Министерство здравоохранения Российской Федерации

ГБОУ ВПО «Северный государственный медицинский университет»

ФГБУ “Научно-исследовательский институт онкологии им. Н.Н. Петрова»

На правах рукописи

Дяченко Андрей Андреевич

Эпидемиология и выживаемость больных первичными опухолями

центральной нервной системы: популяционное исследование

Специальности:

14.01.12 - онкология 14.02.03 - общественное здоровье и организация здравоохранения Диссертация на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор М.Ю. Вальков доктор медицинских наук, профессор В.М. Мерабишвили Архангельск –

ОГЛАВЛЕНИЕ

СТР.

ВВЕДЕНИЕ ГЛАВА 1. Первичные опухоли центральной нервной системы: эпидемиология и выживаемость (обзор литературы) Определения. Классификации.

1.1. Эпидемиология первичных опухолей ЦНС 1.2. 1.2.1. Заболеваемость 1.2.1.1. Динамика заболеваемости 1.2.1.2. Межрасовые различия 1.2.1.3. Пол 1.2.1.4. Возраст 1.2.1.5. Место проживания 1.2.2. Факторы риска заболеваемости первичными опухолями ЦНС 1.2.2.1. Химические соединения 1.2.2.2. Диета 1.2.2.3. Курение 1.2.2.4. Ионизирующие излучения 1.2.2.5. Неионизирующее электромагнитное излучение 1.2.2.6. Медицинская история 1.2.2.7. Семейные опухолевые синдромы 1.2.2.8. Наследственная предрасположенность 1.2.2.9. Генетические факторы Смертность и выживаемость при первичных опухолях ЦНС 1.3. 1.3.1. Смертность 1.3.2. Выживаемость 1.3.3. Факторы прогноза выживаемости ГЛАВА 2. Материалы и методы Обработка регистровых данных 2.1.

2.1.1. Выборка для анализа эпидемиологических показателей 2.1.2. Выборка для анализа выживаемости Методы оценки эпидемиологических показателей 2.2.

2.2.1. Структура 2.2.2. Оценка заболеваемости и смертности 2.2.3. Оценка выживаемости ГЛАВА 3. Первичные злокачественные новообразования центральной нервной системы: структура и динамика эпидемиологических показателей Анализ структуры первичных опухолей ЦНС 3.1. Анализ заболеваемости и смертности от первичных опухолей 3.2. ЦНС Обсуждение результатов 3.3. ГЛАВА 4. Выживаемость больных первичными злокачественными новообразованиями центральной нервной системы: популяционное когортное исследование 4.1. Анализ выживаемости при злокачественных новообразованиях 4.2. Анализ выживаемости при глиомах головного мозга

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы.

Первичные опухоли центральной нервной системы (ПО ЦНС) являются редкой патологией, но значимость её определяется тем, что они достаточно часто встречается у детей и взрослых в трудоспособном возрасте.

Кроме того, при наиболее часто встречающихся злокачественных ПО ЦНС прогноз выживаемости крайне неблагоприятен, более 5 лет после установки диагноза обычно живут не более 10% больных [154]. Класс первичных злокачественных новообразований ЦНС объединяет под общим названием множество самостоятельных заболеваний [135, 156], отличающихся друг от друга по макро-, микроскопической картине и прогнозу.

Стандартизованные по возрасту уровни заболеваемости опухолями ЦНС в развитых индустриальных странах, согласно официальной статистике, наиболее высоки [88, 160]. В Западной Европе, Северной Америке, Австралии заболеваемость опухолями ЦНС, включая менингиомы, составляет 6-19 случаев на 100 тысяч мужского и 4-18 случаев на 100 тысяч женского населения. В России в 2010 г. стандартизованный показатель заболеваемости ПО ЦНС (С70-72) составил 4,9 и 3,6 на 100 000 мужского и женского населения соответственно [47].

заболеваемости первичных опухолей ЦНС. Согласно многим источникам, в 1980-90 гг. в развитых странах наблюдалось ежегодное повышение уровней заболеваемости на 1-2% в год [164, 187], в особенности среди пожилых [75, 111], но также и среди детей [45, 216]. В России за период с 2000 по 2010 гг.

наблюдался прирост стандартизованного показателя заболеваемости опухолями головного мозга, других и неуточненных отделов нервной системы (С71, 72) на 33% [47]. Это повышение, по крайней мере, частично, нейровизуализации высокого разрешения в эти годы, что привело к незлокачественных [88, 163].

Сведения о заболеваемости отдельными гистологическими вариантами ПО ЦНС доступны только из регистровых данных. Наиболее часто из нейроэпителиальных (глиальных) опухолей в развитых странах встречаются глиобластомы. Заболеваемость этими наиболее злокачественными нейроэпителиальными опухолями в Америке и Европе варьирует в пределах 3,2-3,4 на 100 тыс. населения [86, 176]. Другие глиомы, такие как пилоцитарная астроцитома, инвазивная астроцитома, олигодендроглиома – встречаются значительно реже [78, 86, 184].

Прогноз выживаемости при глиомах, согласно опубликованным регистровым данным, наименее благоприятный. Так, при глиобластомах 5летняя выживаемость не превышает 10% [161, 175]. При других морфологических вариантах выживаемость несколько выше, однако, более лет, как правило, живут не более половины больных [96, 175]. Важными факторами прогноза выживаемости при ПО ЦНС, помимо гистологического варианта, являются размер опухоли, возраст и состояние пациента, его социально-экономический статус, а также объем хирургической резекции и, в случаях опухолей высокой злокачественности, применение лучевой и химиотерапии [99, 162]. На основе регрессионной модели созданы прогностические модели [67, 95, 110] позволяющие сделать прогноз 2- и 5летней выживаемости больного с учётом этих факторов. Но все эти модели созданы на основании выборок больных из клинических исследований.

Возможность эпидемиологической оценки и расчёта выживаемости всей популяции онкологических больных на определённой территории дают раковые регистры. В регистрах прослеживается судьба каждого больного от момента начала заболевания до смерти. В ряде стран (США, страны Северной Европы и др.) статистика заболеваемости, смертности, распространенности, выживаемости больных при первичных опухолях ЦНС на основе данных канцер-регистров ведётся уже несколько десятилетий [82, 215]. Такие анализы дают реалистичную картину состояния выживаемости при определённой патологии. При ПО ЦНС такие исследования проводились в ряде стран и континентальных регистров [162, 196].

В России исследования по эпидемиологии чаще основаны на данных госпитальных регистров. Оценка выживаемости больных при ПО ЦНС по данным популяционного ракового регистра была проведена только в СанктПетербурге (Щербук Ю.А., Мерабишвили В.М., 2006-13; Щербук А.Ю., 2011; Олюшин В.Е., 2004), где популяционный раковый регистр действует с 1993 г. В Архангельской области (АО) региональный канцер-регистр (АОКР) создан также в 1993 году, его качество было подтверждено международным аудитом [223], это позволяет проводить популяционные исследования выживаемости.

Цель исследования:

Дать эпидемиологическую характеристику и оценить выживаемость при первичных опухолях центральной нервной системы в Северо-Западном популяционных канцер-регистров.

Задачи исследования сформулированы следующим образом:

1. Провести популяционный анализ структуры ПО ЦНС в Архангельской области и г. Санкт-Петербурге в 2000-2011 гг.

2. Провести анализ динамики заболеваемости и смертности населения Северо-Западного региона России злокачественными новообразованиями головного мозга и других отделов центральной нервной системы (С70-72).

3. Рассчитать индекс достоверности учёта ПО ЦНС (С70-72) по административным территориям Северо-Западного федерального округа 4. Оценить влияние различных регистрируемых в раковом регистре факторов на уровни заболеваемости ПО ЦНС в Архангельской области и г. Санкт-Петербурге.

5. Изучить и количественно оценить влияние исходных факторов на выживаемость при ПО ЦНС на основе популяционных данных.

6. Рассчитать среднесрочный прогноз заболеваемости и выживаемости при ПО ЦНС по данным популяционных регистров.

7. Дать количественную популяционную оценку эффективности лечения глиом головного мозга по данным регистров.

Научная новизна исследования эпидемиологических показателей при первичных злокачественных опухолях ЦНС (код МКБ 10 С70-72) на основе данных популяционного регистра.

выживаемости при ПО ЦНС и количественно оценено влияние на нее исходных факторов (пол, возраст, гистологический вариант, локализация опухоли).

Впервые в России дана популяционная оценка влияния видов лечения и их сочетаний на прогноз выживаемости при нейроэпителиальных опухолях головного мозга.

Теоретическое значение Использование коррекции оценки показателей заболеваемости и смертности по стандарту ВОЗ позволяет проводить их прямые сравнения с соответствующими показателями в России и мире. Данные ракового регистра, содержащиеся в электронной таблице, позволяют рассчитывать эпидемиологические показатели по любым факторам в пределах конкретной нозологии С70-72, включая недоступные при существующем порядке учета стадию, гистологический вариант и др. в масштабе всей популяции.

Популяционный анализ выживаемости больных, в том числе больных ПО ЦНС, осуществлённый в настоящем исследовании, может служить способом оценки эффективности государственных и региональных программ, а также качественных изменений в оказании медицинской помощи.

Практическая значимость Показатели заболеваемости, смертности, рассчитанные по данным раковых регистров, работающих по международным стандартам, дают наиболее реалистичную, основанную на сплошной выборке, популяционную характеристику ПО ЦНС. Популяционная оценка выживаемости при ПО ЦНС характеризует организацию их диагностики и лечения, позволяет в дальнейшем планировать и перераспределять ресурсы здравоохранения.

Внедрение в практику Использованные в исследовании методы оценки заболеваемости, смертности и выживаемости могут быть применены в территориях, располагающих действующими популяционными раковыми регистрами. Для корректной оценки факторов, влияющих на показатели заболеваемости и выживаемость необходим достаточный по времени (не менее 10 лет) опыт ведения регистра. По итогам работы планируется издание методических рекомендаций, данные исследования планируется использовать в качестве фрагмента монографии. Материалы исследования используются в учебном процессе на кафедре лучевой диагностики, лучевой терапии и клинической онкологии Северного государственного медицинского университета (г.

Архангельск) для преподавания студентам лечебного, педиатрического, стоматологического и медико-профилактического факультетов, а также врачам, обучающимся на факультете повышения квалификации по специальности онкология.

Методология и методы исследования Проведена оценка структуры и динамики эпидемиологических показателей при ПО ЦНС в СЗФО в 2000-2011 гг. на основе данных региональных популяционных регистров Архангельской области и г. СанктПетербурга. Анализ проведён графическим методом с построением графиков распределения и кривых заболеваемости, значимость трендов оценена уравнениями аппроксимации и R2. Стандартизация по возрасту осуществлена прямым методом с использованием Мирового стандарта ВОЗ.

Регистровая популяционная оценка наблюдаемой и относительной выживаемости больных ПО ЦНС в АО в 2000-2011 гг. проводилась актуарным методом путём построения таблиц дожития, а также с использованием метода Kaplan-Meier и расчётом значимости различий по log-rank. Анализ факторов прогноза выживаемости и количественной оценки степени их влияния на риск смерти от ПО ЦНС проводили с помощью регрессионной модели пропорциональных рисков Cox.

Научные положения, выносимые на защиту 1. Заболеваемость населения СЗФО ПО ЦНС за исследуемый период стабильна, её уровень в среднем соответствует таковому в развитых странах и выше среднероссийского.

2. Независимыми значимыми факторами прогноза выживаемости больных ПО ЦНС на популяционном уровне являются возраст, место проживания больных, наличие морфологического подтверждения, конкретный гистологический вариант, степень злокачественности опухоли и проведение специального лечения, включающего хирургический метод.

3. Показано достоверное улучшение выживаемости при добавлении лучевой и химиолучевой терапии к хирургической операции глиомах головного мозга высокой злокачественности, что подтверждает данные опубликованных клинических исследований на популяционном Апробация работы. Апробация работы состоялась на расширенном заседании проблемной комиссии по онкологии, лучевой диагностике и лучевой терапии Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Северный государственный медицинский университет (г. Архангельск) Минздрава России» 19 апреля 2013 г.

Основные ее положения доложены:

на XXXX-XXXXI Ломоносовских чтениях СГМУ (г. Архангельск, 2011-13 гг.);

на IV-VI Архангельских международных медицинских конференциях молодых учёных и студентов (г. Архангельск, 2011-2013 гг.);

на I междисциплинарном онкологическом конгрессе ECCO, ESMO и ESTRO (г. Стокгольм, Швеция, 2011 г.);

на V конференции Северных стран по эпидемиологии и регистровым исследованиям здоровья (Рейкъявик, 2011).

На V Европейской конференции по общественному здоровью (Мальта, На Европейском эпидемиологическом форуме EuroEpi, (г. Аархус, Дания, 2013) на научно-практической конференции АКОД «Оптимизация лечебнодиагностической тактики при онкологических заболеваниях» (г.

Архангельск, 2012 г., 2013 г.);

Публикация результатов исследования.

По теме диссертации опубликовано 14 научных работ, 5 из них являются статьями в научных изданиях из списка ВАК, 5 – в материалах конференций, в том числе 3 – международных конгрессов.

Объем и структура диссертации Диссертация состоит из введения, обзора литературы, трёх глав собственных исследований, заключения с выводами, практических рекомендаций, списка сокращений, списка литературы.

Работа изложена на 151 странице текста компьютерной вёрстки (Times New Roman, кегль 14 pt, интервал 1,5), включает 21 таблицу и 27 рисунков. Библиографический указатель содержит ссылки на работы 63 русскоязычных и 177 зарубежных авторов.

ГЛАВА 1. Первичные опухоли центральной нервной системы:

эпидемиология и выживаемость (обзор литературы) Определения. Классификации.

1.1.

Первичные опухоли центральной нервной системы (ПО ЦНС) представлены тремя рубриками в Международной классификации болезней 10 пересмотра (МКБ 10) (1992) [235]: С70-опухоли сосудистой оболочки мозга, С71 – опухоли вещества головного мозга и С72 – опухоли спинного мозга и периферических нервов. Первичные опухоли головного мозга (ПОГМ) определены в МКБ 10 кодом С71.0-9. В число ПОГМ не включаются имеющие собственные кодировки опухоли черепно-мозговых нервов (С72.2-С72.5) и опухоли ретробульбарного пространства (С69.6).

Классификация ПОГМ по локализации следующая (табл. 1.1).

Классификация ПОГМ (С71 МКБ 10) по локализации Гистологически ПО ЦНС классифицированы в соответствии с рекомендациями Международной классификации заболеваний для онкологии (ICD-O) [109] и специальными классификациями для опухолей головного мозга [141, 156, 176]. Последний пересмотр гистологической классификации ПОГМ был сделан в 2007 г. в Лионе, Франция, на конференции Международной ассоциации по исследованию рака (МАИР). В результате консенсуса международной панели экспертов, включавшей 25 патологов и генетиков, эта классификация состоит из 6 разделов, 87 наименований гистологических вариантов опухолей и в сокращённом варианте выглядит следующим образом (табл. 1.2).

Гистологическая классификация ПО ЦНС (по [176], с сокращениями) п/п Опухоли нейроэпителиальных тканей 9421/1 Пилоцитарная астроцитома 9384/1 Субэпендимальная гигантоклеточная астроцитома 9424/3 Плеоморфная ксантоастроцитома 9400/3 Диффузная астроцитома п/п 9401/3 Анапластическая астроцитома 9440/3 Глиобластома 9381/3 Глиоматоз головного мозга 9450/3 Олигодендроглиома 9451/3 Анапластическая олигодендроглиома 9382/3 Олигоастроцитома 9382/3 Анапластическая олигоастроцитома 9383/1 Субэпендимома 9394/1 Миксопапиллярная эпендимома 9391/3 Эпендимома 9392/3 Анапластическая эпендимома 9390/0 Папиллома сосудистого сплетения 9390/1 Атипичная папиллома сосудистого сплетения 9390/3 Карцинома сосудистого сплетения Другие нейроэпителиальные опухоли 9430/3 Астробластома 9444/1 Хордоидная глиома третьего желудочка 9431/1 Ангиоцентрическая глиома Нейрональные и смешанные нейрональноСтепень п/п Диспластическая ганглиоцитома мозжечка 9493/0 (Лермитт, Дюкло) Десмопластическая инфантильная 9412/1 астроцитома/ганглиоглиома Дизэмбриопластическая нейроэпителиальная 9413/0 опухоль 9492/0 Ганглиоцитома 9505/1 Ганглиоганглиома 9505/3 Анапластическая ганглиоганглиома 9506/1 Центральная нейроцитома 9506/1 Экстравентрикулярная нейроцитома 9506/1 Липонейроцитома мозжечка 9509/1 Папиллярная глионейрональная опухоль Розеткообразующая глионейрональная опухоль IV 9509/1 желудочка 8680/1 Параганглиома 9361/1 Пинеоцитома Пинеальная паренхимальная опухоль 9362/3 промежуточной дифференцировки 9362/3 Пинеобластома 9395/3 Папиллярная опухоль пинеальной области 9470/3 Медуллобластома п/п 9473/3 Примитивная нейроэктодермальная опухоль ЦНС 9508/3 Атипичная тератоидная/рабдоидная опухоль Опухоли черепных и параспинальных нервов Опухоли мозговых оболочек Опухоли кроветворной системы Опухоли зародышевых клеток Опухоли селлярной области Степень злокачественности, или степень гистопатологической дифференцировки, обозначенная в последнем столбце табл. 1.2, при ПОГМ важна, поскольку именно она определяет стадию заболевания и является главным фактором прогноза выживаемости. В обновлённой гистологической классификации ПОГМ, наряду с традиционной оценкой по ВОЗ (от I до IV степени) присутствует оценка поведения опухоли - последняя цифра в коде опухоли: цифра 3 – для злокачественных, 0 – для доброкачественных, 1 – для пограничных и неопределённых по поведению опухолей. Нетрудно заметить, что злокачественными по классификации Louis D.N. et al. определены опухоли, имеющие II-IV степень гистопатологической классификации ВОЗ.

Ещё одним традиционным подходом к определению прогноза при нейроэпителиальной природы является их деление на опухоли высокой (high grade) и низкой (low grade) злокачественности. К первым принято относить глиомы III и IV степени гистопатологической дифференцировки по ВОЗ, ко вторым – соответственно, I и II степени. Такое деление особенно важно в нейроонкологической практике, поскольку при злокачественных high grade глиомах хирургическое лечение необходимо дополнять консервативным – лучевой и химиотерапией.

Эпидемиология ПО ЦНС 1.2.

Наиболее распространённая разновидность ПО ЦНС, ПОГМ, являются, тем не менее, довольно редкой патологией, но в то же время объединяют под общим названием множество самостоятельных заболеваний, отличающихся друг от друга по макро-, микроскопической картине и прогнозу [156, 177]. В этом состоит основная трудность учёта этих заболеваний и сравнения уровня эпидемиологических показателей.

Ежегодно выпускаемые общедоступные сборники об эпидемиологии злокачественных новообразований в России (академик В.И. Чиссов с соавт.) и СНГ (академик М.И. Давыдов с соавт.) ранее не содержали сведений по рубрике С71 и по другим злокачественным заболеваниям ЦНС (С70, С72).

Только в предпоследнем выпуске сборника [47] появились эпидемиологические показатели по рубрике С71-72; заболевания, а в последний включены и опухоли оболочек мозга (С70).

Злокачественные новообразования головного и спинного мозга представлены в государственной отчётной форме №7 «Сведения о заболеваниях злокачественными новообразованиями». Опухоли мозговых оболочек С70 в этой форме отсутствуют. Более того, в настоящее время по государственным учётным формам трудно проследить число умерших от ПО ЦНС, состоящих на учёте, поскольку в таблицах №2 и №3 отчётной формы №35 (годовой отчёт) отсутствуют строки по этой нозологии.

По предложению проф. В.М. Мерабишвили, Минздравом России с 2011 г. в государственную отчётность внесены изменения, позволяющие более точно осуществлять расчёт индекса достоверности учёта и проводить сравнение с данными международных исследований, в частности с публикациями МАИР («Рак на пяти континентах») [80, 81]. До этого времени злокачественные новообразования головного и спинного мозга были представлены в государственной отчётной форме №7 «Сведения о заболеваниях злокачественными новообразованиями» вместе только двумя рубриками международной классификации болезней 10 пересмотра (С71 и С72). В монографиях Международного Агентства по изучению рака (МАИР) «Рак на пяти континентах» опухоли нервной системы представлены вместе всеми тремя рубриками (С70-72): С70 – мозговые оболочки, С71 – головной мозг, С72 – спинной мозг и другие отделы ЦНС [109]. Ведущей рубрикой в этом наборе является С71 – злокачественные новообразования головного мозга, составляющая более 90,0% (93,1%), на остальные 2 рубрики приходится немногим более, чем по 3% (С70-3,7%; С 72-3,2%). Сведения о злокачественных новообразованиях головного и спинного мозга (С71,72) начали включать в России в государственную отчётность только с 1989 года с выделением их из группы прочих. В Ленинграде сбор этих данных проводился Мерабишвили В.М. с соавт с 1980 года [13]. Эти же материалы включены в монографии, издаваемые Международным агентством по изучению рака (МАИР) «Рак на пяти континентах» - том VI - X [80, 81].

В научной литературе постсоветского пространства присутствуют только разрозненные сведения об эпидемиологии ПО ЦНС в отдельных республиках, областях и местностях [1, 19, 21, 24, 36, 37, 45, 54-57], определённых локализаций [3] и возрастных групп [18, 21, 45]. Поэтому в настоящее время составить целостное представление о ПО ЦНС с учётом гистологической структуры в России практически невозможно. Реализация начатого в 1996 году проекта создания Федерального ракового регистра (приказ МЗ РФ №420 от 23.12.1996 «О создании государственного ракового регистра»), возможно, приведёт к улучшению ситуации, но пока далека до реализации. В настоящее время у Федерального ракового регистра нет своего сайта, и, соответственно, недоступна эпидемиологическая информация. В России единственным эффективно действующим региональным популяционным раковым регистром является раковый регистр СанктПетербурга, представляющий свои данные в международные проекты по глобальной оценке заболеваемости [181] и выживаемости [69-72] при раке.

распространённости, выживаемости больных при ПО ЦНС на основе данных национальных канцер-регистров ведётся уже несколько десятилетий. К таким регистрам относятся американский SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results) [215], регистры стран Западной Европы [108, 191], которые объединяются в общие проекты, как, например, Nordcan – объединенный раковый регистр Дании, Финляндии, Исландии, Норвегии, Швеции и Великобритании [171].

Кроме того, Международным агентством по изучению рака (МАИР) при участии Всемирной Организации Здравоохранения создан межконтинентальный раковый регистр, объединяющий данные из раковых регистров из стран с 5 континентов. Проект имеет название Cancer Incidence on Five Continents (Заболеваемость раком на пяти континентах) или, сокращённо, CI5. Сведения о злокачественных опухолях, ранжированные по их типу (в МКБ 10), полу, возрасту и источнику информации (регистру), обновляются примерно раз в пять лет и суммируются в публикациях [181]. В этом проекте участвуют, помимо регистров развитых стран, региональные регистры Уганды, Парагвая, Вьетнама, национальный регистр Белоруссии.

Россия в этом проекте представлена только раковым регистром г. СанктПетербурга.

показателей (от 184 стран) был представлен в другом проекте МАИР и ВОЗ – GLOBOCAN 2008 [107 ]. В этом проекте рассчитаны ожидаемые показатели не только заболеваемости, но и смертности, а также распространённости видов злокачественных новообразований во всем мире по состоянию на год. Россия является участником этого проекта, но российская информация в этом сборнике была получена из неопубликованных источников (http://globocan.iarc.fr/method/method.asp?country=643). Вызывает сожаление и тот факт, что во всех этих общедоступных ресурсах, за исключением американского SEER и проекта, использующего его данные - CBTRUS, имеется только общая статистика новообразований ЦНС (С70-72) без гистологическим нозологиям.

Информация об основных эпидемиологических показателях на сайтах этих организаций и проектов свободно доступна. Можно делать индивидуальные запросы по интересующей патологии. Информация выдаётся в виде графиков и таблиц MS Excell, удобных для обработки.

Данные об эпидемиологических показателях стандартизированы по возрасту (мировой стандарт) и, таким образом, могут быть сравнены.

противоречия в определении ПО ЦНС, как нозологии. Так, в определении SEER,самой обширной эпидемиологической базы данных США, в понятие ПОГМ не входят морфологические варианты лимфом и лейкемий. CBTRUS (Central Brain Tumor Registry of the United States), напротив, лимфомы и лейкемии ЦНС в эпидемиологические расчёты включает [86]. Сравнение показателей нужно проводить осторожно ещё из-за различий в полноте учёта населения, точности распознавания ПОГМ, морфологической верификации заболеваний в различных странах.

1.2.1. Заболеваемость Стандартизованные по возрасту уровни заболеваемости ПО ЦНС в развитых индустриальных странах, согласно официальной статистике, наиболее высоки [107; 181]. В Западной Европе, Северной Америке, Австралии заболеваемость ПО ЦНС, включая менингиомы, составляет 6- случаев на 100 тысяч мужского и 4-18 случаев на 100 тысяч женского населения.

заболеваемости, основанный на данных канцер-регистров, с разделением на варианты, согласно кодировкам МКБ. Так, по данным CBTRUS, в 2004- гг. в США заболеваемость доброкачественными и злокачественными ПО ЦНС составляла 16,1 (95% доверительный интервал (ДИ),16,0-16,2) на тысяч мужского и 19,2 (95% ДИ, 19,1-19,3) на 100 тысяч женского населения.

В эту статистику были также включены сравнительно немногочисленные опухоли гипофиза (МКБ 75.1-2) – 2,8 на 100 тыс., эпифиза (МКБ 75.3) – 0, на 100 тыс. и обонятельного тракта полости носа (МКБ C30.0 (9522-9523))– 0,05 на 100 тыс. населения [86].

Практика разделения опухолей ЦНС и, в частности, ПОГМ, по поведению существует сравнительно недавно, поэтому не во всех раковых регистрах о них сообщается раздельно. Например, в Норвежском Kreftregisteret и злокачественные, и доброкачественные опухоли ЦНС зарегистрированы вместе под рубриками С70-72, D32-33 [191]. В США, в соответствии с Общественным Законом (Public Low) 107-260, с 1 января г. поддерживается практика отдельной регистрации доброкачественных опухолей головного мозга. В соответствии с американской статистикой, в период с 2004 по 2008 гг. средняя стандартизованная по возрасту заболеваемость незлокачественными (доброкачественными и пограничными) ПО ЦНС составляла 12,6 на 100 000 для всего населения и 16,9 на 100 000 в злокачественных опухолей были почти вдвое меньше – 7,3 и 8,9 на соответственно [86].

отдельными гистологическими вариантами ПО ЦНС. Наиболее часто из нейроэпителиальных (глиальных) опухолей в развитых странах встречаются глиобластомы. Заболеваемость глиобластомами (IV степень гистопатологической дифференцировки ВОЗ) в Америке и Европе варьирует в пределах 3,2-3,4 на 100 тыс. населения [86, 175]. Другие опухоли, такие как пилоцитарная астроцитома, инвазивная астроцитома, олигодендроглиома – встречаются значительно реже [78, 86].

1.2.1.1. Динамика заболеваемости ПО ЦНС заболеваемости ПО ЦНС. Согласно многим источникам, в 1980-90 гг.

наблюдалось ежегодное повышение уровней заболеваемости на 1-2% в год [164, 188], в особенности среди пожилых [75, 111], но также и среди детей [45, 116]. Это повышение, по крайней мере, частично, может быть объяснено внедрением методов неинвазивной нейровизуализации высокого разрешения в эти годы, что привело к значительному улучшению диагностики ПОГМ, особенно незлокачественных [68, 163].

Значимая тенденция к возрастанию уровней заболеваемости ПО ЦНС (С71-72) отмечена и в Российской Федерации. За последние 11 лет стандартизированный показатель заболеваемости вырос с 3,2 на 100 тысяч населения в 2000 году до 4,2 на 100 тысяч населения в 2010 году.

Среднегодовой темп прироста опередил все другие основные локализации и составил 2,9% [47]. Этот же период ознаменовался повсеместным внедрением магнитно-резонансной и рентгеновской компьютерной томографии, так что истинность этой тенденции необходимо тестировать последующим наблюдением.

Однако в некоторых исследованиях обнаружена истинная тенденция к повышению заболеваемости ПОГМ. Так, в популяционном исследовании в США установлено повышение заболеваемости эпендимомами и лимфомами при стабильном уровне заболеваемости глиобластомами, астроцитомами и олигодендроглиомами [135]. С другой стороны, исследование, проведённое в скандинавских странах, показало, что повышение заболеваемости внутричерепными опухолями головного мозга было ограничено только периодом конца 70-х–начала 80-х годов, совпавшим с периодом внедрения новых методов диагностики. Это повышение касалось только больных пожилого возраста. После 1983 года и в период повышения частоты использования мобильных телефонов заболеваемость оставалась стабильной [154].

злокачественными опухолями среди детского населения в Швеции привело к констатации статистически значимого роста заболеваемости глиомами/астроцитомами низкой степени злокачественности (+2,1%; 95% ДИ, 1,4 – 2,8) и доброкачественными опухолями головного мозга (+3,8%;

95% ДИ, 2,5 – 5,1) в период с 1960 по 1998 гг. [101]. В то же время, популяционное исследование в Нидерландах не выявило тенденций к повышению заболеваемости ПОГМ как среди взрослых, так и среди детей [124].

заболеваемости глиомами высокой степени злокачественности у взрослых было нивелировано одновременным снижением частоты астроцитом низкой злокачественности, неизвестной степени злокачественности и глиом неопределённой гистологии.

Следовательно, все-таки эти временные тренды, по крайней мере, частично, могут быть обусловлены увеличением вероятности выявления и улучшением точности диагностики. Подобные результаты были получены и при анализе данных шести американских канцер-регистров в рамках CBTRUS в 1985-1999 гг. [123].

1.2.1.2. Межрасовые различия Более низкие уровни заболеваемости в развивающихся странах могут быть частично обусловлены недостаточным уровнем диагностики:

доступность неинвазивных методов компьютерной томографии, как рентгеновской, так и магнитно-резонансной населению в этих странах, как правило, ограничена [175]. В то же время, нельзя исключить этническую предрасположенность к ПО ЦНС. Например, в США отмечается более высокая заболеваемость белого населения в сравнении с другими расами [106, 161], межрасовые различия наблюдаются и в Японии [144].

Так, этнический анализ 8947 случаев ПО ЦНС, зарегистрированных в период с 1971 по 1985 гг. в Институте патологии Вооружённых сил в Вашингтоне, США, показал в два раза большую частоту глиом среди белого населения по сравнению с черным [106]. В соответствии с отчётом CBTRUS, за период с 2004 по 2008 г. заболеваемость первичными злокачественными и незлокачественными опухолями головного мозга нейроэпителиального генеза среди белого населения составила 7,08 (95% ДИ, 7,03-7,13), среди афроамериканцев – 3,75 (95% ДИ, 3,65-3,84), среди испаноговорящего населения – 5,13 (95% ДИ, 5,02-5,25) на 100 тыс. населения. В то же время, заболеваемость лимфомами, менингиомами, опухолями гипофиза и краниофарингиомами значимо не различалась [86]. Популяционное исследование в префектуре Кумамото, Япония, где распространённость и доступность таких высокоточных неинвазивных методов диагностики, как КТ и МРТ также высока, выявило в два раза меньшую, сравнительно с США, заболеваемость глиомами [144].

1.2.1.3. Пол Заболеваемость мужского и женского населения ПО ЦНС различается.

Так, по данным CBTRUS, заболеваемость женщин была статистически значимо выше, чем у мужчин для опухолей, локализованных в менингии и гипофизе. Мужчины значимо чаще болели злокачественными опухолями, локализованными в четырёх долях головного мозга, большом мозге, мозжечке, стволе мозга, других отделах головного мозга, спинном мозге, других отделах нервной системы, опухолями шишковидной железы и обонятельного тракта [86].

По гистологии, все первичные опухоли головного мозга и ЦНС значимо чаще встречались у женщин (21,3 на 100 000 населения) чем у мужчин (18,3 на 100 000 населения). В то же время заболеваемость злокачественными опухолями нейроэпителиальной ткани у мужчин была в 1,4 раза выше (7,2 против 5,1 на 100 000 населения), тогда как менингеальные опухоли в 2,2 раза чаще выявлялись у женщин. Отмечались различия и по другим гистологическим вариантам [86].

Согласно отчёту CI5 [94], заболеваемость опухолями ЦНС у мужчин и женщин варьирует достаточно широко (табл. 1.3).

Уровни заболеваемости (мировой стандарт на 100 тыс., M±m) мужского и женского населения первичными злокачественными опухолями ЦНС (С70избранные страны (цит. по отчёту CI5 [94]).

Африка Южная Америка Северная Америка Канада (искл. Квебек, Юкон и Нунавут) 6,6±0,10 4,1±0, Азия Европа Океания Австралия, Северная Территория 4,7±1,02 4,3±1, Заболеваемость мужчин злокачественными ПО ЦНС варьирует в пределах 0,7-10,2, женщин – 0,6-79 на 100 000 населения. Нетрудно заметить, что уровни заболеваемости ПО ЦНС мужского населения примерно на 25% выше, чем женского повсеместно. Исключение составляют только немногочисленные регистры Хараре (Зимбабве) и области Байя-Бланка (Аргентина), где заболеваемость ПО ЦНС немного выше у женщин.

В Российской Федерации в 2010 г. заболеваемость (грубый показатель) мужчин злокачественными ПОГМ и других отделов ЦНС (С71-72) составила 5,2 на 100 000 населения, женщин – 4,7 на 100 000 населения, что находится в согласии с общемировыми тенденциями [47]. Многие исследователи в заболеваемость опухолями глиального ряда мужского населения [5, 6, 8, 15, 17, 23, 24, 26-33, 36, 37, 40-42, 55, 57, 62].

1.2.1.4. Возраст Опухоли ЦНС встречаются в любом возрасте. Более того, в структуре заболеваемости детского населения опухоли головного мозга и других отделов нервной системы находятся на втором месте после злокачественных заболеваний кроветворной и лимфоидной ткани, составляя в России 18,1% всех детских злокачественных новообразований и 32,1% всех солидных опухолей [47], а в Норвегии их доля доходит до 28,5 [133].

У взрослых заболеваемость ПО ЦНС растёт с возрастом, достигая плато к возрасту старше 75 лет. Однако при глиомах пик заболеваемости приходится на возраст 65 лет, после чего она нерезко снижается [87, 150].

Так, согласно отчёту CBTRUS, в США в 2004-2008 гг., наиболее высокой была заболеваемость первичными опухолями головного мозга и других отделов нервной системы среди пожилых в возрасте 85 лет и старше – 71,1 на 100 000, а наиболее низкой – в возрасте 0-19 лет – 5,1 на 100 000 населения.

Но при этом возрастное распределение при различных гистологических вариантах различалось существенно. Например, заболеваемость медуллобластомой наиболее высока в детском возрасте, тогда как заболеваемость менингиомой прогрессивно увеличивается с возрастом [2, 15, 21, 86]. В другом, европейском исследовании, пик заболеваемости глиомами, астроцитомами и всеми ПО ЦНС наблюдался в возрастном диапазоне 55- года, а после 75 лет заболеваемость не возрастала [176].

первичными опухолями центральной нервной системы в последние 11 лет наблюдался в возрасте 60-64 года, как для мужчин, так и для женщин (рис.

1.1. A.). В развитых странах (рис. 1.1. Б) кривая повозрастной заболеваемости имеет похожую форму с той лишь разницей, что пик заболеваемости сдвинут на более «старшие» возрастные периоды. В случае Великобритании это возраст 80-84 года для мужчин 75-80 лет для женщин.

заболеваемость, на 100 тыс. населения Рисунок 1.1. Повозрастная заболеваемость опухолями головного мозга, других и неуточненных отделов центральной нервной системы (С71-72). А. населения Российской Федерации, усредненные данные за период с 2000 по 2010 гг. (по [47]). Б. населения Великобритании в 2007 г. (по [83]).

Великобританией, скорей всего, обусловлены более высокой ожидаемой продолжительностью жизни в более развитой в социальном смысле Великобритании. Российские больные, вероятно, не «доживают» до своих опухолей головного мозга. Имеет значение и доступность диагностики и медицинской помощи. Косвенным отражением ситуации служит то, что по данным российских региональных регистров, до 43% больных ПОГМ выявляется посмертно [55], а прижизненная диагностика в госпитале доступна только 40% пациентов [36, 37].

Подобная возрастная динамика заболеваемости имеется и в других странах, при этом, в качестве возможной причины снижения уровня заболеваемости ПО ЦНС у больных пожилого и старческого возраста называют недостаточный уровень обследования [4, 133, 152]. Хотя при некоторых медленно прогрессирующих заболеваниях головного мозга, в частности, при менингиомах, в развитых странах тенденция к снижению заболеваемости с возрастом отсутствует [86].

1.2.1.5. Место проживания Наблюдается примерно четырёхкратная разница в заболеваемости первичными злокачественными опухолями головного мозга между странами с высоким уровнем (например, Австралия, Дания, Канада, Новая Зеландия, США и Финляндия) и регионами с низким уровнем (напр., провинция Ризаль на Филиппинах и г. Бомбей в Индии) этого показателя [130, 236]. Вполне возможно, более высокая заболеваемость в развитых странах связана с большей доступностью современных методов диагностики и медицинской помощи [130, 236]. Однако некоторую географическую вариабельность нельзя объяснить только последним. Так, например, злокачественные ПОГМ в Северной Европе встречаются в два раза чаще, чем в Японии, стране с, по крайней мере, не более низким уровнем развития медицины [133, 144].Таким образом, вероятно, факторы внешней среды могут иметь определённое влияние на заболеваемость ПО ЦНС.

Существенное значение, вероятно, имеет и фактор урбанизации.

Жители городов чаще страдают ПО ЦНС [24, 36, 53, 55, 58, 225]. Так, например, в Санкт-Петербурге показатель заболеваемости злокачественными ПОГМ был почти в 1,5 раза выше, чем в периферических административных населенных пунктах (Пушкин, Колпино, Сестрорецк)–7,4 против 5,0 на 000 населения в год [55]. Разумеется, и в этом случае трудно исключить фактор меньшей доступности компьютерной томографии и медицинской помощи в целом в Ленинградской области сравнительно с СанктПетербургом.

1.2.2. Факторы риска заболеваемости ПО ЦНС 1.2.2.1. Химические соединения В некоторых исследованиях было сделано предположение, не подтверждённое статистически, о повышенном риске ПОГМ у представителей определённых профессий. Несколько повышен риск заболеть глиальными опухолями у патологоанатомов и специалистов по бальзамированию [116, 118, 212, 227], что, вероятно, связано с воздействием формалина. Однако у работников химической промышленности на производстве этого слабого канцерогена риск заболеть ПОГМ не повышен [212].

Повышенный риск заболеть глиальными опухолями отмечался также у врачей [143], пожарных [83, 143] и фермеров [98, 240]. Некоторые исследования указывают на повышенный риск заболеть глиомами при хроническом производственном контакте с пластиком [188, 240], резиной [189, 240], соединениями мышьяка и ртути, а также нефтепродуктами [168].

В большом исследовании с дизайном случай-контроль в США было показано, что контакт со свинцом значимо повышал риск заболеть глиомами.

При концентрации свинца в крови более 1,4 мкмоль/л риск опухолей головного мозга был в два раз выше, чем при концентрации 0,7 мкмоль/л и менее [64]. Однако в других исследованиях такой зависимости не обнаружено [190, 235].

В некоторых исследованиях изучалась, но не была подтверждена гипотеза о взаимосвязи между производственной деятельностью родителей и риском заболеть ПО ЦНС у их детей. Так, в ряде популяционных исследований с дизайном случай-контроль была выявлена несколько более высокая, чем в популяции, частота глиальных опухолей у детей, родители которых были заняты в химической промышленности [159], сельском хозяйстве и текстильной промышленности, работали водителями [92] или имели производственный контакт с полициклическими ароматическими углеводами [93].

Сравнительный анализ заболеваемости ПО ЦНС у лиц, занятых в различных отраслях Республики Татарстан (по данным обращаемости) был проведён Алексеевым А.Г. с соавт. [1]. К группам риска были отнесены работники транспорта, электроэнергетики, химической и нефтехимической, топливной промышленности.

1.2.2.2. Диета содержатся в консервированных и копчёных продуктах, либо могут образовываться в желудке после приёма пищи, богатой их химическими предшественниками – нитратами/нитритами и вторичными аминами.

Образование этих канцерогенов предотвращается витаминами С и Е. Во многих эпидемиологических исследованиях было показано, что избыточное потребление копчёного мяса, варёной ветчины и жареного бекона приводит к повышению риска развития глиальных опухолей [74, 75, 125, 150], тогда как высокая частота потребления фруктов, свежих овощей, витамина С [74, 149], а также зерновых продуктов [87] этот риск снижала.

Показано также потенциально индуцирующее влияние избыточного потребления копчёных и жареных мясных продуктов и защитный эффект употребления в пищу фруктов и свежих овощей во время беременности на риск глиальных опухолей у детей [49, 126, 185]. В метаанализе, объединившем данные шести исследований, относительный риск ПО ЦНС у детей женщин, предпочитавших копчёное мясо, составил 1,68 (95% ДИ, 1,30Риск глиом у детей, согласно данным эпидемиологических исследований, снижался при повышенном потреблении их беременными матерями продуктов, богатых кальцием [218] и натрием [138] а также антиоксидантов и определенных фитоэстрогенов [217].

1.2.2.3. Курение У взрослых не обнаружено взаимосвязи между курением и риском исследовании дизайна случай-контроль, части глобальной программы SEARCH (Surveilance of Environmental Aspects Related to Cancer in Humans), проведённом в семи странах, обнаружена слабая ассоциация между курением отца и риском развития астроглиальных опухолей у ребёнка по сравнению с потомством некурящих и не подверженных производственной экспозиции отцов [93]. Однако в другом исследовании такой взаимосвязи обнаружено не было [151]. В монографии Международного агентства по изучению рака (МАИР) центральная нервная система в качестве мишени канцерогенного действия продуктов табакокурения не указана [128].

1.2.2.4. Ионизирующие излучения Рентгеновское излучение, применённое с терапевтической целью, возникновении злокачественных опухолей головного мозга доказана. В нескольких исследованиях было показано увеличение риска ПО ЦНС (глиом, примитивных нейроэктодермальных опухолей) у детей, получавших профилактическое облучение головного мозга по поводу острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) [77, 153, 169, 173, 192, 195, 228], причём ПОГМ развиваются через 7-9 лет после лучевой терапии [77, 173]. Наиболее высокий риск развития ПО ЦНС выявлен у самых маленьких больных ОЛЛ в возрасте младше 5-6 лет [228]. Как было установлено в большом ретроспективном когортном исследовании, включавшем 9 720 больных ОЛЛ, леченных в 1972-1988 гг., облучение с целью профилактики нейролейкоза привело к семикратному увеличению риска любого рака и 22кратному увеличению риска глиом и примитивных нейроэктодермальных опухолей головного мозга [170] Во Франции и Великобритании для оценки риска возникновения вторых злокачественных опухолей после лучевой и химиотерапии была прослежена когорта, состоявшая из 4400 детей, получавших лечение по поводу рака [153]. Был выявлен повышенный риск заболеть ПО ЦНС и нейрофиброматозом. В когортном исследовании Neglia et al. [170] у детей, переживших как минимум 5 лет после лечения злокачественных опухолей, повышенный риск развития глиом и менингиом в дальнейшем был повышен после радиационного воздействия. Причём риск глиомы возрастал только у детей, облучённых в возрасте младше 5 лет.

Согласно ряду сообщений, даже низкодозная рентгенотерапия по поводу tinea capitis может приводить к повышенному риску ПОГМ [194, 105].

Одной из причин увеличения заболеваемости ПО ЦНС в Латвии и Украине на 51.2% называют последствия Чернобыльской катастрофы, повлекшей за собой повышение радиационного фона [48, 63]. В местностях с повышенным до 60-40 мкР/час радиационным фоном на территории Ставропольского края (Железноводск, Лермонтов, Невинномысск, Пятигорск, Ипатовский район), согласно данным популяционного исследования, отмечалось повышение заболеваемости опухолями головного мозга [36, 37].

В то же время, согласно консенсусу экспертов ВОЗ, убедительные доказательства повышенного риска заболеть солидными опухолями, кроме рака щитовидной железы, в настоящее время отсутствуют [119] 1.2.2.5. Неионизирующее электромагнитное излучение производственный либо бытовой контакт с электромагнитными полями фактором риска ПО ЦНС, поскольку в серии эпидемиологических исследований их связь с заболеваемостью была слабой [65, 234], либо отсутствовала [112, 140, 189, 220, 238] Сотовые мобильные телефоны работают на радиочастотах, спектр которых находится между коротковолновыми радиочастотами (FM радио) и сверхвысокими частотами, используемыми в микроволновых печах, для радарных и спутниковых станций. В последние десятилетия использование мобильных телефонов во всем мире возросло многократно. Синхронно повышалось внимание средств массовой информации к возможным негативным последствиям этих критически необходимых сегодня средств связи, главным образом, на предмет повышенного риска ПО ЦНС. Однако достаточных доказательств этому до настоящего времени не получено [121, 129, 134, 145, 155, 165, 191].

Единственное эпидемиологическое исследование дизайна случайконтроль, в котором была обнаружена такая взаимосвязь, было проведено в Швеции на 649 взрослых больных злокачественными ПОГМ, выявленных в 1997-2000 гг. [117]. При использовании аналоговых мобильных телефонов отношение шансов для возникновения любых ПОГМ на стороне, с которой пациент обычно прикладывал телефон к уху, составило 1,85 (95% ДИ, 1,16для астроцитом - 1,95 (95% ДИ, 1,12-3,39).

1.2.2.6. Медицинская история Несмотря на наличие некоторых медицинских сообщений о случаях ПОГМ после травмы в месте травматического воздействия на головной мозг [26, 52, 59, 147], в эпидемиологических исследованиях эта взаимосвязь не подтверждена [112, 122, 198, 199].

В нескольких исследованиях выявлена отрицательная взаимосвязь между глиомами и аллергическими болезнями и состояниями, такими как астма и экзема [76, 199, 202, 233]. В популяционном исследовании дизайна случай-контроль из Великобритании снижение риска заболеть ПОГМ было зарегистрировано у субъектов, имевших медицинскую историю астмы, сенной лихорадки, экземы и других типов аллергий [200]. Это подтверждает влияние иммунологических факторов на развитие глиом. Так, например, сообщалось о сниженном уровне иммуноглобулина Е в сыворотке больных глиомами [22, 232], что, по крайней мере, частично, может быть объяснено полиморфизмом интерлейкина-13 [231].

1.2.2.7. Семейные опухолевые синдромы Некоторые наследуемые генетические синдромы связаны с риском возникновения глиом. Один из них – синдром синдром Ли-Фромени (LiFraumeni), характеризующийся множеством первичных опухолей у детей и молодых взрослых, преимущественно мезенхимального происхождения, включая опухоли головного мозга. До 70% опухолей содержат мутацию гена, кодирующего белок р53, глиомы представляют 13% опухолей при этом синдроме [178].

Нейрофиброматоз I типа – аутосомно-доминантное заболевание, характеризующееся множественными нейрофибромами, множественными пятнами кофейного цвета на коже, внутрикожной пигментацией подмышечных и паховых областей, гамартомами радужной оболочки глаза, а периферических нервов, глиом зрительного нерва и других астроцитом.

новорожденных. Пилоцитарные опухоли зрительного нерва встречаются чаще всего, значительно реже выявляют диффузные астроцитомы и глиобластомы [151].

Нейрофиброматоз II типа также является аутосомно-доминантным диспластические поражения Шванновских, менингиальных и глиальных клеток. Распространённость нейрофиброматоза II типа составляет 1 случай на 40 000 новорожденных [209]. Примерно в 80% случаев глиомы при нейрофиброматозе II типа локализуются интрамедуллярно в спинном мозге или в области конского хвоста, чаще всего гистологически представлены эпендимомами [146]. Значительно реже глиомы диагностируют интракраниально [193].

Синдром Тёркота (Turcot) – аутосомно-доминантное заболевание, характеризующееся сочетание аденоматозного полипоза или рака толстой кишки со злокачественными нейроэпителиальными опухолями. При 1 типе этого синдрома геном пациентов содержит дефекты в таких генах, отвечающих за репарацию, как hPMS2, hMSH2 или hMLH1, что приводит к глиобластоме и неполипозному раку прямой и ободочной кишки. При 2 типе доминирует мутация гена APC, пациенты чаще страдают семейным аденоматозным полипозом толстой кишки и медуллобластомами [85].

Таким образом, глиомы у субъектов с наследственными синдромами подтверждают гипотезу о наследственном характере ПО ЦНС 1.2.2.8. Наследственная предрасположенность Члены семей больных глиомами в большей степени предрасположены к развитию ПО ЦНС, чем генеральная популяция. В популяционном исследовании Malmer et al. [157] изучалась частота семейных случаев астроцитомы у родственников первого порядка больных астроцитомой, диагностированных в 1985-1993 гг. в Швеции. Был выявлен повышенный риск заболеть астроцитомой (отношение стандартизованных коэффициентов инцидентности 3,12, 95% ДИ 1,42-5,92), но не другими ПОГМ. В другом исследовании той же группы было показано, что кластерное накопление генетических изменений регистрируется примерно в 5% случаев глиом и примерно в 1% случаев предположительный механизм наследования – аутосомно-доминантный [158]. Гипотеза большего риска заболеть ПО ЦНС при наличии больных опухолями головного мозга родственников проверялась в двух других популяционных исследованиях [97, 120], и не была подтверждена в несколько меньшем по количеству анализируемых случаев исследовании из Исландии [97].

1.2.2.9. Генетические факторы метаболизм химических канцерогенов или участвующих в восстановлении ДНК, могут быть ассоциированы с более высоким риском заболеть глиомами. В исследовании случай-контроль [104] аллелизм генов, кодирующих глутатион S-трансферазу (GSTT1 или GSTM1) и цитохром Pбыл связан с повышенным риском заболеть астроцитомами и менингиомами. В популяционном исследовании случай-контроль в г. СанФранциско (США) у взрослых больных олигодендроглиомами чаще встречался генотип с блокированным геном GSTT1 [139]. При глиомах высокой степени злокачественности у детей, с другой стороны, частота выявления функционирующего аллеля GSTM1 была статистически значимо выше [105]. Кроме того, у взрослых больных глиомами статистически чаще встречается вариант с гомозиготным «молчащим» АА вариантом в кодоне 156 гена ERCC2, кодирующего белок, необходимый в восстановлении удалённых нуклеотидов [79].

Однако наиболее изученной генетической патологией при опухолях головного мозга, в особенности глиомах, являются мутации гена TP53, образования злокачественных опухолей [219]. Среди мутаций TP53, идентифицированных в астроцитарных опухолях головного мозга переносы G:CA:T, локализованные в сайтах CpG, наиболее часты [178], особенно это характерно для глиом низкой злокачественности и происходящих от них рецидивов [79].

Доминирующий механизм замещения G:CA:T в сайтах CpG это дезаминирование 5-метилцитозина в указанных сайтах, что приводит к замене 5-метилцитозина на тимидин. Это происходит спонтанно, либо опосредовано различными факторами, такими как действие свободных радикалов кислорода или окиси азота, выделяемой NO2-синтетазой в условиях хронического воспаления [179]. Но возможны и другие замещения G:CA:T. Один из них обусловлен действием алкилирующих агентов, метилтрансферазы (MGMT) значимо ассоциировано с присутствием мутаций G:CA:T в глиомах [68, 166, 230, 239]. MGMT специфически удаляет промутагенные алкильные группы с позиции О6 гуанина в структуре ДНК окружающих опухоль у больных астроцитомами, встречается часто, тогда как у здоровых – крайне редко [205]. Тем не менее, до настоящего времени уровень О6-метилгуанина в ткани человеческого мозга пока не измерялся.

Смертность и выживаемость при ПО ЦНС 1.3.

1.3.1. Смертность В Северной Америке, Западной Европе и Австралии уровни смертности от ПО ЦНС (все гистологические типы, включая менингиому) составляют примерно 4-7 случаев на 100 тысяч мужского и 3-5 случаев на 100 тысяч женского населения [107, 181]. В большинстве географических регионов уровни смертности аналогичны уровням заболеваемости.

Региональные различия в соотношениях между заболеваемостью и смертностью обычно отражают уровень и охват медицинской помощи больным ПО ЦНС.

Уровень смертности от злокачественных новообразований ЦНС в Российской Федерации отображён только в одном сборнике [47], но при этом прослежена динамика этого показателя за 11 лет. Стандартизированный показатель смертности от опухолей мозговых оболочек, головного и спинного мозга и других частей ЦНС (С70-72) в период с 2000 по 2010 гг.

непрерывно возрастал с 3,2 до 3,5 на 100 тысяч населения. Общий прирост составил 7% при среднегодовом темпе 0,7%. Причём скорость прироста показателя смертности был выше у лиц мужского пола: с 3,8 до 4,3 на тысяч населения, в среднем на 1% в год. У женщин указанный показатель менялся мало, составив 2,8-3,0 на 100 тысяч населения.

К сожалению, сравнить уровни смертности с соответствующими показателями заболеваемости в России не представляется возможным, поскольку, по какой-то причине, уровни заболеваемости в том же сборнике представлены только для опухолей головного и спинного мозга (С71-72). В целом, тем не менее, нужно отметить, что прирост смертности был не столь велик сравнительно с уровнем прироста заболеваемости (33,1%) за этот же период. Это с определёнными допущениями может служить показателем роста доступности и качества медицинской помощи при этой патологии в Российской Федерации.

Опубликована также статистика смертности в регионах России, которая варьирует в широких пределах. Так, по данным Городского Бюро статистики в Санкт-Петербурге смертность от первичных и вторичных опухолей головного мозга составляла в 1992-94 гг. 11,8 на 100 тысяч населения в год (в среднем, 579 человек в год) [55]. Среднегодовой показатель смертности от ПО ЦНС на территории Ставропольского края в период 1991-2000 гг. составил 4,0 случая на 100000 населения [36, 37].

Стандартизированный показатель смертности от новообразований ЦНС (С70-72) для обоих полов в Архангельской области в 2010 г. составил 5,2 на 100 тысяч населения, среди мужчин и женщин – 5,5 и 4,9 смертей на тысяч населения соответственно [47].

1.3.2. Выживаемость Выживаемость пациентов нейроэпителиальными опухолями остаётся на низком уровне. Исключение составляет пилоцитарная астроцитома, при надлежащем лечении которой 20-летняя выживаемость превышает 90% [78, 175]. Кумулятивная 5-, 10-, 15- и 20-летняя выживаемость больных супратенториальными глиальными опухолями низкой степени злокачественности в 1973-2001 гг., по данным американского регистра SEER, составляла 59,9%, 42,6%, 41,9% и 26,0% соответственно. В другом популяционном исследовании из Южной Кореи 5-летняя выживаемость больных ПО ЦНС, зарегистрированных в национальном канцер-регистре в период с 1999 по 2007 г. составила в среднем 37,5% [136].

Объективная оценка эффективности противораковых мероприятий может осуществляться только на основе деятельности популяционных раковых регистров, работающих по международным стандартам и имеющим свободный доступ к территориальной базе данных (БД) об умерших.

Изучению выживаемости при ряде основных злокачественных заболеваний, включая ПО ЦНС, было посвящено европейское исследование Eurocare-4, проведённое МАИР [196]. Его итоги приведены в табл. 1.4.

Однолетняя и пятилетняя относительная выживаемость больных злокачественными новообразованиями головного мозга по данным популяционных раковых регистров европейских стран [196] Великобритания Северная Ирландия Шотландия В ряде регистров данные о выживаемости больных первичными опухолями головного мозга доступны через их сайты и постоянно обновляются. Так, по данным Великобританской общественной благотворительной организации по изучению рака (Cancer Research UK), 1, 5- и 10-летняя выживаемость больных опухолями головного мозга (С71) в 2005-2009 гг. составляла 41,5%, 14,5% и 9,3% для мужчин и 41,5%, 16,1% и 9,6% для женщин. При этом относительная 1-летняя выживаемость возросла с примерно 20% в 1971-75 гг. до 42% в 2005-09 гг. [83]. По данным SEER, США, 5-летняя выживаемость при опухолях головного мозга в период с по 2001 гг. составляла 24%, для опухолей других отделов ЦНС – 69% [66].

1.3.3. Факторы прогноза выживаемости Прогноз выживаемости на популяционном уровне можно оценить только средствами эпидемиологического анализа на основе записей в регионарных или национальных канцер-регистров [89]. В России раковые регистры в международном понимании этого термина практически отсутствуют, поэтому оценка прогноза выживаемости ПО ЦНС проводится чаще по данным госпитальных регистров [4, 5, 25, 40-42, 60]. Это, разумеется, не все больные. Значительная их часть (до 60%) не обследуется с применением современных методов диагностики [36, 37] и до 43% больных ПО ЦНС выявляется посмертно [55].

В течение последних нескольких лет ведётся работа по созданию национального канцер-регистра. Выпущены приказы Минздрава РФ № от 23 декабря 1996 г. и № 135 от 19 апреля 1999 г., в которых определены цели совершенствования системы Государственного ракового регистра, а также сформулированы требования в соответствии с международными стандартами к унификации и стандартизации данных о больных злокачественными новообразованиями. Однако сравнительно короткий период работы регистров в России не позволяет качественно оценить выживаемость при опухолях головного мозга и оценить факторы её прогноза на популяционном уровне; подобные исследования в настоящее время единичны [27-29].

Опыт оценки прогноза выживаемости при опухолях головного мозга проводимых в развитых странах с традициями ведения канцер-регистров.

Все факторы риска прогноза выживаемости при ПО ЦНС можно разделить три группы:

1) связанные с опухолью, 2) связанные с пациентом и 3) связанные лечением.

Одним из основных факторов 1-й группы является гистологический исследовании по данным национального ракового регистра показатель 5летней выживаемости при глиобластоме, астроцитоме, анапластической астроцитоме и олигодендроглиоме этот был 8,9, 51,6, 25,2 и 73,5% соответственно [136]. Пятилетняя относительная выживаемость в США в 1990- гистопатологической дифференцировки по ВОЗ [156] составила 77%, 62%, 18%, 13% и 21%.

Показатель 5-летней выживаемости при глиобластомах у взрослых в клинических исследованиях доходит до 10-11% [213, 225]. Но с увеличением числа включённых в исследование субъектов и расширением критериев включения, либо при использовании регистровых данных эта цифра существенно снижается.

Так, в исследовании из канцер-регистра провинции Альберта, Канада, было выявлено 29 больных с установленным диагнозом глиобластомы из 689, зарегистрированных в базе, переживших 5 лет, что соответствует 4%.

опубликованных клинических исследований. Но при последовавшем пересмотре гистологических препаратов диагноз глиобластомы был подтверждён только у 15 из них, что снижает планку долговременной выживаемости до 2,2% [203]. Эти более близкие к реальности цифры были подтверждены и в других регистровых исследованиях [161, 176, 222].

Другие морфологические варианты злокачественных (xxxx/3 в гистологическом диагнозе) первичных опухолей головного мозга связаны с более высокой выживаемостью, однако более 5 лет, как правило, живут не более половины больных [96, 175]. Исключение составляют редкие олигодендроглиальные анапластические опухоли с коделецией локуса 1p/19q, адекватное лечение которых, включающее хирургическое удаление, лучевую терапию и химиотерапию по схеме PCV, приводит к более чем 50% 10-летней выживаемости [224].

В 1993 году Simpson et al. [206] не удалось найти какого-либо влияния размера опухоли до операции на выживание GBM. Напротив, в 2004 году, Jeremic et al. [132] показали, что пациенты, которые имели опухоли 4 см в размерах или менее имели меньший риск смерти по сравнению с теми, у кого опухоли были большего размера. В эпидемиологическом исследовании SEER было показано, что размер первичной опухоли 2 см и менее был ассоциирован с более благоприятным прогнозом: 5-летняя выживаемость у таких больных составляла 31,5%, тогда как при опухолях размером 2-5 см и более 5 см она составляла 19,8 и 20,8% [66]. Эти более поздние результаты, вероятно, связаны с внедрением стереотаксической радиохирургии.

Известно, что ограничением этого высокоэффективного метода лечения является как раз размер опухоли и 2 см – максимальный диаметр опухоли, когда лечение гамма- или киберножом эффективно.

Наиболее часто опухоли головного мозга поражают большие полушария мозга: лобные (С71.1, 25%), височные (С71.2, 20%), теменные (С71.3, 15%) доли, либо занимают несколько долей (С71.4, 20%) [66].

Пятилетняя выживаемость больных опухолями этой локализации, а также головного мозга без указания конкретной локализации (С71.0), согласно отчёту CBTRUS от 2008 г. [86], составляет 25-27%. Это значимо ниже, чем выживаемость при локализации первичной опухоли в стволе мозга, мозжечке, спинном мозге – 47, 71 и 80% соответственно.

расу/национальность, исходное общее состояние и, с недавнего времени, социальный статус.

Многие авторы согласны, что молодой возраст в момент обращения является значимым фактором благоприятного прогноза. Причём это касается нейроэпителиальных опухолей любой гистопатологической дифференцировки: как низко- и недифференцированных, так и высоко- и умеренно дифференцированных [91, 184, 186, 207]. Однако, согласно регистровым данным, пожилые пациенты реже получают хирургическое, лучевое лечение и химиотерапию, что также может привести к снижению выживаемости [131].

В популяционных исследованиях пол оказывает значимое влияние на выживаемость. Например, в отчёте относительная 5-летняя выживаемость больных ПО ЦНС женского пола составляла 28,8%, тогда как