«КЛИНИКО-ЭЛЕКТРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ И ТЕЧЕНИЕ ЭПИЛЕПСИИ В РАЗЛИЧНЫХ ВОЗРАСТНЫХ ГРУППАХ ...»

Niedermeyer В., 1958). Показано, что в 1/3 случаев эпилепсия возникает у пожилых пациентов, а в возрасте 70 лет частота заболевания в 2-3 раза превышает частоту эпилепсии у детей (Hauser W.A., 1991). Более того, автором показано, что после 70 лет риски манифестации эпилепсии выше, чем в первые десять лет жизни. После исключения всех известных факторов риска эпилепсии: черепно-мозговых травм (ЧМТ), инсультов, деменций, гипертонической болезни, инфекционных поражений нервной системы, именно возраст является тем фактором риска, который с коэффицентом 1,3 на каждые 10 лет жизни после 30 лет увеличивает частоту возникновения эпилепсии (Hauser W.A. et al, 1990). По данным других авторов, эпилепсия у людей старше 60 лет встречается в 1,5% (Raynor R.B. et al., 1959), в 10% (Wolf P., 1983) наблюдений. Эпилепсию у больных старше 60 лет (Loiseau P.,1995), 65 лет (Mamoli В., 1993) или даже 55 лет (De la Court et al., 1996) относят к «эпилепсии пожилых», до этого периода заболевание носит название «эпилепсия взрослых», а после – «эпилепсия стариков» или «самых старых» (Suzman R.M.

et al., 1992). Необходимо различать эпилепсию, впервые возникшую у лиц старше 55, 60 или 65 лет – «эпилепсию пожилых» и эпилепсию, диагносцированную до этого возраста, то есть, с более молодого возраста – «стареющую эпилепсию» (Jallon P.P., Loiseau P., 1995).

Классическое описание этиологии, клиники и прогрессирования эпилепсии основывалось ранее на анализе течения заболевания у молодых больных эпилепсией, так как существовала точка зрения, что эпилептические припадки чаще возникают в первое десятилетие жизни, и затем, по мере увеличения возраста, эпилептическая готовность взрослого и стареющего головного мозга прогрессивно снижается. Еще в 1881 году W.R. Gowers проанализировал 1450 пациентов с эпилепсией и выяснил, что менее 5% были старше 60-летнего возраста.

Практически до конца XX века считалось, что только в 10% случаев эпилепсия манифестирует после 40-летнего возраста, а частота эпилептических припадков с возрастом уменьшается (Демиденко Т.Д., 1970; Карлов В.А., 1990;

Wolf Р. et al., 1983 и др.). Лишь немногие авторы указывали, что в пожилом возрасте, как и детском, и юношеском, риски эпилепсии практически равны (Simpson М., 1884; Kowalewsky P.J., 1887 - цит. по Демиденко Т.Т., 1970;

Прохорова Э.С., 1981; Luhdorf К. et al., 1986). Недостаточное внимание к проблеме эпилепсии у пожилых определялось несколькими причинами. Это и то, что большинство тяжелых фармакорезистентных эпилепсии возникают именно в раннем возрасте и имеют плохой прогноз (Hauser W.A. et al., 1992), а также частота приступов у детей при некоторых эпилептических синдромах очень высока, что обуславливает особое внимание к этой проблеме. В то же время, существуют формы детских эпилепсий, которые при взрослении самостоятельно переходят в ремиссию, а эпилептические припадки у пожилых часто возникают на фоне других заболеваний центральной нервной системы, что часто не расценивается как проявления эпилепсии в виде самостоятельного заболевания (DeToledo J.C., 1999).

Эпидемиологические исследования, проведенные во многих странах на рубеже XX и XXI веков, показали, что частота возникновения эпилепсии в пожилом возрасте значительно выше, чем считалось ранее. С возраста 45 лет отмечается рост заболеваемости эпилепсией, с «всплеском» количества случаев после 60 лет, даже в сравнении с детским и юношеским возрастом, включая ранний детский возраст (Гехт А.Б., 2011; Sander J.W.A.S. et al., 1990; Tallis R. et al., 1991; Hauser W.A. et al., 1993, 1999; Christensen J., 2007; Benn В. et al., 2008;

Martinez L. et al., 2009; Chong J. et al., 2013). Частота случаев эпилепсии у взрослых составляет около 15 на 100 000 населения и увеличивается, начиная примерно с 50 лет, достигая 50 и 75 на 100000 населения в возрасте 60 и 75 лет соответственно (Hauser W.A. et al., 1993). Во Франции частота случаев эпилепсии у лиц старше 60 лет составила 127,2 на 100000 населения (Loiseau J., 1990). Важно, что в течение последних десятилетий остается стабильной средняя частота возникновения эпилепсии в популяции в целом, и составляет около 45 на 100 000 населения. Таким образом, явно прослеживаются два возрастных «пика» возникновения эпилепсии: ранний детский возраст и возраст более 60 лет (Hauser W.A., 1992). Риски манифестации эпилепсии в возрасте старше 70 лет превышают риски возникновения приступов в первое десятилетие жизни (Luhdorf K. et al., 1986; Keranen Т. et al., 1989; Loiseau J. et al., 1990; Hauser W.A., 1993; Christensen J., 2007; Benn et al., 2008; Martinez L. et al., 2009).

Среди причин увеличения числа случаев эпилепсии у пациентов пожилого возраста следует указать следующие: улучшение диагностики пароксизмальных состояний у пожилых, увеличение доли пожилых в структуре населения. По мнению некоторых авторов, процесс старения может оказывать эпилептогенный эффект на ЦНС (Dichter M.A., Weinberger L.M., 1997). Однако, в развивающихся странах наблюдается тенденция к незначительному увеличению или даже снижению случаев эпилепсии в пожилом возрасте (TekleHaianot R. et al.,1997; Moualek М. et al., 2012; Lomidze А. et al., 2012), что, возможно, связано как с демографическими показателями, так и проблемами диагностики (Hauser W.A., 1993).

До последнего времени в России проводились лишь отдельные эпидемиологические исследования в области эпилепсии, базировавшиеся, в основном, на данных психоневрологических диспансеров и поэтому отражавшие заболеваемость и распространенность тех форм эпилепсии, которые были резистентными и сочетались с выраженными когнитивными нарушениями (Бориневич В.В., Авербах Я.К., 1967; Морозов В.И., Керимов А.Г., 1988; Белов В.П., Казаковцев Б.А., 1991). В то же время, многие весьма распространенные (по данным исследований в США и Европе) эпилепсии с поздним началом не учитываются психоневрологическими диспансерами.

Пожилые пациенты чаще наблюдаются врачами общей практики, но осведомленность их об эпилепсии в этой возрастной группе, согласно опросу, проведенному в Великобритании, недостаточны, и поэтому не всегда могут соответствующее современным стандартам (Hetzel W., 1997). Анамнез заболевания пожилого пациента часто трудно проанализировать, пожилые больные неохотно идут на контакт, считая свои проблемы психологическими или опасаясь, что близкие подумают, что они сходят с ума (DeToledo J.C., 1999). Даже среди регулярно наблюдаемых пожилых людей до 30% пациентов старше 60 лет могут иметь эпилептические приступы, не диагносцируемые в течение года от начала заболевания (Mattson R.H., 1992).

Согласно определению ВОЗ, термин «пожилые» - это люди в возрасте лет и старше, которые в целом относятся к периоду выхода на пенсию и возможности получения социальных льгот (WHO Study, 1995). Дискуссию о том, в каком возрасте начинается так называемая «поздняя эпилепсия» можно, вероятно, объяснить отсутствием единого подхода к трактовке термина. До настоящего времени не выделено четкой границы между молодостью и старостью.

Эпилепсия является мультифакториальным заболеванием, и на ее распространенность могут влиять различные факторы – географические, расовые, социальные, включая уровень жизни, травматизм, алкоголизм и этиологическим фактором развития болезни у детей и подростков являются генетические механизмы, а из внешних причин – перенесенная гипоксия мозга, аномалии развития головного мозга, TORCH-инфекции и травмы (Медведев М.И., 1998; Петрухин А.С., 2000; Мухин К.Ю., 2008). В возрастной же группе старше 65 лет основной причиной эпилепсии являются инволюционные процессы, а также сопутствующие сосудистые и дегенеративные заболевания головного мозга, а также травмы и опухоли (Лебедева А.В., 2010).

Трансформация эпилепсии.

электроэнцефалографические паттерны отличаются в различных возрастных группах (Благосклонова И.К., 1994; Петрухин А.С., 2000; Мухин К.Ю., 2008, Зенков Л.Р., 2010; Ohtsuka et al., 1986). Генерализованные тонико-клонические приступы и ороалиментарные автоматизмы, практически не наблюдаются у детей до 3 лет (Hamer H.M. et al.,1999), однако, в этой возрастной группе отмечаются свои возрастспецифичные приступы. У новорожденных это могут быть молниеносные миоклонические, клонические, тонические приступы. В раннем детском возрасте преобладают приступы по типу инфантильных спазмов (Айвазян C.O., 2000), чаще в виде пропульсивных припадков («кивки», «складывания»). Для более старшего возраста характерны ретропульсивные и смешанные приступы (Бадалян Л.О., 1983).

Миоклонические приступы на первом году жизни отмечаются с частотой 10 на 100000, генерализованные тонико-клонические – 16 на 100000, в 10-65 лет – на 100000, после 65 лет – 20 на 100000; парциальные приступы в возрасте от до 65 лет наблюдаются с частотой 20 на 100000, увеличиваясь в более старшем возрасте до 40 на 100000 (Annegers J.F. et al., 1999). Абсансы встречаются до лет с частотой 11 на 100000 и исчезают в подростковом возрасте с появлением генерализованных тонико-клонических судорожных приступов у 1/3 - 2/3 детей (Mattes А., 1977). W. Hauser (1993), J.F. Annegers et al. (1999) указывают частоту встречаемости различных типов приступов до 15 лет: генерализованные тонико-клонические – 18,6%, сложные парциальные – 23,4%, простые парциальные – 11,3%, абсансы – 2,8%, миоклонические – 6,9%, другие парциальные – 6,6%, полиморфные – 9,1%. Близкие результаты были получены и более поздних исследованиях (Гузева В.А., 2007; Мухин К.Ю., 2008;

Josipovic-Jelic Z. et al., 2011; Cossu P. et al., 2012; Chong J. et al., 2013).

Крупное эпидемиологическое исследование эпилептических синдромов у детей и подростков провели W. Hauser et al. (1989). Группа насчитывала детей с эпилепсией в возрасте от 1 дня до 14 лет. В возрасте до 4 лет распространенность составила 1,4 на 1000, с 5 до 9 лет – 3,9 на 1000, с 10 до лет – 6,3 на 1000. Сходная динамика нарастания распространенности эпилепсии была получена и исследовании Л.Е. Чуевой (2010), S. Sampaio (2010).

Снижение распространенности эпилепсии к 20 годам жизни по сравнению с годами отмечена в исследовании Tuan (2008). Некоторые исследователи генерализованного характера над парциальными (Veruty С.Н. el al., 1992), другие указывают, что эпилепсия может дебютировать как первичногенерализованными, так и парциальными припадками с вторичной генерализацией в равной мере (Mauser W., 1991). Исследования же по общей распространенности эпилепсии показали преобладание парциальных припадков над первично-генерализованными в 1,5 раза, что можно объяснить большей резистентностью парциальных приступов к терапии. У взрослых и пожилых пациентов, в основном, наблюдаются парциальные приступы с или без вторичной генерализации (Kramer G., 1999). Сложные парциальные приступы у взрослых и пожилых составляют 50%, генерализованные тонико-клонические – 25%, простые парциальные – 15%. Магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга позволяет подтвердить преобладание фокальных пароксизмов (61%) над генерализованными (39%) у пациентов старше 60 лет (Mauser W., парциальные, а далее трансформироваться во вторично-генерализованные (Williamson P. et al., 1997).

эпилептического статуса: статус фокальных моторных приступов, миоклонический статус, неконвульсивный эпилептический статус (Thomas Р., 1977; Shorvon S., Trinka E., 2011). У пожилых пациентов чаще, чем у молодых, отмечается эпилептический статус генерализованных тоникоклонических припадков на фоне цереброваскулярной патологии, токсико-метаболических нарушений и травматических повреждений (Sung C.Y. et al., 1989), причем риск летального исхода высок в группе больных до одного года (Hauser W. et al., 1980), у пожилых пациентов (Logroscino G. et al., 1997), а после 80 лет может достигать 50% (DeLorenzo R., 1997).

Опубликованы наблюдения пациентов старше 40 лет с идиопатической генерализованной эпилепсией, у которых были абсансы, сопровождавшиеся генерализованными тонико-клоническими приступами, а также больных от до 80 лет с абсансами, у которых приступы манифестировали в детском или подростковом возрасте, после чего отмечался многолетний период отсутствия припадков на фоне применения противоэпилептических препаратов (Luef G. et al., 1996). Авторы настаивают, что, по крайней мере, у 2/3 пациентов этиология заболевания действительно идиопатическая. P. Wolf (1992) считает, что юношеская миоклоническая эпилепсия дебютирует от 12 до 18 лет. F. Gilliam et al. (1997) утверждают, что эта форма эпилепсии может дебютировать в возрасте от 25 до 41 года; С. Holzner et al. (1989), G. Luef et al. (1996) наблюдали больных со схожей клинической картиной от 40 до 55 лет, a L. Gram et al.

(1988) – в возрасте 78-80 лет у больных с болезнью Альцгеймера и другими сенильными деменциями.

Прогрессирующая миоклоническая эпилепсия при MERRF-синдроме может манифестировать практически в любом возрасте до 70 лет (Bercovic S. et al., 1989, 1993). Истинная идиопатическая первично-генерализованная эпилепсия с изолированными тонико-клоническими припадками (grand mal) с доброкачественным течением была диагностирована у больных пожилого возраста в исследованиях H. Ganshirt et al. (1983), G. Luef et al. (1999). Характер приступов во многом зависит от этиологии заболевания, а этиология эпилепсии определяет в значительной степени прогноз (Annegers J.F. et al., 1995).

максимально часто эпилепсией заболевают в раннем детском возрасте, постепенно заболеваемость в дальнейшем снижается и увеличивается к пожилому и старческому возрасту. В раннем детском возрасте преобладает симптоматическая этиология эпилепсии, в более старшем – идиопатическая (диагностируется во всех возрастных категориях), к пожилому и старческому возрасту преобладают симптоматические формы. В раннем детском возрасте наиболее часто встречаются генерализованные припадки и формы эпилепсии, в более старшем – генерализованные и парциальные припадки персистируют одинаково часто, а в пожилом – парциальные припадки преобладают над генерализованными.

С возрастом, в большинстве случаев после 10 лет, около 33% криптогенных и 55% симптоматических форм эпилепсии трансформируются в тяжелые моно-, а чаще, в мультифокальные формы эпилепсии (Oguni H. et al., 1996). В целом процент «перехода» эпилепсии составляет 36-39% (Ohtahara S., Ohtsuka Y., 1990). Вопрос о трансформации эпилепсии тщательно изучал профессор детской неврологии Университета Окаяма в Японии Sh. Ohtahara (1998). Им было предложено понятие «эпилептология развития», подразумевая, что «наиболее важной характеристикой той или иной формы эпилепсии детского возраста является ее развитие в динамике». Однако, очевиден и тот факт, что трансформация эпилепсии – процесс, приуроченный не только к обусловливающие изменения заболевания у детей и взрослых, а также есть ряд причин, характерных для каждой возрастной группы. Вопросы эволюции и трансформации в эпилептологии рассматривались в работах А.Е. Новикова (2006) и К.В. Воронковой (2007).

1.3. Патогенетические механизмы эпилептогенеза.

Течение эпилепсии во всех возрастных группах представляет собой сложный и динамичный процесс в котором можно выделить несколько фаз, характеризующиеся определенными морфологическими, физиологическими, химическими изменениями, что приводит к формированию эпилептической системы, которая включает очаг эпилептической активности, ассоциативные и комиссуральные пути генерализации разрядов, энцефало-стволовые активирующие и тормозящие эпилептическую активность системы (Нестеров Л.Н. и соавт., 1985-1990). В.А. Карлов (2012) предложил выделять в эпилептической системе три уровня: парциальный, регионарный и генерализованный.

Нарушение баланса медиаторов торможения и возбуждения, в результате чего нарушается нормальный процесс активации и ингибирования в коре полушарий большого мозга, является ведущим звеном эпилептогенеза (Скупченко В.В. и соавт., 1996-2000). В настоящее время показано, что нейромедиации, причем с преобладанием активности первой (в результате избыточного синтеза и высвобождения глутамата, уменьшения синтеза и высвобождения ГАМК в синаптическую щель, повреждения глутамат- и ГАМК-рецепторов и др.), могут являться первичным патогенетическим механизмом эпилепсии, хотя в этом процессе принимают участие и другие нейромедиаторные системы (Одинак М.М. и соавт., 2010): активирующие холин- и аспартат-эргические и угнетающая глицин-эргическая, а также снижается обмен таурина, играющего роль в тормозных процессах. В результате этих процессов на мембране нейронов открывается избыточное количество ионных Na+ и Ca++ каналов, уменьшается число открытых К+ и С1каналов, что приводит к деполяризационному сдвигу, в результате чего развивается эпилептический припадок. Накопление свободнорадикальных элеметов и оксидантный стресс влечет дальнейшее нарушение обмена глутамата и других нейромедиаторов с изменением деятельности структур, функционально связанных с «первичным очагом». Происходит расширение эпилептического очага, а также образование вторичных и независимых очагов (Воронина Т.А., 1994). Процесс генерализации эпилептической активности связан с недостаточностью восходящих активирующих влияний ствола и повышенной возбудимостью коры на афферентные стимулы (Карлов В.А., 2010). Быстрая и эффективная ликвидация эпилептического очага на ранних стадиях эпилептического процесса ведет к распаду эпилептической системы (Кржижановский Г.Н., 2009).

этиопатогенетические факторы возникновения эпилепсии. Так, у детей большую роль в возникновении эпилепсии играет перинатальная патология ЦНС, в частности, гипоксия мозга, а также нарушение гетерохронного созревания и детерминированность, причем в раннем детском возрасте это преимущественно симптоматическая этиология, а в более позднем – идиопатическая (Айвазян C.O., 2000). Повышенная эпилептогенность детского мозга, вероятно, обусловлена несколькими факторами: преобладанием возбуждающих нейротрансмиттеров (допамин, NMDA, глутамат, каинатные) с задержкой становления ингибирования на уровне кортекса (Zhang Z. et al., 2011) либо в субкортикальных структурах (Chudomel O. et al., 2009) специфическим строением и особенностями эпилептогенных образований чувствительность к проконвульсивным факторам в раннем возрастном периоде, возможно, касается всего головного мозга, а не ограничивается отдельными структурами (Veliscova J. et al., 1994). Мозг в этом возрасте характеризуется присутствием большого количества возвратных возбуждающих синапсов, которые в процессе созревания прекращают функционировать. Они локализованы в базиллярных дендритных слоях гиппокампа и продуцируют обилие возбуждающих постсинаптических потенциалов. Для незрелого гиппокампа характерны области с большой плотностью N-methyl-D-aspartat (NMDA) рецепторов, которые обусловливают высокий риск патологической активности (Tsumo T., 1987). У детей, в отличие от взрослых, модуляция NMDA-рецепторов осуществляется кальцием вне клетки в большей степени, чем магнием, что в последующем приводит к черезмерному поступлению кальция в нейрон и усилению проведения возбуждения (Tsumo Т., 1987; Veliscova J., et al., 1994). Характерны низкий уровень ГАМК, малая концентрация ГАМК-рецепторов и в целом зависимость эффекта (гиперполяризационный, деполяризационный, шунтирующий или возбуждающий) от мембранного потенциала, EGABA, порога «разрядки», времени и типа конкурентного возбуждающего потока (Gulledge A.T., Stuart G.

J., 2003).

генерализованных припадков substantia nigra и pars reticularis. В процессе созревания нервной системы substantia nigra оказывает различное влияние на эпилептогенез. В незрелом мозге выявлена низкая концентрация ГАМКрецепторов в substantia nigra, а также с различный состав и функциональные особенности субъединиц ГАМК-рецепторов. Нарушенние баланса в системе контроля эпилептических припадков приводит к серийным, резистентным к антиконвульсантам приступам (Tsumoto T. 1987; Veliscova J., Moshe S.L., 2001; Chudomel O. et al., 2009). Процесс «созревания» головного мозга может сбалансировать с возрастом имеющиеся нарушения: изменения баланса между иейромедиаторными системами, рецепторным аппаратом, запрограммированной гибелью клеток – апоптоза, образования нейронных связей, аксональным ростом. Текущий процесс созревания головного мозга может также обусловливать «миграцию» очага эпилептогенеза в каудооральном направлении в пределах одного полушария или контрлатерально у детей с фокальными формами эпилепсии и приводить к соответствующей трансформации клинической картины заболевания и состояния высшей психической сферы. Y. Ben-Ari (2004) и M. Farrant, K.Kaila (2007), изучая клеточные механизмы эпилептогенеза в развивающемся мозге на экспериментальных моделях животных, предположили, что развитие синаптической активности подчиняется нескольким принципам. Основная роль отводится нейротрансмиттеру ГАМК, который на ранних этапах развития головного мозга ребенка потенцирует биоэлектрическую активность клеток еще до становления глутаматергической системы, а также играет роль в процессах нейрональной миграции, синаптогенеза и синхронизации синаптической активности. В момент, когда устанавливается синаптическая связь, она начинает функционировать за счет глутаматергической системы передачи. Особенностью незрелого детского нейрона в отличие от взрослого является то, что он скорее деполяризуется посредством ГАМК, чем гиперполяризуется или ингибируется. Это создает электрохимический градиент для перемещения ионов хлора через клеточную мембрану. Активация ГАМКрецепторов приводит к усилению этого процесса и, как следствие, выбросу ионов хлора из клетки, которая вслед за этим деполяризуется. В результате описанных процессов генерируется экстрасинаптический «гигантский деполяризационный потенциал», который является критическим для синаптогенеза, что приводит к развитию эпилептического припадка.

возникновению гетеротопий, которые играют большую роль в распространении эпилептического возбуждения наряду с тем, что нарушенный синаптогенез обусловливает формирование эпилептических очагов.

Процессы формирования межнейрональных связей и формирования коры головного мозга к моменту рождения еще не завершены. Нейроны мигрируют в свои локусы в течение первых шести месяцев жизни и образуют большое количество синапсов. В этом возрасте количество контактов нейронов максимально, а в дальнейшем количество нейрональных синаптических связей уменьшается с редукцией нейронов и уменьшением их числа примерно на 50% по сравнению с количеством при рождении (Chugani H., 2004). Есть данные о том, что процесс эпилептогенеза может быть также связан с нарушением синаптической реорганизации, глиальной активации, нейрогенеза и нейрональной потерей (Galanopoulou A.S., Moshe S.L., 2011).

эволюцию возрастзависимых эпилептических энцефалопатий, таких как синдромы Отахара, Веста, Леннокса-Гасто, которые сопровождаются специфичными изменениями на ЭЭГ: паттерн «вспышка-угнетение»

трансформируется в гипсаритмию, а та, в свою очередь, в диффузную медленную пик-волновую активность. Такая возрастная динамика объясняется процессами формирования подкорковых структур и ствола нарушениями возникновение, например, инфантильных спазмов, связывают с критическим срывом гетерохронного формирования дендритных сплетений и механизма кортико-спинального контроля (Appleton R.E., 1993; Зенков Л.Р., 2009), слабой миелинизацией нервных волокон (Hatsume J. et al., 1996), повышенной склонностью к эпилептогенезу (Galanopoulou A.S., Moshe S.L., 2011). В незрелом мозге фокальные корковые разряды стремительно генерализуются, в результате чего развивается эпилептический припадок в симптоматический вариант синдрома Веста следует трактовать как вариант течения симптоматической фокальной эпилепсии или эпилепсии, имеющей черты как фокальной, так и генерализованной, мимикрирующей генерализованные приступы на раннем эволюционном этапе, благодаря стремительной генерализации возбуждения (Айвазян C.O., 2000; Холин А.А., 2004).

По мнению многих авторов, инфантильные спазмы – это универсальный неспецифический ответ незрелого мозга на любые повреждения, хотя некоторые из них приводят к формированию инфантильных спазмов с большей степенью вероятности (Scantlebury M.H. et al., 2010). Повышенная наблюдающаяся в раннем детстве, связана также с тем, что относительно высоко количество возрастных возбуждающих синапсов на фоне задержки становления ингибирования и, кроме того, имеет сайтоспецифичность и часто относится к определенному слою или региону головного мозга, например, региону СА1 и зубчатой извилине гиппокампа (Galanopoulou A.S., Moshe S.L., 2011). В последующем количество связей нейронов сокращается и уменьшается их эпилептическая активность.

Существуют формы эпилепсии, которые эволюционируют как на фоне возрастных морфологических изменений головного мозга, так и сами запускают гистохимические нарушения, вызывая вторичные изменения. Так, постепенная утрата многоотростчатых воротных клеток гиппокампа и компенсаторное увеличение плотности синаптических связей в нем приводит к манифестации, прогрессированию и формированию резистентности височной эпилепсии.

1.4. Эволюция отдельных форм эпилепсии у детей и подростков.

Особое положение среди эпилепсий детского возраста занимают возрастзависимые идиопатические формы, изменения клинической картины которых генетически детерминированы. Системные наследственные заболевания (факоматозы, болезни Лафора, Унферрихта-Лундборга и др.), приводящие к симптоматическим эпилепсиям, в процессе своего развития также вызывают дальнейшее эволюционирование эпилептической болезни, что связано с прогрессирующим поражением вещества мозга. Эпилепсия у детей имеет свои особенности. Это неразвернутые рудиментарные формы и медленноволнового сна, миграция очага эпилептиформной активности. Течение неблагоприятного до спонтанного самопроизвольного выздоровления.

Некоторые формы болезни, характерные для детского возраста, могут эволюционировать в подростковом периоде в другие формы эпилепсии.

Пубертатный период имеет гендерные осбенности. У девочек это возрастной интервал от 13-14 до 18 лет, у мальчиков от 15-16 до 19-20 лет (Доскин В.А., Келлер X. и соавт., 1997). Половое созревание представляет Подростковый возраст отличает как повышенный риск ряда заболеваний, так и особенности их проявления.

Проблема эпилепсии у подростков представляет особый интерес по следующим причинам: частый дебют эпилепсии в подростковом возрасте (семейная височная эпилепсия, ювенильная миоклоническая эпилепсия);

нередко персистирование или трансформация форм болезни; негативное влияние эпилепсии на изменяющийся организм подростка; повышение риска развития психического дефекта и поведенческих расстройств, включая девиантное поведение; появление признаков фармакотерапевтической резистентности; пролонгирование припадков в последующие годы жизни.

Существуют истинно юношеские формы эпилепсии с характерным возрастом дебюта и особенностями течения, включая влияние приступов на высшие психические функции подростка. К ним относятся юношеская абсансэпилепсия и юношеская миоклоническая эпилепсия. В целом факторами риска эпилепсии в подростковом возрасте являются наследственное отягощение, патология периода новорожденности, фебрильные судороги, черепно-мозговая травма (Карлов В.А., Петрухин А.С., 2002). Основные факторы провокации эпилепсии у подростков – это первый менструальный цикл у девочек и депривация сна и психоэмоциональный стресс, преобладающие у мальчиков.

Интересно, что дебют эпилепсии в подростковом возрасте модифицирует такой существенный фактор, как распределение приступов в цикле сонбодрствование. Приступы преобладают в бодрствовании и отсутствуют во сне у подростков обоего пола (Карлов В.А., Петрухина А.С., 2002), что указывает на определенные особенности взаимоотношений между эпилептическими очагами и неспецифическими системами мозга (Мухин К.Ю., 2008). Для эпилепсии подросткового возраста характерна несвоевременная диагностика при изолированных миоклониях при юношеской миоклонической эпилепсии.

Часто эта форма распознается при присоединении генерализованных тоникоклонических судорог, иногда через несколько лет после манифестации миоклоний (Мухин К.Ю., 2008; Panayiotopoulos C.P., 2013).

В подростковом периоде не только формирование головного мозга определяет особенности когнитивных функций (Johnson М.,1993). С наступлением пубертатного возраста эпилептические припадки могут иметь особую связь с периодом пробуждения и циклический характер, усложняется психопатологическими и поведенческими реакциями. Патогенетический механизм этой эволюции включает в себя перестройку нейронных сетей с завершением миелинизации комиссуральных связей, в частности, передних отделов мозолистого тела, что приводит к генерализации припадков за счет первичной билатеральной синхронизации активности с вовлечением медиобазальных отделов лобных долей. Играют роль и патогенетические механизмы эпилептогенеза, что обусловливает варианты трансформации приступов. В частности, при наличии структурного дефекта мозга при персистировании судорог происходит постепенное распространение эпилептического возбуждения по аномальным путям в новой зоне коры, то есть, эволюция эпилепсии. Генерализованные судорожные приступы пробуждения связаны с первичной билатеральной синхронизацией с вовлечением медиобазальных отделов лобных долей и медиальной части дополнительной моторной зоны, что наиболее характерно для детей и подростков (Niedermeyer E., 1991).

Большое влияние на формирование биоэлетрической активности мозга у подростков оказывают эндокринные изменения, связанные с половым созреванием (Власов П.Н. и соавт., 2013). Период активной гормональной перестройки, сопровождающейся колебанием уровня половых гормонов, изменяет характер эпилептических пароксизмов. Подтверждением этого является нередкий дебют эпилепсии в период полового созревания.

Стероидные гормоны модулируют активность мозга, изменяют фенотип эпилепсии в пубертате у всех пациентов, а также во время менструального цикла, беременности и в менопаузе у женщин (Мухин К.Ю., 2008; Антонюк М.В. и соавт., 2008; Власов П.Н. и соавт., 2013).

Менструальная (катамениальная) эпилепсия – разновидность эпилепсии, при которой возникновение приступов тесно взаимосвязано с определенными фазами менструального цикла. Менструальная эпилепсия относится к формам эпилепсии с циклическим течением и составляет 30% в общей популяции женщин, достигая максимума при височной эпилепсии (40%). Дебют припадков при катамениальной эпилепсии варьирует в интервале от 5 до 20 лет с максимум в пубертатном периоде. Синдромологическое распределение больных представлено следующим образом: равное представительство пациенток, страдающих юношеской миоклонической эпилепсией (33,3%), эпилепсией с генерализованными судорожными припадками (33,3%) и юношеской абсанс-эпилепсией (29,2%), только в одном случае (4,2%) была диагностирована детская абсанс-эпилепсия. «Чистая» менструальная эпилепсия, при которой приступы возникают только в связи с менструацией, отмечается в 12,5% случаев (Мухин К.Ю. и соавт., 2008).

На завершающих стадиях полового созревания снижается активность гипоталамо-гипофизарной системы, уменьшается ее отрицательное влияние на функциональное состояние коры полушарий большого мозга (Бурд С.Г., 2002).

Есть данные о преимущественном влиянии половых гормонов на лобные отделы мозга. Физиологические изменения стероидных гормонов могут оказывать влияние на эффективность антиэпилептических препаратов.

Эффекты действия гормонов на нейрональную возбудимость лучше всего изучены, благодаря эстрогену и прогестерону – основным стероидным гормонам яичников (Woolley C.S., Schwartzkroin P.A., 1998). Как таковые, яичниковые гормоны могут считаться фармакоактивными соединениями, изменяющими приступный порог чувствительности: эстрогены облегчают развитие припадка, а прогестероны действуют как антиконвульсанты (Morrel M.J., 2001). Связываясь с интрацеллюлярным рецептором и трансформируя его в активную форму, они вызывают активирование гена и синтез протеина – процесс, занимающий от 30 минут до нескольких часов. Это приводит к изменению функционального состояния клетки, в частности, изменяется чувствительность рецепторов мембраны к нейротрансмиттерам. Многие нейроактивные эффекты стероидов реализуются, возможно, на уровне нейрональной мембраны. Эстрогены могут активировать кортикальный очаг и углублять тяжесть фармакоиндуцированных приступов (Morrow J., 2007).

D.B. Lewis, S.R. Ikeda (1997) показали влияние гонадотропин-рилизинг гормона на возбудимость нейрональной мембраны. Гонадотропный рилизинг-гормон (GnRH) секретируется гипоталамическими нейронами и оказывает действие на эндокринную систему через гипофизарные гонадотропины. Он может иигибировать М-тип калиевых и N-тип кальциевых каналов центральных нейронов, которые содержат GnRH-рецепторы, что может подавлять нейрональную возбудимость. Соматотропный гормон также обладает эпилептогенной активностью, что наряду с влиянием вышеописанных гормональных изменений может существенно модифицировать действие ПЭП, обусловливая резистентность к терапии.

Таким образом, гормоны являются мощными организаторами нейронных сетей и влияют на функцию ионных каналов клеточных мембран, при этом тироксин, соматотропин, вазопрессин, инсулин и эстрадиол обладают просудорожной активностью, а адренокортикотропный гормон, альдостерон, мелатонин, прогестерон, тестостерон, церулеин, холецистокинин, дезоксикортикостерон являются антиконвульсантами.

Частота нейроэндокринных нарушений у подростков зависит от трех факторов: раннего возраста дебюта эпилепсии, локализации очага в медиобазальных отделах височной доли, длительного приема ПЭП-индукторов микросомальных ферментов печени (Мухин К.Ю. и соавт., 2008; Bauer J. et al., 2004). У детей с генерализованными приступами (абсансы, миоклонии, тоникоклонические припадки), в отличие от пациентов с парциальными приступами, в 2 раза чаще отмечались нейроэндокрииные нарушения, что приводило к задержке физического развития в подростковом возрасте. Это же отмечается при частых припадках (Полунина В.В., 1998). Важную роль в генезе задержки полового развития играет раннее органическое поражение головного мозга, что приводит к задержке формирования либидо в 14 лет (при норме в 12,8 лет), позднему появлению эякуляций к 15-16 годам (при норме в 14 лет). У подростков, страдающих эпилепсией, выявлена высокая частота задержки развития в пубертатном периоде – 48% (частота задержки полового развития среди мужчин в общей популяции составляет 0,4-2,5%).

По мнению большинства исследователей, ЭЭГ подростков отражает функциональное состояние головного мозга и, таким образом, зависит от степени «зрелости» мозговых систем. Поэтому возрастные изменения на ЭЭГ имеют значение не только для диагностики, но и для оценки зрелости ЦНС. Наличие тета-активиости и десиихронизации корковой ритмики у подростков связывают с функциональными изменениями ЦНС в период полового созревания. Трансформация ЭЭГ-картины с формированием показателей ЭЭГ, характерных для взрослых людей в 18-20 летнем возрасте, происходит после 15 лет (Matshura К. et al., 1985). К 14-16 годам наблюдается совершенствованием ансамблевой организации нейронального аппарата коры полушарий большого мозга (Фарбер Д.А., 1988).

Формирование паттерна ЭЭГ, характерного для взрослого человека, длится до 21 года. У девочек процесс созревания биоэлектрической активности мозга на 2-3 года опережает таковой у мальчиков (Мухин К.Ю., 2008; Зенков Л.Р., 2010; Nidermeyer Е.,1993). Кроме того, с возрастом происходит трансформация ЭЭГ во время эпилептических припадков, особенно если припадки становятся более редкими (Карлов В.А., Власов П.Н., 2010).

В последние годы, благодаря успехам в области генетики, для многих форм эпилепсии найдены специфические изменения генетического аппарата. В настоящее время локализованы гены только нескольких идиопатических эпилепсий. Известно, что для многих наследственных форм эпилепсии характерно двулокусное доминантно-рецессивное наследование. Юношеская миоклоническая эпилепсия (ЮМЭ) и другие формы идиопатической генерализованной эпилепсии (ИГЭ), включая детскую абсанс-эпилепсию, ювенильную абсанс-эпилепсию, исключая grand mal epilepsy с дебютом в подростковом возрасте и приступами, возникающими в любое время суток, связываются с локусом гена на шестой хромосоме (доминантный ген), который обозначен как EGM-1. Этот локус детерминирует развитие судорог, а дополнительные локусы вносят вклад в формирование фенотипических особенностей каждого типа ИГЭ, что приводит как к наличию двух и более форм ИГЭ в одной родословной, так и к эволюции эпилепсии у одного больного. Эпилепсия с подростковым дебютом grand mal при пробуждении также связывают с локусом EGM-1, как и ЮМЭ (Greenberg F. et al., 1995). С ДАЭ ассоциированы мутации в CACNA1H или GABRG2 (Chen Y. et al., 2003;

Chioza B. et al., 2006). За возникновение доброкачественных семейных судорог новорожденных ответственны гены, которые локализуются на длинном плече 20-й хромосомы, локус 20q13.2 (ген CHRNA4) и длинном плече 8-й хромосомы, локус 8q24(ген KCNQ3); а роландической эпилепсии – 15q (Anderson E. et al., 2002; Gardner M., 2005).

изменениями психики, что является следствием влияния половых гормонов на лобные отделы мозга(Niedermeyer E., 1991). Часто отмечаются разной степени выраженности неадекватность самооценки, стремление к независимости, в то же время, ранимость, обостренная проблема выбора друзей, профессии. В подростковом периоде нередко наблюдается начало сексуальной жизни, что может сопровождаться физическими и психологическими проблемами.

Назначать гормональные противозачаточные средства необходимо с учетом их взаимодействия с ПЭП. В этом периоде в жизни могут появляться наркотики, алкоголь, курение, что способствует проявлению эпилепсии и тяжести ее течения (Карлов В.А., Петрухин А.С., 2002; Карлов В.А., Власов П.Н., 2010).

Назначение некоторых ПЭП при этом может приводить к неблагоприятным последствиям. Например, препараты барбитурового ряда кроме негативного влияния на ВПФ задерживают созревание эндокринной системы, что отражается на физическом развитии.

различные возрастные периоды.

миоклоническая эпилепсия (синдром Янца), которая дебютирует в возрасте от симметричные, иногда с латерализацией, миоклонии, обычно захватывающие верхние, реже – нижние конечности, с преобладанием в утренние часы, возникновение которых большинство авторов считают дебютом самой ЮМЭ.

Кроме того, отмечаются генерализованные тонико-клонические припадки и типичные абсансы. При ЭЭГ-исследовании выявляются комплексы «остраямедленная волна» и «множественные острые-медленная волна», наиболее выраженные в лобно-центральных отделах (Мухин К.Ю. и соавт., 2008;

Devinsky О. et al., 1997), в 1/3 случаев отмечается реакция на фотостимуляцию.

Во время приступов регистрируются генерализованные множественные спайки, «множественные пики-медленная волна». При нейропсихологическом обследовании часто выявляется дисфункция лобных долей. ЮМЭ может трансформироваться из синдрома Дживонса (миоклонии век с абсансами – МВА) и из юношеской абсанс-эпилепсии. Условно выделяются несколько подтипов ЮМЭ: классический, эволюционировавший из детской абсансэпилепсии (ДАЭ) и дебютирующий в подростковом возрасте с пикнолептических абсансов и астатических приступов.

Юношеская абсансная эпилепсия (ЮАЭ) дебютирует в возрасте 9-13 лет и характеризуется наличием единичных коротких абсансов, иногда сложных, а регистрируется генерализованная пик-волновая активность с частотой 3 Гц и более. Выявление полипик-волновой активности, сочетающейся с присоединением миоклоний в клинике, свидетельствует о трансформации в ЮМЭ (Мухин К.Ю. и соавт., 2008).

Эпилепсия с генерализованными приступами при пробуждении может дебютировать в широком возрастном интервале – от 1 года до 30 лет, с пиком преимущественно в подростковом возрасте и характеризуется возникновением генерализованных судорог без ауры, иногда с фокальным компонентом, приуроченных в большинстве случаев ко сну. На ЭЭГ – генерализованная пики полипик-волновая активность с частотой 3-4Гц, иногда с региональным преобладанием, или региональным замедлением. Со временем наблюдается трансформация в ЮМЭ, ЮАЭ (Воронкова К.В., 2007).

В детской эпилептологи большое значение приобретает оценка высших когнитивных функций. Особенностью эпилепсии у детей является влияние эпилептических припадков и ПЭП на процессы развития и созревания структур центральной нервной системы и на формирование высших когнитивных функций, контролирующих все уровни адаптации ребенка. Это отражается в более выраженных изменениях личностной сферы и функций, составляющих основу когнитивной деятельности (внимание, гнозис, память, мышление). Но и в связи с тем, что психические процессы у детей пластичны, существует, при направленной коррекции, возможность компенсации имеющихся нарушений (Карлов В.А., 2010).

У взрослых и пожилых пациентов повышается риск развития эпилепсии вследствие цереброваскулярных, объемных и дегенеративных процессов, в период менопаузы у женщин (Антонюк М.В. и соавт., 2008; Dublin M. et al., 1998). Так, опухоли головного мозга чаще встечаются в возрасте 35-65 лет (Hauser W.A. et al., 1998), а не у более пожилых пациентов, как считают некоторые исследователи. В возрастной же группе старше 65 лет основной причиной развития эпилепсии являются сосудистые заболевания, которые составляют 30-50% случаев, болезнь Альцгеймера – 9-17%, системные и метаболические нарушения, ЧМТ и инфекции нервной системы, что составляет суммарно 3-17% всех наблюдений. Многолетнее употребление алкоголя и других токсических воздействий, травматических повреждений и возможных хирургических вмешательств оказывают значительное повреждающее влияние на головной мозг (Kramer G., 2001; Paradowski B., Zagrajek M.M., 2005;

Sanchetee P., Sanchetee S., 2007).

Трасформация клинической картины заболевания у взрослых также возможна, однако, не такая быстрая и выраженная, как у детей (Genton P., 2004). Длительность течения заболевания, грубое локальное или диффузное повреждение структур головного мозга, локализация очагов эпилептиформной активности в лобно-височных отделах мозга могут приводить как к грубым когнитивным нарушениям, достигая уровня деменции, так и к выраженным другим психическим расстройствам (психозы, депрессии, биполярные расстройства и др.). Однако, известны случаи, когда при потенциально доброкачественной для ВПФ эпилепсии на фоне стрессовой ситуации развивается эпилептическая энцефалопатия, которая определяется как «прогрессирующее нарушение церебральных функций вследствие эпилепсии»

(ILAE, 2001).

Мало разработанной и освещенной проблемой у взрослых пациенток остается климактерическая эпилепсия. Эпилептические припадки учащаются в период менопаузы или возобновления их после длительной ремиссии, но возможно и наступление ремиссии (Антонюк М.В., 2008; Власов П.Н., 2013;

Abbasi F. et al., 1999; Hiyoshi Н., Yagi Р., 2000). Некоторые авторы описывают учащение именно генерализованных тонико-клонических припадков в период менопаузы (Harden C.L. et al., 1999).

Среди этиологических факторов эпилепсии в пожилом возрасте особая роль отводится острым нарушениям мозгового кровообращения (ОНМК).

Появление эпилептического припадка заставляет дифференцировать ОНМК, опухоль головного мозга (Peineman A., Stefan Н., 1998), алкоголизацию (Mouriysen Dam A.A. et al., 1985; Misler G. et al., 1999), ЧМТ (Kraus J.F., McArthur D.L,1999) и др. у пожилого пациента. Клиницисты считают эпилепсию весьма редким заболеванием у пожилых и это, несомненно, наносит урон их здоровью в связи с несвоевременной диагностикой (Tallis R. et al., 2002; Brodie M.J., 2000; Ramsay R.E. et al., 2004). Не до конца изученным остается вопрос катамнестического наблюдения за такими больными, и возрастная трансформация припадков у них находится в сфере наблюдения исследователей (Berg A.T., 2000). У взрослых пациентов повышены травматизм и смертность при эпилепсии. В одной трети случаев возникает эпилептический статус. Больной может оказаться в беспомощном состоянии, что приводит к угрожающим жизни осложнениям (Wasterlain C. et al., 2006; Shorvon S., Tomson T., 2011).

Механизмы трансформации клинической картины эпилепсии у пожилых начал разрабатываться не так давно. У половины пожилых пациентов эпилепсия начинается в более раннем возрасте (Abbasi F. et al., 1999; Hiyoshi Н., Yagi Н., 2000). Нередко наблюдается урежение приступов у пожилых пациентов при их персистировании с молодости или при их хорошем контроле в анамнезе (Сараджишвили П.М., 1975; Якунина А.В., 2005). Т.Д. Демиденко (1996) наблюдала трансформацию судорожных приступов в бессудорожные, которые имели тенденцию к учащению в пожилом возрасте с тенденцией к возникновению серийных припадков. По данным ряда авторов, у пожилых чаще отмечаются фокальные приступы без вторичной генерализации (Hauser W.A., 2011), генерализованные же припадки (19%) наблюдаются реже, чем в подростковом возрасте (50%). М. Graf (2000) в своих исследованиях отмечает ухудшение течения первично-генерализованной эпилепсии в пожилом возрасте, обосновывая необходимость мониторинга при «стареющей»

эпилепсии. ГСП могут возникать в любом возрасте, однако у пожилых пациентов они встречаются крайне редко и в большинстве случаев (до 70%) имеют фокальное начало (Hildick-Smith M., 1994). В связи с поражением головного мозга у пожилых может отмечаться атипичное течение припадков, например, когда во время генерализованного тонико-клонического приступа отмечается асимметричное вовлечение конечностей (Kraemer G., 1999). Кроме того, у пожилых пациентов может отмечаться более длительное состояние спутанного сознания – в течение нескольких дней и даже недель (Godfrey J.W., 1982).

Особенности ЭЭГ у пожилых больных с эпилепсией вариабельны и недостаточно изученными остаются. Могут наблюдаться «доброкачественные временные -волны пожилых», может отмечаться и -активность, что является проявлением «старения» мозга. На межприступной ЭЭГ реже, чем в молодом возрасте, регистрируется эпилептиформная активность (Ramsay R.E., Pryor F., 2000; Van Cott A.C., 2002). У пожилых пациентов на ЭЭГ могут отмечаться пароксизмы гиперсинхронного заостренного высокоамплитудного -ритма, гиперсинхронного высокоаплитудного -ритма, высокоамплитудных волн - и условно-эпилептиформными паттернами (Жирмунская Е.А., Зенков Л.Р. и соавт., 1996; McBride A.E. et al., 2002; Kernen T., 2006). Важным вопросом противоэпилептической терапии в связи с особенностями фармакокинетики у пожилых и полипрогмазией за счет наличия ряда соматических заболеваний.

1.6. Трансформация симптоматических фокальных эпилепсий в различных возрастных группах.

Для обозначения судорожных приступов, охватывающих не все тело, а какую либо его часть, еще в XIX столетии был предложен термин «парциальный» (Wolf P., 2002). Термин «фокальный», предложенный Horsley, применим ко всем приступам, исходящим из ограниченного локального синдромов, которая позволила бы лучше представить семиологию болезни и анатомическую роль знаков, а также роль функциональных анатомических подсистем для эпилептогенеза локальных и генерализованных проявлений припадков (Wolf P., 2002).

наблюдений в парциальные формы другой локализации и/или тяжелые Классификации эпилепсии и эпилептических синдромов (Нью-Дели,1989), симптоматические лобные эпилепсии (СЛЭ) – это формы, при которых очаг эпилептической активности расположен в лобной доле коры головного мозга.

дисэмбропластические нейроэпителиальные опухоли (8,15%), последствия родовой травмы (15%), сосудистые мальформации (3,7%), астроцитома (1,8%) и последствия инфекционных поражений головного мозга (1,8%) (Trottier S., Scarabin J.M., 2002). Клиническая картина СЛЭ полиморфна и представлена простыми, сложными парциальными и вторично-генерализованными судорожными приступами (Мухин К.Ю., 2008; Roger J. et al., 1992). В последние годы доказана возможность «традиционно генерализованных» типов приступов при СЛЭ: миоклонических, атипичных абсансов, пароксизмов падений (Мухин К.Ю., 2008; Карлов В.А., 2010). На ЭЭГ часто отмечается феномен вторичной билатеральной синхронизации – билатерально-синхронный разряд, исходящий из фокуса коры унилатерально (Holthausen H., 2000; Blume W.T., Ociera D., Kander V., 2001). Вторичная билатеральная синхронизация – патофизиологический феномен, часто наблюдаемый при расположении очага парасагиттальной области (Cukiert С., 1999). Доказана возможность распространения патологической активности на височные доли из лобных с формированием эпилепсии как лобно-височной (Bancaud В. et al., 1995).

Длительное течение заболевания у детей школьного возраста и подростков прогрессирует тугоподвижиость и замедленность мыслительных процессов, формируется «лобная психика». В настоящее время выделяют 3 варианта психопатологических изменений при СЛЭ: дементный, мориоподобный и апато-абулический (Dreifuss F.E., 1992). Медикаментозная ремиссия при СЛЭ достигается менее чем у 1/3 больных, в остальных случаях удается лишь снизить частоту приступов. Эволюция лобной эпилепсии изучена не достаточно.

Самая распространенная форма среди симптоматических фокальных форм эпилепсии - височная эпилепсия, составляет до 60% (Карлов В.А., 2010;

Manford M. et al., 1992). По данным H.J. Weiser et al. (2002, 2003), у больных, подвергшихся оперативному лечению, были выявлены следующие этиологические факторы: у 74,3% диагностированы опухоли; сосудистые мальформации и сосудистые опухоли – у 18,8%, а также другая патология, в виде кортикальной дисплазии, гамартомы, туберозного склероза – у 6,9% больных. При дебюте височной эпилепсии в детском возрасте преобладают перинатальные факторы, а при более позднем начале заболевания большую роль играет наследственная отягощенность (Карлов В.А., 2010). Судороги детского возраста различной этиологии могут приводить к сосудистоаноксическим изменениям в медиобазальных отделах височных долей, что в дальнейшем приобретает значение эпилептогенного фактора (Карлов В.А., 2010).

По мнению других авторов, благодаря низкому порогу возбуждения, лимбические структуры могут вовлекаться в эпилептический процесс при генерализованных формах эпилепсии, постепенно формируя вторичный очаг патологической активности в височной доле (De Meio A.N., Niedermeyer Е., 1991). Обширные функциональные связи височной доли обусловливают распространение эпилептической активности на смежные области мозга, билатерально, в лобную кору, гиппокамп и кору височной доли контрлатерального полушария (Gloor P. et al., 1993), что приводит зачастую к формированию «зеркального» эпилептогенного очага.

Множественность функций височной доли головного мозга определяет полиморфизм клинических проявлений височной эпилепсии. Фенотип височной эпилепсии значимо связан с возрастом пациента. У детей первых трех лет жизни практически невозможно идентифицировать характер ауры (Wyllie E. et al., 1993; Bourgeous В., 1998). Для детей раннего возраста характерны моторные приступы: клонические, тонические, версивные, психо-моторные, реже – психосенсорные (Морозова М.А., Калинина Л.В., 2003;

Brockhaus A., Elge С., 1995; Bourgeois В., 1998). В подростковом возрасте психомоторные приступы характеризуются остановкой текущей активности.

Психосенсорные припадки преобладают над психомоторными приступами (Темин П.А., Никанорова М.Ю., 1999; Морозова М.А., Калинина Л.В., 2003).

Что касается автоматизмов, то они тем проще, чем младше ребенок (Wyllie E. et al., 1993). В клинической картине эпилепсии в этом возрасте преобладают вторично-генерализованные припадки с невыраженными или абдоминальными аурами и псевдоабсансами (Трошин В.М., 2002). В работе В.В. Ковалева, Л.Я.

Висневской (1993) отмечено, что если у детей дошкольного возраста преобладают пароксизмы с нарушением мышечного тонуса, также встречаются адверсивные припадки, оральные или амбулаторные автоматизмы с наличием простых двигательных актов, то в школьном возрасте отмечается трансформация припадков до сложных пароксизмов с нарушением восприятия, мышления и памяти. В отличие от других исследователей, авторы описывают приступы типа deja vu, jamais vu как часто встречающиеся у детей.

Среди аффективных компонентов многих припадков описывается страх, встречались также чувство тоски и тревоги (Морозова М.А., Калинина Л.В., 2003).

По данным В.А. Карлова (2010), припадки сна при дебюте эпилепсии в детском возрасте встречаются реже, чем у взрослых. Большинство авторов отмечает меньшее разнообразие припадков при височной эпилепсии у детей по сравнению с взрослыми: ауры бедны (преобладают висцерально-вегетативные, практически не встречается вкусовая аура; реже, чем у взрослых, встречается обонятельная аура), галлюцинаторные проявления менее красочные, психомоторные приступы преобладают над психосенсорными, редки такие состояния, как deja vu и jamais vu.

Межприступная ЭЭГ обычно выявляет локальные медленные ритмичные острые волны или комплексы «острая-медленная волна» с преобладанием в передне-височных отведениях (Malmgren К., 2005). Иногда регистрируется только медленноволновая часть, или скальповая ЭЭГ может быть нормальной (Карлов В.А., Овнатанов Б.С., 1987; Malmgren К., 2005). Во время приступа на ЭЭГ обычно регистрируется конгруентное увеличение латерализованных передне-височных острых -ритмов (Wieser H.G., Engel J., 1993; Wieser H.G., 2004). Прогноз симптоматической височной эпилепсии всегда серьезен и зависит от вариантов и выраженности поражения (Oxbury J., Polkey С., Duchowny M., 2000; Wieser H.G., 2004). Часто сложные парциальные приступы после достижения ремиссии возобновляются и плохо поддаются терапии, развивается фармакорезистентная эпилепсия (Engel J., 2003; Wieser H.G., 2004).

С.Л. Яцук (1988) предложил подразделять течение височной эпилепсии на 3 стадии: 1 стадия (ограниченное эпилептическое поражение головного непостоянными изменениями на ЭЭГ и эмоциональными нарушениями; стадия (распространенное эпилептическое поражение головного мозга) продолжается от 5 до 10 лет и характеризуется полиморфными припадками 2- нарушениями, общими и очаговыми нарушениями на ЭЭГ; 3 стадия (обширное эпилептическое поражение головного мозга) наступает после 10 лет течения распространенные изменения. Автором показано, что в большинстве случаев появлялись новые варианты приступов и/или усложнялась структура старых.

Для формирующегося эпилептического синдрома характерно сохранение типа первого эпилептического припадка или отдельных его компонентов при функционирования ведущего эпилептического очага. В целом характерно раннее присоединение психических нарушений с учащением эпилептических постприпадочном периоде. В.С. Мякотных (1980) наблюдал 151 больного в течение 6-15 лет. Наибольшая развернутость и разнообразие припадков при височной эпилепсии достигается в интервале 5-15 лет от начала болезни, затем клиническая картина трансформируется, теряя типичные височные черты, но сохраняя признаки фокальности. Большинство авторов приходит к выводу, что височная эпилепсия у детей быстро прогрессирует, но имеет более благоприятный прогноз по сравнению с взрослыми. По данным М.А. Величко (1999), у 70% детей основной тип приступов сохранялся в течение заболевания, хотя отдельные клинические особенности припадков могли изменяться с возрастом, что связано с длительностью заболевания. Прослежены основные пути трасформации приступов: простые и сложные парциальные припадки преимущественно трансформировались во вторично-генерализованные, а вторично-генерализованные – в сложные парциальные. Дебют височной эпилепсии после 5-летнего возраста способствует трансформации нефебрильных спонтанных сложных парциальных приступов во вторичногенерализованные (Engel J. 2003; Wieser H.G., 2004).

На основании относительно небольшого количества работ по изучению высших психических функций (ВПФ) при эпилепсии у детей, можно говорить о сходном характере когнитивного дефицита у детей и взрослых (Gadian D.G., 1996; Szabo С.A. et al., 1998). Чаще всего пациенты с височной эпилепсией страдают аффективными и личностными расстройствами в сравнении с другими формами эпилепсии (Perini G.I. et al., 1987). Вероятно существует возможность, при начале заболевания в детском возрасте, компенсации отсутствующих когнитивных функций за счет здоровой гемисферы (Jokeit H. et al., 1996). Синдром психических нарушений у детей чаще носит неспецифический характер, а в начальных стадиях заболевания может отсутствовать. У детей младшего возраста может отмечаться задержка психического развития, эмоциональная лабильность, психомоторная расторможенность. У более старших детей встречаются интеллектуальномнестические нарушения (памяти и внимания, замедленность мышления), эмоционально-волевые и личностные расстройства в виде эмоциональной возбудимости (Карлов В.А., 2010).

Симптоматическая затылочная эпилепсия (СЗЭ) – это вариант фокальной эпилепсии с расположением эпилептического очага в затылочной доле и установленными этиологическими причинами заболевания, согласно Классификации эпилепсии и эпилептических синдромов (Нью-Дели,1989).

Наиболее частыми причинами СЗЭ являются кортикальные дисплазии, сосудистые аномалии (синдром Штурге-Вебера), затылочная олигирия, окципитальные кальцификаты, MELAS-синдром, нейроинфекции (Salanova V., Andermann F., Oliveier A., 1992; Sveinbjornsdottir S., Duncan I.S., 1993; Lee S.K.

et al., 2005). Наиболее частыми клиническими симптомами при СЗЭ являются зрительные нарушения – изменение полей зрения, пароксизмальный амавроз, простые зрительные галлюцинации, моргание, поворот головы и глаз в противоположную сторону от эпилептического очага (Andermann F., Oliveier А., 1992; Williamson P.D., 1994). По данным ряда авторов (Salanova V., 1992;

Williamson P.D., 1992; Kachane К., 2002), у части больных скальповая ЭЭГ недостаточно информативна, но при строгой ограниченности эпилептического очага возможна точная диагностика (Gavaret M. et al., 2009). Приступная ЭЭГ проявляется низкочастотными волнами регионально в затылочных или затылочно-височных областях коры с последующим их исчезновением и переходом в диффузные комплексы «острая-медленная волна» (Luders H.O., Noachtar S., 2001; Lee S.K. et al., 2005). Возможно также распространение эпиактивности кпереди из затылочной области, что часто сопровождается развитием резистентной лобной эпилепсии (Holthausen H., 2002). Ауру припадка формируют симптомы раздражения зрительной коры, затем присоединяются билатеральные тонические спазмы и приступы падений (Panayiotopoulos C.P., 2004). В случае если эпиактивность будет распространяться на латеральные отделы височной доли, то могут возникнуть сложные слуховые галлюцинации, в том числе и вербальные (Williamson P.D., 1994). При распространении эпилептической активности на внутреннюю поверхность височной доли могут возникнуть такие симптомы височной эпилепсии как кистевые и ороалиментарные автоматизмы, эпигастральиал аура (Sveinbjornsdottir S., Duncan J.S., 1993; Williamson P.D., 1994). При СЗЭ возможен и когнитивный дефицит. Выраженность изменений высших когнитивных функций зависит от распространения эпилептиформной активности на другие области коры. Прогноз при симптоматической затылочной эпилепсии связан с выраженностью повреждения головного мозга, определяющего ремиссию заболевания на проводимой терапии или развитие фармакорезистентности. Хирургические вмешательства в виде кортикальной резекции дефекта затылочной доли в 50-88% случаев дают возможность добиться ремиссии эпилепсии (Salanova V., Andermann F., Oliveier A., 1992;

Williamson P.D., 1994).

1.7. Изменения высших психических функций при эпилепсии и роль противоэпилептических препаратов в их коррекции.

эпилепсией многообразны и возникают во всех возрастных группах. Их клиника и степень выраженности может различаться у детей и взрослых, и это Противоэпилептические препараты могут в одних случаях ухудшать, а в других положительное воздействие на течение эпилепсии (Карлов В.А., 2010; Glauser T. et al., 2006).

гетерохронного развития и созревания. Степень выраженности и детерминация процессов нарушения онтогенеза связаны с возрастным периодом в момент возникновения патологического воздействия, запускающего эпилептогенез. В свою очередь, пластичность формирования головного мозга у детей допускает вероятность компенсации при направленной коррекции сформированных нарушений (Новиков А.Е., 2010). У взрослых и пожилых людей длительный анамнез эпилепсии, грубое локальное или диффузное повреждение структур головного мозга, а также целый ряд других факторов могут приводить как к когнитивным нарушениям, достигающим уровня деменции, так и к другим продуктивным психическим расстройствам, которые часто менее чувствительны к проводимой терапии и психологической коррекции (Киссин М.Я., 2009; Михайлов В.А. и соавт., 2010).

Единой классификации нарушений ВПФ при эпилепсии не существует, но можно выделить следующие: когнитивные нарушения, психозы, изменения эмоционально-аффективной сферы, депрессии, мании, биполярные расстройства (Киссин М.Я., 2009; Михайлов В.А. и соавт., 2010). Кроме того, с риском развития когнитивных нарушений ассоциированы мужской пол, этиология, локализация очага в коре головного мозга, наличие интериктальной эпилептиформной активности, прием ПЭП, течение болезни, локальные структурные изменения, выраженность гидроцефалии и атрофии вещества головного мозга (Trimble M.R., 2002).

Общепринято рассматривать как вариант интеллектуальных нарушений в виде грубого дефицита мнестико-интеллектуальной сферы – умственную отсталость и эпилептическую деменцию. Если у детей раннего возраста могут наблюдаться различные степени умственной отсталости, как тотального нарушения ВПФ, то у детей более старшего возраста и взрослых могут развиваться деменции (Киссин М.Я., 2009; Михайлов В.А. и соавт., 2010). Тем не менее, чаще всего наблюдаются только локальные нарушения высших психических функций без признаков интеллектуального снижения, как правило, у пациентов с симптоматическими фокальными эпилепсиями. Только в отдельных наблюдениях прогредиентно наростает тотальное нарушение ВПФ до степени эпилептического слабоумия (у детей или пожилых пациентов) или диагностируется умственная отсталость при злокачественных эпилептических энцефалопатиях раннего детского возраста (Cross J.H., 2013). Выраженной социальной дезадаптации пациентов также могут способствовать изменения аффективно-эмоциональной сферы. Некоторые симптомы возникают еще до манифестации основной клинической картины пароксизмов и их выраженность может усугубляться при обострении процесса. Хронической депрессией страдают 70-80% больных эпилепсией или имеют хотя бы один относительно непродолжительный депрессивный эпизод за время болезни, а суициды зарегистрированы в 8% случаев (Калинин В.В., 2004; Bagary M., 2011;

Fountoulakis K.N. et al., 2012). Прослежены корелляции депрессивных продолжительностью эпилепсии более 8 лет, гипометаболизмом в лобных отделах, эпилептиформной активностью на ЭЭГ в височных отделах, преимущественно левой гемисферы, фактом осознания заболевания, социальной дезадаптацией, использованием антиконвульсантов с ГАМКэргическим механизмом действия (наиболее часто депрессию вызывают барбитураты), феноменом Ландольта (Trimble M.R., 2002).

заболеваемость – 10%. Наиболее значимыми факторами возникновения психозов, включая феномен «насильственной нормализации», являются: дебют эпилепсии в возрастном интервале 11-20 лет, длительность более 10 лет, на ЭЭГ регистрируется эпилептиформная активность в височных и лобных отделах преимущественно левой гемисферы, этиология эпилепсии (мезиальный темпоральный склероз, глиальные опухоли, гамартома, кортикальные дисгенезии), тяжелое течение заболевания, прием антиконвульсантов (терапевтические, токсические дозы, комбинированная терапия), резистентность к терапии, наличие поведенческих и когнитивных нарушений, осложненный семейный анамнез по психическим заболеваниям, женский полом, социальные факторы (Киссин М.Я., 2009; Михайлов В.А. и соавт., 2010;

Trimble M.R., 2002). Необходимо отметить, что психоз может развиться и при отсутствии предшествующих психических нарушений в анамнезе.

У многих антиконвульсантов отмечено как противоэпилептическое действие, так и эффективность в отношении аффективных и других расстройств ВПФ. Предпринимались попытки использовать фенобарбитал у больных с манией, но его выраженный седативный, снотворный эффект и влияние на когнитивные функции, структуру личности, а также тяжелый синдром отмены, возникновение парадоксального возбуждения (особенно у детей) или депрессии резко ограничили его применение. Появление таких медикаментозных осложнений, как агрессия, аутоагрессия, синдром гиперактивности с дефицитом внимания (18-40% детей), нарушение сна, приступы гнева, оппозиционное поведение часто ассоциированы с приемом барбитуратов (Киссин М.Я., 2009; Михайлов В.А. и соавт., 2010).

Из группы бензодиазепинов широко назначаются пациентам клоназепам, лоразепам, клобазам, нитразепам, диазепам. Клоназепам и лоразепам широко применяются в лечении мании и диссомнии, а также панических, тревожных и фобических расстройств. При появлении препсихотической дисфории рекомендуется назначение препаратов бензодиазепинового ряда (Wolf Р., 2002).

Вальпроаты и карбамазепины зарекомендовали себя в лечении симптомов депрессии, а также мании, причем антиконвульсанты в некоторых случаях оказались более эффективны, чем «специфическая терапия» литием. Среди новейших антиконвульсантов в лечении маний эффективны топирамат, окскарбазепин, леветирацетам. Ламотриджин эффективно купирует симптомы мании/гипомании, эутимии, смешанных расстройств. Кроме того, препарат наиболее эффективно стабилизирует настроение у пациентов, страдающих биполярным расстройством с быстрой цикличностью (Кисин М.Я., 2009;

Shelton M.D. et al., 2002), а также применяется для профилактики депрессии в рамках биполярного расстройства II и I типов (Calabrese С. et al., 1999).

Габапентин эффективен при лечении обсессивно-компульсивного синдрома, депрессий.

Нарушения ВПФ при эпилептических энцефалопатиях раннего детского возраста, к которым по Международной классификации эпилепсии относят раннюю миоклоническую энцефалопатию, синдромы Отахары, Веста и интеллектуальным дефицитом, целесообразно выделить отдельно. Назначение антиконвульсантов должно быть дифференцировано для различных синдромов.

Направленная психологическая коррекция позволяет улучшить состояние ВПФ, но не всегда в полной мере (Cross J.H., 2013). Существующая в настоящее эпилепсии, при которой специфическая эпилептическая активность приводит к нарушению формирования когнитивных и моторных функций является интересной и актуальной (Зенков Л.Р., 2012). По мнению R. Guerrini et al.

(2002), прогрессирующий регресс формирования функций у этих больных является проявлением эпилепсии, а не повреждения головного мозга, так как начало его связано с манифестацией припадков. A. Beaumanoir et al. (1995), наоборот, указывают на возможность задержки психического развития до дебюта эпилепсии. Выделен ряд синдромов, при которых отмечаются специфические нарушения ВПФ, и назначение антиконвульсантов может осуществляется в некоторых случаях даже при отсутствии клинических проявлений эпилептических припадков: ESES-синдром (электрический эпилептический статус медленноволнового сна), синдром ЛандауКлеффнера, детская эпилептиформная когнитивная дезинтеграция при наличии субклинических эпилептических разрядов на ЭЭГ, детский эпилептиформный аутический регресс в сочетании с эпилептиформными изменениями на ЭЭГ.

Наряду с роландической эпилепсией, доброкачественной парциальной затылочной эпилепсией, синдромом псевдоленнокса, эпилепсией чтения и др.

(доброкачественных эпилептиформных нарушений детства) (Мухин К.Ю., 2008; Guerrini R., 2000). Несмотря на определение эпилепсий группы ДЭНД как «доброкачественных», могут развиваться тяжелые когнитивные нарушения.

Например, «доброкачественность» детской эпилепсии с центртемпоральными спайками ставится под сомнение за счет негативных изменений когнитивных функций. Многими авторами описаны вербальная дисфункция, нарушения координации, дефицит внимания, импульсивность (Гузева В.И. и соавт., 2008;

Сгооnа С. et al., 1999).

активности в фазу медленноволнового сна (CSWS). Это синдромы ЛандауКлеффнера, псевдоленнокса, ESES. Продолженная пик-волновая активность в фазу non-REM-сна является неспецифическим возрастзависимым электрофизиологическим феноменом и часто сопровождается когнитивными и характерен для целого ряда нозологических форм эпилепсии; но с другой стороны, он характерен для определенного возрастного интервала (по данным разных авторов, от 4 до 14 лет) и связан с соответствующей стадией развития головного мозга. Общими нейропсихологическими нарушениями для форм вербальные нарушения, интеллектуально-мнестические расстройства, изменения личности (агрессивность, аутизм). Прогноз в отношении большинстве случаев относительно благоприятный, однако, не редко может сохраняться достаточно выраженный когнитивный дефект. Выраженность дефекта зависит от многих факторов: локализации эпилептического фокуса, характера течения CSWS и этапа созревания соответствующих зон мозга (Мухин К.Ю., Guerrini R., 2000). Л.Р. Зенков (2004, 2012) описывает нарушение когнитивных функций при возникновении эпилептической активности в областях головного мозга, которые являлись функционально эпилептических разрядов и нарушений ВПФ, которые как появляются, так и исчезают вместе с патологическими изменениями на ЭЭГ, что доказывает связь расстройств ВПФ с эпилепсией. Для лечения с выраженным клиническим эффектом используются вальпроаты, бензодиазепины, этосуксимид, фенитоин, сультиам, клобазам, топирамат, ламотриджин, кортикостероиды (Калинин В.В., 2004; Гузева В.И. и соавт., 2008).

1.8. Возрастная эволюция электроэнцефалограммы в норме и при эпилепсии.

Исследование биоэлектрической активности головного мозга больных Электроэнцефалограмма (ЭЭГ), как результат такого исследования, отражает биоэлектрическую активность головного мозга, которая зависит от стуктурной и функциональной организации церебральных систем.

Формирование корковой ритмики по возрастным этапам освещены в большом количестве работ (Шеповальников А.Н., 1963; Фарбер Д.А, 1969;

Новикова Л.А., 1994; Зенков Л.Р., 1996, 2010; Eeg-Olofsson O., 1972; DreyfusBrisac С., 1975; Blume W., 1982 и др.). Влияние на формирование ЭЭГ оказывают как возраст от момента зачатия, так и возраст от момента рождения, так как организация биоэлектрической активности головного мозга отчетливо связана с проявлениями недоношенности. ЭЭГ у недоношенных детей характеризуется дельта-волнами низкой амплитуды, часто полиморфными, периодически с депрессией ритмов (Зенков Л.Р., 2010; Куратоло П., 1997). ЭЭГ новорожденного в норме формируется на 37-38 неделях от момента зачатья (Фарбер Д.А., 1972; Зенков Л.Р., 2002; Tharp B.R., 1987). Соответствие основной активности в фоновой записи возрастным критериям является одной из важных характеристик ЭЭГ. Частотные характеристики альфа-ритма изменчивы у детей разных возрастных групп, следовательно границу между нормальной и патологической ЭЭГ часто трудно провести (Благосклонова Н.К., 2000; Новиков А.Е., 2006). Значимым критерием является уменьшение частоты в фоновой записи БАМ в 3-4 года менее 5 Гц; в 5-6 лет – менее 6 Гц; в 7-8 лет – менее 7 Гц и старше 8 лет – менее 8 Гц, что ниже возрастной нормы (Daly D.D., Pedley T.A., 1990).

Биоэлектрическая активность мозга (БАМ) детей отличается большой вариабельностью в связи с индивидуальными темпами созревания и внешними факторами, определяющими особенности ребенка. Развитие разных отделов ЦНС у детей происходит и достигает определенного устойчивого состояния, сходного с таковым у взрослых, в различные сроки постнатального периода.

Такое гетерохронное формирование коры и подкорковых структур головного мозга находит свое отражение в усложнении корковых ритмов в процессе онтогенеза. Поэтому только использование нормативов биоэлектрической активности в различных отделах мозга в различные возрастные периоды позволит адекватно оценить результаты ЭЭГ-исследования у детей и подростков (Новиков А.Е., 2006).