 подвергается реакциям окисления, восстановления, гидролиза. В результате этого образуется большое количество реакционно-активных частиц кислорода и промежуточных метаболитов, содержащих реакционно-способные группы:

-ОН, -СООН, -NH 2, -SH.

ТОКСИЧНЫ

Рис. 7. Система детоксикации в клетках организма [Серов В. Н., Ветров В. В., Воинов В. А., 2011] Во второй фазе промежуточный продукт, иногда более токсичный, чем первоначальный токсин, подвергается реакциям конъюгации (с глюкуроновой кислотой, аминокислотами и др.) с образованием парных эфиров, водорастворимых веществ, легко удаляющихся из организма [Малахова М. Я., 2000]. При избытке ЭТС, несмотря на защитную активацию ферментных систем детоксикации (в печени и др.), в системе мать–плацента–плод происходит накопление токсичных продуктов метаболизма, активных кислородных радикалов.

То есть защитная реакция детоксикации сопровождается накоплением токсичных веществ, в свою очередь активирующих новые клетки системы мать–плацента–плод и запускающих (усиливающих) новые защитные реакции — свободнорадикального окисления, воспаления и др.

Заметим, что в норме эти процессы идут постоянно, строго контролируются и организм имеет «запас прочности» на случай «непредвиденных обстоятельств».

Одной из защитных функций, обеспечивающих нормальное функционирование аэробного организма (элиминация ксенобиотиков за счет активации фагоцитоза, моделирование активности ферментов дыхательной цепи в митохондриях, пролиферация, дифференциация и апоптоз клеток и пр.), является свободнорадикальное окисление [Сидорова И. С.

и др., 2007]. Как важный и многокомпонентный процесс превращений кислорода, липидов, нуклеиновых кислот и белков, он непрерывно происходит во всех органах и тканях, но не сопровождается повреждением последних за счет согласованной работы защитной АОС [Азнабаева Ю. Г. и др., 2002; Беляков Н. А., Семесько С. Г., 2005; Kaur C. et al., 2008].

При наличии преэклампсии у беременных процессы ПОЛ протекают более интенсивно, чем при физиологической беременности и сопровождаются дисбалансом в системах свободнорадикального окисления и АОС [Куликов С. А. и др., 2010]. Способствуют этому гиперпродукция половых гормонов, хроническая анемия, воспалительные процессы, заболевания внутренних органов [Усманова Г. Я., Фархутдинов Р. Р., 1999;

Каримов Х. Я. и др., 2000]. При этом отмечается повышение содержания в организме свободных радикальных форм кислорода (первичные свободные радикалы — супероксид-анион и оксид азота; вторичные — гидроксильный радикал, синглетный кислород, перекись водорода и пероксинитрит), имеющих неспаренный электрон на наружной орбите и обладающих высокой активностью [Хавинсон В. Х. и др., 2003].

Имеются сведения, что синтез супероксид-аниона инициируется ангиотензином II, а оксид азота образуется при окислении L-аргинина под действием NO-синтетазы при участии кальдомодулина. Этот процесс завершается синтезом высокоактивного пероксинитрита. Супероксиданион может восстанавливать трехвалентное железо в двухвалентное.

При взаимодействии последнего с перекисью водорода, перекисями липидов и гипохлоритом образуются высокотоксичные вторичные радикалы. Они могут разрушать практически любые молекулы, ускоряя процессы апоптоза и некроза клеток, в частности плацентарной ткани [Данилова Л. А. и др., 2002; Сидорова И. С. и др., 2007].

Накапливающиеся при преэклампсии и гипоксии реактивные кислородные радикалы, кроме неблагоприятных воздействий (усиление ПОЛ, ингибирование ферментов и др.), оказывают и положительное влияние.

Они совместно с ферментами антирадикальной защиты участвуют в инициации процессов оксигенации гемоглобина, придают антибактериальные свойства эритроцитам, с их помощью осуществляется фагоцитоз и пр. [Сторожук П. Г. и др., 2002].

Контроль как ферментный, так и неферментный за содержанием АФК, свободных радикалов и гидроперекисей четко регламентирует реакция переокисления липидов. Срыв такого контроля приводит к усилению процессов ПОЛ и накоплению в организме продуктов липопероксидации (жирнокислотных радикалов), обладающих высокой реакционной способностью и оказывающих системное повреждающее действие на клетку и ее метаболизм. «Разбалансировка» липопероксидации и антиокислительной активности является одним из ведущих факторов в патогенезе фетоплацентарной недостаточности, преэклампсии, гипоксии плода. В условиях техногенного загрязнения эта «разбалансировка»

наблюдается и при физиологической беременности [Колесников А. Д. и др., 2004].

Увеличение в любом биологическом материале пула свободных жирных кислот, особенно их ненасыщенных представителей (пальмитолеиновой, олеиновой, линолевой и арахидоновой), служит указанием на усиление прооксидантных процессов, на смещение про- и антиоксидантного равновесия влево и развитие эндотоксикоза [Асташова Т. А. и др., 2007].