Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего

профессионального образования Саратовский государственный

медицинский университет им. В.И. Разумовского

Министерства здравоохранения Российской Федерации

На правах рукописи

Хламова Оксана Геннадьевна

КЛИНИКО-ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ

ГЕРПЕТИЧЕСКОГО СТОМАТИТА

НА ФОНЕ ХРОНИЧЕСКОГО ТОНЗИЛЛИТА

14.01.14 – стоматология Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научный руководитель:

д.м.н., профессор Лепилин А..В.

Научный консультант:

д.м.н., профессор Шульдяков А.А.

Саратов- Введение……………………….………………………………..……... Глава 1. Обзор литературы…………..………...…………..……… Герпетический инфекция и стоматит – состояние вопроса на 1.1.

современном этапе 1.1.1. Эпидемиология инфекции, вызванной простым вирусом герпеса, на современном этапе.

1.1.2. Классификация герпетической инфекции.

1.1.3. Патогенез герпетической инфекции, вызванной вирусом простого герпеса.

1.1.4. Диагностика герпетической инфекции 1.1.5. Лечение и профилактика герпетической инфекции Применение метилглюкамина акридонацетата (циклоферона) в 1.2.

клинике. ………………………………..……..…. Глава 2. Материалы и методы исследования…………………....…… 2.1. Общая характеристика больных …………………...………. 2.2. Специальные методы исследования……………………...…..……… 2.3. Статистический анализ…………………………………..………....… Глава 3. Клиническая характеристика больных герпетическим стоматитом на фоне хронического тонзиллита и эффективность комплексной терапии с использованием линимента циклоферона……………….. 3.1. Клиническая характеристика больных герпетическим стоматитом на фоне хронического тонзиллита ………………………………. 3.2. Динамика клинических признаков у больных герпетическим стоматитом на фоне хронического тонзиллита при использовании в комплексной терапии линимента циклоферона …………….…….. Глава 4. Показатели иммунного статуса, эндотоксикоза и их динамика у больных герпетическим стоматитом на фоне хронического тонзиллита при использовании в терапии линимента циклоферона… Параметры иммунного статуса, эндотоксикоза у больных 4.1.

герпетическим стоматитом на фоне хронического тонзиллита …. 4.2. Динамика показателей иммунного статуса, эндотоксикоза у больных герпетическим стоматитом на фоне хронического тонзиллита при использовании в комплексной терапии линимента циклоферона …… Глава 5. Микробный пейзаж полости рта у больных герпетическим стоматитом с хроническим тонзиллитом на фоне комплексной терапии с использованием линимента циклоферона………….. 5.1. Микробиоценоз полости рта у больных герпетическим стоматитом на фоне хронического тонзиллита …. Динамика микробной нагрузки полости рта у больных 5.2.

герпетическим стоматитом на фоне хронического тонзиллита при использовании в комплексной терапии линимента циклоферона……..….. Заключение ………………….………..…………...… Выводы…………………………………………………….....…………. Практические рекомендации…………………...………….. Список литературы………….....…………

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АК - акридонуксусная кислота ССС – сердечно-сосудистая БАВ – биологически активные ЦФ - циклоферон ВОЗ - всемирная организация C. albicans – кандида албиканс ГГ – генитальный герпес трахоматис ГИ – герпетическая инфекция CMV – цитомегаловирус ГС – герпетический стоматит EBV - вирус Эпштейн-Барр ЖКТ – желудочно-кишечный тракт HBV – вирус гепатита В ЖПК – жидкость пародонтальных HСV - вирус гепатита С ИК – индекс кровоточивости HSV – вирус простого герпеса ИФА - иммуноферментный анализ ICD – международный ЛОР - оториноларингология классификатор болезней ЛЦ – линимент циклоферона IFN - интерферон ПИ - пародонтальный индекс IL-1 – интерлейкин- ПМА – папиллярно-маргинально- sIgA - секреторный ПЦР – полимеразная цепная TNF- – фактор некроза опухоли реакция СрМ – средние молекулы

ВВЕДЕНИЕ

Герпетическая инфекция (ГИ) в развитых странах в последние годы обнаруживает четкую тенденцию к росту, а одним из клинических вариантов вторичной формы заболевания является стоматит [32, 33, 35, 113, 116, 121, Развитие манифестных форм ГИ чаще происходит на фоне 137].

дезадаптации иммуннтета, а также различных коморбидных состояний, которые все чаще встречаются в патологии человека и являются одними из факторов, значительно усложняющих курацию пациентов с ГИ в связи с возможным взаимоотягчающим характером течения заболеваний [32, 33, 35, 111, 119, 121, 122, 137, 143, 147, 148, 158, 161, 182, 184, 197].

В настоящее время в структуре заболеваний лимфоидных образований ротоглотки у взрослых хронические тонзиллиты (ХТ) имеют наибольший удельный вес, встречаясь практически у 20% населения [14, 58, 79, 89, 109, 120, 125, 138, 144, 145]. Как для ГИ, так и для ХТ свойственен системный характер патологического процесса с изменениями в различных органах и системах, развитием эндогенной интоксикации, нарушениями в ведущих звеньях гомеостаза [14, 35, 58, 79, 88, 120, 121, 144, 158, 197]. Высокая вероятность коморбидных состояний при таких распространенных в человеческой популяции заболеваниях как герпетический стоматит (ГС) и ХТ обуславливает закономерный интерес к исследованию особенностей течения и механизмов развития ГС у лиц с ХТ. Важно отметить, что микробная компонента играет определяющую роль в развитие ГИ и одну из ведущих в патогенезе ХТ, формируя иммунологический ответ, индуцируя воспалительные реакции и факторы неспецифической резистентности [79, 88, 111, 120, 121, 137, 143, 158, 161, 182, 197]. Вместе с тем, работ, посвященных исследованию особенностей течения ГС на фоне ХТ и механизмов их формирования, в доступной литературе мы не обнаружили.

Коморбидные заболевания предъявляют повышенные требования к терапии больных с патологией ротовой полости [20, 69, 73, 74, 76]. В настоящее время в комплексном лечении больных с воспалительными заболеваниями полости рта рекомендуется использование топических иммунотропных препаратов, в том числе и линимента циклоферона (ЛЦ) [6, 20, 44, 75, 77]. Циклоферон (ЦФ) в различных формах с успехом использовалась в терапии различных форм ГИ [6, 32, 33, 95, 96]. Таким образом, закономерен интерес к возможностям применения ЛЦ при ГС у больных с ХТ с учетом его местных и системных потенций.

Цель исследования: повышение качества диагностики и лечения герпетического стоматита на фоне хронического тонзиллита.

Задачи исследования:

Исследовать особенности клинической картины ГС на фоне ХТ и эффективность комплексной терапии с применением ЛЦ.

Оценить показатели иммунного статуса, провоспалительных цитокинов, эндотоксикоза у больных ГС на фоне ХТ и их динамику при использовании в комплексном лечении ЛЦ.

Изучить параметры микробного профиля полости рта у больных ГС на фоне ХТ и влияние комплексного лечения с применением ЛЦ на инфекционную нагрузку ротовой полости.

Обосновать использование ЛЦ в комплексном лечении больных ГС на фоне ХТ.

Личный вклад автора в проведенное исследование. Автором лично выполнено формулирование цели и задач, определение дизайна работы, планирование объема исследования по всем разделам диссертации, анализ современной литературы по выбранной теме, получение информированного согласия больного на участие в исследовании, сбор анамнеза, проведение врачебного осмотра, забор материала для исследований, лечение обследуемых больных ГС на фоне ХТ, ведение медицинской документации, анализ компьютерной базы и карт пациентов, статистическая обработка материала. Формулирование выводов, рекомендаций, положений, выносимых на защиту, подготовка основных публикаций, по выполненной работе, также проведены лично автором.

Впервые доказано, что при коморбидной патологии - ГС на фоне ХТ – обострения ГИ встречаются чаще, протекают более тяжело и длительно, сопровождаясь более выраженным эндотоксикозом и угнетением иммунного ответа в сравнении с больными с ГС без фонового ХТ. ХТ у больных с сочетанной патологией (ГС и ХТ) также отличается более высокой частотой рецидивов.

Впервые показано, что в развитии локального воспалительного процесса при ГС у больных с ХТ большое значение имеет снижение местного иммунитета, активация провоспалительных цитокинов, а также нарушения микробиоценоза в полости рта.

иммуномодуляции ЛЦ в комплексном лечении больных ГС на фоне ХТ позволяет существенно ускорить процесс выздоровления, снизить частоту рецидивов как ГС так и ХТ, а также атак ОРВИ. Данные эффекты достигаются за счет нормализации параметров локального иммунного ответа и цитокинового профиля, снижения уровня инфекционной нагрузки в полости рта и сопровождаются улучшением показателей системного иммунитета, редуцированием эндогенной интоксикации.

Развитие более тяжелых, частых и пролонгированных обострений ГИ у больных ГС с ХТ связано с формированием патологического процесса на фоне дефицита местного и системного иммунного ответа, активации провоспалительных цитокинов, дисбиоза в полости рта, эндогенной интоксикации, что необходимо учитывать при выборе терапевтической тактики.

В комплекс лечебных мероприятий у больных ГС на фоне ХТ целесообразно включать курс ЛЦ, что способствует восстановлению иммунного ответа, уменьшению воспалительной реакции и дисбиоза в полости рта, ускоряет регрессию клинических проявлений, снижает частоту и длительность обострений как ГИ, так и ХТ, а также заболеваемости ОРВИ.

1. ГС на фоне ХТ характеризуется более тяжелыми, частыми и пролонгированными обострениями в сопоставлении с больными с ГС без фоновой патологии.

2. Клинические особенности течения ГС у больных ХТ связаны с формированием заболевания на фоне локального и системного дефицита иммунного ответа, активации провоспалительных цитокинов и избыточной инфекционной нагрузки в очаге воспаления, эндогенной интоксикации.

3. Включение ЛЦ в комплекс терапевтических мероприятий у больных ГС на фоне ХТ позволяет повысить качество лечебного процесса за счет ускорения разрешения основных клинических проявлений ГС, снижения частоты и длительности рецидивов ГС, частоты обострений ХТ, заболеваемости ОРВИ. ЛЦ обладает патогенетической направленностью лечебных эффектов, восстанавливая параметры иммунного ответа, уменьшая выраженность воспалительной реакции, снижая уровень микробной обсемененности полости рта, а также эндогенной интоксикации.

Материалы диссертации доложены и обсуждены на научнопрактических конференциях ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И.

Разумовского Минздрава России (2012,2013); IV межрегиональной научно-практической конференции «Инфекционные болезни взрослых и детей: актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики ( г.); на межкафедральных конференциях и заседании проблемной комиссии по стоматологии и внутренним болезням ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава России (Саратов, 2011-2013).

По материалам диссертации опубликовано 9 печатных работ, из них 6 статей в журналах, рекомендуемых ВАК Минобрнауки РФ.

Результаты работы внедрены в клиническую практику стоматологических клиник г. Саратова и г. Энгельса; используются при проведении практических занятий и чтении лекций на кафедрах терапевтической, хирургической стоматологии и челюстно-лицевой хирургии и инфекционных болезней ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им.

В.И. Разумовского Минздрава России.

Диссертация изложена на 122 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 3 глав собственных результатов работы, заключения, выводов, практических рекомендаций.

Работа проиллюстрирована таблицами, 29 рисунками и 6 фотографий. Указатель литературы включает 201 наименование из них 97 отечественных и

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Герпетическая инфекция и стоматит – состояние вопроса 1.1.1.Эпидемиология инфекции, вызванной простым вирусом На современном этапе проблемы вирусных инфекций, вызванных вирусами герпетической группы, особенно простого герпеса (HSV), не теряют своей актуальности, несмотря на многочисленные исследования в этой области [2, 19, 65, 90, 107, 110, 116, 121, 152, 174]. Заболевания, обусловленные вирусами, входящими в группу герпетических, являются одними из наиболее распространенных, а спектр вариантов, развитие которых они обуславливают весьма широк [19, 65, 66, 90, 99, 107, 113, 152, 179, 188]. Это определяет не только медицинскую, но и огромную социальную значимость проблемы. Несколько лет назад экспертами Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) была представлена общая эпидемиологическая картина, свидетельствующая о практически 100% инфицировании населения планеты HSV-1, [65, 121, 188]. ГИ, по данным ВОЗ, стоит на 2-м месте среди вирусных инфекций человека, уступая лишь гриппу [16, 54, 65, 107, 116, 121]. Аналогичная ситуация, наблюдается и по причинам смертности от вирусных инфекций: 36% – вирус гриппа и 16% – HSV [19, 65]. По одним сведениям, ГИ проявляется клинически у 20–25% инфицированных, а по другим – в 60– 70% случаев [19, 35, 37, 65]. Имеющиеся сведения свидетельствуют о прогрессирующем росте зараженности и распространенности ГИ во всем мире [35, 37, 65, 107, 116, 121, 152, 153, 154, 199]. К концу ХХ века число зарегистрированных случаев только генитального герпеса (ГГ) возросло в США на 13–40%, странах Европы – на 7–16%, Африки – на 30–40% по сравнению с 80-и годами прошлого столетия [65, 116, 121, 143]. По различным оценкам, в США ежегодно регистрируется почти 100 млн. случаев ГИ в виде герпеса лабиалис, 20 млн. ГГ, 0,5 млн.

офтальмогерпеса, более 5 тыс. энцефалита герпетической этиологии и около 1 тыс. случаев ГИ у новорожденных [16, 19, 54, 65, 91, 116, 121, 143, 181, 201]. Особую настороженность вызывают опережающие скорость роста населения Земли, темпы роста заболеваемости ГИ [16, 54, 65]. Но вместе с тем, данные об инфицированности HSV в мире сильно разняться [16, 35, 37, 54, 65].

По данным сероэпидемиологических исследований, проведенных за последние десятилетие, к пятнадцати годам серопозитивны примерно 83%, а в возрасте 30 лет и старше более 90% имеют АТ к HSV-1, 2. У детей в возрасте 15 лет АТ к HSV-1 выявляются в 75%, к HSV-2 – в 11% случаев. У взрослых аналогичные показатели составляют соответственно 99% и 73% [35, 37, 107, 116, 178, 199]. По другим данным, в развивающихся государствах к пяти годам инфицированность детей HSV-1 достигает 33%, а в подростковом периоде приближается к 70–80% [153, 154, 188]. В развитых странах люди со средним и высоким достатком инфицируются в более позднем возрасте и уровень HSV-1серопозитивности у детей и подростков сравнительно низкий и составляет около 20%, только между 20 и 40 годами темп инфицированности нарастает, достигая уровня 40–60%. Наиболее высокие показатели серопозитивности к HSV-2 (76–96%) зарегистрированы у проституток в США, Японии и Сенегале. Среди афро-американцев инфицированность достигает 45,9%, среди белого населения – 17,6%, у латиноамериканцев – 22,3%. [107, 127, 154, 201].

В начале 70-х годов XX века в странах Европы и США отмечен резкий рост заболеваемости ГИ, которая к 80-м годам увеличилась десятикратно и составила в Англии и Франции около 80 случаев на тыс. населения, в США - 178 на 100 тыс. населения соответственно. В 1999 г. на Земле зарегистрировано 86 млн. случаев ГГ [110, 121, 153, 154, 199, 201].

По данным одного из исследований, девочки в подростковом периоде заражаются HSV-2 примерно на 12 месяцев раньше, и, в целом, уровень инфицированности у них достоверно выше, чем у мальчиков того же возраста. [177, 181, 188]. Также представляет интерес тот факт, что генитальная HSV-1-инфекция среди пациентов с первичным ГГ чаще выявляется у гомосексуалистов (47%), чем у гетеросексуальных мужчин (15%) и женщин (21%). Вместе с тем в Великобритании HSV- был идентифицирован при первичной генитальной ГИ у 75% мужчин и 68% женщин. Многие исследователи отмечают связь между оральногенитальными сексульными контактами и генитальной HSV-1инфекцией [55, 91, 153, 154, 181]. В развивающихся странах уровень HSV-2-серопозитивности государств, и достигает максимума в странах Африки [91, 154].

возрастных группах 20–29 лет (41,0–46,9%) и 30–39 лет (24,2–29,4%).

Однако, при анализе заболеваемости по интенсивным показателям на лидирующее позиции выходит группа 18–19 летних женщин, в которой максимальный уровень заболеваемости ГГ в РФ достигает 93 случая на 100 тыс., а в Москве – 248 случая на 100 тыс. данного возраста и пола [16, 19, 35, 37, 55, 65, 66, 91].

В настоящее время трансформировались взгляды о связи типа вируса с локализацией процесса. Ранее предполагалось, что HSV-1 чаще определяется при поражении кожи лица, конечностей, а HSV-2 – при ГГ.

На современном этапе показано, что вызываемый HSV-1 ГГ стал обнаруживаться чаще, хотя все же HSV-2 играет главную роль в данной форме ГИ [16, 91, 107, 110, 121, 201]. В Великобритании в 50% случаев первичный ГГ вызван HSV-1. Удельный вес HSV-1 при ГГ выше у женщин, чем у мужчин (43 и 30% соответственно) [196].

Определяется существенная разница в частоте рецидивов ГГ, вызванных HSV-1 или HSV-2. Так, некоторые данные указывают на то, что ГИ, вызванная HSV-1, рецидивирует гораздо реже по сравнению с генитальной HSV-2-инфекцией [91, 121, 153, 188, 196]. Обсуждается также зависимость частоты HSV-1 и HSV-2 от возраста [185, 200].

Многочисленные сероэпидемиологические работы доказали значительные различия между инфицированностью HSV и клиническими проявлениями патологии: только 20% зараженных HSV имеют менифестный ГГ, 60% – нераспознанную симптоматическую ГИ (атипичную форму) и 20% – бессимптомную инфекцию [114]. Показано, что из инфицированных HSV-2 пациентов только 9,2% имели в анамнезе ГГ [91, 107, 153, 188, 196].

Особое значение имеет HSV-инфекция у ВИЧ-позитивных, являясь одним из оппортунистических заболеваний с высокой частотой манифестных и генерализованных форм с вовлечением различных органов и систем. При этом частота инфицированности HSV среди ВИЧпозитивных значительно выше, чем среди популяции в целом [103, 108, 123, 137, 187, 188] Значительная распространенность ГИ в популяции обуславливает частое развитие коморбидных состояний [11, 91, 97, 99, 107, 111, 116, 1.1.2. Классификация герпетической инфекции Название семейства вирусов герпеса происходит от греческого слова "herpein" - ползти, расползаться. Семейство герпесвирусов включает в себя 8 вирусов человека: HSV-1 и HSV-2, вирус varicella zoster (HSV-3), вирус Эпштейн-Барр (EBV), цитомегаловирус (CMV), HSV 6, 7, 8-го типа. А также около 80 неклассифицируемых вирусов герпеса человека и животных [35, 37, 65, 100, 110, 121].

В настоящее время в семействе Herpesviridae сформированы подсемейства: Alphaherpesvirinae, Bethaherpesvirinae, Gammaherpesvirinae [35, 37, 100, 121].

Вирусы подсемейства Alphaherpesvirinae характеризуются коротким циклом репродукции с цитопатическим эффектом в клетках инфицированных культур. К ним относятся: HSV-1, 2, а также HSV-3.

Вирусы подсемейства Bethaherpesvirinae обладают строго выраженной патогенностью для одного вида хозяев. В состав их входит CMV.

Вирусам подсемейства Gammaherpesvirinae свойственны длительная персистенция и четкий тропизм к В- или Т-лимфоцитам. К ним относятся: EBV; HSV-6; HSV-7; HSV-8.

В ICD-10 инфекции, вызванные HSV, классифицируются в нескольких разделах:

B00.0 Герпетическая экзема B00.1 Герпетический везикулярный дерматит B00.2 Герпетический гингивостоматит и фаринготонзилит B00.3 Герпетический менингит (G02.0*) B00.4 Герпетический энцефалит (G05.1*) B00.5 Герпетическая болезнь глаз B00.7 Диссеминированная герпетическая болезнь B00.8 Другие формы герпетических инфекций B00.9 ГИ неуточненная Аногенитальная герпетическая вирусная инфекция [herpes simplex] A60.0. ГИ половых органов и мочеполового тракта A60.1. ГИ перианальных кожных покровов и прямой кишки A60.9. Аногенитальная ГИ неуточненная H19.1. Кератит, обусловленный вирусом простого герпеса, и кератоконъюнктивит (В00.5) O26.4. Герпес беременных P35.2. Врожденная инфекция, вызванная HSV ICD-10 не в полной мере отражает все формы ГИ, с которыми приходится иметь дело врачам различных специальностей, и многие варианты обозначаются, как «неуточнённые» ввиду их сложной диагностики и эксклюзивности. В настоящее время общепринятой клинической классификации ГИ, вызванной HSV, в мире не принято [35, 37, 100, 121]. В РФ наиболее часто применяют классификацию [32, 33, 35], локализация, распространенность, тяжесть процесса (таблица 1).

рецидивирующая (вторичная) Врожденная (внутриутробная инфекция) Латентная — бессимптомное носительство Генерализованная (висцеральная, диссеминированная) Кожа: простой герпес, герпетиформная экзема, язвеннонекротический герпес, зостериформный герпес Слизистые оболочки полости рта и ротоглотки: стоматит, гингивит, фарингит, тонзиллит Глаза: кератит, кератоконъюнктивит, ирит, иридоциклит Урогенитальные органы: уретрит, цистит, вульвовагинит, Нервная система: менингит, энцефалит, менингоэнцефалит Внутренние органы: эзофагит, пневмония, гепатит, В соответствии с этой классификацией первичная ГИ развивается в любой возрастной группе при первой встрече человека с вирусом и в 80– 90% протекает инаппаранто [35, 37]. Манифестная первичная HSVинфекция чаще устанавливается у детей в возрасте от 6 месяцев до 5 лет и характеризуется афтозным стоматитом и/или ОРЗ, при этом инкубация составляет от 2 дней до 4 недель. Реже встречаются различные поражения кожи, конъюнктивы и роговицы глаза. Вступление в сексуальную жизнь знаменуется проявлением первичной ГИ в виде ГГ.

общеинфекционные и интоксикационные симптомы [35, 37, 113, 121].

Вторичная (рецидивирующая) ГИ связана с реактивацией HSV, из латентного состояния, при этом рецидивы могут появляться с различной частотой (от 1-го эпизода в год до нескольких в месяц), а синдром интоксикации выражен в меньшей степени, чем при первичной атаке.

Локализация лезий при рецидивирующей и первичной HSV-инфекции обычно не различаются, самые частые формы рецидивирующей HSVинфекции - кожно-слизистая и генитальная. [19, 35, 37, 113, 121].

И первичная, и рецидивирующая локализованная HSV-инфекция имеет четко ограниченную топографию [19, 35, 37, 121, 172].

Распространенный вариант ГИ характеризуется расширением зоны и углублением очага поражения, возникновением новых лезий на отдаленных участках кожи и слизистой и развивается, обычно, на фоне иммунного дисбаланса [134]. При генерализованной ГИ принято выделять висцеральный и диссеминированный варианты заболевания [134, 136]. Висцеральная ГИ характеризуется поражением различных органов или систем (менингит и менингоэнцефалит, гепатит, пневмония и др.). При диссеминированной форме в патологический процесс вовлекаются многие органы и системы, заболевание протекает с лихорадкой, значительной интоксикацией, геморрагическими симптомами. Формируется эта форма герпеса чаще у детей (обычно новорожденные), а также при тяжелом иммунном дефиците, ВИЧинфекции [19, 35, 37, 134].

В структуре и первичной, и вторичной ГИ одной из частых форм является поражение слизистой ротовой полости, которое может развиваться на фоне различных состояний, сопровождающихся иммунологической недостаточностью (хронический тонзиллит и др.), однако особенности течения, механизмы формирования таких коморбидных заболеваний практически не изучены.

1.1.3. Патогенез герпетической инфекции, вызванной вирусом HSV проникает в организм через измененные слизистые оболочки и кожные покровы и на 1-м этапе размножается в клетках эпителия слизистой полости рта, половых органов [19, 21, 35, 118, 121, 153, 161, 194, 198]. Фузия HSV в клетки хозяина осуществляется путем взаимодействия с рядом белков [101, 133, 143, 180, 194, 198]. Большое значение в формировании различных клинических форм инфекции и ответа организма на внедрение возбудителя имеет иммуногенетические характеристики организма человека [149, 161, 172, 180, 182, 194, 198].

Имеются патогенетические особенности развития инфекции в зависимости от штаммов и мутаций HSV [101, 102, 118, 133, 140, 161, 182, 198]. В тоже время указывается на независимость клинических проявлений инфекции от gG/gI генотипа [182].

Инфицированные клетки погибают, происходит миграция лимфоцитов и макрофагов в зону воспаления, выброс БАВ, повреждение капилляров и соединительной ткани. На слизистой и дерме возникают характерные для ГИ элементы экзантемы и энантемы (папулы, везикулы, эрозии) [19, 35, 140].

Во 2-й стадии HSV проникает в чувствительные нервные окончания и по афферентным волокнам - в паравертебральные ганглии [35, 37, 121, 161, 194, 197]. В ядрах нейронов происходит репликация вируса (цикл репродукции около 10 часов) с образованием в клетке 50-200 тыс.

вирионов. По эфферентным нервным волокнам HSV вновь достигает дермы и слизистой, где распространяется с формированием новых элементов экзантемы и энантемы [19, 35, 121, 194, 197]. Возможна также лимфогенная и гематогенная диссеминация возбудителя [35, 37, 121, 194]. HSV выявляется в эритроцитах, тромбоцитах, лимфоцитах, обладает цитопатическим действием, изменяет хромосомный аппарат и функциональную активность клеток, их антигенные свойства [35, 121, 161, 194].

При нормальном иммуннитете в 3-й фазе патогенеза (через 15- дней после заражения) происходит разрешение первичной инфекции и элиминация HSV из организма [19, 35, 121, 133, 194]. Вместе с тем, в паравертебральных ганглиях вирус в латентном состоянии способен сохраняться в течение всей жизни человека, при этом механизм персистенции и реактивации вируса до конца не исследован [35, 133].

Четвертая фаза патогенеза характеризуется реактивацией HSV и его транслокацией по нервным волокнам к слизистым, кожным покровам, внутренним органам с рецидивом инфекционно-воспалительного процесса и возможной диссеминацией [35, 121, 134, 194, 197].

Течение ГИ характеризуется формированием иммунодефицитных состояний, обусловленных недостаточностью различных звеньев иммунной системы и ее неспособностью элиминировать вирус из организма. Вируснейтрализующие АТ, сохраняющиеся до конца жизни (в ряде случаев в высоких титрах), ограничивают распространение инфекции, но не предупреждают обострения [19, 35, 121, 149, 178, 194, 198]. При условиях развития и углубления иммуносупрессии частота реактивация HSV увеличивается, в процесс вовлекаются новые ганглии, меняется локализация и распространенность лезий [121, 194]. Тяжелые иммунодефициты (ВИЧ-инфекция, иммуносупрессивная и лучевая терапия и т.д.) характеризуются диссеминаций вируса в различные органы с генерализацией процесса [35, 37, 117, 123, 160, 161, 166, 187, 194, 197]. Необходимо отметить, что в настоящее время рассматривается роль HSV (вероятно, совместно с CMV) в индукции атеросклероза, а в ассоциации с папилловирусами, CMV, хламидиями, микоплазмами как триггера рака шейки матки и простаты [35, 128, 194].

Ряд исследователей определяет ГИ как иммуноопосредованный дерматоз, при этом отмечаются нарушения как клеточного, так и гуморального звеньев иммунитета [35, 132, 149, 161, 162, 186, 194]. При ГИ имеются сдвиги в системе неспецифической резистентности с угнетением функциональных возможностей нейтрофилов и фагоцитов (показатели катионных белков, НСТ-теста и др.), активности лизоцима, лактоферина, комплемента. и других защитных систем [19, 35, 161, 162, 197, 198].

Большое внимание уделяется изучению особенностей цитокиновой сети у больных ГИ. Значительные нарушения отмечаются в параметрах цитокинового профиля со снижением индуцированной продукции IFNIFN- [121, 161, 162, 194, 197]. Установлено, что течение ГИ сопровождается дисбалансом в цитокиновом профиле, с активацией провоспалительных цитокинов [121, 161, 162, 165].

Также значительный интерес авторов вызывает роль отдельных внутриклеточных структур, белков вируса в формировании особенностей течения ГИ, механизмах персистенции вируса, его макроорганизма [35, 121, 149, 161, 162, 194, 198].

HSV реплицируются внутриклеточно. Инфицированные клетки, в основном эпителиальные, увеличиваются, а эндонуклеарно в них определяются включения. Внутриядерные включения при ГИ подразделяются на два типа: А – характеризующиеся общей реакцией с наличием одного крупного образования и B – при лимитированной реакции, с включениями в виде мелких «капелек» в ядере. На поздней стадии процесса эндонуклеарные включения окрашиваются по Фельгену, так как содержат много ДНК. Cтруктурные нарушения в органах умерших от ГИ детей, вызванные HSV-1 и 2, практически не отличаются друг от друга и характеризуются увеличением в размерах пораженных клеток, преимущественно эпителиального происхождения, их ядер, фрагментацией хроматина, краевым расположением его глыбок в ядре, просветлением центральной части ядра с наличием крупного базофильного или эозинофильного включения, а также мелкоглыбчатым распадом клеток [8, 92]. При наиболее выраженных альтернативных изменениях отмечается гибель отдельных клеток или их групп с формированием очагов некроза. Клеточная воспалительная реакция вокруг участков альтерации, как правило, отсутствует. Помимо этого, выявляются расстройства кровообращения и некоторые другие неспецифические изменения. При значительной давности болезни отмечаются явления регенерации и организации экссудата.

Важно подчеркнуть, что ГИ наиболее часто рецидивирует на фоне иммунодефицитных состояний, вместе с тем, она может способствовать прогрессированию иммунного дисбаланса и течения сопутствующей, коморбидной патологии [35, 37, 149, 178, 194].

1.1.4. Диагностика герпетической инфекции Для подтверждения роли HSV в развитии того или иного синдрома в настоящее время в клинике рекомендуется использовать [19, 35, 37, 100, 121]:

- выявление специфичных IgM, IgG, IgA методом ИФА;

- детекцию авидности АТ;

- определение АГ HSV — ИФл и ИФА;

- цитоморфологию;

- вирусологические методы;

- биологический способ.

Метод выделения HSV в культуре тканей является одним из наиболее специфичных и достоверных методов диагностики ГИ.

Субстрат для исследования берется в зависимости от локализации лезий – это может быть содержимое везикул, соскоб клеток, аспират из легких, биоптаты, а также кровь и СМЖ [19, 35, 37, 90, 100, 121]. Материалы от больного вносят в культуральные флаконы и наблюдают в течение часов и более до полного развития цитопатического действия. Однако недостатком способа является необходимость получения клеточной культуры, что доступно не во всех вирусологических лабораториях по техническим причинам [19, 35, 37, 100, 121].

Более доступно обнаружения АГ HSV в биологических субстратах, когда изучаемый материал фиксируют на предметном стекле и затем осуществляют иммуноцитохимическое исследование с помощью моноклональных или поликлональных АТ [35, 121]. Для диагностики ГИ можно применять ИФл. В этом случае мазки, обработанные флюоресцирующим препаратом, просматривают под люминесцентным микроскопом. Положительным считается результат, если в мазке фиксируют 3 и более морфологически неизмененные эпителиальные клетки с интенсивной флюоресценцией и специфичным для HSV расположением в ядре или ядре и цитоплазме одновременно [35, 52, 121].

Наиболее чувствительным и, в тоже время, быстрым методом диагностики ГИ является полимеразная цепная реакция (ПЦР) [121].

Одним из существенных преимуществ метода ПЦР является высокая чувствительность. Следует учитывать, что обнаружение в клинических пробах ДНК HSV, еще не означает наличия патологического процесса, не может автоматически трактоваться как болезнь и определять необходимость проведения этиотропного лечения [19, 35, 37, 100, 121].

Цитоморфологическая диагностика ГИ основывается на проведении окрашивания на предметном стекле (по Папаниколу, по СеллеруПавловскому, Романовскому — Гимзе и др.). При ГИ выявляются характерные гигантские клетки и внутриядерные включения.

чувствительность, в сопоставлении с культуральным методом, составляет около 60%, не позволяют дифференцировать изменения, вызванные HSV-1,2 и другими HSV [19, 35, 37, 100, 121].

зараженный вирусом материал помещают на скарифицированную роговицу кролика с последующим развитием кератита, а также заражают новорожденных мышат с формированием энцефалита [19, 35, 37, 100, 121].

Серологические способы диагностики HSV-инфекции по своей информативности несколько отстают от других методов. В настоящее время наиболее часто для выявления АТ к HSV применяется ИФА с определением IgG, IgM, которые свидетельствуют о зараженности человека, но не всегда дают возможность связать клинические симптомы с конкретным вирусом [19, 35, 37, 100, 121]. Известно, что АТ к HSV выявляются в 90-97% в популяции взрослого населения, в том числе, без клинических симптомов заболевания. Рост титров АТ к HSV происходит в отдаленные сроки (недели-месяцы) после инфицирования или реактивации HSV и может не наблюдаться при иммунодефиците.

Титр АТ не всегда соответствует клиническим проявлениям ГИ и целесообразно исследование парных сывороток с фиксацией роста титра. АТ класса IgM служат маркером активного процесса, но после первичного инфицирования выявляются в крови в течение многих месяцев [121].

Высокоспецифичными маркерами первичной HSV-инфекции служат низкоавидные IgG, при использовании данного теста не возникает проблем с ложноположительными результатами.

объективизации критериев тяжести ГИ и ГС, особенно у больных с сочетанной патологией, что требует дальнейших исследований в этом направлении.

1.1.5. Профилактика и лечение герпетической инфекции Проблема специфической профилактики и создания лечебных коммерческих вакцин против HSV-инфекции одна из актуальных в современной медицине [48, 140]. Несмотря на отдельные сообщения об успехах использования вакцин против ГИ, вызванной HSV [3, 48], на современном этапе коммерческих препаратов, рекомендованных для массового использования, не создано, а корректные клинические исследования не позволили доказать эффективность лечебного и профилактического назначения противогерпетических вакцин [104, 140].

Перспективными для создания будующих вакцин представляются ряд АГ (ID-A-Ags and 1 ID-S-Ag) HSV [114, 140].

Лечение больных ГИ связано с определенными трудностями, а выбор тактики во многом обусловлен механизмом заражения, формой течения, тяжестью инфекционного процесса, топографией поражений [16, 35, 37, 100, 108, 121, 124, 126, 157, 158, 173, 199]. Ключевое значение в терапии имеют препараты с непосредственным противовирусным действием для системного применения в таблеточной и инъекционной формах - это аналоги гуанина (ацикловир, валцикловир, валганцикловир, фармцикловир, ганцикловир), цитозина (цитарабин, цидофовир), тимитидина (бривудин), аденина (видарабин) [98, 100, 106, 124, 126, 135, 158, 164, 167, 173, 183, 193, 195, 199]. Также сильным действием на HSV обладает фоскарнет, разными способами фомиверсен, докасанол и тромантадин [124, 158, 173]. Быстро и эффективно подавляя острые проявления ГИ, эти препараты не освобождают организм от HSV и не профилактируют обострения болезни [18, 19, 22, 24, 25, 26, 32, 33, 34, 35, 37, 38, 173]. В настоящее антигерпетических препаратов во время беременности [98, 167, 183, 199], а также новых групп (лефлюномид) [129, 139, 150, 151].

При локализованных формах поражения используются топические формы химиопрепаратов (мази и кремы ацикловира, ридоксол, оксолин, медикаменты с дезинфицирующим, эпителизирующим, десицирующим, дезоксирибонуклеаза, полирем, пандавир, имиквимод,) [19, 35, 37, 131, 150, 173].

поддаются терапии при использовании противовирусных средств местного и системного действия коротким 3-7 дней курсом [32, 33, 35, 135].

Однако в случае частых обострений (более чем раз в 2-3 месяца), или при значительном снижении качества жизни на фоне единичных атак требуется форсификация терапии с повышением дозы и пролонгацией курса химиопрепаратов.

С учетом развития при HSV-инфекции иммунодефицитного модифицировать иммунотропными и патогенетическими средствами [18, 19, 35, 37, 42, 53]. В настоящее время с этой целью используются экзо-, эндогенные и синтетические иммуномодулирующие препараты [18, 19, 32, 33, 34, 35, 37, 38, 42, 53, 81]. Примером экзогенных средств иммуномодуляторы (нуклеинат натрия, ликопид и др.) [24, 25, 26, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38].

Иммуномодулятоы эндогенного генеза - это иммунорегуляторные пептиды, дериваты центральных звеньев иммунной системы (тимуса и костного мозга), цитокины, IFN, IL и иммуноглобулины [19, 24, 25, 26, 35, 37]. В лечении HSV-инфекции рекомендуется такие пептиды, полученные из тимуса (и их синтетические аналоги) как тактивин, тималин, тимоген, тимоптин, имунофан и др.; также используются рекомбинантные интерлейкины (беталейкин, ронколейкин), и широкий (лейкинферон, локферон, вэллферон, ребиф, ферон, виферон, интрон-А, роферон-А, реаферон, риальдирон, инрек, гриппферон, кипферон и др.), IFN- (авонекс, бетаферон, бетасерон), IFN- (имукин, гаммаферон) [24, 25, 26, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 53, 60, 81, 164].

используют полиоксидоний, глутоксим, гепон, а также индукторы IFN – алпизарин) и субстанции низкой молекулярной массы (неовир, амиксин, циклоферон, арбидол) [16, 19, 24, 25, 26, 33, 37, 38, 65, 81].

введения, вводятся с иммунозаместительной и модулирующей целью в особо тяжелых случаях (чаще у новорожденных) [19, 24, 25, 26, 35, 37].

Заключение При ГИ наиболее часто поражаются кожно-слизистые покровы, при этом патология формируется на фоне дефицита иммунитета, в том числе местного. В связи с этим, перспективным представляется применение иммуномодуляторов топического действия, особенно при рецидивирующих формах ГИ в виде стоматита, гингивита и ряда других [4, 5, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 83]. Одним из немногих иммуномодуляторов, выпускающихся для местного использования в виде в виде линимента, является циклоферон, который с успехом назначался больным с воспалительными заболеваниями пародонта (в том числе у лиц с хронической инфекционной патологией), вторичными иммунодефицитами, а также при ГГ [4, 5, 13, 44, 64, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 76, 83]. В показаниях у препарата имеется ГИ, однако исследований его эффективности как топического иммуномодулятора при ГС у лиц с вторичными иммунодефицитами не проводилось. Высокая распространенность ГИ и ХТ в популяции, значительная вероятность коморбидности, формирований патологий на фоне локального и системного иммунодефицита, эндотоксикоза обуславливает закономерный интерес к возможностям форсификации лечения в данной иммуномодулирующих средств топического действия.

1.2. Применение метилглюкамина акридонацетата В настоящее время иммунообусловленные заболевания с преобладанием хронических форм характеризуются устойчивой тенденцией роста [25, 31, 35, 37, 61, 62, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 76]. Одним из ярких примеров иммунозависимых страданий является ГИ, рецидивы которой закономерно учащаются у иммунокомпрометированных лиц [33, 34, 35, 108, 129]. С этим связан рост интереса специалистов различного профиля, включая стоматологов, к медикаментам, воздействующим на иммунную и цитокиновую системы, к которым относятся индукторы IFN, в том числе топические [4, 5, 20, 44, 69, 70, 71, 75, 76].

Индукторы IFN - высоко- и низкомолекулярные химические вещества, природного или синтетического происхождения (вирусы, полинуклеотиды, эндотоксины, вакцины, анатоксины), обладающие способностью запускать продукцию этого цитокина. Интерфероногены, как правило, характеризуются не только противовирусными эффектами, но и иммуномодулирующими свойствами [24, 25, 26, 35, 37, 146, 156, 159]. Одними из наиболее перспективных интерфероногенов являются производные акридонуксусной кислоты (АК), обладающие рядом положительных фармакологических потенций: высокая биологическая активность, низкая токсичность, отсутствие аллергенного, мутагенного и эмбриотоксического действия. Уникальное химическое строение АК позволяет предположить её высокую биологическую активность, обусловленную как быстрым проникновением в органы и ткани, так и возможным воздействием на рецепторы клетки и метаболические процессы в организме человека [25, 26, 155, 163, 189, 190, 191]. Значительным преимуществом АК является отсутствие метаболического расщепления в печени и накопления в организме [141, 142]. Противовирусная активность АК впервые доказана в 1972 году [12, 84, 85, 168, 169, 171], в последующем ее антивирусные потенции в отношении широкого спектра вирусов были связаны с индукцией в организме эндогенного IFN [112, 141, 142, 189, 190, 191]. Наиболее известны в настоящее время и широко применяются в медицинской и ветеринарной практике соли АК: камедон, неовир, ЦФ [25, 84, 85, 86, 105, 115, 175, 176].

ЦФ представляет собой порошок светло-желтого цвета, опалесцирующий после быстрого растворения в воде, вещество имеет низкую молекулярную массу. В тканях и органах, содержащих лимфоидные элементы (макрофаги, Влимфоцити и др.), ЦФ индуцирует высокий уровень IFN, сохраняющийся в течение 3 суток [25, 26, 61, 62, 63]. Препарат не обладает пирогенностью и аллергенностью; эмбриотоксическим, тератогенным, мутагенным, канцерогенный, аутоиммунным потенциалами. Для ЦФ не свойственны побочные реакции, он хорошо сочетается с традиционной терапией, при этом препарат быстро проникает в кровь, широко распространяясь в органах, тканях, мало связывается с протеинами и практически в неизменном виде элиминируется с мочой в течение 24 часов [25, 26].

На настоящий момент разработаны и включены в фармакологические справочники инъекционная, таблеточная формы ЦФ, линимент и свечи.

Иммунокорригирующие, IFN-индуцирующие, противовирусные и противовоспалительные потенции ЦФ реализуются нескольким путями:

• ЦФ воздействует на иммунный статус организма, нормализуя выработку IFN как при иммунодефицитном, так и при аутоиммунном состояниях (в сопровождающихся развитием вторичного дефицита иммунной системы);

• Иммунорегуляторные свойства препарата в большей степени реализуются через систему IFN, а именно через активацию -IFN, который способствует восстановлению Т-клеточного звена иммунитета: нормализует уровни различных популяций СD3+ (Т-лимфоцитов), СD4+ (Т-хелперов), а также СD16+, CD8+, CD72+ и иммунорегуляторный индекс. Курсовое применение ЦФ эффективно у больных при хронических и рецидивирующих вирусных/бактериальных инфекциях, а также у пациентов с вторичным иммунодефицитным состоянием, обусловленных HSV, CMV, HIV;

• ЦФ служит индуктором цитокинов, влияющих на клеточный и гуморальный иммунный ответ (Th1/Th2);

• ЦФ корригирует синтез иммуноглобулинов, а также приводит к повышению биосинтеза высокоавидных АТ;

гранулоцитов, активирует фагоцитоз, продукцию синглетных форм кислорода фагоцитами;

• Противовоспалительное действие ЦФ обусловлено дозозависимым ингибирующим влиянием на синтез провоспалительных цитокинов IL-1, IL-8 и TNF-. Предполагают, что это обусловлено индуцированием продукции мононуклеарами противовоспалительного цитокина (IL-10 или TGF- ). В качестве противовоспалительного препарата ЦФ рекомендуется при ревматоидном артрите, деформирующем остеоартрозе, псориатическом поражении суставов;

• Противовирусные эффекты ЦФ доказаны in vitro и in vivo в отношении вирусов гриппа А и В и других возбудителей ОРВИ, HSV-1 и 2, CMV, HBV, HCV, HAV, HIV, вирусов леса Семлики, западного и восточного энцефалита, клещевого энцефалита, папилломы.

• ЦФ способствует восстанавлению клеточной чувствительности к IFN, индукторам IFN и другим иммуномодуляторам (тимоген, дибазол). [17, 25, 26, 30, 34, 36, 38, 61, 62, 63, 68].

К настоящему времени накоплен значительный опыт применения различных лекарственных форм ЦФ в клинике. Так эпидемиологическая и терапевтическая эффективность ЦФ в профилактике и лечении различных форм ОРВИ подтверждалась позитивным влиянием медикамента на иммунологический статус обследуемых [6, 17, 25, 32, 33, 94].

С успехом ЦФ применялся в терапии HSV-инфекции [34, 35, 36, 95, 96, 81], включая герпетический кератит [51, 62], нейроборрелиоза [63, 93], серозных менингитов [61, 62, 63], клещевого энцефалита [93], хронического бруцеллеза [23, 49, 67], язвенной болезни, эндометриоза [34, 36], псориаза, атопического дерматита [78], ревматоидного и реактивных артритов [38], дегенеративнодистрофических поражений суставов, рассеянного склероза [41], рожистого воспаления [59], хронических и острых заболеваний ЛОР органов [1, 9, 10, 43, 45, 46, 47].

Установлена эффективность инъекционной формы ЦФ в лечении острой и хронической HBV- и HCV- инфекции у детей и взрослых, при этом было доказано клиническое улучшение, повышение качества жизни больных, снижение явлений эндотоксикоза, выявлены иммуномодулирующие свойства медикамента, подтверждено его антивирусное действие [17, 40, 56, 61, 62, 63, 82].

В показания инъекционной формы ЦФ входит HIV-инфекция, на иммунопротективная активность медикамента [34, 36, 68].

Течение урогенитальных инфекций различной этиологии (включая характеризовалось динамичным исчезновением основных клинических проявлений, нормализацией иммунологического статуса, санацией организма [17, 23, 30, 31, 57, 64].

В стоматологической практике ЛЦ внедрен в терапию пародонтита, включая пациентов с хроническими инфекционными процессами (бруцеллез, туберкулез, HCV-, HIV-инфекция) [4, 5, 13, 20, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 83].

Возможности топической иммуномодуляции с использованием ЛЦ как в практике врача-стоматолога, так и оториноларинголога, уролога, гинеколога при заболеваниях инфекционно-воспалительного генеза [1, 9, 10, 20, 43, 64, 72, 75, 76] открывают широкие перспективы для данной лекарственной формы препарата.

Заключение. Корригирующий характер действия ЦФ на иммунный, цитокиновый и интерфероновый статусы с положительными клиническими эффектами при различных состояниях, включая хронический тонзиллит [17, 23, 36, 38, 40, 49, 56], а также успешный опыт применения ЛЦ в стоматологической практике [4, 5, 13, 20, 28, 44, 69, 71, 72, 73, 74, 83] актуализируют проблему дальнейших исследований эффективности ЛЦ при различных заболеваниях полости рта, включая инфекционные, особенно среди лиц с иммунодефицитом с изучением механизмов лечебных эффектов данного средства.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Обследование и лечение больных осуществлялось в период с по 2012 гг. в МУЗ «Городская стоматологическая поликлиника №1» г.

Энгельса, МУЗ «10-я городская клиническая больница» и МУЗ «9-я городская клиническая больница» г. Саратова.

Исследование проводилось в несколько этапов (рисунок 1). На 1-м была оценена частота встречаемости различных по форме тяжести обострений ГС в зависимости от наличия ХТ. Был проведен анализ случаев ГС на фоне ХТ и 34 обострений ГС у лиц без фоновой патологии (дизайн исследования - сплошная открытая выборка).

Далее на 2-м этапе углубленно изучались клиникопатогенетические особенности ГС в зависимости от коморбидности в группах сопоставимых по тяжести обострения. Дизайн исследования – открытая сплошная выборка до формирования равномерных по составу групп (всего - 110 человек). Все больные были разделены на три основные группы: больные ГС на фоне ХТ (1-я группа, 60 человек), пациенты с ГС (2-я группа, 30 человек), больные с ХТ (3-я группа, человек)).

Критерии включения в исследование:

1-я группа - больные ГС с легкой (30 человек) и средней ( человек) степень тяжести, мужчины и женщины в возрасте 20-40 лет с установленным диагнозом ХТ (компенсированный);

2-я группа - больные мужчины и женщины в возрасте 20-40 лет с ГС легкой (15 человек) и средней (15 человек) степени тяжести без ХТ;

3-я группа – больные ХТ (компенсированный, вне обострения), мужчины и женщины в возрасте 20-40 лет, без признаков ГС.

ГС НА ФОНЕ

ТОНЗИЛЛИТА

герпетическим стоматитом _2-й этап

ГЕРПЕТИЧЕСКИЙ

СТОМАТИТ

ГС НА ФОНЕ ГЕРПЕТИЧЕСКИЙ ХРОНИЧЕСКИЙ

ТОНЗИЛЛИТА СТОМАТИТ

ТОНЗИЛЛИТ

легкая форма

I ГРУППА II ГРУППА

ГС легкая и среднетяжелая ГС легкая и среднетяжелая форма Рисунок 1. Дизайн исследования герпетического Критерии исключения: больные с другими формами ГИ, ГС, ХТ, тяжелой формой пародонтита, со съемными ортопедическими и ортодонтическими конструкциями, аномалиями прикуса, острыми инфекционными заболеваниями, хроническими заболеваниями внутренних органов в стадии обострения, диффузными заболеваниями соединительной ткани, онкологическими заболеваниями, хроническим алкоголизмом, психическими расстройствами, беременность, период лактации, отказ больного от участия в исследовании на любом этапе, непереносимость препарата (для пациентов с ЛЦ).

В таблицах 1 и 2 представлено распределение пациентов в группах по полу, возрасту, сопутствующим заболеваниям (2 этап исследования).

Распределение обследуемых больных по группам, фоне хронического тонзиллита Распределение обследуемых групп пациентов по частоте встречаемости сопутствующих заболеваний, отдельным параметрам сосудистой системы (%) дыхания (%) пищеварительного тракта (%) системы (%) выделительной системы (%) (%) степень (%) неосложненного кариеса осложненного кариеса При анализе стоматологического статуса использовали индексные параметры: индекс кровоточивости (Muhleman H., Son S.,1971), папиллярно-маргинально-альвеолярный индекс (ПМА, C. Parma,1960), индекс гигиены полости рта (ИГ, Greene J., Vermillion J., 1969), пародонтальный индекс (ПИ, А. Russel,1967).

Необходимо отметить, что в настоящее время общепринятой международной классификации ГИ и ГС нет. Диагноз «герпетическая инфекция, стоматит или герпетический стоматит» (ICD-10 - В00) устанавливали на основании типичной клинической картины [19, 35, 52, 65, 121, 143], анамнеза, лабораторных критериев (кровь на ПЦР к HSVIgM-HSV-1, IgG-HSV-1). При оценке тяжести ГС ориентировались на общепринятые критерии [19, 35, 52, 65, 121, 143]. К легким формам относили случаи, когда общее состояние больных характеризовалось отсутствием признаков интоксикации или их минимальной выраженностью. При осмотре слизистой оболочки рта отмечалась незначительная гиперемия, на фоне которой имелись герпетические высыпания с серозным содержимым: на слизистой оболочке десневого края, губ, кончике языка имелись единичные мелкоточечные эрозии полигональной формы, покрытые фибринозным налетом, незначительно болезненные при пальпации.

При средней степени тяжести больные отмечали недомогание, слабость, незначительное повышение температуры тела (до 38,5°С).

Клиническая картина на слизистой оболочке рта характеризовалась разлитой гиперемией, на фоне которой имелись полигональной формы эрозии, иногда сливающиеся, болезненные при пальпации. Чаще патологические элементы локализовались на боковых поверхностях языка, дне полости рта, слизистой оболочке твердого нёба.

Диагноз «хронический тонзиллит (ICD-10 - J35.0) неспецифический компенсированный/декомпенсированный» устанавливался на основании эпидемиологического анамнеза, клинических данных, консультации оториноларинголога в соответствии c общепринятыми критериями [7, 14, 50, 58, 79, 80, 88, 120] и классификацией И.Б. Солдатова (1975).

Классификация тонзиллитов И. Б. Солдатова (1975).

I. Острые.

1. Первичные:

катаральная, лакунарная, фолликулярная, язвенно-пленчатая ангина.

2. Вторичные:

а) при острых инфекционных заболеваниях – дифтерии, скарлатине, туляремии, брюшном тифе и др.;

б) при заболеваниях системы крови – агранулоцитозе, алиментарнотоксической алейкемии, лейкозах и др..

II. Хронические.

1. Неспецифические:

а) компенсированная форма;

б) декомпенсированная форма.

2. Специфические:

при инфекционных гранулемах – туберкулезе, сифилисе.

При компенсированной форме ХТ нет ни видимой реакции со стороны всего организма, течение заболевания характеризуется отсутствием тяжелых обострений, однако наблюдаются частые обострения (повторные острые тонзиллиты). В силу значительного снижения общей реактивности организма и его сенсибилизации имеется состояние неустойчивой, неполной компенсации.

К декомпенсированному ХТ относятся формы с местными и общими осложнениями (паратонзиллит, гнойный медиастенит, тонзиллогенными иммуновоспалительными заболеваниями органов и систем (ревматизм, нефрит и др.) [7, 14, 50, 58, 79, 80, 88, 120, 130].

На 3-м этапе работы оценивалась эффективность ЛЦ в терапии ГС на фоне ХТ (40 человек).

Дизайн исследования: открытое рандомизированное (метод случайной выборки).

Критерии включения: больные с легкой/среднетяжелой формой ГС на фоне ХТ.

Анализ результатов использования ЛЦ в комплексной терапии больных ГС на фоне ХТ осуществлялся при сопоставлении двух групп: в I группе (20 человек) к проводимому лечению был добавлен ЛЦ, во II (20 человек) - терапия осуществлялась только общепринятыми методами. Обе группы составили 10 человек с легкой степенью тяжести ГС и 10 со средней степенью тяжести заболевания. Аппликации ЛЦ на слизистые полости рта и десны осуществлялись 2 раза в сутки через 10- часов в течение 7 дней под клеящую пленку для медицинских целей (диплен-дента с лидокаином). ЛЦ «Полисан» (Санкт-Петербург) утвержден к применению ФГК МЗ РФ. Оценка возможной нежелательной реакции препарата производилась на основании наблюдения врача и сообщений пациента.

Комплексная терапия больных ГС в обеих сравниваемых группах проводилась согласно рекомендуемым стандартам [19, 32, 33, 35, 65, 90, 121, 143] и подразумевала обильное питье, поливитамины, 5-ти дневный курс ацикловира в таблеточной форме по 0,2 5 раз/сут в комбинации с обработкой слизистых 5% кремом ацикловира, местно применялся 0,1% раствор хлоргексидина, при необходимости использовались обезболивающие средства (10% аэрозоль лидокаина). В ряде случаев назначались антигистаминные (тавегил) и жаропонижающие (парацетамол) средства. Между I и II группами различий по использованным методам общепринятой терапии не было.

По окончании терапии ГС после консультации оториноларинголога больным при необходимости назначалась стандартная терапия ХТ [7, 14, 19, 32, 33, 35, 50, 58, 79, 80, 88, 120, 121, 143]. Также все больным были даны рекомендации по санации полости рта, необходимости других стоматологических манипуляций.

Микробную флору полости рта у больных стоматитом оценивали по данным детекции микроорганизмов методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с использованием следующего основного оборудования:

термоциклер Gene FmpPCR-System 2400 (Roche Diagnostic System, США), ридер микропланшетный Multiscan MS (Labsystem, Финляндия), вортекс-центрифуга (Minigen, Латвия) и вошер для микропланшет PWБиорад). Применялись тест-системы АмплиСенс (OOO «Интерлабсервис) и ЗАО «Лагис». Набор инфектов включал HSV, CMV, C. albicans, C. trachomatis. Забор слюны осуществлялся в физиологическим раствором. При заборе содержимого пародонтальных карманов использовались одноразовые зонды. Необходимо отметить, что метод ПЦР позволяет определять высокоспецифичные для каждого микроорганизм. Поэтому термин детекция возбудителя методом ПЦР, используемый большинством исследователей, имеет некоторую неточность.

Активность фактора некроза опухолей (TNF-), интерлейкина- (IL-1), уровень sIgA в жидкости пародонтальных карманов (ЖПК) исследовали методом ИФА. Лизоцимную активность смешанной слюны определяли по методу К.А. Каграмановой и З.В. Ермольевой (1966).

При оценке иммунного статуса использовали следующие показатели: общее количество лейкоцитов и лимфоцитов, иммунорегуляторный индекс (CD4/CD8). Уровень CD4- и CD8лимфоцитов определяли на проточном цитофлюориметре.

Параметры средних молекул (СрМ) изучали методом Габриэлян Н.И., Липатовой В.И. (1984).

У 15 практически здоровых лиц, сопоставимых по полу и возрасту с обследуемыми пациентами, не предъявлявших жалоб на состояние здоровья, не имевших признаков заболеваний полости рта, которые были обследованы в качестве группы контроля, оценены лабораторные показатели, используемые в работе.

Для математического анализа, полученных результатов использовали параметрические и непараметрические методы. Анализ взаимосвязи двух признаков проводили с помощью корреляционного анализа по Спирмену. Для сравнения двух независимых групп по одному признаку использовали критерий Колмогорова-Смирнова. При сравнении трех независимых групп по одному признаку рассчитывали достоверность критерия 2 с поправкой Йетса. Сравнение двух зависимых групп по одному признаку осуществляли с использованием критерия Вилкоксона.

При обработке результатов исследования (компьютеры серии Pentium) использовались пакеты прикладных программ Statistica 6.0 и Microsoft Exel for Windows 4.0.

ГЛАВА 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ

ГЕРПЕТИЧЕСКИМ СТОМАТИТОМ НА ФОНЕ ХРОНИЧЕСКОГО

ТОНЗИЛЛИТА И ЭФФЕКТИВНОСТЬ КОМПЛЕКСНОЙ

ТЕРАПИИ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ЛИНИМЕНТА

ЦИКЛОФЕРОНА.

3.1. Клиническая характеристика больных герпетическим стоматитом на фоне хронического тонзиллита характеризующимися рецидивами и обострениями. На 1-м этапе исследования проведен анализ 101 случая ГС по тяжести обострения в зависимости от наличия ХТ. Тяжелых форм ГС среди наших пациентов не было. Из 67 больных ГС на фоне ХТ легкие формы отмечены в 44,8%, среднетяжелые в 55,2%, среди пациентов с изолированным ГС данные показатели составили 55,9% (в 1,25 раз меньше) и 44,1% (в 1,25 раз больше) соответственно (рис. 2). Различия из-за малочисленности выборки между группами были недостоверными.

На 2-м этапе анализировали клинико-лабораторые параметры среди пациентов при попоставимой тяжести обострений ГС. Мужчин среди пациентов 1-й группы было 46,7%, женщин 53,3%, во 2-й группе – 43,3% и 56,7%, в 3-й - 45% и 55% соответственно. Средний возраст больных ГС с ХТ составил – 35,4±2,8 лет, пациентов с ГС – 33,1±3,2 лет, с ХТ – 34,4±2,8 лет (таблица 2).

По данным анамнеза в группе больных с ГС на фоне ХТ (1-я) средняя длительность рецидивирующего ГС составила при легких и среднетяжелых формах соответственно – 5,9±1,4 и 6,3±1,2 лет, частота рецидивов ГС – 1,4±0,2 и 2,1±0,2 раз/год, продолжительность рецидива и 9,7±0,4 дней, длительность ХТ – 8,9±1,7 и 9,2±1,9 лет, частота рецидивов - 1,6±0,1 и 1,7±0,2 раз/год (таблица 4, рис. 3). Среди Формы герпетического стоматита по тяжести Особенности течения герпетического стоматита год пациентов с ГС (2-я группа) продолжительность заболевания была – 5,7±1,1 и 6,2±1,3 лет, частота обострений - 1,0±0,2 и 1,5±0,1 раз/год, продолжительность рецидива - 5,1±0,5 и 8,2±0,5 дней (таблица 4). В 3-й группе (ХТ) продолжительность болезни составила - 8,7±1,1 лет, частота недомогание, регионарные лимфузлы (%) кровоточивости