«ЭПИЗООТОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И ФАРМАКОТЕРАПИЯ ОСНОВНЫХ ПАРАЗИТОЗОВ КРУПНОГО РОГАТОГО СКОТА ЦЕНТРАЛЬНОЙ ЗОНЫ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ АВЕРМЕКТИНСОДЕРЖАЩИМИ ПРЕПАРАТАМИ ...»

Федеральное государственное образовательное учреждение высшего

профессионального образования « Московская государственная академия

ветеринарной медицины и биотехнологии имени К.И. Скрябина»

На правах рукописи

Гусейнов Нажмутдин Гусейнович

ЭПИЗООТОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И ФАРМАКОТЕРАПИЯ ОСНОВНЫХ ПАРАЗИТОЗОВ КРУПНОГО РОГАТОГО

СКОТА ЦЕНТРАЛЬНОЙ ЗОНЫ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

АВЕРМЕКТИНСОДЕРЖАЩИМИ ПРЕПАРАТАМИ

03.02.11 - паразитология 06.02.03 – ветеринарная фармакология с токсикологией.

Диссертация на соискание ученой степени доктора ветеринарных наук

Научные консультанты :

Академик РАСХН, доктор биологических наук, профессор

ВАСИЛЕВИЧ ФЕДОР ИВАНОВИЧ

Доктор биологических наук, профессор

МИРЗАЕВ МИКАИЛЬ НУРБАГАНДОВИЧ.

Москва – 2010.

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Эпизоотология основных паразитозов крупного рогатого скота Центральной зоны Российской Федерации 1.2. Современные подходы к фармакотерапии паразитозов крупного рогатого скота 1.3. Фармакотерапия инвазированных животных на основе учета их эколого-эпизоотологической ситуации 1.4. Роль и значение авермектинсодержащих препаратов при проведении лечебно-профилактических мероприятий против паразитозов животных 1.4.1.Препараты, содержащие в качестве действующего вещества ивермектин 1.4.1.1. Механизм действия ивермектина 1.4.1.2. Механизмы развития резистентности 1.4.1.3. Преодоление резистентности паразитов к ивермектину 1.5. Препараты, содержащие в качестве действующего вещества натуральные авермектины 1.6. Лекарственные формы основных противопаразитарных препаратов 1.7. Другие вещества, используемые в комбинации с авермектинами для борьбы с паразитами

II. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1.Материалы и методы 2.2. Результаты исследований 2.2.1. Мониторинг природно-климатических, производственнохозяйственных, экономических показателей исследуемых регионов Центральной зоны Российской Федерации 2.2.2. Эпизоотологическая характеристика основных паразитозов крупного рогатого скота в Центральной зоне Российской Федерации 2.2.2.1. Рязанская область 2.3. Фармакотерапия основных паразитозов Центральной зоны Российской Федерации препаратами на основе натуральных авермектинов 2.3.1. Оптимизация рецептуры Ниацид-премикс 2.3.2. Оптимизация последовательности операций при изготовлении препарата 2.3.3. Сохранность и стабильность препарата Ниацид-премикс 2.3.4. Параметры безвредности препаратов для лабораторных животных 2.3.4.1 Острая токсичность препарата Ниацид-премикс 2.3.4.2. Хроническая токсичность 2.3.4.3 Действие препарата на иммунобиологические показатели организма животных 2.3.4.4 Изучение эмбриотоксического действия препарата ницид-премикс 2.3.4.5. Изучение влияния препарата на репродуктивную функцию 2.4. Переносимость авермектинсодержащих препаратов 2.4.1. Морфологическе и биохимические показатели крови поросят 2.4.2. Действие препарата (Ниацид-премикс) Ниацид + на биохимические показатели крови телят 2.5. Эффективность новых авермектинсодержащих препаратов против паразитозов крупного рогатого скота 2.5.1. Эффективность авермектинсодержащих препаратов при фасциолезе 2.5.2 Эффективность при диктиокаулезе 2.5.3 Эффективность при эктопаразитозах 2.5.3.3 Лечение ассоциативных болезней животных 2.5.3.4. Стронгилятозы желудочно-кишечного тракта 2.5.3.5. Эффективность препарата ниацид-К против 2.6. Влияние авермектинсодержащих препаратов на микрофлору желудочно- кишечного тракта крупного рогатого скота 2.7. Изучение влияния авермектинсодержащих препаратов на клеточный и гуморальный иммунитет животных 2.7.1 Действие преператов на иммунологические показатели 2.7.2 Действие авермектинсодержащих препаратов на гематологические и биохимические показатели крови животных 2.8. Остаточные количества авермектинов и клозантела в крови, 2.9. Действие авермектинсодержащих препаратов на ветеринарно-санитарные показатели мяса, молока 2.10. Действие авермектинсодержащих препаратов на ветеринарно-санитарные и экономические показатели 2.11. Слагаемые экономического ущерба, наносимого паразитозами крупного рогатого скота в центральной зоне Российской Федерации 2.12. Определение экономической эффективности авермектинсодержащих препаратов в производственных условиях

IV. ПРАКТИЧЕСКОЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ДИССЕРТАЦИОННОЙ РАБОТЫ

V. РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ИСПОЛЬЗОВАНИЮ

VI. СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Инвазионные болезни широко распространены во всем мире и наносят значительные потери животноводству. Несмотря на многочисленные исследования, посвященные изученнию наиболее широко распространенных инвазий животных, полностью ликвидировать их и предотвратить негативные последствия не удается. Об этом свидетельствуют работы многих специалистов, отмечающих, что до настоящего времени нерешенной остается проблема многих гельминтозов и эктопаразитозов в популяции крупного рогатого скота (А.М. Сазанов, 1976;

В.А. Ромашов, 1979; В.В. Горохов, 1986; М.Ш. Акбаев, 1986; И.А. Архипов, 2005, Василевич Ф.И. 2010 и др.).

Установленное в конце 19-го века «правило Лейкарта» в биологическом цикле развития многих паразитов, до сих пор является основой прижизненной диагностики паразитозов, а характер течения патологического процесса в организме животных при отдельных паразитозах до сих пор остается «научной тайной» (М.В.Арисов, 2008) Во многих опубликованных работах распространение паразитозов животных объясняется природно-климатическими особенностями территорий и соответствующими технологиями содержания поголовья, но существующие мероприятия по профилактике и терапии паразитозов часто проводятся без учета их эпизоотических показателей и фармакологических особенностей применяемых лекарственных средств.

Как известно, в настоящее время на ветеринарном рынке имеется достаточно широкий набор противопаразитарных препаратов, содержащих в качестве активного начала салициланилиды, пиретроиды, карбаматы, хлорорганические соединения и др. Однако нельзя не отметить, что наиболее востребованными являются препараты авермектинового ряда. Это связано с тем, что препараты на основе авермектинов обладают широким спектром антипаразитарного действия при относительно низких концентрациях, общепринятой терапевтической дозой является 200мкг/кг массы тела.

Из группы авермектинсодержащих препаратов наиболее известен Ивомек, созданный учеными фирмы MSD (W.C. Campbell, V.W. Benz, 1984;

W.C. Campbell, M. Easterbrook, 1985; J.C.J.W. Knox, K.S. Marbury and others, 1989). Готовое лекарственное средство содержит в качестве действующего вещества (ДВ) комплекс химически модифицированных, т.е. гидрированных авермектинов B1a и B1b - ивермектин.

В последнее время во многих странах, в том числе и РФ ивермектин используется в качестве действующего начала при создании аналогов Ивомека (Баймек, Пандекс, Ивомек, Ивермек, Иверсект, Гиподектин и др.).

Впервые в странах бывшего СССР исследования по разработке технологии биосинтеза авермектинов были начаты в конце 80-х годов учеными МГП «Бифидум» (НПО Биотехнология). Авторы этих исследований получили высокопродуктивные штаммы стрептомицетов-продуцентов авермектинов и создали препараты, содержащие в качестве активного начала, негидрированные авермектины - аверсект-1, ниацид, аверсект-2 (Мосин В.А., Дриняев В.А., Мирзаев М.Н.,1992; 1994; Мирзаев М.Н., Девришов Д.А., Савченков, 1995). Следует отметить, что, выбранное отечественными учеными направление по созданию противопаразитарных препаратов на основе немодифицированных авермектинов, оказалось весьма полезным и перспективным. Сказанное подтверждается и тем, что в настоящее время в Российской Федерации зарегистрирован ряд отечественных авермектинсодержащих препаратов (аверсект-2, авертин, ниацид, ниацид-плюс), хорошо зарекомендовавших себя в ветеринарии при лечении и профилактике широкого спектра паразитозов животных. (Мирзаев М.Н., Девришов Д.А., Савченков С.Н.,1997., 2003).

В то же время нельзя не упомянуть о появившейся в последнее время во многих странах мира информации о том, что длительное применение одних и тех же препаратов по «традиционной» технологии ведет к адаптации паразитов к ним, т.е. отбору резистентных форм паразитов.

Кроме того, особого внимания заслуживают данные некоторых исследователей, которые утверждают, что авермектинсодержащие препараты оказывают негативное воздействие на кишечную микрофлору животных (Третьяков,2003) и этот вопрос до конца не изучен.

Из выше изложенного следует актуальность исследований, направленных как на создание более совершенных технологий получения авермектинсодержащих препаратов, так и новых методов их применения с учетом эпизоотологичиских региональных особенностей паразитозов и почвенно-климатических условий животноводства.

Целью данных исследований является изучение эпизоотологических особенностей функционирования паразитарных систем в популяции крупного рогатого скота в условиях Центральной зоны Российской Федерации и на этой основе усовершенствование фармакотерапии основных экономически значимых паразитозов новыми авермектинсодержащими препаратами.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

- выявить территориальные, временные и популяционные эпизоотологические особенности фасциолеза, псороптоза, диктиокаулеза, сифункулятоза, гиподерматоза и телязиоза крупного рогатого скота в хозяйствах Центральной зоны Российской Федерации;

- изучить фармакотерапевтические свойства новых отечественных препаратов (ниацид-премикс, ниацид+, ниацид-К);

- определить терапевтическую эффективность, роль и место препаратов на основе натуральных авермектинов в системе противопаразитарных мероприятий в животноводстве.

- изучить эпизоотологию некоторых наиболее часто встречающихся паразитозотов Центральной зоны Российской Федерации, обозначить их экономическую значимость;

- оптимизировать технологию применения авермектинсодержащих препаратов;

- изучить фармакологические параметры исследуемых препаратов в производственных условиях;

- выявить фармакотоксикологические параметры нового авермектинсодержащего препарата Ниацид-премикс.

- изучить действие авермектинсодержащих препаратов на микрофлору желудочно-кишечного тракта лабораторных животных и крупного рогатого скота;

- исследовать показатели клеточного и гуморального иммунитета у животных при применении терапевтических и повышенных доз препаратов;

- изучить фармакокинетику и остаточное количество действующих веществ в крови, молоке и органах крупного рогатого скота;

- оценить экономическую эффективность противопаразитарных мероприятий, проводимых с применением авермектинсодержащих препаратов.

Научная новизна. Впервые проведены мониторинговые исследования и установлена степень экстенс- и интенсинвазированности крупного рогатого скота гиподерматозом, фасциолезом, телязиозом, диктиокаулезом, сифункулятозом и псороптозом (в период с 2000 по 2008 г.г.) в условиях Центральной зоны Российской Федерации, разработаны научно обоснованные рекомендации фармакотерапии инвазий препаратами Ниацид-премикс, Ниацид К, Ниацид-плюс.

Экспериментально доказано отсутствие негативного влияния авермектинсодержащих препаратов на микрофлору желудочно-кишечного тракта телят.

Впервые на основе натуральных (химически не модифицированных) авермектинов, пшеничных отрубей, селенита натрия и цеолитов составлена и оптимизирована рецептура нового противопаразитарного препарата ниацид-премикс, разработана технология его получения.

Установлены фармакотоксикологические параметры (острая и хроническая токсичность, переносимость, эмбриотоксическое и тератогенное действие) нового авермектинсодержащего препарата Ниацид-премикс.

Среднесмертельная доза по действующему веществу составляет 44, мг/кг массы тела, этот же показатель по готовому лекарственному средству составляет для 0,2% варианта препарата 22437,5мг/кг, а для варианта 0,8% - 5609,4мг/кг (1V класс опасности, ГОСТ 121-007-76).

Изучена динамика содержания авермектинов и клозантела в молоке и плазме крови коров, органах и тканях телят после применения авермектинсодержащих препаратов.

Теоретическое и практическое значение работы Предложены, разработанные на основе данных эпизоотологического анализа, методические рекомендации по профилактике и фармакотерапии основных паразитозов Центральной зоны Российской Федерации, утвержденные 21.09.2009г отделением ветеринарной медицины РАСХН.

1.Методические рекомендации по технологии получения и применения авермектинсодержащего препарата Ниацид-премикс против паразитозов сельскохозяйственных животных.

2. Методические рекомендации по применению авермектинсодержащих препаратов против паразитозов сельскохозяйственных животных.

3. Методические рекомендации по применению комбинированного препарата Ниацид-плюс против паразитозов животных.

Экспериментальные данные, полученные в процессе выполнения работы, вошли в нормативно-техническую документацию по применению Ниацидпремикс, Ниацид-К, (Инструкция, стандарт Организации (СТО) №46392258г), утвержденные Россельхознадзором Российской Федерации.

Свидетельство о государственной регистрации лекарственного средства Ниацид- К для животных № ПВР-2-4/02427.

Материалы диссертационной работы используются при проведении лекционных и практических занятий на курсах повышения квалификации ФГОУ ВПО «Московская Государственная академия ветеринарной медицины и биотехнологии имени К.И.Скрябина», а также при проведении тематических семинаров, совещаний с целью повышения квалификации специалистов ветеринарии.

Результаты диссертационной работы представлены на международной научно-практической конференции, посвященной 80-летнему юбилею ветеринарной службы Монголии, (Улан-Батор,2003); на международной конференции «Новые технологии в диагностике, профилактике и лечении болезней сельскохозяйственных животных», (Нижний Новгород, 2006 г);

на международных научно-практических конференциях «Аграрная наука – сельскому хозяйству»; «Актуальные проблемы, ветеринарной медицины», (Махачкала, 2006-2007 г.); на IV международном конгрессе «Биотехнология: состояние и перспективы развития», (Москва, 2007).

Публикации. Основные положения диссертации опубликованы в печатных работах, в том числе 7 публикаций в изданиях, рекомендованных ВАК Российской Федерации, 3 методических рекомендации.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 300 страницах компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы, материала и методов исследований, собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практического использования результатов диссертации, предложений, рекомендаций по использованию научных выводов, списка используемой литературы и приложений. Список литературы включает 354 источника, в том числе 97 зарубежных. Диссертация иллюстрирована 17 рисунками, 78 таблицами, 19 страниц приложений.

Основные положения, выносимые на защиту:

- эпизоотологическая характеристика паразитозов крупного рогатого скота Центральной зоны Российской Федерации;

- фармакотоксикологическая характеристика препарата ниацидпремикс, - влияние авермектинсодержащих препаратов на микрофлору желудочно-кишечного тракта крупного рогатого скота;

- фармакотерапия основных паразитозов Центральной зоны Российской Федерации препаратами на основе натуральных авермектинов;

- изучение фармакокинетики и остаточного количества действующих веществ в крови, молоке и органах крупного рогатого скота;

- определение экономической эффективности авермектинсодержащих препаратов в производственных условиях.

I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

В последние годы сельскохозяйственное производство было подвергнуто серьезному реформированию. В результате различного рода преобразований в сельском хозяйстве сложились многоукладность и многообразие форм собственности на землю и средства производства. Определенное развитие получили фермерские хозяйства. (Г.А.Аликова,2007) В организационно-правовом смысле агропромышленный комплекс (АПК) не представляет собой единого целого. В его составе функционирует большое число различных организационных форм коллективного и индивидуального производительного труда: частично сохранились совхозы и колхозы (многие из них приватизированы) и т.п., но все эти формы пока не упорядочены должным образом. (Г.А.Аликова, 2007; Н.А. Попов,2005) Важное место в АПК России отводится деятельности ветеринарной службы по предупреждению болезней животных, осуществлению контроля за выпуском безопасных в ветеринарном отношении продуктов животноводства и по обеспечению защиты населения от болезней, общих для человека и животных (А.С.Донченко,1997; О.Н.Панина,2007).

Для своевременного обеспечения проводимых ветеринарных мероприятий и лечебно-профилактической работы на фермах и в крестьянских хозяйствах на базах имеется необходимый ассортимент лекарственных средств, биопрепаратов, витаминов и других товаров. На базах создан неснижаемый резерв лечебно-профилактических средств для чрезвычайных ситуаций. (Б.А.Тимофеев, 1987) Одним из важнейших условий подъема животноводства и повышения качества продукции животного происхождения является борьба с паразитозами сельскохозяйственных, домашних и промысловых животных.

Среди противопаразитарных средств, применяемых в ветеринарии в последнее время, ведущее место занимают препараты авермектинового ряда.

Эти препараты отличаются широким спектром паразитоцидного действия и не загрязняют окружающую среду как известные химические аналоги.

В результате дальнейшего развития исследований в области усовершенствования технологий биосинтеза авермектинов, селекции новых высокоэффективных штаммов- продуцентов целевого продукта, оптимизации компонентного состава препаратов в РФ зарегистрирован ряд отечественных авермектинсодержащих препаратов: аверсект-1, аверсект-2, авертин, ниацид, ниацид-К, ниацид+ и др., хорошо зарекомендовавших себя при лечении и профилактике широкого спектра паразитозов животных.

Нельзя не отметить также следующее: из-за высокой эффективности, широты антипаразитарного действия авермектинсодержащие препараты привлекают внимание ученых практически всех стран мира. Создаются все новые формы препаратов, ведется поиск новых схем применения их с учетом эпизоотологических и популяционных особенностей наиболее распространенных паразитозов животных.

1.1. Эпизоотология основных паразитозов крупного рогатого скота Центральной зоны Российской федерации Как справедливо отмечается в некоторых работах (К.Л.Мальцев, 2006), в настоящее время считается обоснованным судить об инфекционных и инвазионных болезнях животных не как о случайном явлении, а как об эпизоотическом проявлении эволюционно сформировавшихся экологических паразитарных систем. В тоже время в практической ветеринарии болезни животных не рассматриваются с этих позиций, а профилактические мероприятия при них часто не имеют научного обоснования, при этом не учитываются закономерности функционирования паразитарных систем.

Поэтому важное место в изучении инвазионной патологии животных приобрела эпизоотологическая диагностика, и на этой основе совершенствование системы противоэпизоотического обеспечения животноводства.

Все это является подтверждением необходимости постоянного эпизоотологического мониторинга наиболее экономически значимых паразитозов с целью успешной борьбы с ними.

Анализ информации, имеющейся в годовых отчетах ветеринарных служб областей Центральной зоны Российской Федерации, показывает, что среди наиболее распространенных инвазий крупного рогатого скота привлекают внимание фасциолез, диктиокаулез, сифункулятоз и псороптоз и др.

Фасциолез относится к наиболее опасным инвазиям жвачных сельскохозяйственных животных. Заболевание наносит огромный экономический ущерб животноводству, широко распространено в разных регионах России и в других странах (Н.В.Демидов, 1987).

Проблема инвазированности животных фасциолезом в южных регионах РФ привлекала внимание многих исследователей. Например, по данным С.Д.Дурдусова (1994) пораженность крупного рогатого скота F. gigantica в Калмыкии составляет 21,9%.

О широком распространении фасциолеза крупного рогатого скота в Северной Осетии (34,5%) сообщает К.М.Мальцев (2006;В.А. Апалькин,1994), отмечается, что заражение животных происходит через 2-3 недели после начала пастьбы животных, а инвазия в водоеме повышается к осени. На территории Северного Кавказа инвазированность коров составляет 38%, телята начинают заражаться фасциолами в возрасте 6-8 месяцев.

В Республике Дагестан телята впервые заражаются фасциолезом в возрасте 18 месяцев, т.е. к весне последующего года (С.Г.Алмуханов, 1997). Инвазированность телок в возрасте 2-2,5 лет была равной в сентябре-октябре 4январе27-42%, феврале 33-46% и в июне 19-32%. При вскрытии печени коров старше 4-5 лет в октябре обнаруживали до 80% преимагинальных фасциол, а зимой и весной преобладали имагинальные фасциолы.

Экстенсивность фасциолезной инвазии у жвачных животных в Республике Дагестан достигает в равнинной зоне 61%, предгорной до 6,5% и горной зоне 11,1% при интенсивности инвазии равной соответственно 145, 16 и 22 экз./гол (И.А.Архипов, 1998).

Обращают на себя внимание данные, показывающие, что фасциолез, вызванный F.hepatica, наболее распространен в средней полосе и юге России (К.Л.Мальцев, 2000;), а фасциолез, вызванный F.gigantica, распространен, в основном в южных регионах России (Р.Т.Сафиулин,1993; М.В. Якубовский, 1991).

В некоторых исследованиях говорится об одновременном паразитировании фасциол обоих видов в организме крупного рогатого скота (В.И.Ремез, 1984).

Широкое распространение фасциолеза крупного рогатого скота в Саратовской и Воронежской областях Российской Федерации показано и другими исследователями (О.Н.Панин, 2007 ).

Имеется также множество работ о степени зараженности животных в Центральной зоне России (А.И. Савчиц, 2001; М.Г.Сафонов, 1994).

Фасциолез в Мордовии поражает молодняк крупного рогатого скота в возрасте 1-2 лет, а экстенсивность инвазии коров в 4,9 раза превышает таковую у телят (В.Н. Скира, 2000).

Для разработки мер борьбы с фасциолезом большое значение имеют сроки выживаемости яиц фасциол в конкретных природно-климатических условиях.

В последние годы отмечается тенденция к более широкому распространению фасциолеза, вызываемого F.gigantica, промежуточными хозяевами которого могут быть L.auricularia, L.ovata, L.truncatula (В.Ю Сухина, 1987).

Относительно высокая зараженность моллюсков личинками фасциол отмечена осенью и в начале зимы, а весной и летом моллюски заражены слабо (В.М. Субботин,2000;R.C.Hoover et al., 1984).

Показано, что адолескарии фасциол устойчивы к действию холода (D.O.Braien,1993;R.E.Bradley,1989), часть адолескариев перезимовывает, а весной служит источником заражения животных (И.М. Гаджиев, 1985). По данным Р.С.Кармалиев (2006) плотность популяции моллюсков составила в мае 6,5,в июне 23,7, в июле 35,2 экз./м. Инвазированность моллюсков составила в мае – 0,июне – 2,6%, июле – 3,5%. В июне в моллюсках были только редии, ацеркарии обнаруживали в июле. Плотность популяции перезимовавших моллюсков была в апреле 22, мае 22,2, июне 11,3 экз./м при экстенсивности их заражения соответственно 1,3; 1,2 и 4,9 %. Интенсивность инвазии моллюсков в апреле редиями составила 135, церкариями 9,2; в мае соответственно 60,4 и 67 и июне 44 и 100 экз.

М.Ш.Акбаев (2001), изучая сезонную динамику интенсивности инвазии при фасциолезе крупного рогатого скота в Центральном районе Российской Федерации, установили более высокие показатели с ноября по март ( – 20 экземпляров), средние – с мая по август (3-7 экземпляров). При помощи гельминтоовоскопических исследований авторы установили зараженность фасциолами коров в хозяйствах Московской области на 21-53%.

Согласно исследованиям М.Ш. Акбаева (1984), фасциолез широко распространен среди крупного рогатого скота в Московской и Нижегородской областях. Средние показатели экстенсивности и интенсивности инвазии составляют 32% и 14 экземпляров на животное. Возрастная динамика фасциолеза характеризуется заражением молодняка текущего года рождения в конце лета – осенью, инвазия регистрируется копрологически не раньше ноября – декабря. С возрастом животных экстенсивность и интенсивность инвазии повышается, что свидетельствует о накоплении фасциол в организме и о длительном сроке их жизни. Д.А.Адениль (2001) приводит данные о том, что животные заражаются фасциолами.

В странах бывшего СССР зараженность крупного рогатого скота F.gigantica составляет: в Узбекистане 45,6% (К.М. Ерболатов,1988); в Туркмении 47-100%; в Таджикистане 60%; Казахстане 26,1%.

В Республике Белорусь зараженность крупного рогатого скота фасциолами в отдельных случаях доходит до 91-100% (В.И. Багомаев,1993), а на северо-востоке Украины 64,7% при интенсивности инвазии 43 экз.

Ф.А.Волков(1991) отмечает ухудшение эпизоотической обстановки по фасциолезу жвачных животных в связи со снижением объема дегельминтизации.

По данным М.Ш. Акбаева (1985) сезонная динамика фасциолеза характеризуется нарастанием инвазии в осенне-зимние месяцы и некоторым снижением весной и летом. Максимальное заражение крупного рогатого скота фасциолами происходит в августе-сентябре, т.е. в период максимальной зараженности партенитами моллюсков. У молодняка крупного рогатого скота, выпасавшегося один сезон, два сезона и у коров экстенсивность фасциолезной инвазии была равной соответственно7-24, 24-70 и 48-83% (Н.Т.Кадыров, 1990).

В значителбной степени крупный рогатый скот зарежен фасциолезом и в странах дальнего зарубежья: в Австралии 89% (W.F.Ponder,1975); Японии 80% (H.A.Akahane, T.Odhima, 1976); США 40-96% (R.C.Hoover et al., 1984); Египте 80% (M.A.Ezzat,G,Tadros, A.Rifail, 1993). Средний показатель инвазированности животных фасциолезом в Европейских странах составляет примерно 85% (M.Martini et al.. 1986; K.Fischer, M.Stoye, 1983).

Таким образом, из представленной информации видно, что эпизоотологические особенности фасциолеза, сезонная динамика инвазированности крупного рогатого скота в разных регионах России и других стран изучены достаточно хорошо, но для эффективного и своевременного проведения мер борьбы и профилактики эти данные должны постоянно обновляться.

Дикроцелиоз. Как показывают имеющиеся литературные данные, дикроцелиоз имеет распространение практически во всех регионах Российской Федерации и в других странах мира. При этом нельзя не отметить, что это заболевание более широко распространено в южных регионах (Р.С.Кармалиев, 2006).

Зараженность животных дикроцелиями значительно колеблется в зависимости от природно-климатических условий.

Усилиями многих ученых дикроцелиоз крупного рогатого скота выявлен в Саратовской области, республиках Северного Кавказа, Воронежской области, Ивановской области и других регионах (М.Ш.Акбаев,1970;

Л.Н.Скосырских, 1987; В.М.Субботин, 2004).

Относительно высокая степень инвазированности крупного рогатого скота дикроцелиями отмечается в странах бывшего СССР: Армения до 100%, Азербайджан 60%, Киргизия 30-100%, Грузия 50%, Узбекистан до 97%, Таджикистан 34-100%, Украина 50%, Молдавия 77% ( В.Ю.Сухинина,1987).

Широкая распространенность заболевания, несомненно, связана с тем, что яйца дикроцелиев обладают высокой жизнеспособностью.

По данным И.ААрхипова (2004) жизнеспособность яиц сохраняется в течение 3 месяцев на 57% при минусовой температуре без оттаивания. В условиях Северного Кавказа яйца могут перезимовывать и сохранять жизнеспособность в течение 16 месяцев, а по данным М.Ш.Акбаева (1986) в течение 21 месяца. Обобщив многочисленные данные литературы и результатов собственных исследований И.А. Архипов(1997) сообщал, что заражение животных дикроцелиями происходит в пастбищный период, причем интенсивность заражения повышается с возрастом животных.

Парамфистомидозы крупного рогатого скота широко распространены на территории России, стран ближнего и дальнего Зарубежья.

На территории бывшего Советского Союза широкое распространение получил парамфистомоз, вызываемый Paramphistomum cervi (Zeder,1790), имеющий синонимы Lioechis scotiae. Парамфистомоз, вызываемый P. cervi, распространен в разных природно-климатических зонах России, в том числе, в Астраханской области (К.Л.Мальцев, 1998), в Калмыкии, Якутии (М.Г.Сафонов,1994), Дальнем Востоке (М.А. Семицкий, 1994; Г.С.Сивков, 1998), Нижегородской области.

По данным И.А.Архипова (2004) инвазированность крупного рогатого скота парамфистомами в Нижнем Поволжье составляет 74,7% при интенсивности инвазии до 14596 экз./гол.

Интенсивность заражения крупного рогатого скота колеблется от до 1115 экз./гол. о чем свидетельствуют данные многих авторов.( И.А. Архипов, К.Л.Мальцев, Н.А.Староверова, 1998) Известны случаи, парамфистомоз крупного рогатого скота проявляется в форме острых вспышек со случаями падежа животных, особенно молодняка.

Парамфистомами поражен крупный рогатый скот как общественных хозяйств, так и частного сектора, о чем свидетельствуют данные С.Б.Воронков (2000).

Парамфистомоз широко распространен в Белоруссии, например, в отдельных хозяйствах инвазированность животных достигает 100 %.

Инвазированность скота в некоторых странах Африки (Кении и Камеруне) находится в пределах 12-100% (H.K.Cheruijot, L.W.Wamae,1988;

M.F.Asakji, 1989). В других регионах мира также инвазированность животных достаточно высокая: Чехословакия - 19,2% (M.Kormanova, 1989);

Франция 5,4% (Y.Casset, 1989 P.Dorchies, 1989); США 10-91% (J.B.Malone et al., 1992); Индия 58,2-96,1% (T.K.Varma et al., 1989); Западная Бенгалия 57,7% (A.K.Das et al., 1990); Куба 63,3% (M.J.Percedo, R.Larramendy,1989);

Непал 58, 3% (S.H.Mahato, K.Rai, 1992).

Распространение парамфистомидозов зависит от сезона года, возраста животных, природно-климатических и географических условий и др.

Так, по данным Т.М. Веселова (1986), Г.В Вешнякова (1993) И.ААрхипова (2004) и др. с возрастом крупного рогатого скота инвазированность их парамфистомами повышается.

Аналогичного мнения придерживаются также Ф.А. Волков (1991), S.H.Mahato, K.Rao (1992).

По данным И.ААрхипова (2004) телята в Нижнем Поволжье инвазированы лиорхами на 32,6%, а взрослый крупный рогатый скот на 87,5-100%.

Следует отметить, что в наиболее тяжелой форме протекает это заболевание у телят первого года выпаса, отмечены случаи, когда телята гибнут (Е.А. Ефремова, 1991).

Неодинаковые результаты получены авторами при исследовании сезонной динамики инвазированности крупного рогатого скота парамфистомами, что обусловлено разными природно-климатическими условиями.

Многие исследователи парамфистомид выявляли в организме взрослого крупного рогатого скота в течение всего года (Ф.А.Волков, В.А.Апалькин, 1991; J.Dinnik, 1962), но из других работ следует, что вспышки парамфистомоза у телят отмечаются только осенью и зимой (G.S.Thapar, 1956; R.Katiyar, T.Varshney, 1963).

Преимагинальные парамфистомы обнаруживаются в кишечнике телят летом, и их количество повышается в августе. Через 3-4 недели после выгона телят на пастбище наблюдаются случаи клинического проявления парамфистомоза (Ф.А. Волков, 1995).

По сообщению F.Aumour (1985) заражение крупного рогатого скота лиорхами происходит в июне-августе. Инвазированность животных повышается к осени и достигает пика зимой.

В условиях Нижегородской области взрослый крупный рогатый скот инвазирован в течение всего года при экстенсивности инвазии до 73,9%.

Почти во все сезоны года, за исключением весны, в организме крупного рогатого скота паразитировали одновременно преимагинальные и взрослые парамфистомы (P.cervi), а весной только имагинальные. Впервые яйца парамфистом в фекалиях крупного рогатого скота обнаруживаются впервой декаде октября.

Таким образом, в разных регионах сезонная динамика инвазированности крупного рогатого скота парамфистомидами, а также сроки заражения животных значительно отличаются. Это связано с разными природноклиматическими условиями.

Мониезиоз тоже относится к числу наиболее распространенных гельминтозов крупного рогатого скота, протекает в виде энзоотии с тяжелым клиническим течением и падежом молодняка (И.М. Гаджиев, 1984) У крупного рогатого скота и других жвачных животных общие возбудители мониезиозов: Moniwzia expansa и M.benedeni и, по-видимому, возможно взаимное перезаражение животных.

Мониезиоз встречается у крупного рогатого скота во многих регионах нашей страны. По данным некоторых авторов (С.Д.Дурдусов, 1994) инвазированность крупного рогатого скота в Калмыкии возбудителем M.

Expansa составляет 6,4 %.

Как известно M. Expansa наиболее распространен в умеренной полосе юга страны, поражая жвачных преимущественно в молодом возрасте.

Мониезиоз, вызванный M.benedeni зарегистрирован в Саратовской области, Куйбышевской, Челябинской, и др. областях ( М.Г.Сафонов, 1995).

По интенсивности и экстенсивности инвазии M.benedeni, также как и по M.expansa, в литературе очень мало данных. Наибольшее количество M.benedeni встречается у крупного рогатого скота и овец, и в отличие от M.expansa данный вид почти одинаково часто встречается как у взрослых, так и у молодняка.

По данным Т.Ю Дектерявской (2006) при вскрытии 32 голов молодняка крупного рогатого скота в Рязанской области у 15,6% обнаружены M.benedeni.

Изучая эпизоотическую ситуацию по гельминтозам крупного рогатого скота в откормочных хозяйствах Европейской части России многие ученые отмечали 20%-ную инвазированность их мониезиями (Н.В.Демидов, 1987).

Аналогичные исследования, проводенные достаточно давно в разных регионах России и бывшего СССР (Калмыкия, Тамбовская область, Оренбургская область и др., Казахстан, Узбекистан), позволяют сравнить эпизоотическу ситуацию по мониезиозу с современными данными и говорить о том, что инвазированность крупного рогатого скота и овец колеблется в тех же пределах 10-50-% ( Э.Х.Даугалиева, 1994).

Анализ имеющейся на сегодня литературной информации свидетельствует о том, что мониезиоз у крупного рогатого скота менее изучен, чем у овец. Работы, проведенные на юге Европейской части страны, касались, в основном, овец. Сравнительно мало работ по сезонной динамике монезиоза крупного рогатого скота, вызываемого разными видами мониезий, сроками заражения телят мониезиями в условиях аридной зоны юга России.

Диктиокаулез. Диктиокаулезы характеризуются тем, что вызывают бронхопневмонию у животных, нередко при тяжелом течении заболевания животные гибнут. Особенно тяжело протекает заболевание у молодняка.

Негативные последствия диктиокаулеза связаны со снижением прироста массы тела или вынужденным убоем тяжело больных животных. По данным ряда авторов за пастбищный период от зараженных диктиокаулезом телят не дополучают до 20,7 кг массы тела (И.С.Дахно, 2007; Н.В. Демидов, 1982; L.L.Smit, 1994).

Анализ литературных данных по интенсивности инвазированности животных по разным регионам свидетельствует о широком распространении заболевания. Так, зараженность молодняка крупного рогатого скота диктиокаулезом в отдельных хозяйствах Омской области достигает в августе до 80,4%, инвазированность животных в Ярославской и Саратовской областях значительно ниже и находится в пределах 10-17,7%.В Алтайском крае диктиокаулезом инвазировано 38,6% животных (Т.С. Новик, 2005;

В.А. Дриняев,2005).

В центральном регионе РФ инвазировано12-46% животных. Например, в Ярославской области экстенсивность инвазии крупного рогатого скота Dictyocaulus viviparus составляет 34,2% в сентябре и 27,0% в августе (М.В. Якубовский, 1991), в Белгородской области 12%, Московской 23,2М.А. Семицкий, 1994). Диктиокаулез распространен также в других регионах Российской Федерации и странах Ближнего Зарубежья (И.ААрхипов,2004; В.А.Апалькин, 1995; С.Д.Дурдусов, 1994).

Анализ иностранной литературы также свидетельствует о широте распространения диктиокаулеза животных. Данные по Европейским странам опубликованы в следующих работах: (P. Brophy, P.J. Caffrey, 1988; J. Jansen, F.N.

Borgsteede, 1990; H. W.Ploeger et al., 1990; N.M. Eysker et al., 1995, 1996; M.F.

Fisher, D.E. Jacobs, 1995, T. Schnieder et al., 1993). По Новой Зеландии (F.H.

Borgsteede et al., 1994) Аргентине (P.E. Steffan et al., 1990), США (J.C. Williams, C.S. Eddi, 1990; L.L. Smit, 1994; T.A. Yazwinski, H.B. Featherston, 1995).

Исследователи, изучавшие возрастную динамику инвазированности крупного рогатого скота, отмечают, что заболевание характеризуется снижением экстенсивности и интенсивности инвазии с возрастом животных.

Телята текущего года инвазированы на 30,3%, 12 месячного возраста на 16,1%, а животные возрастом более 2-х лет оказались неинвазированными, т.е. взрослые животные болеют редко (К.Л.Мальцев,1997).

Для разработки оптимальных сроков дегельминтизации большое значение имеют данные по сезонной динамике инвазированности крупного рогатого скота. Так, массовое заболевание телят диктиокаулезом в Смоленской области отмечается в период с августа по октябрь, к концу ноября и по январь количество больных животных уменьшается. Аналогичного мнения придерживается Г.А. Аликова (2007).

При диктиокаулезе наблюдали два пика инвазированности крупного рогатого скота: первый – в апреле-мае и второй – в августе-сентябре у телят текущего года рождения (Б.А. Астафьев, 1989; С.Д.Дурдусова, 1995).

Молодняк старше года в условиях Сарстовской области остается инвазированным зимой и с выходом на пастбище служит источником инвазии (В.Н.Жуленко, 1998).

Как известно, действительно, личинки D. viviparus устойчивы во внешней среде и могут даже перезимовывать на пастбище, а весной заражают животных (J.L.Duncaen et al., 1979; G.A.Oakley, 1981; E.T.Lyons et al., 1981 и др.).

Однако нельзя не упомянуть и мнение других ученых, считающих, что личинки D.viviparus чувствительны к холоду и гибнут в зимний период (А.В.Шаталин, 1976; F.H.M.Borgsteede, J.Hendriks, W.A.Leeuw, 1994 и др.).

Известными специалистами проведена работа по установлению границы эпизоотического проявления диктиокаулеза крупного рогатого скота в условиях Нижнего Поволжья (С.Д. Дурдусовым, 1995; К.Л.Мальцев, 2001). Всего гельминтолярвоскопическим исследованиям за весь период эксперимента подвергнуто 2700 голов крупного рогатого скота разных возрастных групп и установлено, что 64 из них (2,4%) оказались зараженными диктиокаулами ( К.Л.Мальцев,2001).

Наиболее высокую степень экстенсинвазии, выявляли у молодняка животных в период с конца марта по июнь и с конца сентября по декабрь ежегодно. В те же годы в зимние и летние месяцы заболевание диктиокаулезом у этой группы животных сводилось к минимуму или не регистрировалось вообще. С наступлением холодов (конец ноября) диктиокаулез во всех возрастных группах крупного рогатого скота снижался до минимума. Летом, с наступлением жаркой, засушливой погоды диктиокаулезная инвазия всех возрастных групп животных снижается и варьирует на уровне 1,4-4,3 %. И, наоборот, с наступлением осени заражение крупного рогатого скота происходит более интенсивно. Гельминтологическими вскрытиями легких 95 убойных животных из разных животноводческих точек этого хозяйства установили, что зараженность крупного рогатого скота диктиокаулами составила 16,6Высокий процент инвазии обуславливаем тем, что вскрытие осуществляли в месяцы, когда зараженность животных диктиокаулезом возрастает.

Таким образом, анализ литературы показал широкое распространение диктиокаулеза крупного рогатого скота, особенности эпизоотологии которого отличаются в разных регионах.

Гиподерматоз. Среди паразитарных болезней крупного рогатого скота наиболее распространенное хронически протекающееся заболевание, вызываемое длительным (в течение 6-9 месяцев) паразитированием личинок подкожного овода обыкновенного Hypoderma bovis de Geer (строка) и южного подкожного овода Hypoderma lineatum de Villers (пищеводник).

Гиподерматоз крупного рогатого скота наносит огромный экономический ущерб животноводству в связи с ухудшением качества кожевенного сырья, снижением удоев, змедлением роста молодняка. Характерной особенностью является также общая интоксикация организма, что способствует как дополнителному снижению молочной и мясной продуктивности животных, так и ухудшению качества продукции.

По имеющейся информации ежегодные потери молока в Российской Федерации составляют 90-200 кг от каждой больной гиподерматозом коровы, мяса – от 13 до 18 кг, кожевенного сырья – 8 % площади заготовленных шкур. Широкое распространение гиподерматоза препятствует динамичному, эффективному и устойчивому развитию животноводства и сельского хозяйства в целом, оказывает неблагоприятное влияние на здоровье населения (А.А.Непоклонов, Н.Х. Мамаев,1998; Р.Т.Сафиуллин, 2006).

Возбудителями болезни являются личинки подкожных оводов спинномозговика и пищеводника. Развитие идет по следующим стадиям: яйцо, три стадии личинок, куколка и имаго (рис.1). Первый лет оводов начинается в мае-июне, только в жаркие солнечные дни. Самка спинномозговика откладывает яйца на шерсть в верхних частях конечностей, на живот, вымя и бока, а пищеводника – в области путового сустава. Через 4–7 и более дней в них созревает личинка I стадии. Личинки пищеводника мигрируют в область глотки и пищевода, а личинка спинномозговика – в спинномозговой канал, где они находятся до 6 мес. После этого они мигрируют в область спины и поясницы, где покрываются соединительной капсулой и превращаются в личинок II стадии, которые выделяют ферменты, расплавляют ткани и образуют свищевые ходы. Затем они превращаются в личинок III стадии, выпадают на землю, зарываются в верхний слой почвы и окукливаются, после чего из куколок выходят имаго.

Заражение животных происходит только летом во время лёта оводов в жаркую сухую солнечную погоду. Животные заражаются преимущественно в возрасте от 1 до 4 лет.

Животных, пораженных личинками подкожных оводов, выявляют весной в период массового подхода личинок в подкожную клетчатку в области спины с помощью пальпации, обнаруживая желваки.

Основная цель борьбы с подкожными оводами – это уничтожение личинок I стадии в организме животных. Раннюю химиотерапию проводят осенью в сентябре-ноябре. Позднюю химиотерапию проводят весной в период максимального подхода личинок в области спины теми же препаратами. Осенью обрабатывают всех животных, выпасавшихся на пастбище, дважды с интервалом в 1 месяц, а весной – только пораженных животных.

Клещи паразитируют на поверхности кожи, поэтому их называют накожниками. Они питаются клеточным соком и лимфой. В развитии участвуют следующие стадии: яйцо, личинка, протонимфа, телеонимфа и имаго. Весь цикл развития длится 20–25 дней.

Заболевание распространено повсеместно, во всех категориях хозяйств, и регистрируется преимущественно в стойловый период. В это время в помещениях наблюдается скученное содержание животных, усиливается контакт между ними, повышается влажность и создаются все условия для развития клещей. Болезнь отмечается особенно в хозяйствах с неблагоприятными условиями содержания и кормления животных. Чаще болеют истощенные животные с пониженной резистентностью. Главным источником инвазии являются больные животные.

Точный диагноз ставится при обнаружении клещей в соскобах кожи, которые берут на границе участков пораженной и здоровой кожи. У крупного рогатого скота поражается шея, холка, область спины, крестец. Для профилактики псороптоза в хозяйствах проводят комплекс мероприятий против заноса накожниковой чесотки. Вновь поступивших в хозяйство животных карантинируют и подвергают профилактической обработке. Животных желательно пасти на пастбищах, изолированных от поголовья других хозяйств. Ежегодно всех животных обрабатывают против чесотки с профилактической целью.

При изучении особенностей эпизоотического проявления псороптоза крупного рогатого скота в хозяйствах Республики Калмыкия установлено, что псороптоз среди крупного рогатого скота имеет широкие (территориально-пространственные) границы, показатель неблагополучия по макротерриториальным и четко обозначенным административным пунктам равняется единице, что является объективным и прогностическим показателем тенденций его эпизоотического проявления в регионе. Индекс эпизоотичности по результатам исследований варьировал от 0,08 до 0,25 (по хозяйствам районов). В целом по изучаемому региону он составляет 0,25.

Экстенсивность инвазии (ЭИ) псороптоза среди взрослого крупного рогатого скота в хозяйствах республики варьирует от 13,8 до 32,1%. В целом по базовым хозяйствам ЭИ клещами P. bovis составила 28,37%.

Установили субпопуляционные границы эпизоотического проявления псороптоза в регионе. Так, среди коров ЭИ псороптоза составляет 23,2±1,2%. Наибольшее количество животных, пораженных псороптозом (25 – 32,1%), установлено в январе - феврале.

Среди нетелей в среднем по региону псороптоз установлен в 27,9±1,3% с вариацией от 16,7 до 43,9%. Более высокая степень их поражения также установлена в январе - феврале (29,7 – 43,9%). Установили, что темп нарастания вовлеченности нетелей в эпизоотическое проявление псороптоза составил 4,7±0,2% (в месяц).

Эпизоотическое проявление псороптоза среди молодняка крупного рогатого скота оказалось более высоким (34,7±1,7%). Месячный темп нарастания субпопуляционных границ псороптоза по данной группе животных составил 12,5%. ЭИ псороптозом телят в январе - феврале оказалась наибольшей (39,5 - 65,4%), в марте несколько ниже (26,2 - 30,7%).

1.2. Современные подходы к фармакотерапии паразитозов Фармакотерапия паразитозов сельскохозяйственных животных базируется на общепринятых принципах, т.е. используемые лекарственные средства должны обеспечивать максимальный терапевтический (или профилактический) эффект при минимальной токсичности для организма животных. Кроме того, действующее начало лекарственного средства должно быстро выводится из организма животных, а весь набор лечебнопрофилактических мероприятий должен быть экономически выгодным.

Анализ литературной информации показывает, что в настоящее время имеется огромное количество средств и методов, используемых в процессе фармакотерапии инвазий различных животных.

Например, экономическую оценку эффективности схем лечения лактирующего крупного рогатого скота от стронгилятозов желудочно-кишечного тракта панакуром, левамизолом и тетрамизолом проводили разные авторы.

Однако полученные результаты оказались противоречивыми.

R.P.Herd (1983), T.E.Holste (1981) рекомендуют дегельминтизировать коров только в случае высокой степени инвазированности или при выпасе на сильно контаминированном пастбище, или же перед постановкой на стойловое содержание. При слабой зараженности животных стронгилятами массовая дегельминтизация перед отелом нецелесообразна вследствие ее нерентабельности.

По данным других авторов (D.X.Blise, A.C.Todd, 1979, L.Graywinski, T.Stadnicki, 1981) молочная продуктивность коров после дегельминтизации увеличилась до 3 кг в сутки при наличии в 5 г фекалий 30 яиц стронгилят.

Повышение удоев после дачи антгельминтиков эти авторы объясняют улучшением обмена веществ дегельминтизированных животных.

Противоречивые данные представлены относительно эффективности фенбендазола. Так, при анализе 9000 отелившихся коров, дегельминтизированных фенбендазолом, удои молока на 42 кг выше по сравнению с контролем, но при этом не отмечено корреляции между количеством яиц паразитов в пробах фекалий после отела и молочной продуктивностью (J.P.Michel, T.V.Mulholland, 1981). В опытах, проведенных на 800 коровах в Австрии, ежемесячное применение фенбендазола не оказывало влияния на молочную продуктивность (D.X.Blise, A.C.Todd, 1979).

Некоторые авторы (Н.Х Мамаев, 1998) рекомендуют применять ринтал и панакур для лечебно-профилактических мероприятий при желудочно-кишечных стронгилятозах у коров.

При дегельминтизации крупного рогатого скота при стронгилятозах желудочно-кишечного тракта ряд исследователей применяли албендазол, тиабендазол, фенбендазол, левамизол, фенбантел и другие препараты. Так В.Н.Скира, 2000) рекомендует двукратную дегельминтизацию в декабре и январе независимо от срока отела. Другие авторы (A.C.Todd et al., 1976) предлагают пятикратную дачу фенбендазола: в феврале, апреле, а затем трижды с интервалом в 1 месяц.

Обращает внимание информация о влиянии заболевания на рост животных. Заболевание стронгилятозами и другими гельминтозами отрицательно отражается на всех видах продуктивности животных, например, инвазированные только желудочно-кишечными стронгилятами телята имели к концу пастбищного периода массу тела на 50-80 кг меньше, чем неинвазированные (Г.А.Симонян, 1995). По данным автора за 4 месяца пастбищного периода ущерб от снижения мясной продуктивности молодняка крупного рогатого скота при диктиокаулезе составил 9,37 кг, при стронгилятозах желудочно-кишечного тракта 11 кг.

Предпринимались попытки по усовершенствованию системы мероприятий по предотвращению наносимого стронгилятами ущерба, включая меры пастбищной профилактики (J.F.Michel, M.Richard, J.F.B.Altman, 1982). Эффективность этих мероприятий связана с выбором наиболее оптимальных сроков смены пастбищ и рациональной дегельминтизацией. По мнению некоторых авторов (C.Mage, 1983), наиболее правильной считается интегрированная пастбищная профилактика, сочетающая дегельминтизацию животных и смену мест выпаса.

В своей работе З.Д. Тотиков (1991) отмечает, что экономический ущерб, оцениваемый по недобору массы животных за 4 месяца, и наносимый диктиокаулезом, кишечными стронгилятами и их сочетанием составляет 5,08; 3,82 и 10,18 кг/гол соответственно. По его данным лучшие результаты показала двукратная смена пастбищ с одновременной дегельминтизацией, что выразилось не только в снижении степени инвазированности животных, но и в получении высоких приростов массы тела. Наиболее приемлемой оказалась схема, по которой первую смену пастбищ проводили без дегельминтизации животных, а вторую – с дегельминтизацией.

При проведении лечебно-профилактических мероприятий против легочных стронгилятозов сельскохозяйственных животных в условиях Центральной и Южной зон европейской части Российской Федерации важное место принадлежит препарату альбен, разработанному в «НВЦ Агроветзащита».

Альбен обладает высокой (98,5-100 %) антигельминтной эффективностью в отношении легочных стронгилят овец, в первые 10 дней несколько снижая у них иммунобиологическую реактивность с последующим восстановлением через 5 дней после применения альбена. Действующее вещество и метаболиты отсутствуют в крови и молоке животных, а через 7-10 дней – в паренхиме органов и тканей организма животных. При применении препарата альбен животным при легочных стронгилятозах обеспечивается не только клиническое и биологическое их выздоровление, но и восстановление морфологии и функции всех органов и систем во время реабилитационного периода (через 40 дней после начала лечения).

В почвенно-климатических условиях Австралии показано, что наибольший прирост массы тела получен от телят, дегельминтизированных левамизолом или фенбендазолом в июле и сентябре. Оптимальная схема борьбы против нематодозов крупного рогатого скота, по мнению исследователей, предусматривает проведение одно- или двукратной дегельминтизации и однократной смены пастбища,(A.Axelsenet al., 1986).

Повышение удоев молока у коров, леченных тиабендазолом в дозе мг/кг и панакуром в дозе 8 мг/кг, а также возрастание жирности молока показано в разных работах (J.Hamann, W.Heeschen, 1980; J.J.Perkiney, K.Bairden, J.Armour,1982).

При дегельминтизации бычков массой по 140 кг левамизолом в дозе 6 мг/кг в январе, мае и сентябре и в дозе 3 мг/кг в феврале, марте июне,июле, августе и октябре, и получено 120 кг дополнительного прироста массы тела животных (T.J.Tlerney, J.Limpus 1982). Аналогичные данные на получены (R.P.Herd, L.E.Heider, 1982) при дегельминтизации телок албендазоломв дозе 7,5 мг/кг на 3 и 6-й неделях выпаса.

В работе (S.M.Taylor et al., 1985) сообщается, что применение антгельминтиков в первой половине пастбищного сезона позволяет получить высокую эффективность против гастроинтестинальных нематод у телят первого года выпаса. Обычно дегельминтизируют выпасаемый молодняк крупного рогатого скота через 3,6 и 9 недель после перевода на пастбищное содержание. Ивермектин в дозе 0,2 мг/кг при подкожном введении и в дозе 0,5 мг/кг при накожном применении предотвращает заражение телят остертегиями в течение 14 дней и, следовательно, дегельминтизацию телят ивермектином целесообразно проводить через 3,8 и 13 недель после выгона на пастбище (D.Barth, 1983; T.Schnieder, S.Wheeler, 1991).

При применении ивомека, сибкура и левамизола молодняку крупного рогатого скота в феврале и мае наблюдается существенное снижение зараженности желудочно-кишечными гельминтами и повышение прироста массы тела телок на 40,09-7,20 кг ( С.Д.Дурдусов, 1995).

В Австралии при ежемесячной дегельминтизации телят прирост массы тела составил 214 кг, а при однократной дегельминтизации – 126 кг (W.Leaming, R.Roncalli, 1978)..

Положительные результаты были получены E.J.Nagle et al. (1980) в Ирландии при двукратной дегельминтизации молодняка крупного рогатого скота левамизолом илифенбендазолом в середине июня и при постановке на стойловое содержание.

R.L.Cornell (1983) испытал 2-4-кратные дегельминтизации телят с месячным интервалом в пастбищный период, начиная с середины лета.

Хорошие результаты получены при однократной дегельминтизации в середине июля с переводом на благополучное пастбище, а при высоком весеннем заражении лучший эффект отмечали при дегельминтизации телят через 3 и 6 недель после выгона их на пастбище.

В ряде работ, проведенных в Англии (J.Armour, CmP,Ogbaume, 1982;

J.Armour, G.Urguhart, 1983) рекомендовано дегельминтизировать крупный рогатый скот через 3, 6 и 9 недель после выгона их на пастбище и при постановке на стойловое содержание.

О проведении 2-3-кратных дегельминтизаций молодняка крупного рогатого скота в пастбищный период сообщал также H.Prosl (1983) в Австрии.

Дегельминтизация телят в США предусматривает применение антгельминтиков в начале выпасного сезона и повторно дважды с 3-4недельным интервалом (Herrick, 1988).

H.Giardia et al. (1990) рекомендовали в Англии применять ивермектин коровам 2 и 7 июля, телятам 29 июля и 6 августа. При этом прирост массы тела коров и телят был выше соответственно на 12,5 и 4,4 кг прироста не леченых животных.

В Голландии (F.Borgsteede et al. 1990) разработана программа борьбы с паразитами телят с применением дектомакса в дозе 200 мкг/кг. По мнению авторов, дегельминтизация телят в первый пастбищный сезон на 1 и 56-й дни выпаса является успешной мерой профилактики паразитарных бронхитов и гастроэнтеритов.

A.J.Weatherley et al. (1993) предложили программу борьбы со стронгилятозами телят путем обработки иверментином с 4-недельным интервалом или дорамектином с 8-недельным интервалом.

В Калужской области исследована персистентность ряда антгельминтиков и эндэктоцидов при диктиокаулезе телят проведены (К.Л.Мальцев, 1997). После дегельминтизации молодняка крупного рогатого скота личинки диктиокаулюсов впервые обнаруживали в фекалиях телят через 4 недели после дачи нилверма и валбазена, через 6 недель после введения цидектина и ивомека и через 7-8 недель после введения дектомакса. Для профилактики диктиокаулеза в пастбищный период и предотвращения контаминации пастбищ целесообразно применять нилверм и валбазен через 3,7 и11 недель после выгона на пастбище, а дектомакс на 3,11 и 19 неделе выпаса. При 3-х кратном применении нилверма, валбазена и дектомакса в пастбищный период было получено, в среднем, на 18,0;

15,0 и 21,6 кг больше прироста массы телят.

Таким образом, анализ литературы показывает, что дегельминтизация крупного рогатого скота, освобождая животных от гельминтов, способствует повышению их продуктивности. В разных странах и регионах используют различные схемы дегельминтизаций крупного рогатого скота и программы мер борьбы, которые зависят от сроков заражения и особенностей эпизоотологии.

Значительные исследования проведены в направлении разработки оптимальных схем дегельминтизаций крупного рогатого скота и овец с учетом сроков заражения и условий среды (Г.М.Лазарев, 1994;

С.Д.Дурдусов, 1995; Архипов И.А., Дурдусов С.Д., 1998; С.Д.Дурдусов, 1999; Мальцев, М.Ш.Акбаев, 2008) В этих работах представлена информация о динамике паразитарных болезней в аридной зоне Юга России, проанализирована зависимость течения паразитозов от почвенно-климатических условий региона и предложены соответствующие схемы борьбы с наиболее экономически значимыми паразитозами сельскохозяйственных животных.

Однако следует отметить, что динамика паразитозов постоянно варьирует с изменением погодных условий, паразиты адаптируются к используемым против них препаратам. Исходя из изложенного, становится очевидным факт необходимости постоянного уточнения данных по эпизоотологической ситуации по паразитозам. Кроме того, не вызывает сомнений актуальность проведения исследований по разработке более современных средств и методов профилактики и лечения паразитозов.

1.3 Фармакотерапия инвазированных животных на основе учета их эколого-эпизоотологической ситуации Хорошо известно, что в последнее время с возрастанием антропогенного воздействия на окружающую среду произходит изменение естественно сложившихся взаимодействий между живыми организмами, в том числе и в системах хозяин-паразит. Поэтому в процессе организации лечебнопрофилактических мероприятий против различных паразитозов сельскохозяйственных животных предлагается учитывать эпизоотологическую обстановку по контролируемым инвазиям (Г.М.Лазарев, С.Д.Дурдусов, 1997; В.Ф.

Никитин, 1996; Дурдусов С.Д., Рехвиашвили Э.И, Архипов И.А. 1998) Заслуживают внимательного изучения резуьтаты исследований, проведенных с целью выяснения эпизоотологической обстановки по многим гельминтозам в засушливых областях юга России. На основе этих работ получены данные, которые легли в основу «Рекомендаций по профилактике гельминтозов крупного рогатого скота в условиях сухих степей и полупустынь юга России» (Г.М.Лазарев, Н.М.Пономарев, С.Д.Дурдусов,1999.).

В итоге проведенных исследований предложены усовершенствованные схемы применения противопаразитарных средств в пастбищный период против диктиокаулеза и стронгилятозов желудочно-кишечного тракта телят с учетом времени заражения и персистентности антгельминтного действия в конкретных эколого-эпизоотологических условиях.

Анализ опубликованных данных о фармако-токсикологических исследованиях противопаразитарных препаратов свидетельствует, что показатели, характеризующие их воздействие на организм, во многом зависят от вида животных, возраста, физиологического состояния, экологоэпизоотогогической стуации и других факторов. Поэтому данные фармакотоксикологических исследований препаратов, в частности, противопаразитарных, полученные на лабораторных животных, не могут быть полностью перенесены на другие виды животных. Учитывая это, при разработке новых лекарственных препаратов, и методов их применения необходимо заново проводить весь комплекс фармако-токсикологических исследований.

Во многих известных работах приводятся данные об испытании авермектинсоднржащих препаратов с учетом фазы развития паразитов, возраста и вида подопытных животных, схем применения.

Так, в исследованиях G.W. Benz (1983, 1984); R. Alva - Valdes et al.

(1984) отмечается высокая эффективность ивермектина в дозе 0,2 мг/кг массы при желудочно-кишечных и легочных нематодозах (как половозрелых, так и развивающихся личинок).

Продолжительность антгельминтного действия ивермектина против повторного заражения бычков стронгилятами пищеварительного тракта изучена К.С. Bremner et al. (1983). По данным авторов эффективность препарата в дозе 0,2 мг/кг массы на 7 сутки составила 95,8 - 100% против личинок Heamonchus placei, Cooperia pectinata, Oesophagostomum radiatum, на 9 сутки после введения эффективность препарата была существенно ниже и составила 56,9, 61,3, 58,4% соответственно против личинок Н. placei, С, pectinata, О. radiatum.

В работе (Н.В. Демидов., 1982) отмечается, что применение препаратов на основе авермектинов в различных странах мира показало высокую эффективность их при диктиокаулезе, телязиозе, нематодирозе, остертагиозе, трихостронгилезе, гемонхозе, и других болезнях, вызываемых паразитическими червями и эктопаразитами.

В материалах фирмы « Livestock Farming » ВГ (1995, №10) отмечено, что при диктиокаулезе применяли ивомек через 3;8 и 13 недель после выгона телят на пастбище. В каждой группе было по 10 животных. В легких телят контрольной группы обнаружено 1200 нематод, а у подопытных - ни одной. Сделан вывод о нарушении цикла развития паразита под действием ивомека и "очищение" пастбищ, а также о нецелесообразности применения систамекса или паратекса против желудочно-кишечных гельминтов и чередовании пастбищ.

Авермектинсодержащие препараты изучены на достаточно большом поголовье скота, в разных климатических зонах и при различных паразитозах. Так, И.А. Архипов (1987-1989) провел исследования с целью изыскания эффективных способов лечения крупного рогатого скота при онхоцеркозе.

Эффективность против микроонхоцерк учитывали по результатам исследования проб кожи через 16, 35, 44, 181 и 205 суток. По данным автора препарат обладает 91-100%-ной эффективностью против микроонхоцерк.

К.М. Ерболатов (1988) отмечает, что в Уральской области крупный рогатый скот инвазирован диктиокаулами на 20%, стронгилятами пищеварительного тракта 13,3-64,7%, в основном, остертагиями и нематодирами.

В этих условиях ивомек в дозе 1 мл на 50 кг живой массы применяли 3кратно в течение года - в апреле, июне и июле. Исследователи отмечают, что такая схема надежно профилактирует указанные гельминтозы.

При телязиозе крупного рогатого скота в Читинской области ивомек применяли подкожно однократно в дозе 0,2 мг/кг живой массы тела. Он показал высокую эффективность- 96,7% (В.З.Ямов, 1989).

В Белоруссии против телязий и стронгилят пищеварительного тракта при применении данного препарата получена 90-100%-ная эффективность (С.С. Липицкий,1990). В Нечерноземной зоне России ивомек показал 100%-ный эффект против телязий (С.В. Енгашев, 2005).

Высокая (100%) эффективность ивомека против личинок гиподерм показана при применении препарата в дозе 3,3 мкг/кг живой массы тела, при подкожном введении. По мнению автора работы (А.В. Поникаров, 1989) доза ивермектина 200 мкг/кг, рекомендуемая фирмой изготовителем для применения на крупном рогатом скоте при гиподерматозе, оказалась во много раз завышенной (почти в 60,3 раза).

К аналогичному выводу пришли и другие исследователи В.А. Апалькин, (1997). Коровам в количестве 1150 голов осенью вводили ивомек инъекционный в дозе по 1 мл/гол, а 520 телятам текущего года рождения — 0,5 мл/голову. Весной ни одной личинки гиподерм не было обнаружено, тогда как у коров в контроле экстенинвазированность составила 62,2% при интенсивности инвазии от 1 до 34 экземпляров, а у телят — 65,7% и 1- экземпляров соответственно.

Ивомек плюс является комбинированным препаратом и заслуживает особого внимания, так как вызывает гибель эктопаразитов, нематод и фасциол, благодаря наличию в его составе клорсулона. Изучение эффективности данного препарата проведено при различных гельминтозах животных.

Так, И.А. Архипов (1995) установил 98,7 и 71,8%-ный эффект от применения ивомека плюс в лечебной дозе против взрослых и преимагинальных форм фасциол. По данным К. Л. Мальцева (1998) в условиях Алтайского края ивомек плюс показал 100%-ную эффективность против телязий, диктиокаул, трихостронгил, личинок гиподерм, возбудителей чесотки. Эффективность против вызывал гибель 98.3% фасциол и 88,8% не-матодир.

Р.Т.Сафиуллин (1995) в Липецкой области проверил ивомек на овцах разного возраста. Для проведения работы автором выбраны ягнята текущего года рождения, инвазированные диктиокаулами, нематодирами, другими стронгилятами пищеварительного тракта, мониезиями и кровососками.

Автор делает вывод о том, что ивомек высокоэффективен против нематод и эктопаразитов – экстенсэффективность составила 100%, но не действует на мониезий. В условиях Липецкой области повторные обработки ивомеком следует проводить через 45 дней.

Обубликованы данные по изучению эффективности ивомека при псороптозе овец и смешанных инвазиях овец в Башкирии (М.Б. Мусаев, 1989).

Получены интересные данные при изучении терапии беременных овец ивомеком (А.А. Неполклонов, 1986). По данным автора ивомек применяли овцематкам на последнем месяце беременности в дозе 0,2 и 0, мг/кг массы подкожно. В первые 6-10 суток было замечено, что прекращался зуд, вызываемый возбудителями псороптоза. Случаев клинического проявления заболевания в первые 30 дней не было, а к 40-му дню было поражено уже 30% поголовья. Авторы считают, что при однократном введении ивомек не обеспечивает лечебного эффекта при псороптозе овец.

Высокая эффективность ивомека при псороптозе и эстрозе овец показана в ряде работ (В.И.Ремез, 1995;) Отмечается, позитивное значение новой концепции профилактики и лечения псороптоза, эстроза и гельминтозов овец. По предложенной схеме в каждом хозяйстве создается страховой запас препаратов системного действия (ивомек) из расчета на 10-20% животных всего поголовья. Овец, заболевших в осеннеезимний период псороптозом, когда купание их невозможно, обрабатывают двукратно ивомеком. Эти меры способствуют оздоровлению овцепоголовья от эстроза, псороптоза и нематодозов.

Высокоэффективным при псороптозе КРС оказался препарат Ивермек (Н.М. Корешков, 1995).

В первой серии опытов терапевтическая эффективность «Ивермека»

оценивалась в сравнении с зарубежными аналогами («Цевамек», Санофи, Франция и «Баймек», Байер, Германия) и в зависимости от способа введения (подкожно или внутримышечно). Препараты вводили в дозе 1,0 мл/50 кг живой массы подкожно двукратно с интервалом 10 дней. Кроме того, «Ивермек»

одной группе животных вводили и внутримышечно. Получены данные о хорошей терапевтической эффективности всех трех препаратов (экстенсэффективность обработки – 100%). Однако, при внутримышечном способе введения Ивермека, выздоровление животных наступало в среднем на 3-5 дней быстрее, чем при подкожном способе применения как «Ивермека», так и его аналогов.

В результате испытаний установлено, что экстенсэффективность обработки животных против псороптоза составила: при двукратном введении – 73,5;

98,8; и 100% соответственно при дозах 0,5; 0,8 и 1,0 мл на 50 кг веса;

1.4 Роль и значение авермектинсодержащих препаратов при проведении лечебно-профилактических мероприятий 1.4.1 Препараты, содержащие в качестве действующего Ивермектин (рис.2) – комплекс химически модифицированных (гидрированных) авермектинов B1a, B1b, продуцируемых микроорганизмом Streptomyces avermitili (Е. Кривякин, 1994).

Ивомек, как отмечалось выше, является первым препаратом, созданным на основе гидрированных метаболитов Streptomyces avermitilis.

Многочисленные исследования показали безвредность и исключительно высокую эффективность Ивомека при экто- и эндопаразитозах животных при подкожном введении в дозе 1 мл/50кг массы, а для свиней – 1 мл/ЗЗкг (Лемехов П.А. 1987; Мамаев Н.Х., Голин П.И.,Омарова М.В.,1988).

При изучении токсичности Ивомека и его влияния на некоторые показатели крови установлено, что в терапевтической дозе и в 25 раз ее превышающей дозах препарат не вызывает токсикоза (Ремез В.И.,Золотухина Л.З.Овсянникова Ю.П.,1989; ШекаладзеИ.А.,1985).

Рис.2 Структурная формула ивермектина При двукратной подкожной инъекции с интервалом 14 суток в дозе 0,2 мг/кг по действующему веществу у овец не происходит изменения форменных элементов крови, белкового и азотистого обменов в организме.

Относительная безвредность ивермектина и препарата на его основе (ивомек) достаточно глубоко исследовано в работах сотрудников фирмы МСД (Ivomec, 1987). Показана исключительно низкая токсичность ивермектина (Ивомека). Однократное введение крупному рогатому скоту Ивомека в дозе, в 30 раз превышающей терапевтическую, не вызывало явного токсикоза. Только 40-кратное увеличение дозы приводило к отравлению с признаками слабости, апатии и нарушения координации движения, при 100-кратном увеличении дозы Ивомека наблюдалась атаксия, тремор, затрудненное дыхание и мышечная дрожь. Это является несомненным доказательством того, что Ивомек можно отнести к малотоксичным веществам.

Но имеются работы и другого плана, в которых показано, что при применении ивермектина внутрь для лечения собак в дозе 800 мкг/кг проявлялся острый токсический синдром в виде депрессии, дрожания конечностей, атаксии, ступоре, слюнотечении, коме (Seward P.L., Brokken E.S., Plue R.E.,1986).

Самой большой оральной дозой, не вызывавшей последствий, была 0,2 мкг/кг; для продолжающейся в течение 14 недель дачи препарата в дозе 0,5 мкг/кг. Доза 5 мг/кг вызывала судороги, в то время как более серьезные признаки, включая атаксию, проявлялись при оральной дозе 10,0 мг/кг.

Подкожная инъекция ивермектина в дозе 4,7 мг/кг вызвала слюнотечение, а депрессия, атаксия и смерть происходили при дозе 9,4 мг/кг.

Противопаразитарная эффективность Ивомека выявлена многими исследователями при терапии смешанных инвазий крупного рогатого скота (нематодозы, остертагии, кооперии, трихостронгилы, и др.). Примечательно, что высокую эффективность препарат проявляет в дозе 0,2 мг/кг по ДВ при однократном подкожном введении (Barth,D.,1983; Barth,D., 1993;

Bavis,M.E., Coldas E.M., Massa L.F.M., 1987;. Мусаев, М.Б., Брагина Э.А.,1989; Архипов, И.А.,1992).

Также изучено действие ивермектина на уровень первичного иммунного ответа к эритроцитам барана у мышей (белых беспородных). Ивомек (ДВ ивермектин) вводили внутрибрюшинно в дозе 200 мкг/кг. При этом за сутки до этого всем подопытным мышам ввели внутрибрюшинно 0,5 мл суспензии эритроцитов барана. На 6, 10, 20 сутки в сыворотке крови определяли уровень антител к тимусзависимому антигену и установили, что Ивомек в терапевтической дозе ингибирует иммунную реакцию на тимусзависимый антиген, выявили иммуносупрессивную активность ивермектина. В этом же направлении проведены работы и по отечественному препарату Аверсект в сравнении с Ивомеком (Симецкий М.А., Удавлиев Д.И. Филиппов, В.В. 1994).

Результаты, представленные в работах, по сравнительному анализу иммунного ответа животных (кролики, овцы) на введение Ивомека и Фармацина и их влиянию на клеточные и гуморальные факторы свидетельствуют о наиболее пролонгированном действии Ивомека на иммунодефицитное содержание в периферической крови популяции Т- и В-лимфоцитов, а также торможении сроков нормализации этих показателей. Таким образом, Фармацин обладает сравнительно мягким иммуносупрессирующим действием и при равной антипаразитарной активности предпочтительнее Ивомека. (Хаитов Р.М., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г.,2000).

В работах (Колесников В.И.,Башкатов Г.А., Ремез В.И.,Терехова Е.А.,1991; Колесников В.И.,Оробец В.А.,1993; Саушкин В.В., 1998) в эксперименте на овцах показано, что Ивомек в течение первой недели после введения угнетает Т- и В-системы иммунитета. По этой причине, как утверждают исследователи, сразу после дегельминтизации происходит сильная реинвазия. Это подтверждают другие литературные данные, показывающие то, что после однократного введения авермектинов в терапевтической дозе наступает достоверное снижение В-клеточной популяции лимфоцитов с 20,90 ± 0,87 % до 14,2 ±0,8 % (р0,05 при 95% уровне вероятности), т.е. все контролируемые показатели не имели патологических отклонений и не выходили за пределы физиологических норм. Онако слудует отметить, что содержание белка в сыворотке крови и гемоглобина в опыте выше на примерно 8 и 16% выше, чем в контроле.

При вскрытии крыс, забитых на следующий день после последнего введения, размеры, форма и окраска внутренних органов макроскопических изменений, по сравнению с контролем, не имели. Слизистая оболочка желудка и тонкого кишечника были блестящими, бледно-розовыми, без признаков раздражения или воспаления. Проведенный гистологический анализ препаратов легких, миокарда, печени, почек и слизистой желудка подопытных животных однозначно свидетельствует о том, что дистрофических, воспалительных или некробиотических изменений указанных выше органов не наблюдалось.

Данные по изучению дыхательных органов, т.е. эпителия альвеол и внутрилегочных бронхов также говорит об отсутствии патологических отклонений, альвеолы были воздушными. Отека легочной ткани не выявлено.

Характерная физиологической норме поперечная исчерченность миофибрилл миокарда была отчетливой.

Общая картина строения печени без патологических отклонений, границы гепатоцитов ярко выраженные, цитоплазма имеет зернистое строение, ядра имеют светлый оттенок, светлые с тонкой мембраной и ядрышками.

Следовательно, хроническое поступление препарата в организм мышей и крыс через желудок не вызывает дистрофических или деструктивных изменений паренхиматозных органов и не сопровождается раздражением слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта. Таким образом, по интегральному показателю кумуляции и показателям общей нелетальной токсичности новый противопаразитарный препарат Ниацид-премикс не обладает кумулятивными свойствами и не вызывает токсикоз животных.

Возможное кожно-резорбтивное действие изучали на белых крысах в соответствии с методическими указаниями. Методика работы заключалвсь в следующем: сначала животных помещали в специальные домики и затем их хвосты на 2/3 помещали в массу, которую получали путем смешивания препарата с водой в соотношении 80% –препарат, 20% – вода, на 4-5 часов. Через 2 и 16 часов после однократной аппликации не наблюдалось эритемы или отека (по методике наличие или отсутствие отека контролируют путем измерения толщины хвостов в средней части толщинометром типа ТР-1-10). Многократная аппликация не вызывала гибели крыс и не приводила к раздражению кожи в течение 7-суточного наблюдения.

Влияние хронического применения препарата на показатели общей нелетальной токсичности крыс, М±m органов, г/кг массы тела По морфологическим показателям кожа хвостов на месте контакта с препаратом изменений не выявила. Слои эпидермиса ярко выражены, эпителиальные клетки наружных и внутренних корневых влагалищ волосяных фолликулов также отчетливо выражены.

Макроскопические и микроскопические изменения внутренних органов у животных отсутствовали. По биохимическим, гематологическим и общим физиологическим показателям экспериментальных крыс не установлено достоверных отличий от контрольной группы.

Данные, полученные при анализе наиболее значимых показателей периферической крови подопытных и контрольных групп крыс, которые получали терапевтическую дозу препарата представлены в таблице 26.

Действие Ниацид премикс на гематологические показатели крыс Исследуемые показатели *нормы: гемоглобин – 13-19, эритроциты – 5,5-11,0, лейкоциты – 8,0 -23, тыс, нейтрофилы палочкоядерные – 1,0-4,0, эозинофилы – 1,0-5,0, моноциты – 1,0-5,0, базофилы – 0,0-0,1.

Результаты исследования свидетельствуют о том, что патологических сдвигов в физиологическом состоянии крыс не отмечается.

Данные гематологических исследований согласуются с данными, полученными при изучении биохимических показателей подопытных крыс в срвнении с контролем.

Данные, представленные в таблице показывают, что при длительной даче терапевтической дозы препарата крысам не наблюдается изменение активности энзиматической системы трансаминирования. По всем контролируемым параметрам отклонений от физиологической нормы не видно.

Действие Ниацид премикс на биохимические показатели крыс Холестерин, ммоль/л 2,6±0,51 2,1±0,38 2,2±0,5 2,7±0, Билирубин общий, * нормы: общий белок - 98,0-108,0 г/л, глюкоза - 8,8-16,3 ммоль/л, холестерин - 2,2-2,6 ммоль/л, АСТ - 72-196 Е/л, АЛТ - 110-140 Е,л.

У животных, которые получали препарат Ниацид премикс, не выявлено также существенных изменений в состоянии внутренних органов.

Полученные данные, подтверждаются тем, что массовые коэффициенты внутренних органов подопытных животных практически не отличаются.

Наиболее чувствительные к токсическому воздействию внутренние органы, а именно, печень и селезенка подопытных и контрольных животных имеют практически одни и те же значения массового коэффициента.

Таким образом, препарат Ниацид-премикс не оказыват раздражающего действия на кожный покров и не обладает кожно-резорбтивным действием, т.е. при контакте с кожей не оказывает токсического эффекта.

30 мг порошка препарата в конъюнктивальный мешок глаза кролика.

Отмечено, что через 1-2 минуты появились умеренное слезотечение, сопровождавшиеся непродолжительным блефароспазмом. Отмеченное явление можно охарактеризовать как реакцию на индифферентное инородное тело, т.к. все негативные явления раздражения самопроизвоьно прошли в течение 1-2 часов. Из изложенного следует, что препарат обладает незначительным раздражающим действием на слизистую глаза Действие препарата на глаза проверяли путем однократного внесения кролика и это действие является типичным для любой механической пыли.

2.3.4.3 Действие препарата на иммунобиологические показатели организма животных. Как известно при оценке действия тех или иных веществ на иммунную систему животных ранее ограничивались данными, которые получали на лабораторных животных. Считалось, что действие веществ на организм животных разных видов одинаковое. Это, видимио, справедливо в определенных пределах, т.к. по современным данным не всегда можно однозначно переносить результаты опытов на одних животных на другие в полном объеме. Тем не менее, во всем мире для получения предварительных данных о характере действия исследуемых веществ, в том числе лекарственных средств, на макроорганизм используют лабораторные животные. Действие препарата Ниацид-премикс на Т – и В - клеточное звено иммунитета изучали на белых мышах массой 18-20 г. В опыте было исследовано 40 мышей, которых разделили на 2 группы. Первая группа получала препарат в терапевтичесой дозе (200 мкг/кг по ДВ), вторая – контрольная получала рецептуру препарата без ДВ.

Полученные данные свидетельствуют о достоверном повышении числа ауто-РОК интактных животных на 5-7 сутки и дальнейшем снижение к 20- суткам до физиологической нормы. Относительное количество ауто-РОК в крови мышей, получавших препарат, на 2-е и 7-е сутки опыта составляет 3,9±0,51% и 4,7±0,38% соответственно, те же показатели в контроле составляют 2,1 ± 0,23% и 2,9 ±0,31%. На 20-25 сутки с начала опыта количество ауто-РОК в крови контрольных и опытных животных находится на одном уровне и в пределах физиологической нормы.

В лабораторных условиях действие препарата на показатели естественной резистентности животных изучали также на белых мышах.

Влияние препарата на показатели естественной Препарат скармливали с кормом в дозе 200 мкг/кг массы тела, бактерицидную активность сыворотки крови и содержание лизоцима контролировали до дачи препарата, через 7, 15 и 25 сутки после начала эксперимента. Данные таблицы 30 показывают достоверное повышение на 24,5% содержания лизоцима в сыворотке крови подопытных животных на 7-15 сутки после начала скармливания препарата, к 25-30 суткам эти показатели в опыте и контроле несколько выравниваются. Бактерицидная активность сыворотки крови подопытных животных на 25 сутки после дачи препарата на 21,7% выше по сравнению с контролем. Эти данные свидетельствуют о наличии у препарата Ниацид-премикс иммуностимулирующих свойств, что, видимо, можно объяснить присутствием в его составе селенита натрия.

Показатели естественной резистентности организмов, а именно, бактерицидная активность сыворотки крови и содержание лизоцима изучены также в опытах с телятами. Показатели контролировали в течение 30 суток после применения животным препарата в терапевтической дозе и в 2 раза превышающей терапевтическую дозах. Полученные результаты свидетельствуют о повышении бактерицидной активности сыворотки крови телят при отсутствии достоверного воздействия на содержание лизоцима. В определенной мере с изложенными данными согласуются и результаты исследований по установлению действия препарата на фагоцитарную активность нейтрофилов крови. Активность фагоцитоза на 20-25 сутки после начала опыта несколько выше у нейтрофилов животных, получавших препарат в терапевтической дозе и составляет 44-49%, против 32-37% у контрольных животных Важнейшими параметрами, позволяющими контролировать действие лекарственных средств на организм животных, являются биохимические и гематологические показатели крови. Так, определение прямого билирубина позволяет судить о функциональном состоянии печени, а определение активности аминотрансфераз дает информацию о трансаминировании, т.е. переносе аминогрупп между аминокислотами и кетокислотами.

При изучении влияния препарата ниацид-премикс на иммунную систему экспериментальных животных использовали также такие показатели, как, реакция гемагглютинации, реакция гиперчувствительности замедленного типа, фагоцитарная активность перитонеальных макрофагов, активность комплемента.

В данном опыте работу проводили в соответствии с «Методическими указаниями по оценке иммунотоксического действия фармакологических веществ» и «Методическими указаниями по изучению иммунотропной активности фармакологических веществ» (в книге «Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ», М., Минздрав РФ, «Ремедиум», с. 33-38 и с.257-263).

Экспериментальным животным – белым беспородным мышам препарат в виде суспензии вводили через рот в терапевтической дозе.

Определение числа АОК в селезенке мышей на 7 день после иммунизации оптимальной (1х108 кл) и субоптимальной (2х107 кл) дозами ЭБ проводили по (Jerne N.-K., Nordin A.A. Plague formation in agar antibody-producting cells/- Science, 1963, v. 140, N 3565, p. 405).

Определение титров ГА и ЭБ проводили на 7 и 14 дни после иммунизации оптимальной и субоптимальной дозами антигена в 96-луночных круглодонных планшетах. Результаты учитывали макроскопически. Схемы введения препарата аналогичны схемам при определении числа АОК (Зигль, Э.,1979) Фагоцитарную активность перитонеальных макрофагов мышей оценивали, используя в качестве объекта фагоцитоза опсонизированные JgGЭБ (Argyris, B.F., 1967).

Макрофаги привлекали в брюшную полость 4%-ным раствором гидролизованного крахмала. На 3-4 сутки внутрибрюшинно вводили 0,5 мл 5% взвеси ЭБ. Отмывали взвесь клеток. В окрашенном по Романовскому-Гимзе препарате определяли процент фагоцитирующих клеток.

Активность комплемента определяли методом титрования с использованием для прямого пути активации эритроцитов кролика (ЭК), обработанных гипериммунной антисывороткой морской свинки (Tanaka, S., Suzuki, T., Nishioka, K. 1986). Для альтернативного пути активации – ЭК, обработанные раствором иодида калия [Van,Dijk,H.,Pietenel,M., Klerx, J.,Willers,J.,1985) Активность выражали в единицах 50% лизиса на мл сыворотки (СН50). Результаты исследования влияния ниацид-премикс на формирование АОК в селезенке мышей и титры ГА в сыворотке различных линий мышей, иммунизированных оптимальной и субоптимальной дозой ЭБ, представлены в таблицах 29, 30. Как видно из таблиц, при в/б введении при в/ж введении препарата не отмечено существенного изменения числа АОК в селезенке мышей.

Влияние препарата ниацид-премикс на формирование антителообразующих клеток в селезенке мышей(19-22г) * – использовано по 6 животных в каждой группе Влияние ниацид-премикс на фагоцитарную активность макрофагов.

Как видно снижение титров ГА носит фазовый характер и к 14 дню после иммунизации показатели опытных и контрольных групп достоверно не различаются. Таким образом, препарат ниацид-премикс не стимулирует и не угнетает развитие гуморального иммунного ответа на ЭБ линий мышей.

Как видно представленных данных, ниацид-премикс при однократном введении не изменяет ни числа фатоцитирующих клеток в перитонеальном экссудате, ни способности фагоцитов к захвату опсонизированных ЭБ.

Влияние ниацид-премикс на титр гемагглютининов Результаты исследования влияния ниацид-премикс на активность комплемента сыворотки крови мышей представлены в таблице 31.

Как видно из таблицы препарат не оказывает влияния на активность комплемента сыворотки крови мышей.

Установлено, что ниацид премикс не оказывает существенного воздействия на развитие реакций гуморального иммунного ответа у мышей. При более высоких дозах (4-5 кратная терапевтическая доза) препарата у мышей прослеживается тенденция к подавлению факторов отвечающих за гуморальный иммунный ответ.

Влияние ниацид-премикс на активность комплемента терапев. доз *- в каждой группе по 6 мышей Из представленных данных видно также, что терапевтическая и двукратная терапевтические дозы в определенной степени стимулируют фагоцитарную активность макрофагов, а более высокие дозы несколько угнетают этот показатель.

Результаты исследования влияния препарата на фагоцитарную активность перитонеальных макрофагов в таблице 32. Как видно из этих данных, пори однократной терапевтической дозе индекс завершенности фагоцитоза в опыте на 19,34% выше, чем в контроле, тот же показатель при двукратной терапевтической дозе составляет 42,71%. При действии 3-х и 4-х терапевтических доз индекс завершенности фагоцитоза в опыте на 20,75% ниже по сравнению с контролем. Одно- двукратные терапевтические дозы приводят к повышению фагоцитоза на 21,36-27,12% по срвнению с контролем, трех и четырехкратные дозы приводят к снижению фагоцитоза макрофагов на 4,6-15,29%.

Влияние различных доз ниацид-премикс на фагоцинарную Примечание - в каждой группе было по 6 мышей Таким образом, препарат в дозах близких к терапевтическойоказывает стимулирующее действие на факторы иммунитета животных и, видимо, это связано с таким компонентом препарата, как селенит натрия.

2.3.4.4 Изучение эмбриотоксического действия препарата ницидпремикс. Исследование эмбриотоксического действия препарата проведено в 2 этапа. На первом этапе производилась оценка действия препарата Ниацидпремикс в пренатальный период, на втором этапе – постнатальные проявления его действия.

Исследования проводились на нелинейных белых крысах – самках весом 170-200 г, находящихся на стандартном рационе.

Спаривание виргинных самок осуществлялось с интактными самцами.

Первым днем беременности считался день обнаружения сперматозоидов во влагалищных мазках.

Ежедневно наблюдали за состоянием животных: взвешивание, регистрация среднего потребления воды и пищи.

На первом этапе исследования препарат вводили перорально (суспензию в дистиллированной воде вводили через атравматичный зонд). Первая группа самок получала препарат в 1 терапевтической, вторая 3 терапевтические дозы. Введение препарата осуществлялось с 1 по 18 день беременности.

Животным контрольной группы в те же сроки вводили перорально воду. В каждой экспериментальной группе было по 20 животных.

Вскрытие самок осуществлялось на 20 день беременности, при этом определяли количество желтых тел в яичниках, подсчитывали количество мест имплантации, резорбции и живых плодов.

Каждый плод подвергался внешнему осмотру и взвешиванию. Одну треть плодов из каждого помета фиксировали в смеси Буэна для последующего изучения внутренних орга6нов, остальные животные из каждого помета фиксировались в 96% спирте для изучения в дальнейшем состояния костного скелета.

Статистическая обработка экспериментальных данных проводилась с использованием t-критерия Стъюдента.

На втором этапе экспериментов препарат ниацид перорально вводили с 1 по 21 день беременности в тех же дозах. Контрольным животным вводили воду. В каждой группе было получено потомство от 15 самок. При изучении физического развития потомства регистрировали размер помета, число живых и мертвых новорожденных, число особей разного пола, массу тела крысят на 4-й, 7-й, 14-й и 21-й дни после рождения, а также сроки отлипания ушной раковины, появление первичного волосяного покрова, прорезывание резцов, открытие глаз.

Результаты исследования на первом этапе свидетельствуют о том, что гибели или других признаков токсикоза у крыс-самок не отмечалось ни в опытных, ни в контрольной группах. Достоверных различий в темпах прироста массы тела беременных самок опытных и контрольной групп также не отмечалось.

Результаты изучения эмбриотоксического действия ниацид-премикс представлены в таблице. Применение в течение всей беременности Ниацид-премикс не вызвало достоверного увеличения, по сравнению с контролем, пред- и постимплантационной смертности. При внешнем осмотре плодов, изучении состояния внутренних органов и скелета не выявлено каких-либо аномалий и отставания в росте и развитии плодов всех исследуемых групп.

Из полученных данных следует, что сроки отлипания ушной раковины, появления первичного волосяного покрова, прорезывания резцов и др. показатели достоверно не различались в опытных и контрольных группах.

2.3.4.5. Изучение влияния препарата на репродуктивную функцию.

Изучение действия препарата ниацид-премикс на репродуктивную функцию было проведено на белых крысах массой 180-200г. Наблюдение и оценку состояния животных проводили ежедневно: регистрация среднего потребления воды и пищи, накопление массы раз в неделю животных взвешивали.

Введение препарата или воды проводили самцам в течение 50 дней до спаривания с интактными самками. Самкам препарат давали в течение дней до спаривания с интактными самцами.

Т. о., в опыте использовано 4 группы животных:

группа 1 – 20 самцов, вода 60 дней группа 2 – 20 самцов, препарат 60 дней, 400 мг/кг группа 3 – 40 самок, вода 15 дней группа 4 – 40 самок, препарат 15 дней, 400 мг/кг Ээмбриотоксическое действие препарата ниацид-премикс Кол-во желтых тел, всего/% 162/10,8±0,5 166/11,06±0,7 172/11,5±0, Кол-во мест имплантации, всего,% 152/10,13±0.5 156/0,4±0,8 162/10,8±0. Кол-во живых плодов, всего/% 146/9,6±0.4 150/10±0,5 157/10,5±0. Предимплантационная смертность, % 5,73 ± 0,92 6,7 ± 1,2 5,8 ± 0, Постимплантационная смертность, % 4,7 ± 0,5 5,2 ± 0,6 4,9 ± 0, Состояние внутренних органов из них с аномалиями развития После окончания введения самки подсаживались к соответствующей группе самцов в соотношении 2:1 сроком на 2 эстральных цикла (10 дней).

Половину самок вскрывали на 18-21 дни беременности, подсчитывали количество желтых тел, мест имплантации, количество живых и погибших плодов. Вторую половину самок оставляли до родов и проводили наблюдение за течением родов и физическим развитием потомства в период вскармливания.

Индекс беременности рассчитывали по следующей формуле:

Индекс беременности = ––––––––––––––––––––––––––––––– х 100%.

За единицу наблюдения при статистической обработке полученных результатов принимали одну самку или один помет.

В период введения препарата, снижения темпов прироста массы тела, изменений в поведении, гибели животных не отмечалось ни в одной из изучаемых групп самцов или самок. Индекс беременности достоверно не отличался в изучаемых группах.

При вскрытии самок не было выявлено повышения уровней пред- и постимплантационной смертности в подопытных группах по сравнению с соответствующими контрольными группами.

У оставленных рожать самок, каких-либо особенностей в протекании родов и заботе о потомстве не отмечено.

Уровни гибели новорожденных крысят, соотношение самцов и самок в помете не различались в изучаемых группах. Сроки отлипания ушной раковины, появления первичного волосяного покрова, прорезывания резцов были синхронны в пометах подопытной и контрольной групп.

Результаты изучение влияния препарата ниацид-премикс Количество мест имплантации 200/10,2 ± 0,6 209/10,5 ±0, Предимплантационная смертность, % 6,4 ± 1,15 7,41 ± 1, Постимплантационная смертность, % 2,74 ± 1,2 5,21 ± 1, Таким образом, пероральное введение самкам крыс лекарственной формы препарата ниацид-премикс в терапевтических дозах с 1 по 19 день беременности не оказывает эмбриотоксического действия: показатели эмбрионального развития в обеих опытных группах не имеют статистически значимых отклонений от показателей в группе контроля; Представленная информация, полученная при оценке параметров безвредности, разработанного нами нового авермектинсодержащего препарата Ниацид-премикс, свидетельствует о том, что он относится к безвредным веществам. Препарат не оказывает отрицательного действия на иммунную и репродуктивную системы организма лабораторных теплокровных.

2.4. Переносимость авермектинсодержащих препаратов Одним из важнейших показателей лекарственных средств является количество препарата, превышющее терапевтическую дозу и не оказывающее существенного токсического действия на организм животных.