На правах рукописи

ЛИПЕЕВА АЛЛА ВИКТОРОВНА

СИНТЕТИЧЕСКИЕ ТРАНСФОРМАЦИИ ПЕУЦЕДАНИНА

02.00.03 – Oрганическая химия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата химических наук

Новосибирск – 2011

2

Работа выполнена в Учреждении Российской академии наук Новосибирском институте органической химии им. Н.Н. Ворожцова СО РАН доктор химических наук, профессор

Научный руководитель:

Шульц Эльвира Эдуардовна доктор химических наук, профессор

Официальные оппоненты:

Василевский Сергей Францевич кандидат химических наук, cтарший научный сотрудник Тормышев Виктор Михайлович Учреждение Российской академии наук

Ведущая организация:

Институт органичес кой химии Уфимского научного центра РАН 9 30 на заседании

Защита состоится « 17 » июня 2011 года в диссертационного совета Д 003.049.01 в Новосибирском институте органической химии им. Н.Н. Ворожцова СО РАН по адресу 630090, г. Новосибирск, проспект Академика Лаврентьева, 9.

С диссертацией можно ознакомит ься в библиотеке Учреждения Российской академии наук Новосибирского института органической химии им.

Н.Н. Ворожцова СО РАН.

Автореферат разослан « » мая 2011 года

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор химических наук Т.Д. Петрова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Проведение направленных синтетических трансформаций доступных веществ растительного пр оисхождения с целью создания н овых фармакологически перспективных соединений и реагентов для би охимических исследований представляет собой активно развивающееся направление тонкого органического синтеза и медици нской химии. Доступными метаболитами растений семейства Зонтичных являются линейные фурокумарины (псоралены).

Эти соединения нашли применение в PUVA-терапии, а также явились основой для получения эффективных препарат ов для лечения витилиго, псори аза и дерматомикозов. Активное использование псораленов привело к выявлению ряда серьезных побочных эффектов. Изучение синтетических псораленов позволило получить ценные данные о значительной зависимости фармакологических свойств (фототоксических, цитотоксических, противоопухолевых и противовирусных) линейных фурокумаринов от положения и природы заместителей. В последнее время получили развитие исследования, направленные на разработку методов направленной структурной модификации доступных фурокумаринов. К числу таких соединений отн осится пеуцеданин. Проведенные структурные трансформации пеуцеданина вклю чают получение некоторых 2аминопроизводных ореозелона и превращения 3-кетоксимов ореозелона, а также трансформации с расщеплением фуранового цикла. Превращения пеуцеданина путем направленного введения заместителе й с сохранением линейной фурокумариновой структуры до сих пор не были изучены, а синт етические подходы к соединениям, содержащим разнообразные заместители при атомах С(2), С(3) и С(9) не исследовались. Поэтому изучение направленных превращений пеуцеданина с помощью современных синтетических методов для получения новых производных линейных фур окумаринов, сочетающих значите льную биологическую активность с пониженной токсичностью, представляет актуальную и практически важную задачу.

Цель работы. Изучение направленных модификаций линейного фурокумарина пеуцеданина с использования современных синтетических методов.

Научная новизна и практическая значимость работы. Осуществлен синтез новых производных пеуцеданина, содержащих разнообразные заместители в фурановом цикле и при атоме С( 9). Получен 2 -(1,3-дибромпропан-2илиден)ореозелон и исследовано его поведение в реакции амини рования.

Синтезированы разнообразные 2-(1,3-бисамино-2-илиден)ореозелона, а также макроциклические производные 2-илиденореозелона. Найдена эффе ктивная каталитическая система – Pd(OAc)2-BINAP для проведения аминирования названного аллильного дибромида. Впервые исследована реакция Хека трифлата ореозелона с различными терминальными алкенами. Показана высокая активность N-винилгетаренов в реакции Хека с трифлатом ореозелона. Выявлена зависимость выхода продуктов реакции от пр ироды каталитической системы и структуры терминального алкена. Установлено, что использование диацетата палладия и трис(о-толил)фосфина является предпочтительным для образования продуктов реакции кросс-сочетания. Исследовано Рd-катализируемое аминирование трифлата ореозелона. Впервые синтезирован ряд 3-аминофурокумаринов, в том числе, содержащих фрагменты кислот пе ницилланового и цефалоспоранового ряда.

Показано, что выход продуктов каталитического аминирования т рифлата ореозелона анилинами, аминохинолинами и аминоизохинолинами существенного зависит от электронных эффекто в заместителей в ароматическом цикле.

Предложена эффективная методика синтеза 3-арил-2-изопропилфурокумаринов с применением катализируемой реа кции Сузуки -Мияура между 3трифлорметансульфонатом пеуцеданина и арил(гетероарил)борными кислотами.

Совместно с сотрудниками лаборатории противовирусной защиты Института микробиологии и вирусологии МЗ РК выявлены соединения, обладающ ие высоким уровнем вирусингибирующего действия в отношении вируса гриппа птиц и вирулицидной активностью в отношении ряда штаммов вирусов. Среди новых производных ореозелона обнаружены соединения, обладающие зна чительной цитотоксической активностью по отношению к опухолевым клеткам человека.

Апробация работы. Результаты диссертационной работы доложены и обсуждены на Российских и Международных научных конференциях «Органическая химия для медицины» (Черноголовка, 2008 г.), «Химия и медицина, Орхимед 2009» (Уфа, 2009 г.), 2nd Annual Russian-Korea Conference on “Current issues of natural products chemistry and biotechnology” (Новосибирск, 2010 г.), XIII Молодежной школыконференции «Актуальные проблемы органической химии» (Новосибирск, г.), на Международной конференции “Актуальные проблемы химии природных соединений” (Ташкент 2010 г.), а также на всероссийском молодежном научнотехническом форуме СибХИТ-2009 «Сибирь – химия, инновации, технологии»

(Новосибирск, 2009 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, в том числе статьи и материалы докладов на 6 конференциях.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 167 стр аницах машинописного текста и состоит из введения, литературного обзора на тему «Линейные фурокумарины: нахожд ение в растениях семейства Apiaceae, некоторые превращения, получение и биологическая активность», обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка цитируемой литературы (235 наименований) и приложения. Работа содержит 64 схемы, 17 таблиц и рисунков.

Работа выполнялась в соответствии с планом научно-исследовательских работ Учреждения Российской ак адемии наук Новосибирского инс титута органической химии им. Н.Н. Во рожцова СО РАН по п риоритетному направлению Программы фундаментальных нау чных исследований 5. "Химические проблемы создания фармакологически активных веществ нового поколения", при частичной финансовой поддержке интеграционного проекта СО РАН, выполняемого совместно со сторонними организациями (проект № 78), Программы фундаментальных исследований ОХНМ РАН («Медицинска я и биомолекулярная химия» проект № 5.9.2), грантов РФФИ (№08-03-00340 и 10-03Монг_а) и грантов Президента Российской Федерации для Государственной поддержки ведущих научных школ (№ НШ-4861.2008.3, НШ-7005.2010.03).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Объектом исследования является доступный природный фурокумар ин пеуцеданин 1, который выделяли экстракцией сухих корней горичника Морисона Peucedanum morisonii Bess. трет-бутилметиловым эфиром. Экстракт содержал в качестве основного соединения пеуцеданин. Последующую oчистку проводили колоночной хроматографией на силикагеле и перекристаллизацией из эфира.

Аминометилирование пеуцеданина 1 в классических условиях реакции Манниха [Me2NH, (CH2O)n, водн. АсОН, 100 оС] не привело к образованию продуктов при длительном кипячении, исходный пеуцеданин был выделен с выходом 90%. Реакция пеуцеданина 1 с метилениминиевой солью, образующейся in situ из бис(диметила мино)метана и хлористого ацети ла, протекает с образованием 2-(диметиламинометил)ореозелона 2 (выход 66%) (схема 1).

Пространственное строение 2-изопропил-2-[(диметиламино)метил]-2H-фуро[3,2g]хромен-3,7-диона 2 подтверждено данными РСА (рисунок 1).

Известно, что аминометилирован ие фенольных соединений успешн о протекает при реакции с бис(ди метиламино)метаном 3 в присутствии формальдегида при кипячении в метаноле. Проведение аминометилирования пеуцеданина 1 при кипячении с бис(диметиламино)метаном 3 (0.6 экв.) в растворе метанола привело к образованию 9-(диметиламинометил)пеуцеданина 4 (выход 68%). Соединение 4 образуется также при нагревании пеуцеданина 1 с избытком диметиламина (0.6 экв.) и формальдегида (генерирование аминометилирующего реагента in situ) протекает гладко с образованием соединения 4 (выход 80%). При аминометилировании пеуцеданина 1 с помощью N-метилпиперазина и формальдегида или N-Вос-пиперазина и формальдегида при кипячении в метаноле образуются 9-(N?-R-пиперазиноаминометил)фурокумарины 7 или 8 с выходом и 83% соответственно (схема 2).

Попытка проведения аминометилирования фурокумарина ореозелона 9 с помощью бисамина 3 или агентов, полученных из формальдегида и диметиламина или аминов 5, 6 в найденных условиях не приве ла к успеху. Соединение получали с умеренным выходом (46%) путем гидролиза фурокумарина 7 под действием соляной кислоты в метаноле по методике, описанной для гидролиза пеуцеданина (схема 3).

2. Синтез азотсодержащих производных ореозелона Известно, что бромирование пеуцеданина 1 бромом в хлороформе приводит к образованию броморе озелона 11. Нами установлено, что бромореозелон 11 является единственным продуктом бромирования пеуцеданина бромом в муравьиной кислоте (выход 98%), диоксандибромидом (DDB) в ССl (выход 94-98%), N-бромсукцинимидом в CCl4 (выход 97-98%) и дихлорброматом пиридиния (PyHBrCl2) в метаноле (выход 94%).

Реагенты: а) Br2-HCO2H; b) NBS-CCl4; c) PyHBrCl2-МеОН; d) DDB-CCl Введение азотистых функций в молекулу псоралена приводит к изменению фототоксичности, а в ряде случаев к увеличению фотоантипролиферативной активности. Кроме того, в ряду аминозамещенных фурокумаринов ведётся активный поиск селективных ингибиторов моноаминоксидазы МАO-1 и антидепрессантов. Нами исследовано взаимодействие 2-бромореозелона 11 с различными аминами. Реакцию бромида 11 с пирролидином 12 и (S)-пролинолом 13 проводили при выдерживании смеси компонентов в хлороформе или ДМФА, а также в условиях межфазного ка тализа (органическая фаза – этилацетат или хлористый метилен, катализатор ТЭБАХ с промотированием катализа спиртом. В результате реакции выделяли продукт нуклеофильного замещения атома брома – соединения 14, 15 (выход 34-42%) и известный 2-(1-метилэтилиден)ореозелон 16 продукт отщепления НBr от исходного бромида 11 (схема 5). Проведение реакции пирролидина с 2-бромореозелоном 11 в ДМФА приводит к увеличению выхода продукта замещения - 2-изопропил-2-(пирролидин-1-ил)-2H-фуро[3,2-g]хромендиона 14. Реакция алкалоида анабазина 17 с 2-бромореозелоном 11 во всех условиях отличается более высо ким выходом индивидуального пр одукта замещения - 2-изопропил-2-[(S)-2-(пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]-2H-фуро[3,2-g]хромен-3,7-диона 18 (61-65%). Взаимодействие 2 -бромореозелона 11 с 4 замещенными пиперазинами 5,19-24 отличаются меньшим выходом 2-изопропилR-пиперазин-1-ил)-2H-фуро[3,2-g]хромен-3,7-дионов 25-31 (18-48%). На примере реакции N-(2-аминоэтил)-пиперазина 19 с бромореозелоном 11 показано, что проведение реакции в условиях межфазного катализа приводит к увеличению выхода продукта замещения 26. Сравнивая результаты реакции арилпиперазинов 20-24 с бромидом 11, следует отметить, что наибо льший выход продуктов замещения наблюдается в реакции бромида 11 с N-(4-нитрофенил)- и N-(4метоксифенил)пиперазинами 21, 22. Реакцию 2-бромореозелона 11 с алкалоидами (-)-эфедрином 32 и (+)-псевдоэфедрином 33 проводили в условиях межфазного катализа, применяя в качестве органической фазы этилацетат и хлористый метилен. Применение последнего позволило увеличить выход продуктов 34, (схема 5). Выходы продуктов реакции приведены в таблице 1. C целью получения гибридных структур, сочетающих кумариновый и цефалоспорановый фрагменты, нами исследовано взаимодействие бромореозелона 11 с 7-аминодезацетоксицефалоспорановой кислотой 36. Соединение 37 было выделено с выходом 65%;

образования побочного продукта 16 зафиксировано не было (схема 6).

4-NO2C6H4 (21, 28); 4-MeOC6H4 (22, 29); 2-MeOC6H4 (23, 30); 2-Me-3-MeC6H3 (24, 31).

Условия реакции: i - CHCl3, 20оС, 16 ч; ii - ДМФА, 20оС, 8 ч; iii - ЭА-40%-ный КОН, ТЭБАХ-EtOH, 20оС, 8 ч, iv – СН2Сl2-40%-ный КОН, ТЭБАХ-EtOH, 20оС, 8 ч Таким образом, реакцией 2 -бромореозелона с различными ам инами получены новые азотсодержащие производные ореозелона с выходами 18 – 65%.

Таблица 1. Взаимодействие 2-бромореозелона 11 с аминами 3. Получение 2-(1,3-дибромпропан-2-илиден)ореозелона и его реакции с Бромирование 2-бромореозелона 11 действием NBS (3 экв) в присутствии перекиси бензоила в СС l4 приводит к образованию 2 -(1,3-дибромпропан-2илиден)ореозелона 38 (выход 73%). Дибромид 38 образуется также при бромировании известного 2-(1-метилэтилиден)-7Н-фуро[3,2-g][1]бензопиран-3,7диона 16 в указанных условиях (выход 51%) (схема 7). Очев идно, перекись бензоила способствует протекан ию реакций дегидробромирования 2 бромореозелона и последующего аллильного бромирования.

Реагенты: e) NBS-(PhCO-)2O, СCl4.

Нами исследовано взаимодействие дибромпроизводного ореозелона 38 с аминами. Взаимодействие дибромореозелона 38 с тирамином 39 при кипячении смеси компонентов в ТГФ в присутствии гидрида натрия (2.5 экв.) приводит к диаминопроизводному 40 (выход 61%) (схема 8). В этих же условиях дибромкумарин 38 реагирует со спермином 41 (2 экв.) с образованием макроциклического производного фурокумарина 42 в кач естве основного продукта реакции. Соединение получили с выходом 51% после ко лоночной хроматографии на окиси алюминия. Дополнительно выделили соединение (15%). Еще больший выход 2-(1-метилэтилиден)ореозелона 16 (23%) наблюдался при взаимодействии дибромида 38 с морфолином 43. Целевой продукт 44 при этом выделяли с выходом 36%. Взаимодействие дибромида 38 с L-валинолом 45a привело к продукту аминирования 46a (выход 52%). Низкий выход ряда целевых соединений и использование в реакции более чем двухкратного избытка гидрида натрия, а также, как следствие, образование значительного количества продуктов осмоления в этой реакции, за счет, по-видимому, прокающего в условиях реакции раскрытия пиранового цикла, пр ивело к необходимости поиска н аиболее подходящих условий взаимодействия дибромида 38 с аминами.

3.1. Катализируемое комплексами палладия аминирование 2-(1,3-дибромпропан-2-илиден)ореозелона Нами исследована возможность получ ения диаминозамещенных фурокумаринов с помощью палладий-катализируемого аминирования дибромида 38. Подбор условий реакции проводили на примере аминирования дибромида 38 Lвалинолом 45a (схема 9). Первоначально реакцию проводили с использованием каталитической системы Pd(dba)2/BINAP (8/9 мол%), основание трет-бутилат натрия, растворитель диоксан. При этом целевой продукт аминир ования 46а получали с низким выходом (23% ). В качестве основного продукта выделяли продукт восстановления дибромида 38 – 2-(1-метилэтилиден)ореозелон 16 (выход 52%). При уменьшении количеств катализатора и лиганда (1/3 мол%) и проведении реакции при кипячении в толуоле соединение 46а получили с выходом 25%.

Замена Pd(dba)2 на Pd2(dba)3 не привела к существенному изменению результата реакции [выход соединения 46а при этом составил 18%].

Аминирование дибромида 38 L-валинолом 45а в присутствии каталитической системы Pd(OAc)2)/(о-Tol)3P (2/8 мол%) и основания Et 3N (1.3 экв.) в ДМФА, позволило повысить выход продукта 46a до 45%. При этом соединение образовалось с выходом не более 10%. Использование BINAP в качестве лиганда оказалось более эффективным; о птимальное соотношение Pd(OAc) 2/BINAP составило (4/8 мол%). Продукт аминирования 46a был выделен с выходом 72%.

Применение указанной каталитич еской системы к аминированию дигидрофурокумарина 38 D-валинолом 45б привело к образованию соединения 46б (выход 64%). Взаимодействие со единения 38 с L-валинолом 45a на каталитической системе Pd(OAc) 2/Xantphos (2/8 мол%) приводит к снижению выхода продукта аминирования 46a (30%) и увеличению выхода соединения (44%). Как видно, реакция дибр омфурокумарина 38 с L и D-валинолом в присутствии каталитической системы Pd(OAc)2/BINAP и основания Et3N (1.3 экв.) в ДМФА приводит к образованию продуктов аминирования с более высоким выходом.

Реагенты и условия: i - Pd(dba)2, BINAP, t-BuONa, диоксан, 100 oС; ii - Pd(dba)2, BINAP, tBuONa, толуол, 80 oС; iii – Pd2(dba)3, BINAP, t-BuONa, толуол, 80 oС; iv - Pd(OAc)2, (o-Tol)3P, Et3N, ДМФА,110 oС; v - Pd(OAc)2, BINAP, Et3N, ДМФА, 110 oС; vi - Pd(OAc)2, Xantphos, Et3N, ДМФА,110 oС.

Аминирование дибромкумарина 38 действием метилового эфира Lфенилаланина 47 в присутствии каталитической системы Pd(OAc)2/BINAP и триэтиламина в ДМФА гладко приводит к образованию оптически активного производного кумарина 48 (выход 66%). При взаимодействии соединения 38 с 2аминобутановой кислотой 49 в присутствии Pd(OAc) 2)/(o-Tol)3P (2/8 мол%) образуется 2,2-бис(1-карбокси-втор-бутиламинопропан-2-илиден)фурокумарин с выходом 48% (схема 10).

Условия: iv- Pd(OAc)2, (o-Tol)3P, Et3N, ДМФА,110oС; v-Pd(OAc)2, BINAP, Et3N, ДМФА,110 oС.

Взаимодействие дибромида 38 с замещенными анилинами – 4фторанилином 51а, 2-пиперидиноанилином 51б и 3,4,5-диметоксианилином 51в в ДМФА в присутствии каталитической системы Pd(OAc) 2/BINAP (4/8 мол%) и триэтиламина приводит к образо ванию кумарино-бис-анилинов 52a-в, выделенных с выходом 48-54% (схема 11).

X = O (43, 44); NCH3 (5, 53) Реакция циклических вторичных аминов [морфолина 43 и N-метилпиперазина 5] с дибромидом 38 характеризуется меньшими выхо дами продуктов аминирования (схема 10). Реакцию проводили с использованием каталитической системы Pd(OAc)2)/(o-Tol)3P (2/8 мол%). Выход продуктов аминирования 44, составил 22% и 34% соответстве нно. Попытка увеличения количе ства катализатора (4/8 мол%), а также добавление морфолина через 30 мин после смешения кумарина, катализатора и основания не приводило к увеличению выхода аминопроизводных кумаринов 44, 53. Дополнительно в каждом случае получали соединение 16 (выход 32-42%).

Легко протекает аминирование д ибромида 38 линейными аминами – этаноламином 54a, пропаноламином 54б или этилендиамином 54в (схема 12), в результате образуются соединения 55а-в с выходами 36-42%.

R = OH (54a, 55a); CH2OH (54б, 55б); NH2 (54в, 55в) Взаимодействие дибромида 38 cо спермином 41, гексаметилендиамином 56, спермидином 58 в ДМФА в присутствии Pd(OAc) 2/BINAP (4/8 мол%) и Et3N в качестве основания при нагрева нии до 110 оС в течение 6 ч привело к макроциклическим соединениям 42, 57, 59а,б в виде смеси (Е) и (Z)-изомеров (выход 55%) c выходами 55-58% (схема 13).

Реагенты и условия: i - Pd(dba)2, BINAP, t-BuONa, диоксан, 100oС; v - Pd(OAc)2, BINAP, Et3N, ДМФА, 110 oС; vi - Pd(OAc)2, Xantphos, Et3N, ДМФА,110 oС.

Аминирование соединения 38 дитиадиамином 60 с помощью каталитической системы Pd(OAc) 2/BINAP (4/8 мол%) приводило к макроциклическому соединению 61 (выход 44%). Взаимодействие соединения 38 c диамином 60 в присутствии каталитической системы Pd(dba)2/BINAP (8/9 мол%)основание t-BuONa (условия i) привело к образованию целево го продукта аминирования 61 c выходом 28%. Ациклические пол иаминозамещенные производные кумаринов не были зафиксированы в качестве продуктов реакции ни в одном из примеров аминирования дибромкумарина 38 с ди(полиаминами) 41, 56, 58, 60 (схема 14).

Реагенты и условия: i - Pd(dba)2, BINAP, t-BuONa, диоксан, 100oС; v - Pd(OAc)2, BINAP, Et3N, ДМФА, 110 oС.

Таким образом, предложены мето ды синтеза разнообразных 2 -бисаминопропан-2-илиден)замещенных производных ореозелона, а также макроциклических азот- и серосодержащих производных фурокумаринов.

4.1. Синтез производных 3-винилфурокумаринов Для получения фурокумаринов, с одержащих функционализированные олефиновые заместители в фуран овом цикле, нами предлагается подход, основанный на реакции Хека тр ифлата ореозелона 62 с различными терминальными алкенами. Трифлат ореозелона 62 легко образуется при взаимодействии ореозелона 9 с ангидридом трифторметансуль фокислоты в присутствии оснований (схема 1 5). Строение соединения 62 подтверждено данными РСА (рис. 2).

Реакцию трифлата ореозелона 62 с метилакрилатом 63 проводили с использованием каталитической системы Pd(OAc)2/(o-tol)3P (2/8 мол%) хорошо зарекомендовавшей себя в реакции кросс-сочетания функционально замещенных бромидов с акрилатами (основание триэтиламин, растворитель ДМФА). При этом метиловый эфир фурокумарин-3-акриловой кислоты 64 получали с низким выходом (менее 15%). Использование три c(трет-бутил)фосфина в качестве лиганда оказалось более эффективным; оптимальное соотношение Pd(OAc)2/(tBu)3P составило (2/8 мол%). Необходимо отметить, что исходное соединение ни в одном случае выделено не было. При конденсации трифлата фурокумарина 62 cо стиролом 65 или винилгетаренами [2 -винилпиридином 66 и 5 -винил-2метилпиридином 67] в ДМФА [115С, Pd(OAc)2/(o-tol)3P (2/8 мол%)] в качестве продуктов реакции получены (E)-2-изопропил-3-стирил- 68 и (E)-2-изопропил-[2пиридинил)винил]-7Н-фуро[3,2-g]хромены 69, 70 (выходы 40 и 38%).

Реагенты и условия: i - Pd(OAc)2, (o-Tol)3P, Et3N, ДМФА, 115 oС; ii – Pd(OAc)2, (tBu)3P, Et3N, ДМФА, 115 oС; iii – Pd(OAc)2, BINAP, Et3N, ДМФА, 115 oС; iv – Pd(dba)2, (o-Tol)3P, Et3N, ДМФА, 115 oС; v – Pd(dba)2, BINAP, Et3N, ДМФА, 115oС;

vi – Pd(dba)2, BINAP, t-BuONa, диоксан, 100oС.

В связи с интересом, проявляемым к аза-аннелированным по фурановому циклу псораленам, нами исследована реакция Хека трифлата фурокумарина 62 c N-винилзамещенными гетероцикличе скими соединениями: 1 -винил-1,2,4триазолом 71 и 1-винил-2-фенилпирролом 72 (схема 17)*. Конденсацией трифлата * Автор выражает благодарность академику Б.А. Трофимову (ИрИХ СО РАН) за представленные образцы 1-винил-1,2,4-триазола и 1-винил-2-фенилпиррола.

62 с 1 -винил-1,2,4-триазолом 72 в присутствии каталитической с истемы Pd(OAc)2/(o-tol)3P (2/8 мол%) получали (E)-3-(триазол-1-илвинил)фурокумарин c выходом 48%. При взаимодействии трифлата 62 c 1-винил-2-фенилпирролом в описанных условиях в качестве продукта реакции выделяли замещенный (E)-3фенилпиррол-1-илвинил)фурокумарин 74 (выход 42%).

3'' Условия: i - Pd(OAc)2, (o-Tol)3P, Et3N, ДМФА, 115 oС; ii – Pd(OAc)2, BINAP, Et3N, ДМФА, С; iii – Pd(OAc)2, (t-Bu)3P, Et3N, ДМФА, 115 oС; iv – Pd(PPh3)2Cl2, Et3N, ДМФА, 125oС.

Таким образом, получен трифлат ореозелона и исследовано его поведение в реакции Хека с различными алкенами. Выход продуктов реакции Хека зависит от природы каталитической системы и структуры олефина. Более предпочтительными являются каталитические системы, в которых источником палладия является ацетат палладия. Получен ряд замещенн ых по атому С 3 производных фурокумарина ореозелона 9.

Доступность трифлата ореозелона 62 обусловила наш интерес в исследовании его аминирования с целью введения аминофункции в положение С3 фурокумаринов.

Мы исследовали аминирование трифлата ореозелона 62 различными анилинами 75aм. При этом внимание уделялось введению в реакцию замещенных анилинов, содержащих пиперидино- (75б,м), фтор- (75г-з) и трифторметильные ( 75д-м) заместители в молекуле. Подбор условий реакции проводили на примере аминирования трифлата ореозелона 62 2-пиперидиноанилином 75б (схема 18). В качестве источника палладия использовали Pd(OAc)2; в качестве лигандов – BINAP, (o-Tol)3P, Xantphos, t-Bu3P.

Результаты аминирования трифлата (62) анилинами (75a-м) в найденных условиях приведены в таблице 2. Как видно, выход продукта аминирования зависит от структуры анилина (электрон ных эффектов заместителей, сод ержащихся в ароматическом кольце). Так, наибольший выход целевого соединения (74%) получен при введении в реакцию замещенного анилина (75к), содержащего в пара-положении тиометильную группу, при этом реакция аминирования протекала в течение 4 ч, тогда как в остальных случаях время варьировалось от 5 до 7 ч.

R1 = R2 = R3 = R4 = R5 = Н (75a, 76a); R1 = N(CН2)5, R2 = R3 = R4 = Н (75б, 76б), R2 = Cl, R1 = R3 = R4 = R5 = Н (75в,76в); R2 = F, R1 = R3 = R4 = R5= Н (75г, 76г); R1 = F, R2 = R3 = R4 = H; R5 = СF3 (75д, 76д); R1 = СF3, R2 = R3 = R5 = H, R4 = F (75е, 76е);

R1 = СF3, R2 = R4 = R5 = H, R3 = F (75ж, 76ж); R2 = СF3, R3 =F, R1 = R4 = R5 =H (75з, 76з); R2 = СF3, R3 = СH3, R1 = R4 = R5 =H (75и, 76и); R2 = СF3, R3 = SСH3, R1 = R4 = R5 =H (75к, 76к); R1 = морфолино, R4 = СF3, R2 =R3 = R5 = H (75л, 76л); R1 = N(CН2)5, R2 = R3 = R4 =H, R5 = СF3 (75м, 76м).

Реагенты и условия: а – Pd(OAc)2, BINAP, Et3N, ДМФА; б – Pd(OAc)2, (o-Tol)3P, Et3N, ДМФА; в – Pd(OAc)2, t-Bu3P, Et 3N, ДМФА; г – Pd(OAc)2, BINAP, NEt 3, MeCN; д – Pd(OAc)2, BINAP, Cs2CO3, толуол; е - Pd(OAc)2, Xantphos, Et3N,ДМФА.

При взаимодействии трифлата ореозелона 62 с 6-аминохинолином 77, 8аминoхинолином 78 или 5-аминоизохинолинoм 79 в ДМФА в присутствии каталитической системы Pd(OAc)2/BINAP и триэтиламина нами были получены соответствующие замещенные фурокумарины 80-82 c выходом 45, 32 и 48% соответственно (схема 19).

Таблица 2. Синтез 3-ариламинофурокумаринов (76a-м) аминированием Взаимодействие циклических вторичных аминов, в частности, анабазина и N?-замещенных пиперазинов 5,6 c трифлатом ореозелона 62 характеризуется высокими выходами продуктов аминирования. Взаимодействие трифлата 62 с алкалоидом анабазином 17 в ДМФА приводит к cоединению 83 (выход 68 и 53%) в присутствии каталитической системы Pd(OAc)2/BINAP или Pd(OAc)2/Xantphos соответственно (схема 20).

Реагенты и условия: а – Pd(OAc)2, BINAP, Et3N, ДМФА; б – Pd(OAc)2, (o-Tol)3P, Et3N, С целью получения аналогов лак тамных антибиотиков, содержащих фрагмент фурокумарина, нами исследовано аминирование трифлата ореозелона аминами пенамового и ценамового типов. Взаимодействие трифлата ореозелона 62 c 6-аминопенициллановой кислотой 86 или её метиловым эфиром 87 в ДМФА в присутствии каталитической системы Pd(OAc)2/BINAP (4/8 мол%) и триэтиламина приводит к образованию фурокумаринов 88, 89, содержащих пенициллановый фрагмент (выход 48 -66%) (схема 21). Аминирование трифлата 62 7аминоцефалоспорановой 90 или 7 -аминодезацетоксицефалоспорановой кислотами, а также метиловым э фиром 7-аминодезацетоксицефалоспорановой кислоты 91 в указанных условиях приводит к кумариноцефалоспоранам (92-94) c выходом 36-42% (схема 21).

R = H (86, 88); CH3 (87, 89);

R = H, R1 = CH2OC(O)CH3 (90, 92); R = H, R1= CH3 (36, 93); R = R1= CH3 (91, 94).

Реагенты и условия: а – Pd(OAc)2/BINAP, Et3N, ДМФА; б – Pd(OAc)2/(o-Tol)3P, Et3N, ДМФА.

4.3. Синтез 3-арил(гетарил)фурокумаринов реакцией Сузуки трифлата С целью получения фурокумаринов, содержащих ароматические или гетероароматические заместители в положении С3, исследовалась каталитическая реакция Сузуки-Мияура трифлата ореозелона 62 с арил(гетарил)борными кислотами. Подбор условий реакции проводили на пример е взаимодействия трифлата ореозелона 62 с о-толилборной кислотой 95 (схема 22). При приведении реакции в ацетонитриле и испол ьзовании в качестве катализатора комплекса PdCl2(dppf), содержащего бидентатный лиг анд 1,1?-бис(дифенилфосфино)ферроцен (dppf), и основания K3PO4 наблюдается значительное осмоление реакционной смеси; продукт арилирования фурокумарина 96 удалось выделить с выходом 35%. Реакция оказалась чувствительной к основанию. Использование поташа в качестве основания позволило получить целевой продукт 96 с выходом 68%. Известно, что добавление аммониевых солей инициирует реакцию кросссочетания арилборных кислот. Проведение реакции трифлата ореозелона 62 и отолилборной кислоты 95 в присутствии Bu4N+Br- (10%) приводит к сокращению времени реакции до 4.5 ч и увеличению выхода соединения 96 до 75%. Замена основания на NEt3 не привела к успеху; выход арилфурокумарина 96 составил 55% [дополнительно выделили трифлат 62, (22%)]. Проведение реакции в диоксане в присутствии широко применяемого в сочетании Сузуки комплекса Pd(PPh3) [использование монодентатного лиганда (PPh)3] не оказывает существенного влияния на протекание реакции; соединение 96 выделили с выходом 70%.

МеCN; в - PdCl 2(dppf), K2CO3, МеCN, Bu 4N+Br-; г - PdCl2(dppf), Et 3N, МеCN; д - Pd(PPh3)4, K2CO3, диоксан, Bu4N+Br-.

В найденных оптимальных условиях (5 моль% PdCl2(dppf), 3 экв.

основания K2CO3, 0.1 экв. Bu4N+Br-, ацетонитрил] были осуществлены реакции кросс-сочетания между трифлатом 62 и 2-хлор-5-трифторметилфенилборной кислотой 97, а также 2-аминoфенилборной кислотой 98. Продукты арилирования 99, 100 выделяли c выходом 71-72% (схема 23). Для соединения 100 получали соответствующее ацетиламинопроизводное 101. Взаимодействие трифлата ореозелона 62 с 2-фуранборной 102 или 3-фуранборной кислотой 103 привело к образованию соответствующих 2-изопропил-3-(фуран-2-ил)- 104 или 2-изопропилфуран-3-ил)-псораленов 105 c выходом 58 и 67% соответственно. Введение в реакцию кросс-сочетания индол-5-борной кислоты 106 позволило синтезировать производное псоралена 107, содержащее индольный фрагмент (выход 42%).

Проведение реакции в присутствии комплекса Pd(PPh3)4 в диоксане с повышением температуры до 100о С не привело к увеличению выхода соединения 107 (35%).

Таким образом, реакция кросс -сочетания по Сузуки трифлата о реозелона с арил(гетарил)замещенными борными кислотами в присутствии ком плексов палладия с моно- или бидентатными лигандами представляет удобный метод синтеза 3-арил(гетарил)замещенных фурокумаринов.

R1 = Cl, R2 = CF3 (97, 99); R1 = NH2, R2 = H (98, 100); R1 = NHAc, R2 = H (101);

a) PdCl2(dppf), K2CO3, Bu4N+Br-, MeCN, 80oC; б Pd(PPh3 )4, K2CO3, Bu4 N+Br-, диоксан, 100oC.

5. Фармакологические свойства полученных производных пеуцеданина В лаборатории противовирусной защиты Института микробиологии и вирусологии РК получены данные по прот ивовирусной активности азотсодержащих производных ореозелона 25, 27, 34, 35 на модели вируса гриппа птиц (штамм A/FPV/Rostock/34) и ВБН (штамм APMV-1/chicken/La Sota/46).

Соединения 25 и 27 полностью ингибировали размножение обоих вирусов в концентрации 100 мкМ. Соединение 25 полностью ингибирует вирус гриппа птиц в концентрации 20 мкМ; в концентрация 5 мкМ исследуемое соединение вызывает ингибирование вируса APMV-1 на 40 %, а вируса А/FPV – на 80 %.

цитотоксичность ряда фурокумаринов на моделях опухолевых клеток СЕМ-13 и U-937. Пеуцеданин 1 проявляет слабую цитотоксическую активность in vitro на обоих типах опухолевых клеток (CCID50 составляет 151-193 мкM). Модификация фурокумаринов с введением азотисты х функций приводит к увеличени ю цитотоксичности по отношению к опухолевым клеткам человека. Так, производное ореозелона 28, содержащее пиперазиновый заместитель в положении С(2), проявило значительно бoльшую цитотоксичность (CCID50 – 22-24 мкM).

В лаборатории фармакологических исследований НИОХ СО РАН получены данные по действию 2 -аминопроизводных ореозелона на ЦНС (модель «двигательная активность») и («хлоралгидратный сон»). По данным проведённых опытов в тесте «открытое поле» (общая двигательная активность, двигательная активность в сек., неподвижность, дистанция движений, скорость движения, количество исследуемых отверст ий, время исследовательских ре акций, вертикальные стойки) установлено, что введение аминофурокумаринов 28 и приводит к увеличению двигательной актив ности животных. Соединение проявило седативное действие на модели хлоралгидратового сна.

ВЫВОДЫ

1. Разработаны методы получения широкого круга замещенных по фурановому циклу производных линейного фурокумарина пеуцеданина на основе Pdкатализируемых превращений его доступных производных.

2. Впервые проведено каталитич еское аминирование 2-(1,3-дибромпропан-2илиден)ореозелона с участием р азличных аминов. Показано, что каталитическая система Рd(OAс)2/BINAP является предпочтительной для образования продуктов аминирования. При взаимодействии указа нного дибромида с линейными ди - и полиаминами получены ди - и полиазамакроциклические производные ореозелона.

3. Предложен оригинальный и уд обный способ синтеза ( Е)-3-винил-2изопропилпсоралена, основанный на реакции Хека 3трифторметансульфоната ореозелона с различными терминальными алкенами.

4. Впервые исследовано поведен ие трифлата ореозелона в реакц ии каталитического аминирования. Получены данные по влиянию структуры реагирующих компонентов и условий реакции на выход продуктов. Показана высокая активность трифлата ор еозелона в реакции с вторичным и циклическими аминами. Выявлена активность аминозамещенных ки слот пеницилланового и цефалоспоранового рядов в реакции каталити ческого аминирования. Найдено, что вых од продуктов Pd-катализируемого аминирования трифлата ореозелона различными анилинами зависи т от электронных эффектов заместителей в ароматическом цикле.

5. Предложена эффективная мето дика синтеза 3 -арил(гетарил)-2изопропилпсораленов на основе кат алитической реакции Сузуки-Мияура между 3-трифторметансульфонатом ореозелона и арил(гетарил)борными кислотами.

6. Впервые исследована реакция Манниха пеуцеданина. Найдены условия введения аминометильного заместителя в положение С-(9) фурокумаринового 7. Получены данные по взаимосв язи «структура-цитотоксическая активность»

некоторых азотсодержащих произ водных фурокумаринов. Выявлен ы соединения, обладающие выраженной противовирусной активностью на моделях вируса гриппа птиц.

Основные результаты опубликованы в следующих сообщениях:

1. Липеева А.В., Шульц Э.Э., Ш акиров М.М., Толстиков Г.А. Исследование растительных кумаринов. Сообщение 4. Cинтез азотсодержащих производных ореозелона. // ХПС. – 2009. – № 3. – С. 289-294.

2. Липеева А.В., Шульц Э.Э., Ша киров М.М., Толстиков Г.А. Исследование растительных кумаринов. Сообще ние 5. Катализируемое комплекс ами палладия аминирование 2-(1,3-дибромпропан-2-илиден)ореозелона. // ЖОрХ.

- 2010. – Т. 46. – Вып. 12. - С. 1845-1854.

3. Липеева А.В., Шульц Э.Э., Морозова Е.А., Толстикова Т.Г., Толстиков Г.А.

Синтез и исследование фармакол огической активности азотсодержащих производных ореозелона. // Химия в интересах устойчивого развития – 2010. Т. 18. – № 4 – С. 461-468.

Основные результаты диссертации доложены на следующих конференциях:

4. Липеева А.В., Шульц Э.Э., Толстиков Г.А. Синтез некоторых азотсодержащих производных ореозелона. // Тезисы докладов научной конфер енции "Органическая химия для медицины". – 2008 – Черноголовка - С. 147.

5. Липеева А.В., Шульц Э.Э., Толстиков Г.А. Синтез и превращени я 2-(1,3дибромпронан-2-илиден)-2Н-фуро[3,2-g][1]-бензопиран-3,7-диона. // Тезисы докладов VII Всероссийской конференции c молодежной научной школой «Химия и медицина, Орхимед-2009» - Уфа. – 2009. – С. 206-207.

6. Липеева А.В., Шульц Э.Э., Толс тиков Г.А. Модификация структу ры растительных фурокумаринов с п омощью реакций кросс-сочетания и каталитического аминирования. // Тезисы докладов Всероссийского молодежного научно-техничекого форума СибХИТ-2009. – Новосибирск.

2009. - С. 90-92.

7. Lipeeva A.V., Shults E.E., Tolstikov G.A.. Palladuim-catalyzed amination in the synthesis of diamino furocoumarin derivatives. // Book of Abstracts of the 2 nd Annual Russian-Korean Conference “Current issues of natural products chemistry and biotechnology” - Novosibirsk. – 2010. – P. 91.

8. Липеева А.В., Шульц Э.Э., Толс тиков Г.А.. Синтез 3 -замещенных фурокумаринов. // Тезисы докладов XIII Молодежной школы-конференции “Актуальные проблемы органической химии”. Новосибирск - 2010. –С. 54.

9. Липеева А.В., Шульц Э.Э., Толстиков Г.А. Катализируемое соединениями палладия аминирование трифлата ореозелона. // Тезисы докладов Международной конференции “Актуальные проблемы химии природных соединений” – Ташкент - 2010. - С. 21.

Формат бумаги 60х84 1/16. Объем 1 печ. л.

Тираж 110 экз.

Отпечатано на ротапринте Учреждения Российской академии наук Новосибирского института органической химии им. Н.Н. Ворожцова СО РАН 630090, Новосибирск, просп. академика Лаврентьева, 9.