«ТИОПРОИЗВОДНЫЕ АЛКАЛОИДОВ: МЕТОДЫ СИНТЕЗА, СТРОЕНИЕ И СВОЙСТВА М И Н И С Т Е РС Т В О О БРА ЗО ВА Н И Я И Н А У КИ РЕС П У БЛ И К И КА ЗА Х СТА Н ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОГО КАТАЛИЗА И ЭЛЕКТРОХИМИИ им. Д. В. СОКОЛЬСКОГО МОН ...»

М.Ж. Журинов, А.М. Газалиев,

С.Д. Фазылов, М.К. Ибраев

ТИОПРОИЗВОДНЫЕ АЛКАЛОИДОВ:

МЕТОДЫ СИНТЕЗА,

СТРОЕНИЕ И СВОЙСТВА

М И Н И С Т Е РС Т В О О БРА ЗО ВА Н И Я И Н А У КИ

РЕС П У БЛ И К И КА ЗА Х СТА Н

ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОГО КАТАЛИЗА И ЭЛЕКТРОХИМИИ

им. Д. В. СОКОЛЬСКОГО МОН РК

ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОГО СИНТЕЗА И УГЛЕХИМИИ РК

М. Ж. ЖУРИНОВ, А. М. ГАЗАЛИЕВ, С. Д. ФАЗЫЛОВ, М. К. ИБРАЕВ

ТИОПРОИЗВОДНЫЕ

АЛКАЛОИДОВ:

МЕТОДЫ СИНТЕЗА,

СТРОЕНИЕ И СВОЙСТВА

АЛМАТЫ

«ылым»

УДК 547.94:547.298. Ответственный редактор лауреат Государственной премии РК, доктор химических наук, профессор Б. Ж. Д ж ием баев Рецензенты:

лауреат Государственной премии РК, академик НАН РК, доктор химических наук К. Д. П р ал и ев доктор химических наук, профессор И. В. К и ри л ю с Журинов М. Ж., Газалиев А. М., Фазылов С. Д., Ибраев М. К.

Тиопроизводные алкалоидов: методы синтеза, строение и свойства. - Алматы, 2006. - 220 с.

ISBN 9965-751-14- Впервые обобщен материал по получению, строению, химическим пре­ вращениям и практическому использованию новых серосодержащих производ­ ных промышленно доступных алкалоидов - цитизина, анабазина, /-эфедрина и др.

Основное внимание уделено фундаментальным исследованиям, проводимым в Институте органического синтеза и углехимии РК.

Монография рассчитана на специалистов, работающих в области хими­ ческой модификации природных биологически активных веществ и тонкого органического синтеза. Она может быть полезна преподавателям вузов и сту­ дентам старших курсов соответствующих специальностей.

ISBN 9965-751-14-5 © Журинов М. Ж., Газалиев А. М., Фазылов С. Д., Ибраев М. К., В связи с 60-летним юбилеем Национальной Академии наук Республики Казахстан светлой памяти первого Президента, академика Каныша Имантаевича Сатпаева посвящ ается...

ВВЕДЕНИЕ

Одним из приоритетных направлений развития химической науки и техники РК является изыскание и разработка новых лекарственных препаратов на базе сырьевых ресурсов Казах­ стана. Эта важная и многовекторная задача предполагает органи­ зацию производства новых оригинальных, конкурентоспособных на рынке отечественных лекарственных средств, разработка которых жиждется на результатах фундаментальных научных исследований в области тонкого органического синтеза, химии природных соединений в медицине, технологии и других. Важ­ нейшим этапом успешного решения этой проблемы является возможность химической трансформации растительных биоак­ тивных веществ - алкалоидов, промышленное производство ко­ торых освоено в Казахстане (ОАО «Химфарм», г. Шымкент).

Химия алкалоидов цитизина, анабазина, 1-эфедрина, сальсолина и др. до настоящего времени привлекает внимание многочисленных исследователей, что обусловлено их уникаль­ ными физиологическими свойствами и широкими синтетиче­ скими возможностями. Вопросам химии и применения производ­ ных алкалоидов посвящен ряд монографий и обстоятельных обзоров (Орехов А.П. (1955), Юнусов С.Ю. (1981), Садыков А.С.

(1950), Абдувахабов А.А., Далимов Д.Н., Журинов М.Ж., Газа­ лиев А.М. (1990-2005) и др.).

В Казахстане исследования по химической модификации алкалоидов проводятся также в Институте химических наук МОН РК им. А.Б.Бектурова (эфедриновые алкалоиды, Пралиев К.Д., Джиембаев Б.Ж.) и в Южно-Казахстанском государственном университете (Надиров К.).

В Институте органического синтеза и углехимии РК с 1984гг. проводятся исследования по разработке научных основ направленного поиска и конструирования новых высокоэффек­ тивных биологически активных веществ на основе промышленно доступных алкалоидов (цитизина, сальсолина, анабазина, лупинина и др.) и продуктов углехимического синтеза.

Сотрудниками Института разработаны и осуществлены химические и электрохимические синтезы более 1 0 0 0 новых по­ тенциально физиологически активных производных алкалоидов, среди которых найдены соединения, обладающие высокой антиферментной (Псоед.), афицидной (8 соед.), гепатопротекторной ( 2 соед.), инотропной (1 соед.), противотуберкулезной (1 соед.), антибактериальной (2 соед.) и др. активности. Установлены осо­ бенности пространственного строения, общие и специфические закономерности химического поведения полученных производ­ ных биоактивных соединений амидо-, тио-, дитиофосфатного, аминофосфонатного, аминонитрильного, тиокарбоксамидо(тио)фосфатного, аминофосфонатного, 1,3-оксазолидинового, аминоацетиленового, гидразидного строения; определены факторы, обуславливающие реакционную способность и стереохимическую направленность реакций.

Фундаментальные исследования в этой области привели к разработке оригинальных лекарственных средств - нового высо­ коэффективного гепатопротекторного средства «Цитафат» и антитрихофитозного средства «Антилишай».

При всем многообразии синтетических работ с алкалоидами, до последнего времени практически не были изучены реакции синтеза моно-, ди- и полисульфидных производных алкалоидов и их биологическая активность, что связано, в первую очередь, с труднодостунностью сероуглерода - одного из важных продук­ тов углехимического синтеза. В настоящее время в научных учреждениях Республики разрабатываются технологии получе­ ния сероуглерода из углей Центрального Казахстана. Сероугле­ род - важный продукт для органического синтеза, например, он является основным синтоном в получении производных дитиокарбаминовой кислоты. Интерес к этому классу соединений вызван уникальными физиологическими, окислительно-восста­ новительными, комплексообразующими свойствами и возможно­ стями синтеза на их основе разнообразных серосодержащих соединений, в том числе гетероциклических.

Алкалоидные производные дитиокарбаминовых кислот содержат в одной молекуле физиологически активный гетеро­ циклический каркас оптически активного природного вещества и высокореакционноспособную дитиовую группу. Такое сочетание фрагментов должно придать соединениям подчас неожиданные свойства и позволяет выйти за рамки традиционного синтетиче­ ского потенциала, складывающегося из известных свойств ука­ занных фрагментов.

В монографии сделана попытка обзора и систематизации работ по изучению свойств, методов синтеза и превращений тиопроизводных вышеуказанных алкалоидов. Наиболее полно пред­ ставлены данные, полученные авторами.

Новые сероорганические производные известных в меди­ цине алкалоидов, представляют интерес, как для развития тон­ кого органического синтеза, так и для практического осущест­ вления направленного синтеза соединений с заранее заданной структурой. Результаты интерпретации спектроскопических (ИК-, ЯМР ^-спектроскопия, рентгеноструктурный анализ) данных синтезированных соединений могут быть использованы для решения структурных особенностей различных серооргани­ ческих соединений.

ГЛАВА 1. СЕРООРГАНИЧЕСКИЕ БИОЛОГИЧЕСКИ

АКТИВНЫЕ ВЕЩЕСТВА. СИНТЕЗ И СВОЙСТВА

Сероорганическими называются соединения, которые содержат атом серы, связанный с атомом углерода органической части молекулы. Специфические свойства атома серы обусловли­ вает большое разнообразие сероорганических соединений. Наи­ более многочисленную группу составляют соединения двух ва­ лентной серы, представляющие собой аналоги кислородсодер­ жащих веществ, что объясняется соседством атомов кислорода серы в VI группе периодической системы.

В том, что сера самостоятельный химический элемент, а не соединение, первым убедился великий французский химик Антуан Лоран Лавуазье в XVIII в. Сейчас известно, что элемент №16 состоит из смеси четырех устойчивых изотопов с массо­ выми числами 32, 33, 34 и 36.

Существует несколько аллотропических модификаций серы.

Молекулы кристаллов серы всегда состоят из восьми атомов (S8), а различие в свойствах модификаций серы объясняется полиморфизом - неодинаковым строением кристаллов. Атомы в молекуле серы построены в замкнутый цикл:

При плавлении связи в цикле рвутся и циклические моле­ кулы превращаются в линейные.

Наиболее важную группы сероорганических соединений составляют тиолы (R-SH), сульфиды (R-S-R’), дитиокарбаматы (RR’N-C(S)S-R” ) и др. В ряду серосодержащих веществ известны также дисульфиды (R-S-S-R’) (аналоги органических пероксидов - R-0-0-R’), полисульфиды (R-(S)n-R’ (п>3), неимеющие кисло­ родных аналогов.

Исходя из сходства электронного строения атомов серы и кислорода, можно предположить близость химических свойств тиолов и спиртов, равно как сульфидов и простых эфиров. Действительно, тиолы и сульфиды, подобно своим кислородным ана­ логам, в большей или меньшей степени проявляют нуклеофиль­ ные и основные свойства, а тиолы - кислотные свойства. Однако особенности строения атома серы как элемента третьего периода периодической системы приводят и к заметным различиям в химическом поведении тиолов и сульфидов в сравнении со спир­ тами и простыми эфирами.

Различия в химических свойствах кислород и серосодержа­ щих соединений обусловлены в значительной степени свойст­ вами самих элементов и образуемых ими связами. Атом серы по сравнению с атомом кислорода обладает большим размером, большей поляризуемостью и меньшей электроотрицательностью.

Энергия связей С-S и H-S (260 и 348 кДж/моль соответственно), заметно меньше энергии связей С-0 и Н-О (344 и 460 кДж/моль), тогда как связь S-S в дисульфидах прочнее связи 0 - 0 в органи­ ческих пероксидах (290 и 148 кДж/моль соответственно).

Существенным отличием тиолов и сульфидов от соответст­ вующих кислородных аналогов является их легкая окисляемость, в результате чего образуются соединения новых классов: дисуль­ фиды RS-SR’, сульфоксиды R2S=0, сульфоны R-S02-R \ супьфиновые кислоты RS02H, сульфоновые кислоты RS03H. В со­ единениях с четырех и шестивалентной серой атом серы исполь­ зует для образования связей свои З^-орбитали.

Одним из перспективных направлений в применении серо­ органических соединений является использование их в медицине в качестве лекарственных препаратов. Сведений по химии и фар­ макологии серы в литературе очень много [1-3]. В настоящее время серосодержащие соединения прочно вошли в арсенал лекарственных средств современной медицины в качестве анти­ бактериальных, противотуберкулезных, противовоспалительных препаратов [4]. Другое важное направление в использовании сероорганических соединений - это их пестицидные свойства (например, дитиокарбаматы). Общеизвестно, что наличие в моле­ кулах органических соединений атома серы обуславливает не только их высокую физиологическую активность, но и приводит к снижению их токсичности [5]. Синтетической основой для по­ лучения многих сероорганических лекарственных и пестицидных средств является производные дитиокарбаминовой кислоты, легко получаемые из аминов и сероуглерода.

1.1. Физиологическое действие сероорганических Одним из перспективных направлений в применении серо­ органических соединений является их использование в качестве лекарственных препаратов в медицине. Биологическое действие серосодержащих соединений, впервые примененных в качестве лекарственных препаратов, обусловлено их антибактериальными свойствами. В настоящее время известно большое количество серосодержащих лекарственных препаратов, обладающих анти­ микробными, противовоспалительными, противоязвенными, нематоцидными свойствами.

Сера входит в состав белка и простетических групп (-SH) некоторых ферментов и коэнзима А и поэтому без наличия в среде серы не происходит полноценного синтеза белка, наруша­ ются процессы обмена. Обычно источниками серы в среде явля­ ются неорганические сульфаты; поэтому для включения серы в органическую молекулу, входящую в состав белка или витами­ нов, сульфат должен быть восстановлен. Как предполагает Дэфис (1955г.), такое восстановление может идти по следующему пути [6]:

сульфат (S042~ - сульфит (S032) - сульфид (S2') или тиосульфат (S20 32) - цистин c h n h 2 - метионин

ЦИСТИН

В жизнедеятельности микроорганизмов существенную роль играют такие серосодержащие вещества, как аминокислоты (цистеин, цистин, метионин), витамины (тиамин и биотин) и другие соединения.

Соединения серы участвуют в энергетических процессах микроорганизмов, входят в состав многих физиологически активных соединений.

Сера входит в состав некоторых антибиотиков, образуемых грибами (например, пенициллин, глиотоксин), бактериями (бацитрацины, субтилины, низины), актиномицетами (эхиномицины, тиострептон) и в другие компоненты, такие как тиомочевина, метилмеркаптан и другие. Сера стимулирует образование протеолитических ферментов у Penic. chrysogenium, что сопровожда­ ется параллельным биосинтезом пенициллина [7].

Изменение концентрации серы в среде мицелия приводит к изменению физиологического состояния мицелия Penic.

chrysogenium и уровня биосинтеза пенициллина.

Серосодержащие лекарственные препараты имеют самое разнообразное строение и могут содержать в своей структуре фрагменты с такими видами связи, как C-S, C=S, P-S, S-H, C-N-S и др. Следует отметить, что функциональная серосодержащая группа в одних препаратах может быть основньм звеном, опре­ деляющим биоактивность, а в других - оказывать лишь опреде­ ленное влияние на фармакологический эффект.

Среди большого класса серосодержащих производных сле­ дует отметить сульфаниламидные, противотуберкулезные препа­ раты, а также S-антибиотики [7,8].

Сульфаниламидные препараты являются производными паминобензолсульфамида. Общие формулы этой группы препара­ тов и их натриевых солей могут быть представлены следующим образом [7,8].

Сульфаниламидные препараты классифицируются по харак­ теру радикалов R и Большинство сульфаниламидных препара­ тов являются первичными ароматическими аминами (Ri=H), за исключением стрептоцида растворимого, фталазола и фтазина. К сульфамидным препаратам относятся - стрептоцид, сульфацилнатрий, сульгин, уросульфан, норсульфазол, сульфодиметоксин и другие [8 ].

Сульфаниламидные препараты являются активными противомикробными средствами [7]. Их действие обусловлено глав­ ным образом конкурентным антагонизмом по отношению к паминобензойной кислоте, которая входит в состав фолиевой ки­ слоты и других веществ, являющихся ростовыми факторами для патогенных микроорганизмов.

В 1940 году было выяснено, что патогенные микроорга­ низмы не могут развиваться при отсутствии и-аминобензойной кислоты, являющейся обязательной составной частью фермента­ тивного комплекса, при наличии которого развиваются, растут и размножаются микроорганизмы. Опыты показали, что сульфа­ ниламидные производные, введенные в субстрат с развивающи­ мися микробами, вытесняют «-аминобензойную кислоту из названного комплекса и становятся на ее место. При этом разви­ тие бактерий прекращается и они гибнут. Следовательно, и-аминобензолсульфамид является биологическим антогонистом паминобензойной кислоты [9].

Количество соединений этой группы, полученных до на­ стоящего времени, превышает 30000, но в практику вошло всего около 40 препаратов.

Другую важную группу сероорганических антибиотиков составляют препараты группы пенициллина и цефалоспоринов.

Пенициллин является антимикробным веществом, продуцируе­ мым различными видами плесневого гриба пенициллиума (Pni­ cillium chrysogenum, Pnicillium notatum и др.) Основой молекулы всех пенициллинов является 6 -аминопенициллиновая кислота (1.3) - сложное гетероциклическое соединение, состоящее и двух колец: тиазолидинового и (5-лактамного. Химическим путем получен ряд полисинтетических пенициллинов - производных 6 аминопенициллиновой кислоты. Антибактериальный эффект свя­ зан со специфической способностью пенициллинов ингибировать биосинтез клеточной стенки микроорганизмов [7].

Цефалоспорины, подобно пенициллинам, относятся к беталактамным антибиотикам, но в основе их химического строения лежит 7-аминосфалоспориновая кислота (1.4). Первый антибиотик группы цефалоспоринов выделен из гриба Cephalosporinum acremonium. Основными особенностями цефалоспоринов по сравнению с пенициллинами является их большая резистентность по отношению к бета-лактамазам, ферментам, вырабатываемым микроорганизмами и относительно быстро разрушающим бензилпенициллины [8 ].

В настоящее время химическим путем для расширения их антимикробного спектра было создано большое количество полусинтетических цефалоспориновых антибиотиков.

1.2. Природные антибиотики растительного Среди известных в настоящее время алифатических Sсодержащих антибиотиков растительного происхождения име­ ются соединения нескольких типов: аминосоединения, поли­ амины, гуанидины, азоксисоединения, пептидоподобные, а также производные тиосульфиновой кислоты. В последнее время зна­ чительное внимание привлекли алифатические антибиотики, со­ держащие изотиоцианатнуто группировку. Большинство из этих антибиотиков было выделено из растений; некоторые из них об­ разуются микроорганизмами - главным образом актиномицетами. По характеру своего биологического действия представи­ тели этой группы антибиотиков часто существенно отличаются один от другого. Среди них встречаются как антибактериальные, так и противогрибковые вещества, а также соединения, обла­ дающие заметной противоопухолевой активностью [9-11].

Например, аллицин (CH2=CHCH2S+0 -SCH2CH=CH2) - антибио­ тик, обладающий резким чесночным запахом высокоактивен как против грамположительного, так и против грамотрицательных микроорганизмов. Имеются данные, согласно которым аллицин обладает противоопухолевой активностью.

К группе антибиотиков-изотиоцианатов относятся также рафанин (сульфорафен), хейролин и аллилгорчичное масло.

Наряду с перечисленными алифатическими изотиоцианатами в этом разделе целесообразно рассмотреть также два жирноарома­ тических соединений этого типа: птеригоспермин и фенилэтилизотиоцианат. Все антибиотики-изотиоцианаты, выделенные из растений, обычно содержатся в виде гликозидов. Они обладают широким диапазоном антибиотического действия, подавляя не только различные бактерии, но и грибы. Среди бактерий, чувст­ вительных к действию изотиоцианатов, встречаются как грамположительные и грамотрицательные, так и кислотоустойчивые микроорганизмы. Антибактериальные свойства изотиоцианатов связывают с нарушением ими функций дегидразы глюкозы [1 2 ] и аминоферазы глутаминовой кислоты.

Раф анин (сульф ораф ен) (CH3S0CH=CHCH2CH2NCS) пред­ ставляет собой светло-желтое масло с т.кип. 135°С/0,06 мм; [а] С (в этаноле). Он обладает сравнительно слабой антибиоти­ ческой активностью, подавляет Staphylococcus aureus при кон­ центрации 40 7 /мл, a Escherichia coli и Salmonella schottmulleri — при концентрации 200 у/мл. При концентрациях превышающих 250 /мл, рафанин подавляет рост ряда грибов, Х ейролин (CH3S0 2(CH2)3NCS) - аналог рафанина, выделяют из обезжиренного растительного материала экстракцией диэтиловым эфиром и водным раствором карбоната натрия. Из Et кристаллизуется в виде бесцветных призм с т. пл. 47-48°С. Хей­ ролин активен при концентрации 25 /мл в отношении Staphylo­ coccus aureus и при концентрации 50 /мл - в отношении Escherichia coli; на ряд других бактерий, патогенных для чело­ века, он действует лишь при концентрациях порядка 2 0 0 /мл.

Рост многих фитопатогенных бактерий и грибов подавляется им при концентрациях 12,5-50 /мл.

Биологическая активность хейролина, по-видимому, обу­ словлена наличием в его молекуле изотиоциановой группировки, так как ни амин, ни производные тиомочевины не проявляют антибактериального действия даже в больших концентрациях.

П т еригосперм ин (C22H18N2 0 2S2 - выделяют из спиртового экстракта растения Moringa pterygosperma, получают масло с сильным раздражающим запахом. Антибиотик имеет т.пл. 15°С (из этанола). Активен in vitro против грамположительных, грамотрицательных и кислотоустойчивых бактерий, а также некото­ рых грибов. Он малотоксичен, при подкожном введении его мы­ шам LD5 f350-400 мг/кг.

Значительной антибиотической активностью обладают CH2=CHCH2NCS - аллилгорчичное масло и C6H5CH2CH2NCS фенилгорчичное масло.

Первое из них выделено из горчицы, хрена и ряда других крестоцветных, а второе - из белой репы, родникового креса и некоторых других растений. Оба эти соединения находятся в рас­ тениях в виде гликозидов. Аллилгорчичное масло подавляет рост Staphylococcus aureus и Escherichia coli при концентрации 1,5- у/мл, Mycobacterium tuberculosis - при концентрации 1 у/мл, а Plasmodiophora brassicae и Colletotrichum circinans - при концен­ трации от 10 до 100 у/мл. Фенилэтилгорчичное масло также про­ являет значительное антифунгальное действие; оно подавляет споры P.brassicae и C.circinans при концентрации от 10 до 50 у/мл.

За последние годы из различных видов крестоцветных было выделено большое число новых горчичных масел, многие из которых, вероятно, также должны обладать антибиотическим действием. Что касается синтетических изотиоцианатов, то они, как правило, проявляют значительную антибактериальную и антифунгальную активности [13, 14]. Было показано, что антимик­ робная активность изотиоцианатов уменьшается с уменьшением длины углеродной цепи и возрастает при введении в нее двойных связей. Насыщенные алифатические соединения оказались менее активными, чем ароматические, причем замещенные бензилизотиоцианаты по своему антибактериальному действию значи­ тельно превосходят соответствующие фенилизотиоцианаты.

1.3. Дитиокарбаматы. Химическая и биологическая В настоящее время дитиокарбаматы являются одними из наиболее распространенных на практике серосодержащих орга­ нических реагентов. Высокая реакционная способность этих со­ единений обусловливают их применение в органическом синтезе, в медицине и сельском хозяйстве [15-17], флотации [18], радиа­ ционной защиты [19], технике, аналитической химии [20,21] и др.

Дитиокарбаминовые кислоты вследствие их неустойчивости, удобно хранить в виде их стабильных солей, содержащих анион, из этих солей их можно генерировать подкислением в мягких ус­ ловиях. Соли дитиокарбаминовых кислот известны давно. Первое упоминание об одной из них, а именно аммонийной соли этилдитиокарбамидовой кислоты, и ее взаимодействии с растворами солей некоторых металлов относится к 1824г. Эта работа выпол­ нена В. Цейсом [22]. Позже, в 1850 г., Г. Дебу внес изменения в суждении В. Цейса о строении полученных им соединений, рас­ ширил круг изучаемых элементов, выделил в твердом виде соли свинца и меди, проанализировал их с целью установления со­ става.

Одним из важных вопросов, касающихся химии дитиокарбаматов, является вопрос об устойчивости реагентов и механизме их распада. Установилось мнение о неустойчивости этих реаген­ тов. Дитиокарбаматы вторичных аминов могут находиться в сле­ дующих формах:

Форма 1 существует в щелочных растворах, а форма только в сильнокислых растворах. Ответственный за распад в слабокислых растворах является биполярный ион 2 а, находя­ щийся в равновесии с недиссоциированной формой 26 [22]. Рас­ пад дитиокарбаматов вторичных аминов происходит в соответст­ вии со схемой 2 :

В анионе I свободные электроны азота делокализованы (форма 1а). На первой стадии при добавлении первого эквива­ лента минеральной кислоты протонируются только атомы серы.

Затем в молекуле дитиокарбаминовой кислоты (lib) между ато­ мами азота и серы возникает внутримолекулярная водородная связь (форма II с).

Предполагается, что биполярный ион 2а является экстре­ мальным вариантом формы II с. Близость положительных заря­ дов, возникающих на атомах азота и углерода, приводит к их от­ талкиванию и, как следствие, к разрыву связи N-С; при этом об­ разуются амины и сероуглерод. Второй эквивалент кислоты рас­ ходуется на протонизацию амина, то есть образованию иона ам­ мония III. Такой подход позволил установить ряд закономерно­ стей в скорости распада дитиокарбаматов и объяснить некоторые аномалии в их устойчивости. Методом ЯМР было показано, что на скорость распада большое влияние оказывает природа раство­ рителя. Если в качестве растворителя вместо обычной воды ис­ пользовать тяжелую воду D20, то скорость распада возрастает примерно вдвое. Инверсия изотопного эффекта наблюдается только в случае изопропилдитиокарбамата натрия, для которого скорость разложения ниже в D20, чем в Н20 [23].

В тоже время показано, что величина диэлектрической по­ стоянной растворов оказывает значительное влияние на скорость распада моно-, ди-, и циклических дитиокарбаматов. При ее уменьшении в водно-метанольных растворах от 78 до 50 устой­ чивость кислотной формы молекул дитиокарбаматов, например циклических, уменьшается вследствие уменьшения способности растворителя влиять на отталкивающие силы между одинако­ выми зарядами в молекуле реагента. В случае изопропилдитиокарбаминовой кислоты наблюдается обратная картина.

Скорость распада в большинстве случаев уменьшается с увеличением ионной силы раствора. Предполагается, что на ско­ рость распада сильно влияет сольватация N - Сй+ шение ионной силы раствора приводит к понижению диэлектри­ ческой постоянной и значительной поляризации и сольватации молекул воды молекулами соли.

Способность к сольватации кислой формы II с и, следова­ тельно, скорость распада изменяются также в зависимости от стерических свойств заместителей у атома азота, так как их раз­ мер и расположение в пространстве влияет на величину частич­ ного положительного заряда молекулы, что отражается на скоро­ стях распада моноалкил- и диалкилдитиокарбаматов.

При нагревании солей дитиокарбаминовых кислот (щелоч­ ные, аммонийные и аминные) выше температуры плавления раз­ лагаются. В зависимости от условий кристаллизации, соли ди­ тиокарбаматов выделяются с кристаллизационной воды или без нее. Эти кристаллические вещества различаются своей устойчи­ востью при хранении. Так, при хранении тригидрата натрий диэтилдитиокарбамата в обычных лабораторных условиях происхо­ дит медленное разложение его: анализы, проведенные через 1, 2 и 5 лет, показали содержание основного вещества 99, 93 и 67 % со­ ответственно. При хранении аммоний а-фенилэтилдитиокарбамат превращается в 1,3-ди-а-фенилэтил-2-тиомочевину [23].

Препаративный интерес представляет присоединение ам­ миака, первичных и вторичных аминов к сероуглероду в присут­ ствии основания с образованием солей дитиокарбаминовых ки­ слот [22, 24]. Реагирующий амин может сам выступать в качестве основания, в этом случае получаются дитиокарбаматы аммония.

Свободные дитиокарбаминовые кислоты, если они достаточно стабильны, можно получить осторожной обработкой их солей хлористым водородом в мягких условиях, иначе происходит раз­ ложение на сероуглерод и амин. Соли дитиокарбаминовых ки­ слот легко превращаются в эфиры этих кислот при обработке алкилгалогенидами. Винилдитиокарбаматы (1.5) получают реак­ цией аминов с сероуглеродом в присутствии ацетилена.

Дитиокарбаминовые кислоты могут присоединяться к акрилонитрилу с образованием 2-цианоэтилдитиокарбаматов. Тре­ тичные амины могут также реагировать с CS2, в этом случае сразу образуются дитиокарбаматы. В реакциях сероуглерода с азиридинами образуются циклические дитиокарбаматы (1.6) [25].

Хорошо известными важными методами синтеза дитиокар­ баматов являются реакции аммиака, аминов с эфирами дитиоугольных кислот. Удобный метод получения тион- и дитиокар­ баматов основан на реакциях тиокарбамоилхлоридов с алкаголятами и тиолятами соответственно.

N-незамещенные дитиокарбаматы RX-CS-NH2 получают ре­ акцией алкил- и арилтиоцианатов с сероводородом. Возможность аналогичного синтеза N-незамещенных тионкарбаматов реакцией « япилцианатами установлена в 60-х годах [25].

Для синтеза дитиилар^. сульфиды. Взаимодействием тетраметилтиурамдисульфида ^ ^ активом Гриньяра получены ГчК-диметилдитиокарбаматы (1.7) [22, 25].

Me2N-CS-S-S-CS-NMe2 З У -! * ». Me2N-CS-SR + Me2N-CS-SMgX Дитиокарбаматы образуются при взаимодействии сероугле­ рода с первичными алкиламинами, при действии на которые со­ лями тяжелых металлов, получают горчичные масла (изотиоцианаты (1-8)) [22, 26]. Реакция идет в щелочной среде с образова­ нием ряда промежуточных соединений:

— RNH-C-SS-HgCl ----- RN=C=S Из производных дитиокарбаминовых кислот были получены алкил (арил)оксикарбонилдитиокарбаматы (1.9), обладающие фунгицидной активностью. В данном случае используются на­ триевые соли производных дитиокарбаминовой кислоты, при этом выход целевого продукта составляет свыше 70 % [27].

ROCC1 + NaSCNR‘R2 ---- ROCSCNR*R2 + NaCl Производные дитиокарбаминовых кислот обладают весьма широким спектром биологической активности. Среди них най­ дены фунгициды и гербициды, инсектициды и акарициды, зооциды, нематоциды, регуляторы роста и развития насекомых, ре­ гуляторы роста растений, средства борьбы с обрастанием мор­ ских судов, антидоты гербицидов, бактерициды и вещества с дру­ гими видами активности. Так, высокую физиологическую актив­ ность проявляют производные дитиокарбаминовых кислот, неко­ торые из которых - карбатион, цирам, цинеб и вегадекс [28] на­ шла широкое применение в сельском хозяйстве как средства хи­ мической защиты растений от вредителей.

Представляет несомненный интерес поведение нецикличе­ ских соединений, в частности Б-метил-К-фенилдитиокарбамат и S-Memn-N- о-, я-толилдитиокарбаматов в реакциях нуклеофиль­ ного присоединения [29].

При нагревании эфиров фенилдитиокарбаминовой кислоты с акрилоилхлоридом в растворе ароматических углеводородов (то­ луол, ксилол) получены два продукта- Б-алкил-ІЧ-ІЗ-карбоксиэтил-]Ч-фенилдитиокарбамат (1.10) и 4-оксо-3-фенил-2~тиопергидро-1,3-тиазин (1.11). При низкой температуре был выделен Sалкил-8-(3-пропиоанилидодитиокарбонат (1.12).

C6H5NHCSSR + СН2=СНСОС1 — C6H5N=SR C6H5NHCOCH2CH2SCOR Полагают, что физиологическое действие N-алкилдитиокарбаминовых кислот основано на превращениях их в изотиоцианаты, которые весьма реакционноспособны и мохут давать со­ единения с различными жизненно важными центрами микроор­ ганизмов, тем самым, нарушая их нормальную жизнеспособ­ ность, например с аминогруппами белков, с образованием соот­ ветствующих производных тиомочевины. Кроме того, фунгицид­ ное действие солей дитиокарбаминовых кислот может быть свя­ зано и с нарушением окислительно-восстановительных процессов в клетках грибов.

Инсектицидным действием обладают многие эфиры N-арилтио- и дитиокарбаминовых кислот, содержащие в эфирной части молекулы алифатические, ароматические или гетероциклические остатки [28]. Инсектицидные свойства имеют соединения структу-ры (1.13,1.14).

Однако практическое применение для борьбы с вредителями растений и другими вредными насекомыми нашли лишь очень немногие производные рассматриваемых кислот.

Более широкое распространение получили производные тиои дитиокарбаминовых кислот как гербициды и фунгициды. При переходе от производных тиокарбаминовой кислоты к производ­ ным дитиокарбаминовой кислоты гербицидная активность суще­ ственно уменьшается, тогда как фунгицидная и бактерицидная активность возрастает [28].

В качестве фунгицидов и бактерицидов предложены эфиры дитиокарбаминовой кислоты различного строения, среди них имеются тритиокарбаматы структуры (1.15), дитиокарбаматы структуры (1.16), циклические дитиокарбаматы (1.17), дитиокар­ баматы с нитрогруппой в алкильном эфирном радикале, N,N-flHалкил-8-(5-нитрофурил-2)-метилдитиокарбаматы, К,1Ч-диалкилS-фенилтиометилдитиокарбаматы, алкиладамантилдитиокарбаматы и многие другие [28].

Несмотря на большое применение в качестве фунгицидов и бактерицидов эфиров дитиокарбаминовых кислот, преимущест­ венно практическое значение имеют соли этих кислот с различ­ ными металлами [30]. Многие из них используются как фунги­ циды для борьбы с болезнями вегетирующих растений, как про­ травители семян и стерилизаторы почвы, действующие на возбу­ дителей заболеваний растений, сорняки и членистоногих.

Фунгитоксичность нерастворимых в воде солей дитиокарба­ миновых кислот уменьшается с увеличением числа атомов угле­ рода в алкильном радикале при азоте.

Из солей дитиокарбаминовых кислот наибольшее практиче­ ское значение имеют соли N-метил-, К,Н-диметилдитиокарбаминовой и 3 TWieH-N,N -бис-(дитиокарбаминовой) кислот. Особенно широко используются на основе этих солей такие препараты, как цинеб, манеб, поликарбацин, манкоцеб, ТМТД. Эти препараты применяются в различных композициях для обычного, малообъ­ емного и ультрамалообъемного опрыскивания [28].

Большинство производных дитиокарбаминовых кислот уме­ ренно токсичны для млекопитающих. Однако некоторые из них, при длительном употреблении животными кормов, содержащих эти вещества, вызывают отрицательные последствия.

Для защиты растений от болезней достаточно широкое при­ менение в ряде стран нашли цинковая (цирам), железная (фербам) и марганцевая (марбам) соли К,К-диметилдитиокарбамииновой кислоты. Из них высокой фунгицидной активностью обла­ дает цинковая соль. Еще более активна медная соль, но она пока не нашла широкого применения как самостоятельный препарат.

Строение цирама может быть представлено формулами (1.18,1.19), в разбавленных растворах преобладает форма (1.19).

В нашей стране препараты на основе солей ]Ч,К-диметилдитиокарбаминовой кислоты не находят применения из-за возмож­ ных отдаленных последствий в случае попадания их малых коли­ честв с пищей в организм человека. Вместе с тем изучение мета­ болизма фербама в организме овец показало, что он относительно быстро выделяется и не накапливается в жировой ткани [28].

В качестве препаратов выпускаю тся ам м ониевая (амобен), натриевая (набам ), цинковая (цинеб) и м арганцевая (манеб) соли этилен-Г^ІЧ7 бис(дитиокарбам иновой) кислоты, а такж е смеси этих солей м еж ду собой и с другими ф унгицидам и, например с хлорокисью м еди (препараты хомицин, купроцин и другие).

Больш инство ф унгицидов нерастворимы в воде, они вы пуска­ ются в виде см ачиваю щ ихся порош ков, предназначенны х для различных видов опрыскивания.

Аммониевая и натриевая соли весьма реакционноспособны и легко реагируют с окислителями, хлорирующими агентами, со­ лями тяжелых металлов и др.

Одним из широко применяемых фунгицидов является пре­ парат цинеб, приготавливаемый на основе цинковой соли этиленК^-бис^цитиокарбаминовой) кислоты. Цинеб (1.20) можно по­ лучить двумя методами. Один из них основан на осаждении из водных растворов этилен-К^-бисСцитиокарбамат) аммония сульфатом цинка:

Реакцию лучше проводить в разбавленных растворах (не выше 5-7%), так как из концентрированных водных растворов осаждаются более высокомолекулярные соединения, токсичность которого для грибов несколько ниже. По второму методу цинеб синтезируют из оксида цинка, сероуглерода и этилендиамина.

Эфиры дитиокарбаминовых кислот, называемые также дитиоуретанами, являются хорошо известными стабильными со­ единениями. Общий метод получения эфиров дитиокарбамино­ вых кислот основан на реакции солей дитиокарбаминовых кислот с алкил- или алкенилгалогенидами:

Реакция протекает при нагревании солей дитиокарбамино­ вых кислот с алифатическими, алициклическими и ароматиче­ скими галогенидами, содержащими достаточно подвижный атом галогена. Также в качестве активного протравителя семян ис­ пользуется 8-(5-нитрофурфурил-2)-иловый эфир N.N-диметилдитиокарбаминовой кислоты, содержащий в эфирном радикале ге­ тероциклический остаток.

Некоторое применение в качестве гербицида нашел 2-хлорпропен-3-иловый эфир М,К-диэт'илдитиокарба\шноной кислоты (сульфамат; вегадекс), который применяют в качестве гербицида в посевах овощных культур.

Авторами [31] с высоким выходом получены эфиры N-(2винилоксиэтил)дитиокарбаминовой кислоты (1.2 1 ) при взаимо­ действии М-(2 -винилоксиэтил)дитиокарбамата калия с эквимольными количествами органилгалогенидов.

CH2=CHOC2H4NHC(S)SK+ RHg CH2=CHOC2H4NHC(S)SR + KHg R = Me, Et, Pr, i-Pr, Bu, t-Bu, цикло-СбНі CK2CH=CH2 CH2Ph С целью поиска новых противотуберкулезных препаратов (1.22-1.25) В.Н. Блохиной, А.С. Нахмановичем и др. [32] изучена реакция гетероциклизации 5 -(2 -ацилвинил)гетерилдитиокарбаматов. Реакцию проводили при нагревании S-(2ацилвинил)гетерилдитиокарбаматов с хлорной кислотой в отсутствии растворителя. Исходные N-гетерилдитиокарбаминовые кислоты синтезированы в апротонных растворителях (аце­ тонитрил, хлороформ) взаимодействием сероуглерода с соответ­ ствующими аминами и использованы в реакции без выделения их из реакционной среды.

Противотуберкулезное действие обнаружено y 2 -(R-tho)-6формамидо-бензотиазолов (R = алкил, алкенил, циклоашсил) и алкиловых эфиров М-(4-хлорбензотиазол-2-ил)дитиокарбаминовой кислоты (2.26) [33]:

Авторами [34] были синтезированы новые S-ацетамидные эфиры N-дитиокарбаминовых кислот (1.27) при 50-70 °С в тече­ ние 1,5-2 часа по схеме:

где R = пиперидин, 2-метилпиперидил, 3-метилпиперидил, 4- метилпиперидил, 2-метил-5-этилпиперидил и др.

Новый семичленный цикл - 2-метил-1,3,5- оксатиазепин-4тион (1.28) - синтезирован внутримолекулярной циклизацией Nвинилоксиэтил)дитиокарбаминовой кислоты, образующейся in situ из водного раствора 1Ч-(2-винилоксиэтил)дитиокарбамата ка­ лия при добавлении 0,1н раствора соляной кислоты [35].

CH, = CHOCH, CH,NHC Строгановой Л.T. и сотрудниками [36] были синтезированы и исследованы токсические и радиозащитные свойства различ­ ных солей и эфиров (1.29-1.31) оргаяилдитиокарбаминовых ки­ слот.

R = C2H5S(CH2)20(CH2)2 СН2=СНО(СН2)2 С2Н5:

R' = H, СН2=СНО(СН2) 2 С2Н5;

R" = СН3 С2Н5 С4Н В работе [37] взаимодействием (2-фенилоксиэтил)алкил- или арилсульфонов с дитиокарбаматом натрия получены М.К-диэтилалкил-или арилсульфонилэтинил)дитиокарбаматы (1.32).

Наилучшие выходы достигаются при использовании полярных апротонных растворителей.

R = СН3 С6Н5 4-СН3С6Н При реакции метилового эфира фенилдитиокарбазиновой кислоты с этиловым эфиром и амидом цианоуксусной кислоты, ацетилацетоном и молоновым эфиром образуются 1,4,5-тризамещенные пирозолин-З-тионы (1.33) [38].

Удобным методом параллельного получения изотиоциана­ тов (1.35) и тиолов является термолиз S-алкилдитиокарбаматов (1.34). которые в свою очередь синтезированны авторами [39] через соли N-монозамещенных дитиокарбаминовых кислот и ал~ килгалогениды.

В работе [40] синтезированы новые производные тиофена, содержащие дитиокарбаминовую группировку NC(S)S, в том числе цинковые соли (1.36), тиурамдисульфиды (1.37) и сложные эфиры N-дизамещенных дитиокарбаминовой кислоты (1.38,1.39).

!R'(R")NC-S]2Zn ; [R'(R")NC-S]2 ; R'(R")NC-S-R Изложенное выше подтверждает о целесообразности даль­ нейшего поиска эффективных средств среди производных дитио­ карбаминовых кислот на основе эфедриновых алкалоидов. Среди производных дитиокарбаминовых кислот этот класс природных соединений практически не изучен. Представляется интересным сочетание биологических свойств природного вещества с физио­ логическим действием дитиокарбаматного фрагмента.

ГЛАВА 2 СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И СВОЙСТВА НОВЫХ

СЕРОСОДЕРЖ АЩ ИХ ПРОИЗВОДНЫ Х / ЭФЕДРИНА

И J -ПСЕВДОЭФЕДРИНА

2.1 Методы получения и свойства серосодержащих производных эфедриновых алкалоидов Среди многочисленных классов природных соединений рас­ тительного происхождения особое место занимают эфедриновые алкалоиды, которые постоянно привлекают внимание исследова­ телей разнообразием путей химических превращений и перспек­ тивой их практического использования.

Эфедриновые алкалоиды представляют собой уникальные вещества, обладающие специфическим фармакологическим дей­ ствием, являясь структурными аналогами р-фенилалкиламинов [41].

/-Эфедрин и изомерный с ним d-псевдоэфедрин содержится в различных видах эфедры (Ephedra sp. Gnataceae), распростра­ ненной в умеренных и субтропических зонах всего земного шара В молекуле 1-фенил-2-метиламинопропанола-1 содержится 2асимметрических атома углерода, в связи с чем возможно суще­ ствование нескольких оптически активных изомеров. Наиболь­ шее значение из них имеют эфедрин (эритро-изомер) (2.1) и псевдоэфедрин (трео-изомер) (2.2 ), существующие соответст­ венно в виде двух оптически активных форм:

Отметим, что растения, содержащие эфедрин, (например, Ephedra vulgaris (морской хвощ)) используются в медицине с глу­ бокой древности как средство против кашля и высокой темпера­ туры [42].

В медицине в качестве лекарственного средства применяется гидрохлорид Z -эфедрина (2.1), который является стимулятором а ­ и (3- адренорецепторов и по активности значительно превышает f-псевдоэфедрин (2.2 ) [8 ].

Обширные сведения по химии и фармакологии эфедрина и псевдоэфедрина подробно рассмотрены в монографиях Орехова А.П. [43], Генри Т.А. [44] и Газалиева А.М. [42,45] и обзорной статье [41]. Тем не менее, возможности химической модифика­ ций эфедриновых алкалоидов с введением в их молекулу все бо­ лее сложных, в том числе конфи гурацио нно индивидуальных фармакофорных групп, далеко не исчерпаны и имеют широкие перспективы в плане получения на их основе новых биологиче­ ски активных соединений.

В настоящем разделе рассмотрены литературные сведения по синтезу и свойствам некоторых серосодержащих производных эфедриновых алкалоидов.

В работе [46] гидролитическим расщеплением оптически ак­ тивных S-аминоарилалкилтиосульфатов (солей Бунте) были по­ лучены стереоизомерные тиоаналоги N-метилэфедрина - 2-(диметиламино)-1-фенилпропантиола (2.3). Синтез аминотиолов (2.4, 2.5) и их производных описан в работах [46,47].

Аминотиольные производные (2.4) получены также из эфед­ риновых алкалоидов в условиях реакции Мицуноба, где вначале алкалоиды превращаются в транс- и цис-азириды (2.6 ), которые при последующем раскрытии цикла и инверсии конфигурации, дают продукты (2.4) [48].

Цианидное расщепление бис-(а-фенил-(3-метил-(3-метиламиноэтил)-ди-сульфида (2.7) приводит к образованию аминотиола (2.4) и соответствующего 2-иминотиазолидина (2.8) [49].

Исходный аминодисульфид (2.7) является продуктом окисления аминотиола (2.4), который получается в условиях синтеза аминотиолов в окислительной среде [50].

При попытке синтезировать дигидрохлорид 8-(1-фенил-2метиламино-пропил)-изотиомочевины взаимодействием гидро­ хлорида 1-хлор-1 -фенил-2 -метил-аминопропана с тиомочевиной был получен продукт трансіуанидирования -3,4-диметил-5-фенил-2-иминотиазолидин (2.8) [50].

Производные арилсульфокислот являются ключевыми реа­ гентами при синтезе ряда важных препаратов в фармацевтиче­ ской промышленности [51, 52]. К.Д. Пралиевым и его сотрудни­ ками [53, 54] синтезированы N-арилсульфонилзамещенные про­ изводные /-эфедрина (2.9), взаимодействием последнего с арилсульфохлоридами. Получены также продукты О-ацилирования (2.10) и О-р-цианэтильное производное (2.11).

Как известно, химиотерапевтическая активность соединений данного класса обусловлена присутствием и-аминобензолсульфамидного фрагмента [52]. В [55, 56] описан синтез N-ацетиламинобензосульфамидного производного /-эфедрина (2.12) и его О-ацилированного производного (2.13).

В медицинской практике [57] большое значение имеют сульфаниламидные препараты со свободной аминогруппой, что позволяет получать их водорастворимые производные. Так, авто­ рами работ [55, 56] проведены реакции щелочного гидролиза Nацетиларилсульфонилзамещенного производного /-эфедрина (2.12). Выход продукта гидролиза (2.14) составляет 78%.

Среди большого класса серосодержащих органических со­ единений особое место занимают дитиокарбаминовые производ­ ные. Интерес специалистов к этим соединениям обусловлен, прежде всего, широким спектром их физиологического действия.

Так, в работе [58] синтезированы производные дитиокарбамино­ вых кислот и их соли на основе эфедриновых алкалоидов (2.15), представляющие интерес как потенциальные пестициды. Дитио­ карбаминовые кислоты эфедриновых алкалоидов были получены при взаимодействии последних с сероуглеродом в среде бензола.

Соли дитиокарбаминовых кислот с атомами тяжелых металлов (Zn++, M n++, Fe+ ) были получены из натриевых солей соответст­ вующих дитиокарбаминовых кислот. Биологические испытания синтезированных соединений показали, что они обладают сред­ ней фунгицидной активностью по отношению к эталону против различных грибковых заболеваний хлопчатника и шелковицы.

В литературе широко рассматриваются работы по синтезу тиомочевинных производных органических соединений. Данные соединения могут являться промежуточными продуктами в син­ тезе различных классов серосодержащих веществ. Литературные данные [59-61] свидетельствуют, что производные тиомочевины обладают ценными биологическими свойствами: антимикроб­ ными, противовоспалительными, противоязвенными, нематоцидными. Наибольшую активность проявляют тиомочевины как инсектициды и акарициды. Физиологическое действие их, повидимому, основано на нарушении деятельности некоторых ферментов из-за наличия в молекуле тиомочевин потенциальных SH групп.

Одним из удобных методов синтеза производных тиомоче­ вины является присоединение аминов к изотиоцианатам. Так, в [62] взаимодействием метилизотиоцианата с эфедриновыми алкалоидами получены М-(М-метилтиокарбамоил)эфедрин и К-(М-метилтиокарбамоил)псевдоэфедрин (2.16).

Тиомочевины являются удобными синтонами в области син­ теза гетероциклических соединений.

Разработан асимметрический синтез хиральных сульфоксидов. Реакция эфедрина с хлористым тионилом с выходом 80% дает смесь диастереоизомеров (2.17 а; 72%) и (2.17 б; 28%) [63].

Обсужден механизм реакции взаимодействия диастереомеров с органометаллами.

При асимметрическом синтезе хиральных сульфоксидов ряда F.Wudl и Т.В.К. Lee наблюдали внутримоле­ эф ед ри н ового кулярную миграцию 0 ->N сульфинильной группы и показано, что внутримолекулярное нуклеофильное замещение у сульфинильного атома серы идет через 5-членное циклическое пентакоординированное переходное состояние.

В работе [64] предпринята попытка синтеза а-аминонитрилов на основе J -псевдоэфедрина по реакции Кневенагеля-Бухерера, где в качестве промежуточного продукта был использован а-псевдоэфедринил-(л-метокси)фенилметано-сульфоната натрия (2.18).

Аминобисульфонатное производное эфедриновых алкалои­ дов также является синтоном в синтезе гетероциклических соединений, в частности, ацетиленовых 1,3-оксазолидинов (2.19) [65].

Заслуживают внимания разработанные авторами [65-68] хи­ мический и электрохимический методы синтеза (тио)фосфорилированных тиоамидов (2.2 0 ) на основе алкалоидов /-эфедрина и d-псевдоэфедрина.

R = СН3; С2Н5; С,Н7; i-C3H7; С4Н9. X = О; S При проведении препаративного электросинтеза Nтио)фосфорилированного тиоамида на основе алкалоида /-эфедрина, кроме основного продукта выделена также соль /-эфедрина с роданистоводородной кислотой (2.21) [69]. Уста­ новлено, что рассматриваемые соединения способны вступать в различные химические реакции, вовлекая во взаимодействие один или несколько своих потенциальных реакционных центров.

Так, показано, что при действии щелочей или алкоголятов на тиоамиды легко образуются соответствующие соли.

С целью изучения взаимосвязи “структура-активность” по­ лучены также N-, 0-эфедринил-бис-0,0-диизопропилтиокарбоксамидотиофосфат (2.2 2 ) и Н-аллил-0 -эфедринил-0,0 -диизопропилкарбоксамидотиофосфат (2.23).

С В з ^ '.N - C - N H - Р(ОСзН7-г) В ряде случаев электрохимические методы являются уни­ кальными, и использование их для синтеза новых физиологиче­ ски активных веществ открывает большие перспективы в синте­ тической органической химии. Одним из примеров можно при­ вести электрохимический синтез роданэфедрина [70]. Показано, что процесс протекает региоселективно с образованием «-заме­ щенного роданпроизводного эфедрина (2.24).

Из литературных данных [45, 71] известно, что введение фосфорсодержащего фрагмента приводит к снижению токсично­ сти алкалоидов в 1,5-2 раза, а комплексные тиосоли имеют зна­ чительно меньшую токсичность, чем сами алкалоиды. С целью сравнительного изучения биологических свойств соединений с различными фосфорсодержащими фрагментами в работе [72-74] осуществлен синтез комплексных диалкилтио- (2.25) и диалкилдитиофосфатных солей (2.26) /-эфедрина и d-псевдоэфедрина.

Исследование биологической активности соединений (2.25, 2.26) выявило среди них вещества, обладающие высокими фар­ макологическими и пестицидными свойствами. Комплексные тиосоли rf-псевдоэфедрина и /-эфедрина показали высокую фун­ гицидную активность в подавлении развития фитофтороз томата - до 61%, мучнистой росы огурцов - до 37%, мицелия грибов и бактерии F. Moniliforme - от 13 до 43%, Rhizoctonia solani - от до 80% [45].

При испытании на гербицидную активность обнаружена вы­ сокая активность тиосолей 1-эфедрина. Среди дитиофосфатных производных эфедрина найдено вещество (под условным назва­ нием "Эфифат"), обладающее высокой инотропной (усиление со­ кратительной способности мышц) активностью [75]. Данное ве­ щество почти не изменяет частоту сердечных сокращений, что является его существенной отличительной особенностью от дру­ гих сердечно-сосудистых препаратов.

Большую группу соединений полученных на основе эфедри­ новых алкалоидов представляют фосфорсодержащие гетероцик­ лические производные. Особое место среди них занимают серо­ содержащие 1,3,2-оксазафосфоланы (2.27-2.30), которые явля­ ются удобными объектами для изучения ряда теоретических во­ просов органической химии [76].

Исследование 2-тио-1,3,2-оксазафосфоланов на основе алка­ лоида (і-псевдоэфедрина в качестве ингибиторов микросомальной монооксигеназы, позволило выявить сильные ингибиторы цито­ хром Р450, имеющие перспективу для практического использо­ вания и среди них, в первую очередь, соединения (2.27) с pj50 = 5,69 и (2.28) с pJ50 = 5,85 [77-79].

Указанные ингибиторы ЦТ Р450 моіут найти применение в роли реактивов для исследовательских работ в биохимии и меди­ цине. Следует отметить, что систематические исследования в об­ ласти изучения биологических свойств оптически активных 2 тио-1,3,2-оксазафосфоланов не проводились.

2.2. Синтез аммониевых солей /-эфедринопсевдоэфедрино)дитиокарбаминовых кислот Среди производных дитиокарбаминовых кислот применяе­ мые в качестве фунгицидов и бактерицидов практическое значе­ ние имеют соли этих кислот [28, 30, 80, 81]. Многие из них ис­ пользуются как фунгициды для борьбы с болезнями вегетирую­ щих растений, как протравители семян и стерилизаторы почвы, действующие на возбудителей заболеваний растений, сорняки и членистоногих. С целью поиска новых серосодержащих биоак­ тивных соединений нами осуществлено взаимодействие Z-эфедрина и псевдоэфедрина с сероуглеродом в среде бензола [82]. Установлено, что продуктом реакции является аммониевые соли дитиокарбаминовой кислоты: /-эфедринодитиокарбамат эфедриния (2.33) и d-псевдоэфедринодитиокарбамат псевдоэфедриния (2.34).

C6H5-CH(OH)-CH(CH3)-NHCH3 c s 2„ C6H5-CH(OH)-CH(CH3)-N-C^ CH -C (O )-C (C 3)-N C Вероятно, что в ходе реакции образуется высоко реакцион­ носпособная /-эфедрино( 'H В анионе N-C(S)S‘ свободные электроны азота делокализованы. На первой стадии при добавлении первого эквивалента ми­ неральной кислоты протонируются только атом серы. Затем в молекуле дитиокарбаминовой кислоты (см.И) между атомами азота и серы возникает внутримолекулярная водородная связь (III). Можно предположить, что биполярный ион (На) является экстремальным вариантом формы (III).

Близость положительных зарядов, возникающих на атомах азота и углерода, приводит к их отталкиванию и, как следствие, к разрыву связи N-С; при этом образуются амин и сероуглерод.

Второй эквивалент кислоты расходуется на протонизацию амина, т.е. образование соответствующего аммониевого иона fv.

Именно такой подход к механизму распада дитиокарбаматов вторичных аминов позволил исследователям установить ряд за­ кономерностей в скорости распада дитиокарбаматов и объяснить некоторые аномалии в их устойчивости [22, С.31]. Авторами [129, С.2203] методом ЯМР было показано, что на скорость их распада большое влияние оказывает природа растворителя. Если в качестве растворителя вместо обычной воды использовать тя­ желую воду D20, т о скорость распада возрастает примерно вдвое.

В ряде работ [5, С.690; 22, С.ЗЗ] отмечается влияние ионной силы раствора на предельную константу скорости kIip(первичный солевой эффект при низких pH (~1) и наблюдаемую константу скорости кн (вторичный солевой эффект при высоких (рН>5).

Причем вторичный солевой эффект оказывает большее влияние на изменение кн чем первичный на кцр.

Скорость распада в большинстве случаев уменьшается с увеличением йонной силы раствора. Предполагается, что на ско­ рость распада сильно влияет сольватация Iv*- C связи.

Повышение ионной силы растворов приводит к понижению диэлектрической постоянной и значительной поляризации и сольватации молекул воды молекулами соли [129, 130]. При этом на скорость распада оказывает влияние также поляризующая способность ионов солей, используемых в качестве инертных электролитов. Так, например, когда необходимая ионная сила раствора создается добавлением хлорида лития, то скорость рас­ пада дитиокарбаматов меньше, чем при использовании хлорида калия. Это связывают с большей поляризующей способностью ионов лития по сравнению с ионами калия.

Нами замечено, что способность к сольватации кислой формы и, следовательно скорость распада солей, изменяются также в зависимости от стерических свойств заместителей у атома азота, так как их размер и расположение в пространстве влияет на величину частичного положительного заряда моле­ кулы, что отражается на скоростях распада дитиокарбаматов ал­ калоидов. В зависимости от устойчивости дитиокарбаматов изу­ чаемых нами алкалоидов можно расположить их в следующий ряд:

Цитизинилдитиокарбамат > сальсолинийдитиокабамат Такая последовательность изменения устойчивости солей алкалоидов, кроме выше отмеченных причин, возможно, также связана с дополнительными факторами, а именно со склонностью атома азота в молекулах исходных алкалоидов к достижению ко­ ординационного числа четыре, которое обеспечивает минималь­ ное напряжение в молекуле. Такое состояние обеспечивается в полной мере только у атома азота молекулы цитизина (нет стерически затрудненных заместителей у азота), что и объясняет большую устойчивость дитиокарбаматных производных цити­ зина. У молекулы сальсолина в a -положении у атома азота име­ ется метальная группа.

А у молекулы анабазина наличие в a -положении у пиперидинового кольца богатого электронами объемного p-пиридиль­ ного фрагмента, особенности вращения вокруг С-С-связи, ви­ димо, и приводит к неустойчивости и распаду молекул их дитаокарбаматных солей.

3.4. Синтез и исследование комплексообразующих свойств дитиокарбамата цитизина с медью Высокая комплексообразующая способность дитиокарбама­ тов обусловлена особенностями их электронного строения: ди­ тиокарбаматы, содержащие в своей структуре атомы серы с неподеленными парами электронов, довольно легко образуют ком­ плексы с металлами. В настоящем разделе в продолжение наших исследований в области трансформации алкалоидов, нами прове­ дено потенциометрическое исследование комплексообразующей способности калиевой соли дитиокарбамата алкалоида цитизина (3.166) с медью.

Следует отметить, что в аналитической химии дитиокарба­ маты являются специфическими реагентами на медь. Комплексы меди с дитиокарбаматами получены и применены в анализе пер­ выми [22, С.98].

Условие проведения реакций и физико-химические свойства синтезированного дитиокарбамата меди (3.166) подробно опи­ саны нами в разделе (2.3). Часто в фармакологических целях ис­ пользуют микроконцентрированные растворы, содержащие не­ большие разовые дозы как металла, так и лиганда. Вследствие этого нам стало интересным определить произведение раствори­ мости (IIP) медного комплекса цитизинилдитиокарбамата (3.166) [125, 126].

Определение произведения растворимости проводи™ при помощи потенциометрического метода по стандартным методи­ кам, на основе рН-метрических данных.

Концентрация титранта CuS04 =0,001М При титровании в растворе протекает следующая реакция:

Наряду с основными реакциями в растворе могут проходить и реакции гидролиза:

Cu2 + Н СиОН++ Н20 = 5 = ^ Си(ОН)2 + Н+ к = [С»(ОЯ)2][Я4] (ц) Константы равновесия при этом были найдены методом наименьших квадратов (МНК):

Действие других побочных реакций, протекающих в рас­ творе учитываются а-коэффициентом:

При этом концентрации водорода были рассчитаны по урав­ нению pH = -lg [Н+] Используя все данные, по следующей формуле были вычис­ лены концентрации ионов меди и лиганда:

Подставляя в (III) и (IV) известные и рассчитанные данные, находим при титровании раствором цитизинилдитиокарбаматом калия (3.166), при температуре 25°С:

aL.= 1 + 0,3296 (2,69-1 O + 1,194 (2,69-10"6 ~ 0,3296 • 2,69 •1(Г6 +1,194 • 7,2361-КГ [L \ = -------- --------- = 0,01Ьмолъ/л По известной формуле рассчитываем ПР:

Данные потенциометрического титрования приведены в табл. 3.4.

Таким образом, синтезированные нами дитиокарбаминовые соли алкалоида цитизина, являются хорошими комплексообра­ зующими лигандами. Методом потенциометрического титрова­ ния определены рК комплекса (3.166), образующегося в резуль­ тате реакции с сульфатом меди.

На основе полученных рН-метрических данных были вы­ числены ПР медного комплекса цитизинилдитиокарбамата (3.166).

Таблица 3.4. Результаты потенциометрического титрования цитизинодитиокарбамата калия раствором CuS04 (г=25°С) Результаты анализа титранта Пользуясь результатами эксперимента, сделаны следующие вычисления:

1. по концентрации ионов водорода [РГ] были рассчитаны кон­ центрации катионов и анионов в растворе.

2. по уравнению ПР, т.е. ПР = [Ktm [Ап“"]ь найдены ПР полу­ ченных комплексов (при этом коэффициент активностей не учитывались).

Полученные значения равны: nPj = 2,916 • 10"6 РПР[= 5, Полученные результаты указывают на высокую комплексо­ образующую способность синтезированных дитиокарбаматов алкалоидов и на возможность использования их в качестве антидотных средств.

3,5. Синтез, строение и свойства тиурамполисульфидных производных алкалоидов 3.5.1. Окислительно-восстановительные свойства дитиокарбаматных производных алкалоидов Как известно [22, С.52], дитиокарбаматы, благодаря нали­ чию сульфгидрильной (тиольной) группы, являются восстанови­ телями, что обусловливает широкий интерес к изучению их био­ логических свойств. Как восстановители эти соединения в зави­ симости от условий могут окисляться с образованием соответст­ вующих дисульфидов или производных сульфеновых, сульфиновых и сульфоновых кислот или соответствующих сульфоксидов и сульфонов [128, С. 501]. Направление и скорость реакции окис­ ления зависят от стерических и индуктивных эффектов функцио­ нальных групп в молекулах дитиокарбаматов, природы окисли­ теля, pH среды и температуры. Соли дитиокарбаматов легко окисляются при взаимодействии даже со слабыми окислителями.

Высказано предположение, что окисление дитиокарбаматов, как и аминотиолов, протекает по радикальному механизму в две стадии [131, С.64]:

Скорость первой реакции зависит от концентрации меркаптид-иона R-S' и, следовательно, для характеристики восстанови­ тельных свойств аминотиолов большое значение имеет склон­ ность к диссоциации их SH-групп (pKSH Скорость второй реак­ ции - рекомбинации радикалов, зависит от их строения.

Окисление тиольной группы в дитиокарбаматах может про­ исходит в результате взаимодействия реагентов с различными окислителями: йодом, хлором, феррицианидом калия, перекисью водорода, нитритом, тетратионатом, кислородом воздуха, озоном и свободными радикалами [131, С.67-68].

Среди продуктов окисления дитиокарбаматов особый инте­ рес представляет тиурамдисульфиды (п = 2). Многие из них на­ шли широкое применение в медицине и сельском хозяйстве, а также в резинотехнической промышленности как ускорители серной вулканизации. Так, тетраметилтиурамдисульфид (ТМТД) известен [28, С.260] как широко используемый фунгицид. Ис­ пользуется в качестве протравителя семян против комплекса воз­ будителей болезней зерновых, зернобобовых, технических и овощных культур, лекарственных и цветочных растений. Тетраэтилтиурамдисульфид (тетурам) применяют как лекарственное средство при лечении алкоголизма (таблетки рефузал, антабуз) и для фотометрического определения меди [1, С.93].

В связи с вышеизложенным представлял интерес осущест­ вить синтез тиурамсульфидных производных исследуемых алка­ лоидов и изучить их биологические свойства.

Для отработки условий синтеза тиурамдисульфидов нами изучены реакции окисления калиевых солей пиперидинил- и морфолинилдитиокарбаминовой кислоты мягким окислителем йодом в водно-спиртовой среде. Спиртовый раствор йода прика­ пывался из бюретки до появления желтого окрашивания. Тиурамдисульфид, образовавшийся при титровании, промывали не­ сколько раз этанолом и высушили на воздухе.

X = Н (3.21), О (3.22) После перекристаллизации из спирта получены белые кри­ сталлические вещества. Выходы дипиперидилтиурамдисульфида (3.21) (т.пл. 129-131°С) и диморфолинштгиурамдисульфида (3.22) (т.пл. 144-146°С) составили 78 и 81% соответственно [111].

Механизм данной реакции предполагает образование на первой стадии йодцитиокарбамата (-C(S)S-J), который в резуль­ тате быстрой реакции нуклеофильного замещения с другой моле­ кулой дитиокарбамата превращается в продукт реакции.

При изучении влияния pH среды установлено, что ниже pH 5-6 выход целевого продукта уменьшается, что видимо, связано с кислым гидролизом дитиокарбаминовой соли.

Аналогичным образом проведена реакция окисления на­ триевой соли цитизинилдитиокарбаминовой кислоты спиртовым раствором йода в водно-спиртовой среде.

Полученный дицитизинилтиурамдисульфид (3.23) представ­ ляет собой белое кристаллическое вещество с т.пл.160-162°С, выход 88%.

Дианабазинилтиурамдисульфид (3.24) синтезировали окис­ лением натриевой соли анабазинилдигиокарбаминовой кислоты спиртовым раствором йода в вышеописанных условиях.

Соединение (3.24) выделено в виде коричневого густого масла с выходом 66%. Относительно низкий выход целевого продукта, возможно, связан с разложением и окислением исходного субстрата - натриевой соли анабазинилдитиокарбаминовой кислоты.

Полученные диалкалоидтиурамдисульфиды (3.21-3.24) не­ растворимы в воде, хорошо растворяются в органических раство­ рителях - бензоле, хлороформе, ацетоне [111].

Использование перекиси водорода в качестве окислителя дитиокарбаматных солей изучаемых гетероциклических аминов (3.4-3.5, 3.12-3.15) приводил к другим результатам - из реакци­ онной среды был выделен тиураммоносульфидные соединения (3.25-3.28).

Окислительный синтез тиураммоносульфидов проводился следующим образом. К водному раствору дитиокарбаматной на­ триевой (или калиевой) соли амина (алкалоида) прикапывали 10ный раствор перекиси водорода. По окончании реакции вып авш ее белое кристаллическое вещество отфильтровано и иден­ тифицировано как тиураммоносульфид.

Можно предположить следующий механизм реакции обра­ зования тиураммоносульфида. На первой стадии под действием окислителя (Н20 2) происходит образование тиурамдисульфида по радикальному механизму:

На второй стадии, в образовавшемся тиурамдисульфиде (I) связь С-S (реак. 3), вследствие своей легкой поляризуемости и малой прочности, расщепляется в результате нуклеофильной атаки гидроксид-иона электрофильного центра молекулы (I) атома углерода дитиокарбаматной группы -C(S)S. В дальнейшем взаимодействие промежуточной карботиокислоты (II) с другой молекулой кислоты или дитиокарбамата натрия (реак. 5) приво­ дит к образованию тиураммоносульфида.

С учетом высокой инсектицидной активности алкалоида анабазина [110, С. 11-20] для изучения закономерностей «структура-биоактивность» представлял интерес осуществить синтез также тиурамтетрасульфидных производных данного алкалоида.

Синтез дианабизинилтиурамтетрасульфида (3.29) прово­ дился по двухстадийной схеме: к водному раствору анабазинилдитиокарбамата натрия постепенно приливался раствор уксус­ нокислого цинка (5-10%-ный избыток).

Выделившийся осадок анабазинилдитиокарбамата цинка (3.17а) отфильтровывался и сушился в вакуум-эксикаторе над осушителем (Р20 5, СаС12). Продукт белое (слегка желтоватым оттенком) аморфное вещество с т.пл. 200-201°С, выход 82%. По­ лученный анабазинилдитиокарбамат цинка подвергался окисле­ нию хлористой серой в бензольном растворе. После окончания реакции из реакционной среды был выделен дианабизинилтиурамтетрасульфид (3.29) в виде аморфного слегка желтоватого вещества с выходом 53% и т.пл.106-108°С. Тиурамполисульфид анабазина не растворяется в водной среде.

Тиурамдисульфиды (3.23, 3.24). растворенные в органиче­ ских растворителях, при действии минеральных кислот (кислот­ ный гидролиз) разлагаются. При нагревании тиурамдисульфидов (3.23, 3.24) с водными растворами щелочей происходит также разложение их с образованием дитиокарбаминовой кислоты (в виде соли), серы и ряд других продуктов.

Физико-химические свойства соединений (3.21-3.29) приве­ дены в таблице 3.5. Строение синтезированных тиурамполисульфидных производных алкалоидов (3.21-3.28) изучены с помощью элементного анализа и ИК- и ЯМР ^-спектроскопии (табл. 3.6).

В ИК-спектрах соединений валентные колебания v С=8-связи проявляются около 980 см'1 (в дитиокарбаматах натрия - около 960-950 см'1). Поглощение в области частот 560-540 см'1 отно­ сятся к колебаниям дисульфидной группы S-S.

В спектрах ЯМР гН соединений (3.23-3.29) протоны алкало­ идного каркаса проявляются в характерных областях спектра [69, С.ЗЗ; 82, С. 10]. Так, у производного цитизина (3.23) расщеплен­ ный дублет при 6.32 м.д. - протону Н1 с константой спин-спинового взаимодействия JH - 6.0 Гц.

Сигналы при 7.3 м.д. (дублет дублетов) соответствуют Н протону с константой спин-спинового взаимодействия Ігнз = 7. Гц.

Сигналы протонов НЗ имеют расщепление в области 6. м.д. (дублет). Группа линий в области 3.72-3.40 м.д. представляет собой сигналы Н4, Н6 протонов. Метиленовые протоны Н5 про­ являются в виде сложного мультиплета в области с центром 1. м.д. Аксиальному и экваториальному протонам в положении С соответствует сложный мультиплет в области 5.20-4.40 м.д. Сиг­ налы протонов Н8 имеют расщепление в области 2.38 м.д. (дуб­ лет).

Сигналы л;-протонов пиридинового кольца молекулы анаба­ зина HI, Н2, НЗ и Н4 в соединениях (3.25, 3.26, 3.29) резонируют в слабом поле: дублет при 8.61 (Н1) и 8.40 м.д. (Н4), квартет про­ тонов при 7.76 (НЗ) и при 7.74 м.д. (Н2).

Сложный мультиплетный сигнал метиленовых протонов в более сильных полях спектра (3.47-3.80 м.д.) относится к пиперидиновому циклу [100, 101]. Единственный метанный протон Н этого же фрагмента проявляется в спектре в интервале 3.92-4. м.д., сигналы протонов у атомов углеродов групп СН2 пиперидинового ядра проявляются в виде мультиплета в области 1.91-2. м.д.

Метиленовые протоны пиперидинового и морфолинового фрагментов полисульфидных соединений (3.21, 3.22, 3.27, 3.28) проявляются в виде сложного мультиплета в области 1.12-1.38 и 3.40-3.75 м.д.

Из литературных данных следует, что тиурамдисульфиды в растворах углеводородов являются мономерами [21, С.1385].

Рентгеноструктурный анализ тетраэтилтиурамдисульфида пока­ зал, что его молекула содержит две планарные S2C-NC2- группы, которые почти перпендикулярны друг другу (96.4°С). Длины обеих связей C=S одинаковы и равны 1.65 А.

Таблица 3.5. Выходы и физико-химические константы соеди­ нений (3.21-3.29) *элюент - бензол-ацетон (1:1) Таблица 3.6. Данные спектров ЯМР *Н соединений (3.21-3.28) соед.

Такие же межатомные расстояния C=S найдены в метиловом эфире диметилдитиокарбаминовой кислоты. Длина S-S-связи в тетраметил- и тетраэтилтиурамдисульфидах равны 2.00 А. Меж­ атомные расстояния С— N в этом ряду производных чрезвы­ чайно короткие - 1.31 - 1.36.

Близкие значения межатомных расстояний получены также при исследовании кристаллических структур дитиокарбаматов тяжелых металлов [22, С.77-260; 128, С.410-420].

3.5.2. И зучение реакции распада тиурам дисульф идов Как отмечено нами в разделе 2.2.1, распад молекулы тиурамдисульфида при окислении пероксидом водорода происходит в результате нуклеофильной атаки гидроксид-иона электрофильного центра молекулы тиурамдисульфида. В связи с этим пред­ ставлял интерес изучить реакцию распада тиурамдисульфидов в щелочной среде.

Известно, что тетраметил- и тетраэтилтиурамдисульфиды при реакции с цианистым калием в спиртоводном растворе под­ вергаются распаду с выделением одного атома серы, переходя в тиураммоносульфид [21, С. 1383]. На этой способности тиурам­ дисульфидов распадаться основано применение их в качестве вулканизирующих агентов при вулканизации каучука. Реакции распада диалкилтиурамдисульфидов легче протекают при нагре­ вании в щелочной среде.

RNH—С—S— S—С—HNR --------- (RNHC—ОН) + S + (RNH—CSH) Для дисульфидов, имеющих аналогичное строение, реакция распада протекает по схеме:

(С6Н5С—S)2 + КОН -------- С6Н5С— SK + S + С6Н5СООК + Н Связь S-S в дисульфидах относительно непрочная, но она примерно вдвое прочнее связи 0 - 0 в органических пероксидах.

В зависимости от наличия в а- и (3-водородных атомов в молекуле дисульфидов реакция нуклеофильного замещения у атома серы может протекать по разным механизмам [128, С.408-420].

Для тетразамещенных тиурамдисульфидов реакция нуклео­ фильного замещения должна идти по другому механизму, т.к. у диалкилзамещенных имеются подвижные атомы водорода при атоме азота, вследствие этого они обладают большей реакцион­ ной способностью и меньшей термической устойчивостью. Среди продуктов распада тетразамещенных тиурамдисульфидов наблю­ даются образование тиураммоносульфидов и сульфидов щелоч­ ного металла [5, С.688; 132, С.17-20].

Исходя из вышеизложенного нами изучена реакция щелоч­ ного гидролиза диморфолинилтиурамдисульфида (3.22) водным раствором NaOH. Бензольный раствор диморфолинилтиурамди­ сульфида при перемешивании нагревали в течении 5-6 часов с водно-спиртовым раствором щелочи (2-5 %-ным). Проведенный анализ продуктов реакции позволил предположить следующую схему процесса:

Из реакционной среды нами выделены следующие про­ дукты: морфолинилдитиокарбамат натрия с т.пл. 350-351°С (26%), морфолинилтиураммоносульфид (47%) (т.пл. 116-118°С), сульфит натрия и сульфид натрия (определялись в виде B aS 04).

Следует также отметить, что проведение данной реакции в присутствии элементарной серы приводит к количественному превращению диморфолинилтиурамдисульфида в мЬрфолинилдитиокарбамат натрия (92%); в продуктах реакции морфолинилтиураммоносульфида не обнаружено.

После установления оптимальной условий данной реакции нами осуществлен щелочной распад с дицитизинилтиурамдисульфидом. Основные продукты реакции идентифицированы как дицитизинилтиураммоносульфид (3.29) (45%) и цитизинилди­ тиокарбамат натрия (3.5) (23%).

/ V c - S ) N a O H ^ N--S-- + N--SNa +Na2S 03 + Na2S + H Таким образом, результаты проведенных экспериментов щелочного гидролиза изученных тиурамдисульфидов подтвер­ ждают ранее сделанные предположения о механизме протекания реакции окисления дитиокарбаматов алкалоидов пероксидом водорода.

3.5.3. И зучение реакции окислительной конденсации дитиокарбаматов и ксантогенатов с аминами Новые возможности в синтезе гетероциклов, содержащих дитиовую группу, одновременно связанных с двух сторон раз­ ными аминными каркасами, открывает реакция окислительной конденсации дитиокарбаматов, приводящая к образованию карботиосульфенамидов. В литературе сравнительно мало данных по окислительной конденсации дитиокарбаматов с различными реагентами. Первые сообщения опубликованы в конце 50-х годов прошлого столетия [133, С.2033], где авторами (И.И.Эйтингон, Н.П.Стрельникова) описаны синтезы некоторых 1,4-пиперазинбис-карботиосульфенамидов, которые оказались эффективными ускорителями серной вулканизации для натурального и синтети­ ческого каучуков. Позже этими же авторами успешно осуществ­ лены окислительные конденсации морфолил- и пиперидилдитиокарбаматов с вторичными аминами, приведших к образованию 4морфолинкарботиосульфендиэтиламида и 1-пиперидинкарботиосульфенамиддиэтиламида [133].

Продолжая поиск новых биоактивных соединений в ряду серосодержащих производных изучаемых алкалоидов и изучение свойств синтезированных алкалоиддитиокарбаматов, мы осуще­ ствили окислительный синтез новых К,1Ч’-омсаминодитиокарбаматов, используя дитиовую группу как основу последующей мо­ дификации. Изучение реакции окислительного синтеза N,N ’-6hсаминодитиокарбаматов проводилось на основе дитиокарбамат­ ных производных алкалоидов цитизина и сальсолина, а также каркасных аминов - пиперидина и морфолина.

Реакция окислительной конденсации дитиокарбаматов алка­ лоидов (3.4, 3.5, 3.12-3.14) с присутствующим в растворе вторич­ ным амином (морфолином, пиперидином и диэтиламином) про­ водилась через их натриевые соли в водном растворе с участием мягкого окислителя - йода в водном растворе йодистого калия.

Осуществить синтез и выделение анабазинилкарботиосульфенамидов не удалось, т.к. продукты реакции представляли со­ бой смолообразные масла.

Синтез морфолилкарботиосульфенамидов. Для отработки условий окислительной конденсации и изучения биологических свойств, сравнительно аналогичных производных алкалоидов, нами осуществлен окислительный синтез морфолилкарботиосульфендиэтиламида (3.30).

К смеси водного раствора морфолиниддитиокарбамата на­ трия и диэтиламина постепенно прибавлялся водный раствор йода (в 20%-ном водном растворе йодистого калия, t = 10-12°С) до появления светло-желтого окрашивания. По окончании реак­ ции образовавшийся кристаллический осадок отфильтровывался, промывался водой и спиртом. После перекристаллизации из эти­ лового спирта получили бесцветное, игольчатой формы, кристал­ лическое вещество (3.30), идентифицированный как диэтиламиновый эфир морфолин-4-дитиокарбаминовой кислоты (целевой продукт) с т.пл. 44-45°С и выходом 70%.

Аналогичным образом осуществили окислительную конден­ сацию морфолиниддитиокарбамата натрия с морфолином. Морфолиновый эфир морфолин-4-дитиокарбаминовой кислоты (3.31) был получен с выходом 77% и т.пл.118-120°С, белое кристалли­ ческое вещество. Соединения (3.30, 3.31) не растворяются в воде, хорошо растворяются в бензоле и спирте.

Синтез пиперидинилкарботиосульфенамидов. Проведя окислительную конденсацию натриевой соли пиперидилдитиокарбаминовой кислоты с диэтиламином, пиперидином и морфо­ лином аналогично выше описанной методике получили диэтиламиновый (3.32), пиперидиновый (3.33) и морфолиновый (3.34) эфиры пиперидин-4-дитиокарбаминовой кислоты с выходами 61, 83 и 72 % соответственно.

Диэтиламиновый эфир пиперидин-4-дитиокарбаминовой ки­ слоты (3,32) представляет собой темно-желтое маслообразное вещество (d420 1,15 20), хорошо растворимое на холоду в бензоле, хлороформе, ацетоне и спирте, в воде не растворяется.

Пиперидиловый (3.33) и морфолиновый (3.34) эфиры пиперидин-4-дитиокарбаминовой кислоты - белые кристаллические вещества с т.пл. 105-106°С и 123-124 °С (из этанола) соответст­ венно, не растворяются в воде, хорошо растворяются в этаноле (при нагревании) и бензоле.

В аналогичных условиях осуществили также синтез пиперидилкарботиосульфенморфолиламида (3.34) с выходом 38%. Це­ левой продукт выпал из реакционной среды в виде белого веще­ ства и после перекристаллизации из этанола представлял собой белые кристаллы с т.пл. 125-127°С, не растворяется в воде, хо­ рошо растворяется в этаноле (при нагревании) и бензоле.

Синтез цитизинилкарботиосульфенпиперидиламида. Ре­ акцию окислительной конденсации натриевой соли цитизинилдитиокарбаминовой кислоты с пиперидином осуществили анало­ гично по выше описанной методике водным раствором йода (в 20%-ном водном растворе йодистого калия, t = 20-22°С).

Из реакционной среды пиперидиловый эфир цитизинилдитиокарбамииновой кислоты (3.35) выделен в виде светло-желтого густого масла с выходом 58% (после колоночной очистки, элюент - бензол), растворяется в бензоле, спирте и ацетоне.

Синтез пиперидилового эфира морфолин-4-дитиокарбаминовой кислоты. Для расширения спектра изучаемых соедине­ ний получили также пиперидиловый эфир морфолил-4-дитиокарбаминовой кислоты (3.36), синтез которого осуществлялся окис­ лительной конденсацией натриевой соли морфолилдитиокарбаминовой кислоты с пиперидином в водным раствора йода (в 20%ном водном растворе йодистого калия, t = 20-22°С) по выше опи­ санной методике.

Соединение (3.36) получено с выходом 30%, после перекри­ сталлизации из этанола имело т.пл. 91-93°С, белое кристалличе­ ское вещество (легкие игольчатые кристаллы), не растворяется в воде. Растворяется в бензоле, хлороформе, ацетоне и спирте.

Синтез морфолинового эфира этилксантогеновой ки­ слоты. Реакцию окислительной конденсации этилксантогената натрия с морфолином осуществляли аналогично по выше опи­ санной методике водным раствором йода.

После окончания реакции постепенно выпало белое кри­ сталлическое вещество с выходом 71%, которое после перекри­ сталлизации из смеси этанола-бензола имело т.пл. 138-140°С. Со­ единение (3.37) хорошо растворяется в бензоле, ацетоне, спирте при нагревании, в воде не растворяется.

Синтез цитизинового и сальсолинового эфиров ксантогеновой кислоты. Реакцию окислительной конденсации этил(или изопропил)ксантогената натрия с цитизином осуществляли ана­ логично по выше описанной методике водным раствором йода (в 20%-ном водном растворе йодистого калия, t = 20-22°С).

R = C2H5 (3.38, 3.40) > /-C3H7 (3.39) Соединения (3.38, 3.39 и 3.40) получены с выходом 67, 69 и 58% соответственно, после перекристаллизации из этанола имели т.пл. 230-232°С, 58-59 °С и 133-134°С, белые кристаллические вещества (легкие игольчатые кристалпы), не растворяются в воде.

Растворяются в бензоле, хлороформе, ацетоне и спирте.

Физико-химические константы и спектральные данные со­ единений (3.30-3.40) представлены в таблицах 3.7 и 3.8.

Строение синтезированных соединений установлены ИК- и ЯМР ^-спектроскопией и подтверждены данными элементного анализа.

В ИК-спектрах соединений имеются интенсивные полосы поглощ ения в области 1290-1270 см'1, которые обусловлены ва­ лентными колебаниями группы N -С-, а поглощения в области 1145-1135 с м 1 можно отнести к характеристическим колебаниям дитиокарбаматной группы N-C(S)S [102,103].

Валентным колебаниям С=Б-связи отвечает поглощение в области 1030-950 см"1 [90-92, 102]. Чем меньше порядок этой связи, тем более низкие частоты соответствуют её поглощению.

Поглощение при 860-830 см'1 относят обычно к колебаниям C-Sсвязи в производных дитиокарбамидовой кислоты. Интенсивная характеристическая полоса поглощения С = 0 группы у производ­ ного цитизина (3.35) проявляется в области 1670 см'1 [134].

В спектре ЯМР гН соединения (3.35) протоны алкалоидного каркаса проявляются в характерных для них областях спектра.

Так в области слабых полей обнаруживается три группы сигналов ароматических протонов пиридинового кольца.

Таблица 3.7. Выходы и физико-химические данные соединений (3.30-3.40) Расщепленный дублет при 6.2 м.д. относится к Н1-протону с константой спин-спинового взаимодействия JH 2 5.1Гц, а сиг­ налы при 7.2 м.д. соответствуют Н2-протону. Группа линий в об­ ласти 3.3-3.7 м.д. с центром при 3.53 м.д. представляют собой сигналы протонов Н4 и Н6.

Метиленовые протоны пиперидинового и морфолинового фрагментов соединений (3.30-3.36) проявляются в виде сложного мультиплета в области 1.10-1.35 и 3.35-3.70 м.д.

Таким образом, в результате проведенных эксперименталь­ ных работ установлена возможность осуществления окислитель­ ной конденсации дитиокарбаматов с различными реагентами в присутствии элементного йода (в 20%-ном растворе калия йоди­ стого). Синтезированные 1Ч,Н'-бисаминодитиокарбаматы пред­ ставляют интерес как потенциальные объекты для изучения био­ логических свойств.

3.6. Реакция Михаэля с дитиокарбаматами алкалоидов 3.6.1. Взаимодействие дитиокарбаматов с акриловой Как известно [1, 22, 135], дитиокарбаминовые кислоты об­ щей формулы R2NC(S)SH, за исключением отдельных представи­ телей, являются высоко реакционноспособными, неустойчивыми соединениями. Значения рКа этих кислот лежат в интервале ~ 3Взаимодействие дитиокарбаминовых кислот с органилгалогенидами и некоторыми их производными является удобным мето­ дом синтеза полных эфиров дитиокарбаминовых кислот. Данные реакции довольно широко освещены в специализированной лите­ ратуре и практически все они имеют общий характер. Одним из удобных методов получения их производных является присоеди­ нение дитиокарбаминовых кислот и их солей по активированной, как электронодонорными, так и электроноакцепторными замес­ тителями, непредельной двойной связи. При этом весьма важно отметить, что изучение данных реакций наиболее полнее раскрывает различные аспекты химического строения и взаимодействия дитиокарбаматов, когда лишь до известной степени это возможно при «обычном» алкилировании органилгалогенидами.

Реакции с ненасыщенными соединениями имеют довольно большое значение, так как в эти реакции могут быть вовлечены непредельные соединения самых разнообразных типов - олефины, диены и полиены, реагенты, в которых двойная связь акти­ вирована заместителями различной природы - донорами и акцеп­ торами электронов, циклические и гетероциклические соедине­ ния с экзо- и эндорасположенными двойными связями, ненасы­ щенные полимеры, соединения с кратными и семиполярными связями углерод-элемент и элемент-элемент [21,22,136].

При анализе большого количества литературных данных нами выявлено, что присоединение дитиокарбаминовых кислот к непредельным соединениям может протекать в различных на­ правлениях в зависимости от наличия или отсутствия перекисных соединений в реакционных смесях.

Присоединение дитиокарбаминовых кислот к непредельным электрофильным соединениям, двойная связь которых активиро­ вана электроноакцепторными заместителями, изучена довольно слабо. В тоже время взаимодействием с непредельными кисло­ тами, их эфирами, ангидридами, непредельными кетонами и с другими соединениями с кратной связью можно синтезировать большое число эфиров дитиокарбаминовых кислот, содержащих в S-эфирном радикале разнообразные функциональные группы, x N -C -S H + R/RC=CR//"X — ^ N -C -S -R R C —CR"'X X = электроноакцепторный заместитель типа:

СООН; COOR; CN; CONH2; CONHR;

Исключительный интерес, проявляемый нами к реакциям этого типа, объясняется большой практической значимостью ди­ тиокарбаматов, получающихся в качестве продуктов; многие из этих веществ являются активными используемыми в практике пестицидами, аналитическими агентами и т.п. Однако, несмотря на возможность широкого препаративного использования реак­ ций присоединения к а,|3-непредельным соединениям, механизм взаимодействия дитиокарбаминовых кислот до последнего вре­ мени практически не исследован и в суждениях о нем имеется много противоречий.

Так, по аналогии с реакциями нуклеофильного присоедине­ ния спиртов, меркаптанов и их аналогов предлагается цепной ме­ ханизм [22, 136-139], однако специальных исследований этой проблемы не проводилось.

Не была ясна роль катализаторов: в ряде случаев предлага­ лось использовать щелочные добавки, хотя в подавляющем большинстве случаев реакции идут легко в отсутствии катализа­ торов - при комнатной температуре или нагревании реакционных смесей. Сведения о некатализированном присоединении дитио­ карбаминовых кислот в литературе представлены в отдельных работах.

В ряде работ [140-143] было установлено, что дитиокарба­ миновые кислоты могут присоединяться к 1,3-сопряженным сис­ темам С=С-С=Х (Х = 0 или N) по схеме 1,4-присоединения. Ско­ рость реакции возрастает с увеличением акцепторных свойств заместителя при двойной связи С=С. Такая закономерность ха­ рактерна и для реакций ионного нуклеофильного присоединения.

Введение в a -положение С=С-связи электронодонорной ме­ тальной группы снижает скорость реакции, тогда как (3-замещенные метил- или фенилакрилаты в этих условиях в реакцию при­ соединения не вступают. Важно отметить, что реакция индиффе­ рентна к добавкам щелочных катализаторов: (C2H5)3N, t-C4H9OK, (C2H50 ) 2P(S)SK [142, 143-147].

По аналогии с дитиофосфорными кислотами, возможно, что присоединение дитиокарбаминовых кислот протекает по меха­ низму шестицентрового электронного переноса:

Установлено, что по мере возрастания электронодонорных свойств алкильных радикалов понижается активность двойной связи, что сказывается на выходе целевых продуктов. Реакция дитиокарбаматов с эфирами акриловой кислоты протекает в бо­ лее жестких условиях по сравнению с акриловой кислотой, при добавлении эквимолярных количеств реагирующих веществ в среде абсолютного этилового спирта.

R = H,CH R' = CH3 (3.47-3.50); z'-C3H7 (3.51-3.54); C4H 9 (3.55-3.58) (3.47,3.51,3.55);(3.48,3.52,3.56); (3.49,3.53,3.57);(3.50,3.54,3.58) Во всех случаях образование соли (А) наблюдалось быстро, с экзотермическим эффектом. В качестве растворителей исполь­ зовали хлороформ, этиловый спирт, воду и бензол.

Синтезированные соединения (3.47, 3.49) представляют со­ бой кристаллические веществд, остальные продукты - густые масла желтоватого цвета. Физико-химические константы и дан­ ные спектров ПМР синтезированных соединений (3.47-3.58) представлены в таблицах 3.11-3.15.

В ИК-спектрах соединений (3.47-3.58) появляется интенсив­ ная полоса при 1720-1740 см'1, отнесенная к С = 0 группе, а также группа полос при 1000, 1025, 1090, 1120 и 1170 см'1 характерные для С -0 и C=S групп.

При анализе спектра ПМР метилового эфира р-(8-цитизинодитиокарбамоил)пропионовой кислоты (3.47) протоны алкалоид­ ного каркаса проявляются в характерных для них областях. Так три группы сигналов ароматических протонов пиридинового кольца обнаружены в области слабых полей. Сигналы при 7, м.д. соответствуют Н2-протону, расщепленный дублет при 6, м.д. относится к Ні-протону с константой спин-спинового взаи­ модействия J НіН2 5,1 Гц, а расщепленный дублет при 5,95 м.д. Нз-протону. Следующая группа линий, представляющая сложный мультиплет в области 3,98-4,19 м.д. соответствует аксиальному и экваториальному Н7-протонам. Группа линий в области 3,32-3, м.д. и с центром при 3,53 м.д. представляют собой сигналы про­ тонов Н4 и Н6. Мультиплеты протонов Н8 и Н9 расположен в об­ ласти 2,31 и 2,62 м.д. соответственно. Метиленовые протоны Н проявляются в виде сложного мультиплета в области с центром 1,95 м.д. Метиленовые протоны SCH2 кислотной части проявля­ ются в виде дублетов в области 2,25 и Н ц 1,71 м.д. с КССВ J Н |0Нц 7,6 Гц эфирная метальная группа проявляется в виде синглета при 2,5 м.д.

Реакции взаимодействия дитиокарбаматов с соединениями с активированной двойной связью зависит от многих факторов.

Реакция, вероятно, первоначально включает атаку дитиокарбамат-анионом [3-углеродного атома С=С-связи, поэтому одним из таких факторов является способность соли диссоциировать на ионы. Поэтому основание, образующее катион должно быть дос­ таточно сильное, например, пиридиновые соли дитиокарбамино­ вых кислот вступают в реакцию слабо. С другой стороны, когда основание слишком сильное, это может привести к нежелатель­ ным побочным реакциям, вследствие его взаимодействия с про­ дуктами.

Вследствие этого взаимодействие дитиокарбаминовых ки­ слот с эфирами акриловой кислоты проводили в присутствии триэтиламина, который является основанием достаточной силы.

Так же он, являясь третичным амином, не может присоединиться к акриламиду, как некоторые из первичных или вторичных ами­ нов, используемых в получении дитиокарбаматов в качестве ос­ нований.

Иногда триэтиламин берется в небольшом избытке, для того чтобы образование соли протекало до конца, и не было бы необ­ ходимости в ее выделении. Кроме того, триэтиламин более силь­ ное основание, чем большинство первичных и вторичных ами­ нов, поэтому применение его в качестве основания в формирова­ нии соли дает наиболее лучшие результаты.

При проведении реакций с метиловым эфиром метакриловой кислоты (3.59) в аналогичных условиях нам не удалось выделить целевые продукты. Реакция останавливалась на первой стадии, с образованием соли аммонийного характера (А). Это, вероятно, объясняется электронодонорным и стерическим факторами ме­ тальной группы, а также эффектом гиперконъюгации, которые значительно понижают реакционную активность двойной связи производных метакриловой кислоты.

Также в реакциях нуклеофильного присоединения боль­ шую роль играет заряд на атоме углерода, который подвергается атаке. Так, уменьшение выходов продуктов присоединения к изу­ чаемым эфирам акриловой кислоты от метилового к изопропило­ вому и бутиловому можно объяснить уменьшением положитель­ ного заряда на p-углеродном атоме двойной связи, подвергающе­ гося нуклеофильной атаке, вследствие увеличения электронодонорности эфирных радикалов при их увеличение. Причем боль­ шее значение имеет не длина, а замещенность атома углерода не­ посредственно связанного с кислородом.

Наши предположения и выходы полученных соединений хо­ рошо согласуются с расчетными данными, приведенными в таблицах 3.11, 3.12. Так наибольшие выходы продуктов наблюда­ ются у акриловой кислоты, наименьшие - у изопропилакрилата.

Для подтверждения наших результатов были проведены квантово-химические расчеты, по которым видно, что в метакрилатах происходит изменение положительного заряда [}углеродного атома на отрицательный, что делает невозможным присоединение дитиокарбаматов по кратной С=С-связи, вследствие электронных факторов, а также экранирования реакционного центра соседними атомными группами, рисунок 3.2.

Квантово-химические расчеты были проведены полуэмпирическим методом CNDO, входящим в пакет программ Hyper 7.

Таким образом в данном разделе нами, взаимодействием ди­ тиокарбаматов с эфирами акриловой кислоты получены и охарак­ теризованы эфиры Р-(8-аминодитиокарбамоил)пропионовых ки­ слот. Показаны причины меньшей реакционной способности производных метакриловой кислоты в реакциях нуклеофильного присоединения дитиокарбаматов.

Рисунок 3.2 - Молекулярная структура метилметакрилата Таблица 3.11. Рассчитанное изменение зарядов и длины С=Ссвязи в (мет)акрилатах Акриловая кислота Таблица 3.12. Выходы и физико-химические константы эфиров (3аминодитиокарбамоил)пропионовых кислот (3.47-3.58) * элюент - бензол-ацетон (1:1) Таблица 3.13. Данные спектров ПМР соединений (3.47-3.50) 3. 3. 3. Таблица 3.14. Данные спектров ПМР соединений (3.51-3.54) 3.51 6,42д 7,28д.д. 6,12д 2,90м 2,04м 3,01м 4,02д 2,34м 3,71м 3,12д 1,09д 3,42м 1,18м Таблица 3.15. Данные спектров ПМР соединений (3.55-3.58)

3.6.3. В заим одействие ди ти ок арбам атов с амидом С целью дальнейшего изучения влияния природы замести­ теля на изменение биологической активности производных изу­ чаемых алкалоидов и разработки препаративного метода получе­ ния сложных тиоэфиров изучено взаимодействие апкалоиддитиокарбаминовых кислот в реакциях нуклеофильного присоединения к акриламиду и его К,N -замещенным аналогам.

Физико-химические константы синтезированных соедине­ ний (3.60-3.63) приведены в таблице 3.16. В ИК-спектрах соеди­ нений (3.60-3.63) кроме полос характерных дитиокарбаматному фрагменту, также имеется интенсивная полоса амидной группы в области 3500-3430 см'1.

В спектрах ПМР соединений (3.60-3.63) кроме протонов аминного каркаса, имеется дублет протонов S-CH2 группы при 3,13-3,28 м.д., протоны СН2СО группы резонируют при 1,18-1, м.д. в виде дублета [104] (табл. 3.17).

Реакция с акриламидом протекает через стадию образования соли дитиокарбаминовой кислоты аммонийного характера, по­ этому ее также проводят в присутствии триэтиламина. В отсутст­ вии триэтиламина реакция идет несколько дольше и требуется небольшое нагревание, при этом выходы существенно снижа­ ются. Это можно объяснить нестойкостью дитиокарбаматов при нагревании, а также расходования амина (алкалоида) на форми­ ровании соли в качестве основания. При этом образуется побоч­ ный продукт присоединения амина непосредственно к акриламиду.

Как известно, соединения имеющие связь 0 = C -N широко распространены в природе. Так, все белки и пептиды, состав­ ляющие основную часть организмов, соединены в цепочки именно данной связью, которая в них называется пептидной.

С целью расширения поиска биологически активных ве­ ществ нами был получен НІч-замещенный акриламид на основе алкалоида цитизина (3.64). Синтез проводили по стандартной ме­ тодике действием хлорангидрида акриловой кислоты на алкалоид в присутствии триэтиламина, который использовали в качестве акцептора хлористого водорода.

Таблица 3.16. Выходы и физико-химические константы амидов раминодитиокарбамоил)пропионовой кислоты (3.60-3.63) *элюент - бензол-ацетон (1:1) Таблица 3.17. Данные спектров ПМР соединений (3.60-3.63) соед 4. 4. 4. 4. R=CH2CH=CH2 (4.7, 4.9), CH2CH2OCH=CH2 (4.8, 4.10) Соли (4.7-4.10) представляют собой кристаллические веще­ ства, растворимые в воде.

4.2. Кислотный гидролиз тиомочевин эфедриновых Тиомочевины являются удобными синтонами особенно в области синтеза гетероциклических соединений [164].

Известно, что тиоамиды подвергаются гидролизу с трудом, особенно в щелочной среде, возможен полный гидролиз, приво­ дящий к карбоновым кислотам, сероводороду и аммиаку или аминам, но часто в условиях гидролиза получаются нитрилы, ге­ тероциклические соединения или продукты окислительного рас­ щепления [164]. Следует отметить, что в литературе практически отсутствуют сведения о гидролизе тиомочевинных производных эфедриновых алкалоидов.