«ИММУНОЛОГИЯ Учебно-методический комплекс Для студентов, обучающихся по специальности 020201 Биология Горно-Алтайск РИО Горно-Алтайского госуниверситета 2008 Печатается по решению методического совета Горно-Алтайского ...»

Мальчик не заболел. Через 1,5 месяца Э. Дженнер повторно подверг его инокуляции, и вновь мальчик остался здоровым.

Несмотря на большой практический вклад Э. Дженнера в борьбу с оспой, его исследования носили частный характер и касались лишь одного конкретного заболевания. Зарождение инфекционной иммунологии связывают с именем выдающегося французского ученого Луи Пастера. Хотя Пастер разработал принципы вакцинации и успешно применял их на практике, но он ничего не знал о факторах, включенных в процесс защиты от инфекций. У него было наивное представление, будто введенные первый раз ослабленные микробы «выедают» что-то нужное именно этому виду микробов. Попадающим второй раз микробам нечего есть, они дохнут, инфекция не развивается.

К 1890 г. благодаря работам Эмиля фон Беринга и Китазато стало известно, что в ответ на внедрение микроорганизмов или их токсинов в организме вырабатываются защитные вещества, получившие название антител. Работы этих ученых положили начало изучению механизмов гуморального иммунитета. Основоположником этой теории был немецкий фармаколог Пауль Эрлих. В те же годы И.И. Мечников обнаружил феномен фагоцитоза и создал клеточную (фагоцитарную) теорию иммунитета.

С 50-х – 60-х гг. 19 века началась вторая большая волна исследований, посвященных изучению лимфоцита как центральной клетки иммунной системы.

Новый этап развития иммунологии связан в первую очередь с именем выдающегося австралийского ученого Мак-Фарлейна Бернета. Рассматривая иммунитет как реакцию, направленную на дифференциацию всего «своего» от всего «чужого», он поднял вопрос о значении иммунных механизмов в поддержании генетической целостности организма в период индивидуального (онтогенетического) развития. Именно Бернет обратил внимание на лимфоцит как основной участник специфического иммунного реагирования, дав ему название «иммуноцит». Бернет предсказал, а англичанин Питер Медавар и чех Милан Гашек экспериментально подтвердили состояние, противоположное иммунной реактивности – толерантности. Кроме того, Бернет указал на особую роль тимуса в формировании иммунного ответа. И, наконец, Бернет остался в истории иммунологии как создатель клонально-селекционной теории иммунитета.

3. Основные этапы и направления развития современной иммунологии.

Сегодня мы знаем если не все, то многое из механизмов иммунного реагирования. Нам известны генетические основы широкого разнообразия антител и антиген распознающих рецепторов; какие типы клеток ответственны за клеточные и гуморальные формы иммунного реагирования; в значительной степени понятны механизмы повышенной реактивности и толерантности;

выявлены молекулярные участники межклеточных отношений (цитокины); в эволюционной иммунологии сформирована концепция роли специфического иммунитета в прогрессивной эволюции животных.

Однако остаются нерешенными вопросы:

СПИД. Почему гибнет столько Т-клеток? Эффективна ли вакцина?

Аутоиммунитет. Обусловлен ли он вирусом?

Рак. Может ли помочь иммунология?

Макрофаги. Как они распознают чужеродность?

Иммунодефициты. Станет ли генная терапия реальностью?

Психонейроиммунология. Миф или реальность?

Вакцинация. Сдадутся ли паразитарные болезни? Как действует вакцина на основе обнаженной ДНК?

4. Иммунитет и его виды.

Иммунитет – это свойство организма распознать чужеродные для него вещества – антигены, благодаря специфическим рецепторам или антителам:

способность отторгать или разрушать эти вещества при помощи тех или иных иммунологических реакций и вырабатывать по отношению к ним специфическую иммунологическую память. При этом вызвать иммунную реакцию организма могут не только антигены возбудителей заразных болезней, но и многие другие вещества, в том числе компоненты некоторых клеток собственного организма (например, сперматозоиды, антигены отмирающих клеток и т. д.).

В роли антигена могут выступать различные инфекционные агенты (бактерии, вирусы и т.д.), белки других организмов (иногда полисахариды), гельминты, пересаженные ткани и органы, собственные изменения клеток организма (мутированные, опухолевые, стареющие и т.п.), сперма при оплодотворении, эмбрион для матери и другие. Говоря другими словами, иммунитет поддерживает клеточный, белковый и генетический гомеостаз организма. Поэтому его рассматривают в настоящее время как одну из регуляторных систем организма человека и других животных.

Биологическое значение иммунитета заключается в том, что он охраняет биологическую индивидуальность организма в процессе его развития, обеспечивает постоянство его внутренней среды и защиту от внедрения в него чужеродной генетической информации, предотвращает размножение потенциально злокачественных клеток – мутантов, постоянно возникающих в нашем теле.

Виды иммунитета:

1. Естественный пассивный 2. Естественный активный 3. Искусственный пассивный 4. Искусственный активный 5. Неспецифический клеточный 6. Неспецифический гуморальный 7. Специфический клеточный 8. Специфический гуморальный 5. Теории иммунитета.

Теория «истощения среды».

Теория «истощения среды», предложенная Луи Пастером в 1880 году, была одной из первых попыток объяснить причину возникновения приобретенного иммунитета. Невосприимчивость, наступившая в результате перенесенного однажды заболевания, объясняется тем, что микробы полностью использовали необходимые для их жизни вещества, бывшие до заболевания в организме, и поэтому не размножались в нем вновь, подобно тому, как они перестают размножаться на искусственной питательной среде после длительного культивирования в ней.

К этому же времени относится и рецепторная теория иммунитета, предложенная Шово, согласно которой задержка роста бактерий объяснялась накоплением в организме особых продуктов обмена, препятствующих дальнейшему размножению микробов. Хотя рецепторная теория иммунитета, так же как и гипотеза «истощения среды», были умозрительными, все же они в какой – то степени отражали объективную действительность. В гипотезе Шово содержались уже намеки на возможность появления в результате инфекции или иммунизации, каких – то новых веществ, тормозящих активность микробов в случае вторичного заражения. Таковыми, как было показано позднее, являются антитела.

Фагоцитарная теория иммунитета.

экспериментально обоснованной теорией невосприимчивости. Ее высоко оценил Л. Пастер как новое и оригинальное направление. Высказанная впервые в 1883 году в Одессе она в дальнейшем успешно разрабатывалась в Париже И.И. Мечниковым и его многочисленными сотрудниками и учениками.

Мечников утверждал, что способность подвижных клеток беспозвоночных животных поглощать пищевые частицы, т.е. участвовать в пищеварении, есть фактически их способность поглощать вообще все «чужое», не свойственное организму: различных микробов, инертные частицы, отмирающие части тела. У человека также существуют амебоидные подвижные клетки – макрофаги, нейтрофилы. Но «едят» они пищу особого рода – патогенных микробов.

Эволюция сохранила поглотительную способность амебоидных клеток от одноклеточных животных до высших позвоночных, включая человека. Однако функция данных клеток у высокоорганизованных стала иной – это борьба с микробной агрессией.

Фагоцитарная теория неоднократно была предметом острых научных дискуссий, и ее автору в течение многих лет приходилось отстаивать правоту своей идеи в научных спорах со многими всемирно известными учеными – П.

Баумгартеном, Р. Кохом, Р. Пфейффером, К. Флюгге. Время и факты, однако, полностью подтвердили первостепенное значение фагоцитарной реакции в защите организма от инфекции, и фагоцитарная теория иммунитета получила общее признание. В дальнейшем в нее были внесены уточнения и дополнения.

Было установлено, что захват и переваривание фагоцитами болезнетворных агентов далеко не единственный фактор защиты организма. Имеются микробы, например вирусы, для которых фагоцитоз сам по себе не имеет столь большого значения, как при бактериальных инфекциях, и только лишь предварительное воздействие на вирусы антител может способствовать их захватыванию и разрушению.

И.И. Мечников подчеркивал одну сторону клеточной защитной реакции – фагоцитарную. Последующее развитие науки показало, что функции фагоцитарных клеток более разнообразны: кроме фагоцитоза, они участвуют в продукции антител, интерферона, лизоцима и других веществ, имеющих большое значение в формировании иммунитета. Более того, установлено, что в иммунных реакциях принимают участие не только клетки лимфоидной ткани, но и другие. Интерферон, способны вырабатывать все клетки.

Гликопротеиновый фрагмент секреторных антител продуцируется эпителиальными клетками слизистых оболочек. Одновременно с фагоцитарной теорией иммунитета развивалось гуморальное направление, которое главную роль в защите от инфекции отводило жидкостям и сокам организма (крови, лимфе, секретам), в которых содержатся вещества, нейтрализующие микробы и продукты их жизнедеятельности.

Гуморальная и рецепторная теории иммунитета.

Гуморальную теорию иммунитета создали многие крупные исследователи, поэтому связывать ее только с именем П. Эрлиха несправедливо, хотя ему и принадлежат многие фундаментальные открытия, связанные с антителами.

Й. Фодор (1887), а затем Дж. Наттолл (1888) сообщили о бактерицидных свойствах сыворотки крови. Г. Бухнер (1889) установил, что это свойство зависит от наличия в сыворотке особых термолабильных «защитных веществ», названных им алексинами. Ж. Борде (1898), работавший в лаборатории И.И.

Мечникова, представил факты, свидетельствующие об участии в цитоцидном эффекте двух различных по своим свойствам субстратов сыворотки – термолабильного комплемента и термостабильного антитела. Большое значение для формирования теории гуморального иммунитета имело открытие Э.

Берингом и С. Китазато (1890) способности иммунных сывороток нейтрализовать столбнячный и дифтерийный токсины, а П. Эрлихом (1891) – антител, нейтрализующих токсины растительного (рицин, абрин) происхождения. В иммунных сыворотках, полученных от резистентных к холерному вибриону морских свинок, Р. Пфейффер (1894) обнаружил антитела, растворяющие микробов; введение этих сывороток не иммунным животным сообщало им устойчивость к холерному вибриону. Открытие антител, агглютинирующих микробы (Грубер, Дархем, 1896), а также антител, прецинитирующих продукты их жизнедеятельности (Краус, 1897), подтверждало прямое действие гуморальных факторов на микробы и продукты их жизнедеятельности. Получение Э. Ру (1894) сыворотки для лечения токсической формы дифтерии окончательно укрепило идею о роли гуморальных факторов в защите организма от инфекции.

Сторонникам клеточного и гуморального иммунитета казалось, что эти направления находятся в резком, непримиримом противоречии. Однако дальнейшее развитие науки показало, что между клеточными и гуморальными факторами иммунитета существует тесное взаимодействие. Например, такие гуморальные вещества, как опсонины, агглютинины и другие антитела способствуют фагоцитозу: присоединяясь к патогенным микробам, они делают их более доступными для захватывания и переваривания фагоцитарными клетками. В свою очередь фагоцитарные клетки принимают участие в кооперативных клеточных взаимодействиях, ведущих к продукции антител.

С современных позиций видно, что и клеточная, и гуморальная теории иммунитета правильно отражали отдельные его стороны, т.е. были односторонними, а не охватывали явление в целом. Признание ценности обеих теорий явилось одновременное присуждение в 1908 году И.И. Мечникову и П.

Эрлиху Нобелевской премии за выдающиеся заслуги и развитии иммунологии.

П. Эрлих (1897) одним из первых пытался проникнуть в механизм образования клетками антител. Последние, как он считал, образуются теми же клетками, с которыми взаимодействует и антиген, например токсин. Это положение П.

Эрлиха не нашло, однако, подтверждения. Столбнячный токсин имеет тропизм к клеткам нервной ткани, а антитоксин, как и все другие антитела, вырабатывается только плазматическими клетками, независимо от того, на какие клеточные системы антиген губительно действует.

Одной из важнейших заслуг П. Эрлиха является создание теории боковых цепей. В основу взаимодействия токсинов с антитоксинами и чувствительными к токсинам клеткам, так же как и любых антигенов с клетками и антителами, был положен химический принцип – наличие особых специфических для каждого антигена и антитела структур – рецепторов, посредством которых и осуществляется взаимодействие между клетками, антигенами с антителами.

Были введены понятия о рецепторах, фиксирующих вещества хеморецепторах, а также рецепторах, фиксирующих антигены. Отделившиеся от клеток рецепторы являются, по мнению П. Эрлиха, антителами. Создав рецепторную теорию, П. Эрлих во многом предвосхитил современные теории образования антител, взаимодействие их с антигенами. Наличие специфических иммуноглобулиновых рецепторов у Т-клеток, распознающих антигены, рецепторов у В- клеток и макрофагов, активных центров у молекул антител и комплементарных к ним детерминантных групп у антигенов является одним из важнейших достижений современной иммунологии. Обоснованные трудами И.И. Мечникова и П. Эрлиха клеточное и гуморальное направления в изучении иммунитета продолжают успешно развиваться.

Общая теория иммунитета.

Значительный вклад в развитие общей иммунологии внесли экспериментально – теоретические исследования М.Ф. Бернета (1972) – автора клонально-селекционной теории образования антител. Эта теория способствовала изучению иммунокомпетентных клеток, роли их в специфическом распознавании антигенов, продукции антител, возникновение иммунологической толерантности, аллергии.

Несмотря на определенный прогресс в изучении специфических и неспецифических факторов и механизмов иммунитета, многие стороны его далеко еще не раскрыты. Неизвестно, почему в отношении одних инфекций (корь, оспа, паротит, туляремия и др.) организм способен формировать напряженный и длительный иммунитет, а в отношении других инфекций приобретаемый организмом иммунитет непродолжителен, и один и тот же в антигеном отношении тип микроба может вызвать повторные заболевания через относительно короткие промежутки времени. Не известны также причины малой эффективности иммунных факторов и отношении бактерионосительства, а также хронических и латентных инфекций, например вируса простого герпеса, который в течение длительного времени, а иногда и пожизненно может персистировать в организме и вызывать периодические обострения инфекции, в то время как другие заболевания заканчиваются стерильным иммунитетом. Не установлено, почему в одних случаях факторы и механизмы иммунитета способны ликвидировать инфекционный процесс и освободить организм от патогенных агентов, а в других случаях на долгие годы устанавливается состояние своеобразного равновесия между микробом и организмом, периодически нарушаемое то в ту, то в другую сторону (туберкулез).

По – видимому, единого, универсального для всех инфекций механизма невосприимчивости и освобождения организма от микробов не существует.

Особенности патогенеза различных инфекций находят свое отражение и в особенностях механизмов, обеспечивающих иммунитет, однако существуют общие принципы, характеризующие способ защиты от микробов и других, чужеродных антигенных веществ.

Это дает основание для построения, общей теории иммунитета. Выделение двух аспектов иммунитета – клеточного и гуморального – оправдано методическими и педагогическими соображениями. Однако ни один из этих подходов не дает достаточных оснований для создания теории иммунитета, которая бы всесторонне отражала суть наблюдаемых явлений. Как клеточные, так и гуморальные факторы, искусственно изолируемые, характеризуют лишь отдельные стороны явления, но не весь процесс в целом. В построении современной теории иммунитета должны найти также место и общефизиологические факторы и механизмы: повышение температуры, секретно – выделительная и ферментативная функции, нейрогормональные влияния, активность обмена веществ и т.д. Молекулярные, клеточные и общефизиологические реакции, обеспечивающие защиту организма от микробов и других, чужеродных антигенных веществ, должны быть представлены как единая, взаимосвязанная, эволюционно сложившаяся и генетически детерминированная система. Отсюда естественно, что генетическая детерминация иммунного ответа на чужеродный антиген, так же как вновь приобретаемые факторы и механизмы, должна учитываться при построении современной теории иммунитета.

Иммунные реакции выполняют не только специальную функцию защиты от микробов и продуктов их жизнедеятельности, но несут и другую, более разнообразную физиологическую функцию. Иммунные реакции принимают участие и в освобождении организма от различных немикробных антигенных веществ, проникающих через респираторный и пищеварительный тракт, через поврежденную кожу, а также искусственно вводимых с врачебными целями (сыворотки крови, лекарства). На все эти субстраты, генетически отличающиеся от антигенов реципиента, организм отвечает комплексом специфических и неспецифических клеточных, гуморальных и общефизиологических реакций, способствующих их деструкции, отторжению и выведению. Доказано значение иммунных реакций и в предотвращении возникновения у экспериментальных животных злокачественных опухолей вирусной этиологии.

Высказана гипотеза (М.Ф. Бернет 1962; Р.В. Петров 1976), что иммунная система организма осуществляет функцию надзора за генетическим постоянством совокупности соматических клеток. Специфические и неспецифические защитные реакции играют важную роль в сохранении жизни на земле.

Однако совершенство иммунных реакций, как и всех других, относительно, и при определенных условиях они могут приносить и вред.

Например, на повторное поступление больших доз чужеродного белка организм отвечает бурной и стремительной реакцией, которая может закончиться смертельным исходом. Относительным несовершенством может характеризоваться и такая мощная защитная реакция, как воспаление, которое в случае локализации его в жизненно важном органе приводит иногда к большим и непоправимым разрушениям тканей.

Функция отдельных защитных факторов может быть не только ослаблена, но и изменена. Если в норме иммунные реакции направлены на уничтожение чужеродных агентов – бактерии, токсинов, вирусов и др., то в патологии эти реакции начинают действовать и против собственных нормальных, неизмененных клеток и тканей.

Таким образом, иммунные реакции, защитные по своей природе, могут при определенных условиях быть причиной и патологических состояний: аллергии, аутоиммунных процессов и др.

Инструктивные и селективные теории иммунитета.

В самой сжатой форме все появившиеся со времен П. Эрлиха гипотетические построения, касающиеся феномена иммунологической специфичности, можно разбить на две группы: инструктивные и селективные.

Инструктивные теории рассматривали антиген в качестве пассивного материала – матрицы, на которой формируется антигенсвязующий участок антител. По этой теории все антитела имеют одну и ту же последовательность аминокислотных остатков. Различия касаются третичной структуры и возникают в процессе окончательного формирования молекулы антитела вокруг антигена. С иммунологических позиций они не объясняли, во-первых, почему количество антител в молярном отношении значительно больше количества проникшего в организм антигена, и, во-вторых, не отвечали на вопрос, за счет чего формируется иммунологическая память. Теории противоречат современным фактам иммунологии и молекулярной биологии и представляют лишь исторический интерес.

Более плодотворными оказались селективные теории вариабельности антител. В основе всех селективных теорий лежит представление о том, что специфичность антител предопределена, и антиген выступает лишь в качестве фактора отбора соответствующих по специфичности иммуноглобулинов.

В 1955 г. вариант селективной теории выдвинул Н. Ерне. По его представлениям, в организме постоянно присутствуют антитела самой разнообразной специфичности. Антитело после взаимодействия с соответствующим антигеном поглощается фагоцитирующими мононуклеарами, что приводит к активной продукции этими клетками антител исходной специфичности.

Особое место в иммунологии занимает клонально-селекционная теория иммунитета М.Ф. Бернета (1959). Она гласит, что при дифференцировке лимфоцитов от стволовой кроветворной клетки и при параллельно идущем процессе мутационных изменений в генах, ответственных за синтез антител, возникают клоны, которые способны взаимодействовать с антигеном одной конкретной специфичности. В результате подобного взаимодействия формируется отобранный по специфичности клон, который либо секретирует антитела заданной специфичности, либо обеспечивает строго специфическую клеточную реакцию. Клонально-селекционный принцип организации иммунной системы, выдвинутый Бернетом, полностью подтвердился в настоящее время. Недостатком теории являются представления о том, что многообразие антител возникает только за счет мутационного процесса.

Основной принцип селекции специфических клонов сохранен в теории зародышевой линии Л. Худа и соавт. (1971). Однако первопричину многообразия клонов авторы видят не в повышенной мутабельности предсуществовании. Весь набор V – генов, контролирующих вариабельную область иммуноглобулинов, представлен изначально в геноме и передается из поколения к поколению без изменений. В процессе развития В-клеток происходит рекомбинация иммуноглобулиновых генов, так что отдельно взятая созревающая В-клетка способна синтезировать иммуноглобулин одной специфичности. Такая моноспецифическая клетка становится источником клона В-клеток, продуцирующих определенный по специфичности иммуноглобулин.

Объединяющим моментом всех этих теоретических построений является убежденность в том, что антиген – лишь фактор селекции, но не участник формирования специфичности.

Литература основная: 1,2, 3.

Литература дополнительная: 10,11,17,18,20,21.

Лекция № 2. Рабочие механизмы иммунитета (2 часа).

1. Терминологическое разнообразие антигенов. Свойства антигенов.

2. Антигены HLA.

3. Иммуноглобулины: структура, функции.

4. Цитокины.

1. Терминологическое разнообразие антигенов. Свойства антигенов.

Антигены представляют собой чужеродные вещества или структуры, которые способны вызывать иммунный ответ.

Серьезное изучение антигена как индуктора иммунного ответа началось после работ Ландштейнера в 20-30-х годах.

Теоретически любая молекула может быть антигенной, попав в организм, который воспринимает ее как чужеродную и дает на нее иммунный ответ. В этом определении скрыты две основные характеристики антигена:

иммуногенность и антигенная специфичность.

Иммуногенность – это свойство антигена вызывать иммунный ответ.

Степень иммуногенности зависит от ряда факторов: чужеродность, молекулярный вес, химический состав, вид животного и его генетическая конституция, способ введения антигена, чувствительность к катаболическому разрушению, действие адъювантов.

Специфичность антигена – это способность антигена избирательно реагировать с антителами или сенсибилизированными лимфоцитами, которые появились в результате иммунизации. За специфичность антигена ответственны определенные участки его молекулы, называемые детерминантами (или эпитопами). Специфичность антигена определяется набором детерминант.

Детерминанта – область молекулы антигена, к которой выработаны специфические антидетерминанты (активные центры антител). Специфичность выражается в том, насколько точно антигенная детерминанта «пригнана» к антиген - связующему центру (антидетерминанте).

Специфичность взаимодействия антигена с антителом зависит от пространственной конфигурации детерминант. Различают:

секвенциальную (англ. seguence – последовательность), представленную определенной аминокислотной последовательностью в произвольно свернутой молекуле белка;

конформационную, представленную определенными областями белков, расположенными на поверхности молекул.

КЛАССИФИКАЦИЯ АНТИГЕНОВ

Корпускулярные антигены Различные клетки и крупные частицы:

(гетерологичные) реципиента на видовом уровне (донор и реципиент (гомологичные) реципиента на внутривидовом уровне (донор и Изогенные (изологичные) Генетическая идентичность индивидов (н-р, Синтетические антигены Искусственно синтезированные полимеры 2. Антигены HLA.

Главный комплекс гистосовместимости был открыт в связи с разработкой вопросов внутривидовой пересадки тканей. Комплекс расположен у человека на 6-й, а у мышей – на 17-й хромосоме и занимает значительный участок ДНК, включающий до 4х106 пар оснований, или около 50 генов. Основными особенностями комплекса являются его значительная полигенность – наличие нескольких неаллельных генов, белковые продукты которых сходны в структурном отношении и выполняют идентичные функции, а также полиморфизм – присутствие многих аллельных форм одного и того же гена. Все гены комплекса наследуются по кодоминантному типу.

Главный комплекс гистосовместимости как у мышей, так и у человека включает три группы генов:

1. гены, контролирующие молекулы II класса (Н-2К, Н-2D и Н-2L – у мышей и HLA – А, -В, -С – у человека);

2. гены, контролирующие молекулы II класса ( и – цепи молекул А и Е – у мышей и DP, DQ, DR – учеловека); к этой же группе генов относятся LMP и ТАР, контролирующие соответствующие белки, которые участвуют в образовании комплекса антигенного пептида с молекулами 3. гены III класса отвественны за синтез одного из компонентов системы комплемента, фактора некроза опухолей - и, ферментов, участвующих в синтезе гормонов.

Наиболее важными в иммунологическом смысле гликопротеинами, контролируемыми комплексом, являются антигены I и II классов.

Методами рентгеноструктурного анализа выяснена структура молекул I и II классов главного комплекса гистосовместимости. Молекула I класса состоит из тяжелой цепи, включающей три домена: 1, 2, и 3, и одной легкой цепи – – микроглобулина. Связывание антигенного пептида молекулой I класса происходит в антигенсвязывающей щели, образованной – спиральными участками 1- и 2 – доменов. Молекула II класса представляет собой гетеродимер, состоящий из двух нековалентно связанных цепей: и, каждая из которых включает два домена: 1, 2, и 1, 2, соответственно.

Антигенсвязывающая область, как и у молекул I класса, образована – спиральными участками. В построении этой области принимают участие 1 и – цепи. Между молекулами I и II классов видно структурное сходство:

однотипная пространственная организация, общее количество доменов, принцип построения антигенсвязывающей области.

HLA- антигены принимают участие в распознавании и устранении аномальных клеток цитотоксическими лимфоцитами.

3. Иммуноглобулины: структура, функции.

Антитела представляют собой глобулины, специфически реагирующие с антигеном, который определил их образование. С 1964 г. антитела принято называть иммуноглобулинами.

При анализе структуры и функции иммуноглобулинов следует различать два понятия: гетерогенность и вариабельность. Гетерогенность определяет свойства иммуноглобулинов, обусловленные постоянной частью молекулы, т.е.

теми структурными особенностями, которые позволяют делить всю группу этих белков на классы, подклассы, аллотипы, и типы легких цепей.

Гетерогенность подразумевает также различия в функциональной активности разных классов иммуноглобулинов за исключением их свойства специфического взаимодействия с антигеном. Вариабельность – это индивидуальная характеристика иммуноглобулинов, относящаяся к одному и тому же классу или подклассу. Она проявляется в специфической антигенсвязующей активности и обусловлена меняющейся от белка к белку последовательностью аминокислотных остатков в N – концевой части молекулы.

У млекопитающих известно пять классов иммуноглобулинов: IgM, IgG, IgA, IgD, IgE, которые имеют общий план строения, но отличаются структурными особенностями тяжелых (Н) цепей, физическими, химическими и биологическими свойствами.

IgG – это антитела, содержащиеся в сыворотке в самой высокой концентрации (12,0 г/л). Концентрация IgG в сыворотке достигает нормы к 7летнему возрасту. Повышенная концентрация IgG наблюдается при инфекциях, болезнях печени, аутоиммунных заболеваниях. Пониженная концентрация IgG наблюдается у новорожденных, при замедленном созревании иммунной системы и недостаточности гуморального иммунитета. IgG – единственный иммуноглобулин, обладающий способностью проходить через плаценту, благодаря этому плод получает материнские антитела. Молекулы IgG свободно диффундируют из плазмы крови в тканевую жидкость.

IgM – средняя концентрация IgM в сыворотке составляет у женщин до 1, г/л, у мужчин от 0,9 г/л. Повышение IgM наблюдается при инфекциях у новорожденных, остром гепатите, снижается – при отдельных формах иммунологической недостаточности. Наибольшую активность проявляет в антибактериальном иммунитете и при некоторых аутоиммунных заболеваниях.

IgM находится преимущественно в плазме крови и в лимфе. IgM не проходит через плаценту. Обнаружение у плода антител класса IgM указывает на внутриматочную инфекцию.

IgA – различают секреторный и сывороточный. Концентрация достигает в сыворотке в среднем 2 г/л. Содержание IgA в сыворотке достигает нормальных значений к 10 годам. Повышенное содержание IgA в сыворотке наблюдается при инфекциях у новорожденных, при респираторных и кишечных заболеваниях; пониженная концентрация – при иммунологической недостаточности и лимфоидных опухолях. IgA, содержащийся в секретах характеризуется наличием добавочного структурного компонента, который обозначается как секреторный компонент – SC.

Биологическая функция IgA заключается в местной защите слизистых оболочек от инфекций. Секреторный IgA может препятствовать адгезии бактерий к эпителиальным клеткам, затрудняя этим колонизацию слизистых оболочек бактериями. В отличие от сывороточного IgA концентрация секреторного IgA в слюне достигает значений, характерных для взрослого, уже через 6 – 8 недель после рождения.

IgD - был открыт как необычный миелоидный белок. Затем его обнаружили в сыворотке крови, в очень небольшой концентрации 30 мг/л.

Биологическая функция IgD не ясна, предполагают, что он служит рецептором для В-лимфоцитов.

IgE – концентрация в сыворотке составляет 0,25 мг/л. IgE идентичен антителам, ранее названными реагинами. Функциональная активность IgE проявляется в развитии аллергических реакций. Данный иммуноглобулин способен взаимодействовать с тучными клетками и базофилами посредством Fc- области и соответствующего рецептора на этих клетках. После связи IgE с антигеном (аллергеном) тучные клетки получают сигнал к секреции вазоактивных аминов и других фармакологически значимых соединений, что и приводит к развитию аллергической реакции.

4. Цитокины.

Для развития эффективного иммунного ответа необходимо участие целого ряда эффекторных и регуляторных клеток иммунной системы, клеток, участвующих в реакциях воспаления, гемопоэтических и других типов клеток.

Взаимодействие между этими клетками осуществляется с помощью цитокинов.

Цитокины – эндогенные низкомолекулярные белковые регуляторы, принимающие участие в наиболее эффективном проявлении иммунного ответа.

Цитокины в основном играют регулирующую роль в межклеточных взаимодействиях, активируя или, ингибируя активность определенных клеток.

Некоторым цитокинам свойственна прямая эффекторная функция.

Цитокины секретируются разными типами клеток, в основном разными популяциями лейкоцитов, и действуют локально от клетки к клетки, соединяясь со специфическими высокоаффинными рецепторами.

Термином «цитокины» объединяют разнообразные факторы роста, интерфероны, хемокины и интерлейкины. В настоящее время идентифицировано около 80 цитокинов. Однако предполагают, что их количество приближается к 1000.

Литература основная: 1,2, 3.

Литература дополнительная: 8,14,20,21.

Лекция № 3-4. Морфофункциональная характеристика центральных и периферических органов иммунной системы (4 часа).

1. Понятие иммунной системы.

2. Центральные органы иммунной системы.

3. Периферические органы иммунной системы.

4. Система лимфоэпителиальных образований 1. Понятие иммунной системы.

При изучении иммунной системы как целого необходимо знать ее морфологические границы и установить те факторы, которые определяют свойственные только этой системе функциональные проявления.

Иоффе и Куртис (1970) объединили лимфоидную и кроветворную системы в единый лимфо-миелоидный комплекс. Он представляет собой систему органов и тканей, паренхима которых содержит клетки мезенхимального происхождения. В него входят: костный мозг, тимус, селезенка, лимфатические узлы, лимфоидная ткань кишечника и соединительная ткань. Функциональное назначение комплекса – обеспечение кроветворения (миелопоэза) и формирование клеток иммунной системы (лимфопоэза). Среди органов и тканей комплекса имеются истинно лимфоидные образования, в которых происходит только лимфопоэз (тимус, лимфатические узлы, лимфоидная ткань кишечника) и «смешанные» образования, где представлен как лимфо-, так и миелопоэз (костный мозг, селезенка).

Лимфоциты происходят от стволовых клеток костного мозга и дифференцируются в центральных лимфоидных органах: В-лимфоциты в костном мозге, Т-лимфоциты – в тимусе. Из этих органов они мигрируют по кровеносному руслу в периферическую лимфоидную ткань – лимфатические узлы, селезенку, лимфоидную ткань, ассоциированную с кишечником (пейеровы бляшки, аппендикс, миндалины). Это движение лимфоцитов от центральных органов иммунной системы на периферию является главным миграционным путем.

Таким образом, иммунная система – это совокупность всех лимфоидных органов и скоплений лимфатических клеток тела.

Лимфоидные органы – это функциональные тканевые образования, в которых образуются иммунные клетки и где они приобретают иммунную специфичность.

Среди органов иммунной системы различают:

1. Центральные: вилочковая железа (тимус), костный мозг, бурса (у птиц).

2. Периферические: кровь, лимфа, селезенка, лимфатические узлы.

3. Система лимфоэпителиальных образований: скопления лимфоидной ткани слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта, дыхательных и мочеполовых путей.

2. Центральные органы иммунной системы.

Костный мозг является одновременно органом кроветворения и органом иммунной системы. Общая масса костного мозга равна 2,5 – 3 кг. Выделяют красный и желтый костный мозг.

Костный мозг локализован во внутренней полости трубчатых костей и представляет собой тканевое объединение ретикулярной стромы, плотно упакованных гемопоэтических и лимфоидных клеток, а также разветвленной сети капилляров.

Основное назначение костного мозга – продукция клеток крови и лимфоцитов.

По функциональному назначению в красном костном мозге различают миелоидную (гемоцитопоэтическую) и лимфоидную ткани, из которых идет образование клеток крови, моноцитов и В – лимфоцитов.

Развитие клеточных элементов костного мозга начинается от полипотентной стволовой кроветворной клетки (СКК), которая дает начало шести росткам дифференцировки:

1) мегакариоцитарному, заканчивающемуся образованием тромбоцитов;

2) эритроцитарному, с формированием безъядерных, переносящих кислород эритроцитов крови;

3) гранулоцитарному, с тремя дополнительными направлениями дифференцировка, приводящими к образованию трех самостоятельных клеточных типов: базофилов, эозинофилов, нейтрофилов; эти клетки принимают непосредственное участие в процессах воспаления и фагоцитоза и являются, таким образом, участниками неспецифической формы защиты от патогенов;

4) моноцитарно-макрофагальному; на территории костного мозга дифференцировка в данном направлении завершается образованием моноцитов, мигрирующих в кровь; окончательные зрелые формы в виде тканевых макрофагов локализуются в различных органах и тканях, где они получили специфические названия: гистиоциты соединительной ткани, звездчатые ретикулоциты печени, макрофаги селезенки, макрофаги лимфатических узлов, перитонеальные макрофаги, плевральные макрофаги, клетки микроглии нервной ткани;

5) Т-клеточному; данный росток дифференцировки на территории костного мозга проходит только самый начальный этап развития – формирование от лимфоидной стволовой клетки предшественника Тклеток (преТ-кл.); основной процесс созревания различных субпопуляций клоноспецифических Т-клеток происходит в тимусе;

6) В-клеточному; в отличие от Т-клеточного направления развития Вклеточная дифференцировка характеризуется практически полной завершенностью.

Желтый костный мозг представлен в основном жировой тканью, которая заместила ретикулярную. Кровеобразующие элементы в желтом мозге отсутствуют. Но при больших кровопотерях на месте желтого костного мозга могут вновь появиться очаги кроветворения за счет стволовых клеток, поступивших с кровью.

Тимус (вилочковая железа, зобная железа) расположен в грудной полости, позади верхней части грудины. Состоит из двух неодинаковых по форме и размеру долей, которые плотно прижаты друг к другу. Снаружи он покрыт капсулой из соединительной ткани. Вглубь органа от нее отходят тяжи – перегородки. Они делят всю ткань железы на маленькие дольки. В вилочковой железе различают наружное более темное корковое вещество, где господствуют лимфоциты, и центральное, светлое мозговое вещество, где располагаются железистые клетки. Корковый слой построен из фолликулов Кларка, как из отдельных «кирпичиков». Плотно упакованные лимфоциты и расположенные среди них макрофаги окружены эпителиальными клетками, образуя вместе элементарную структурно-гистологическую единицу. В медулярной зоне наблюдаются свободные от лимфоцитов округлые скопления эпителиальных клеток, получившие название телец Гассаля. Клеточный состав тимуса полностью обновляется за 4 –6 дней. Из тимуса в периферические лимфоидные ткани мигрирует около 5 % новообразующихся лимфоцитов. Для большинства других клеток, образующихся в тимусе, он же становится «могилой»: клетки погибают в течение 3 – 4 дней. Причина гибели не расшифрована.

Бурса (сумка Фабрициуса) является центральным органом иммунной системы у птиц. У млекопитающих и человека этой сумки нет. Бурса представляет нечто подобное человеческому аппендиксу, слепому отростку кишечника.

Сумка Фабрициуса – лимфо-эпителиальный орган, расположенный в задней части клоаки у птиц. Просвет сумки выстлан цилиндрическим эпителием, подобно эпителию кишечника. Основным структурным элементом сумки служит лимфоидный узелок с корковой и мозговой зонами. Корковая зона содержит несколько плотных слоев лимфоцитов. Под ними расположен базальный эпителиальный слой. В центральной части среди ретикулоцитов находятся преимущественно малые лимфоциты. По периферии мозговой зоны расположены менее зрелые базофильные клетки лимфоидного ряда.

3. Периферические органы иммунной системы.

Селезенка - кроветворный орган, а также периферический орган иммунной системы, располагается слева от желудка, в левом подреберье, на пути тока крови по главным магистральным сосудам. Ежедневно через нее проходит около 800 мл крови. Это мощный фильтр для чужеродных белков, погибших форменных элементов и микроорганизмов, попавших непосредственно в кровоток. Селезенка является главным источником антител при внутривенном введении антигена. Именно в селезенке раньше, чем в каком-либо ином органе, в ответ на введение антигенных частиц начинается синтез JgM. Селезенка способна продуцировать факторы, стимулирующие фагоцитоз лейкоцитами и макрофагами.

Селезенка снаружи окружена соединительно-тканной капсулой, от которой внутрь отходят поддерживающие перегородки – трабекулы. Характерной чертой строения селезенки является наличие двух гистологически хорошо различающихся участков – красной и белой пульпы. Белая пульпа (мальпигиевы тельца) представляют собой скопление лимфоцитов вокруг эксцентрично расположенного артериального канала. Красная пульпа есть место локализации большого количества эритроцитов, а также макрофагов, мегакариоцитов, гранулоцитов, перемещающихся сюда из белой пульпы лимфоцитов. Четких границ между красной и белой пульпой нет, и между ними происходит частичный клеточный обмен.

Для анализа иммунологических ситуаций наибольший интерес представляют белая пульпа и пограничные области между белой и красной пульпой. Именно здесь локализуются Т- и В-лифоциты. Т- клетки располагаются вокруг артериол, образуя периартериальные муфты. В-клетки входят в состав зародышевых центров, которые расположены в пограничной, маргинальной зоне. В красной пульпе также встречаются лимфоциты и плазмоциты, однако они не образуют в этой зоне морфологически оформленных скоплений. Лимфоцитами красной пульпы являются Т-клетки, покидающие селезенку через венозные синусы. Плазмоциты этой зоны представляют собой те завершившие дифференцировку В-клетки, которые вышли из зародышевых центров.

Лимфатические узлы – выполняют роль биологических фильтров. Они расположены на пути следования лимфы по лимфатическим сосудам от органов и тканей к лимфатическим протокам. Они находятся в хорошо защищенных местах и в области суставов. Размеры узлов у человека в условиях нормы колеблются от 3 до 30 мм.

Снаружи узел покрыт соединительно-тканной капсулой. От капсулы в глубь узла отходят перегородки – трабекулы. Непосредственно под капсулой находится краевой синус, куда поступает лимфа, приносящая лимфоциты с периферии. Из краевого синуса лимфа с клетками проходит в промежуточные синусы, которые пронизывают всю толщу органа, и затем собирается в эфферентном (выносящем) сосуде. Место выхода сосуда называется воротами узла. Через ворота внутрь узла проходят кровеносные сосуды. Лимфоидная ткань узла делится на корковый слой (кору) и мозговое вещество (медулу).

Корковый слой характеризуется плотной упаковкой лимфоидных клеток, которые собраны в округлые скопления – первичные и вторичные фолликулы.

Первичные фолликулы представляют собой естественные гистологические структуры органа. Вторичные фолликулы (зародышевые центры, центры размножения) отличаются наличием светлой центральной части, состоящей из активно пролифелирующих бластных клеток. Вторичные фолликулы образуются в ответ на проникновение в орган антигена.

Корковый слой лимфатического узла получил название тимуснезависимой зоны, или В-зоны, - места концентрации В-клеток, мигрирующих сюда из костного мозга. Территория узла на границе между корой и медуллой (паракортикальная зона) называется тимусзависимой зоной, или Т-зоной. Эта часть узла колонизирована Т-клетками, поступающими сюда из тимуса.

На долю Т-клеток приходится 65%, а на долю В-клеток – около 28% от общего количества всех лимфоцитов узла. В центрах размножения помимо Влимфоцитов различной степени зрелости хорошо представлены дендритные клетки, входящие в состав стромы, и свободные макрофаги с выраженной фагоцитарной активностью. Все эти клетки создают реальные условия для успешного их взаимодействия при развитии иммунного ответа.

4. Система лимфоэпителиальных образований.

Лимфоидные образования глотки – это 6 миндалин лимфоидного глоточного кольца. Каждая миндалина – это довольно крупное скопление лимфоидной ткани. Поверхность миндалин неровная, как будто изрыта оврагами. Эти складки называют криптами. Они задерживают частички пищи, пыли и т.д. Микроорганизмы попадая сюда, могут размножаться, что служит сигналом для запуска иммунологических реакций.

Лимфоидные образования пищевода В толще складок слизистой оболочки пищевода, а также между ними, в глубине его борозд расположены лимфоидные узелки. Находясь на пути пищевых масс, а, следовательно, и антигенного воздействия, лимфоидные узелки осуществляют контроль и защиту стенок органа от генетически чужеродного материала. Лимфоидные узелки формируют цепочки на всем протяжении органа, повторяя извилистый ход складок. Кроме того, в стенках пищевода присутствуют так называемые диффузно рассеянные клетки лимфоидного ряда, залегающие между цепочками.

Лимфоидные образования желудка В слизистой оболочке желудка обнаруживаются лимфоциты, относящиеся к В- и Т- популяциям, плазматические клетки и макрофаги. На разных этапах онтогенеза скопления лимфоидных узелков в различных частях желудка колеблется.

Лимфоидные образования кишечника Лимфоидные образования в стенках толстой и тонкой кишок имеют анатомические особенности. Строение и иммунологическая функция этих органов соответствуют физиологическому назначению тонкой и толстой кишок.

Лимфоидный аппарат включает в себя: лимфоидные (пейеровы бляшки), одиночные лимфоидные узелки, диффузно расположенные лимфоциты. У начала толстой кишки, располагается червеобразный отросток с его лимфоидными узелками.

Лимфоидные образования органов дыхания В стенках органов дыхания, в которые вместе с воздухом попадают чужеродные частицы, имеется хорошо развитый аппарат иммунной защиты.

Это скопления лимфоидной ткани расположенные в слизистой оболочке гортани, трахеи и бронхов под покровным эпителием, а также рассеянные в слизистой оболочке довольно многочисленные клетки лимфоидного ряда, получившие название лимфоидной ткани, ассоциированной с бронхами.

Скопления лимфоидной ткани (лимфоидные узелки) зависит от возраста, а также функционального состояния организма Лимфоидные образования мочевыводящих путей Лимфоидные скопления (узелки) в стенках мочевыводящих путей выполняют «сторожевые» функции по отношению к тем чужеродным веществам, которые попадают в них извне восходящим путем или образуются в верхних их отделах.

Литература основная: 1,2, 3.

Литература дополнительная: 5,10,11,15,22.

Лекция № 5. Онтогенез иммунной системы (2 часа).

1. Становление иммунной системы в эмбриогенезе.

2. Иммунитет новорожденных.

3. Развитие иммунной системы в постнатальном периоде.

4. Иммунитет при старении.

5. Эволюция иммунных механизмов.

1. Становление иммунной системы в эмбриогенезе.

Долгое время считалось, что эмбрион иммунологически полностью некомпетентен. Разработка современных методов исследования и расширение числа видов экспериментальных животных изменило эту точку зрения.

Конечно, уровень иммунной реактивности развивающихся зародышей значительно уступает половозрелым особям и, тем не менее, начальные этапы становления Т – и В – систем иммунитета проявляются очень рано.

Эмбриогенез Т-системы иммунитета Раннее становление Т-системы в процессе внутриутробного развития выявлено и у человека. Уже на самых начальных этапах эмбриогенеза (6-я неделя развития), когда размер зародыша не превышает 12 мм, наблюдается закладка тимуса. К 7-й неделе зачаток тимуса еще свободен от лимфоцитов и представляет собой лишь ретикулоэпителиальную морфологическую структуру. Большие лимфоциты в органе появляются позднее – через 8 недель внутриутробной жизни. Однако лимфоциты, метящиеся антисывороткой к Тклеткам взрослых людей, обнаружены в печени 5-недельного плода, а на 7-й недели эмбриогенеза лимфоциты этого органа вступают в реакцию СКЛ, что указывает на способность таких клеток к распознаванию аллоантигенов по Тклеточному типу. На 10-11-й неделе внутриутробного развития в тимусе зародыша хорошо различаются корковый и мозговой слои. Число тимоцитов на 10-й неделе беременности составляет всего 15000, но уже к 13-й неделе это число увеличивается в 6 раз, а к 16-й – в 100 раз. В дальнейшем идет постепенное функциональное совершенствование Т-системы иммунитета эмбрионов.

На 14-й неделе внутриутробного развития в корковом слое тимуса появляются лимфоциты с характерными маркерами зрелых Т-клеток – CD4 и CD8. Это созревание сопровождается отчетливой экспрессией молекул I и II классов HLA – комплекса.

Развивающийся тимус зародыша характеризуется интенсивной клеточной пролиферацией и увеличением массы органа. Относительная масса тимуса к массе тела достигает максимума в последней трети беременности, хотя абсолютное увеличение веса органа продолжается до половозрелого состояния, после чего начинается его прогрессивная инволюция.

Эмбриогенез В-системы иммунитета У развивающегося эмбриона стволовые кроветворные клетки впервые обнаруживаются в желточном мешке. Позднее основным депо стволовых элементов становится эмбриональная печень. У плода человека на 7-8-й неделе внутриутробного развития начинается закладка костного мозга. При этом кроветворный орган начинает функционировать только с 4-го месяца беременности.

Первые В-клетки появляются на 5-7-й неделе эмбриогенеза в паренхиме печени. Эти клетки характеризуются наличием цитоплазматического IgM, но при этом отсутствует как поверхностный, так и секреторный иммуноглобулин.

Полноценный синтез IgM В-клетками начинается на 10-11-й неделе развития;

чуть позднее – на 12-й неделе появляются В-клетки, синтезирующие IgG. На этой стадии эмбриогенеза большинство В-лимфоцитов относится к пре-Вклеткам.

В условиях нормального развития плод не образует плазматических клеток, однако они возникают при инфекционных заболеваниях матери.

Сроки закладки органов и структур иммунной системы органов Во внутриутробном периоде можно выделить критический этап развития органов иммунной системы с 8 до 12 недели, когда происходит дифференцировка органов и клеток иммунной системы.

2. Иммунитет новорожденных.

Дети с первых дней жизни все больше и больше соприкасаются с внешней средой во всем ее разнообразии, а обменные процессы у них протекают с высокой активностью. В дыхательные пути поступает воздух, в котором могут быть посторонние частицы. Пищевые антигены, а вместе с ними и другие чужеродные вещества, и патогенные микроорганизмы воздействуют на слизистую оболочку органов пищеварения. Требуется защита и от появляющихся в самом организме и становящихся чужеродными продуктов жизнедеятельности. Естественно, что в детском организме очень рано формируются механизмы защиты от всего генетически чужеродного.

Первым критическим периодом является период новорожденности, так как организм встречается с огромным количеством антигенов.

Содержание в крови новорожденных детей Т-клеток такое же, как у взрослых людей. Пролиферативный ответ Т-клеток новорожденных на митогены имеет тот же уровень, что и аналогичный ответ взрослых. В то же время реакция на бактериальные антигены у новорожденных снижена и достигает нормы только к 6-12–му месяцу постнатального развития. Некоторое функциональное несовершенство Т-клеток связано со сниженной продукцией интерлейкина –2 и интерферона, а также подавленной киллерной активностью.

Кроме того, полноценной реакции лимфоцитов на антигены у новорожденных мешает избыточный уровень супрессорных CDS Т-клеток. Суперессорные свойства лимфоцитов плода проявляются достаточно рано. Их активность в эмбриогенезе обеспечивает подавление аллогенных клеток матери, проникающих в плод через плаценту. Сохраняющийся некоторое время у новорожденного повышенный уровень супрессорных Т-клеток является своего рода онтогенетическим «атавизмом» и к 11-му месяцу постнатального развития приходит в норму.

Количество В-клеток у новорожденных, также как и Т-клеток, соответствует содержанию у взрослых. При этом число антителопродуцентов значительно снижено. Так, в пуповинной крови новорожденных пул плазматических клеток, синтезирующих IgM, составляет всего 16% от числа аналогичных клеток взрослых людей. Число IgA – синтезирующих клеток незначительно, а IgG – отсутствуют. Однако к концу 1-го месяца постнатальной жизни количество IgM-положительных клеток достигает уровня, характерного для взрослых, хотя количество IgA и IgG – синтезирующих клеток все еще остается сниженным. Недостаток собственных иммуноглобулинов компенсируется антителами матери, поступающими в организм младенца с молоком.

3. Развитие иммунной системы в постнатальном периоде.

Второй критический период от 3 до 6 месяцев, когда наблюдается ослабление пассивного иммунитета. В этот период дети проходят интенсивную вакцинацию.

Третий критический период – 2 – ой год жизни. В это время значительно расширяются контакты ребенка, так как они начинают свободно перемещаться и употреблять более разнообразную пищу. Таким образом, количество лимфоидных узелков возрастает. Так, в небных миндалинах детей в возрасте до 3 лет число узелков, по сравнению с таковым у новорожденных, увеличивается в 29 раз, в глоточной миндалине – в 8 раз. В стенках тонкой кишки количество лимфоидных узелков за 2 – 3 года жизни ребенка возрастает в 14 раз, аппендикса – в 3 раза, мочевого пузыря – в 10 раз.

Четвертый критический период – 4 – 6 – й годы жизни. В этом возрасте система местного иммунитета у большинства детей завершает свое развитие.

Пятый критический период – подростковый возраст. Повышение секреции половых гормонов ведет к подавлению клеточного звена иммунитета и стимуляции гуморального иммунитета.

Начиная приблизительно с юношеского возраста, в лимфатических узлах наблюдается разрастание соединительной ткани, в узлах появляется жировая ткань, а количество паренхимы коркового и мозгового вещества уменьшается.

По мере инволютивных изменений в лимфатических узлах исчезают или заметно уменьшаются в количестве лимфоидные узелки с центрами размножения.

4. Иммунитет при старении.

Шестой критический период – старческий и пожилой возраст. С возрастом наблюдается подавление иммунитета, хотя абсолютное количество Т – и Вклеток не снижается, а изменяется их функциональная активность. Это приводит к типичным болезням пожилого возраста – неопластическим поражениям и аутоиммунным расстройствам.

В пожилом, старческом возрасте лимфоидные узелки исчезают вообще.

В некоторых лимфатических узлах их лимфоидная паренхима остается в виде участков вблизи ворот узла или возле его капсулы. Из-за разрастания соединительной ткани наиболее мелкие лимфатические узлы становятся непроходимыми для лимфы и выключаются из лимфатического русла. Средние и крупные лимфатические узлы, если они лежат рядом, срастаются друг с другом и ко второй половине постнатального периода образуют крупные узлы лентовидной и сегментарной формы, которые на гистологических срезах имеют дольчатое строение. Таким образом, у людей в зрелом и особенно пожилом и старческом возрасте уменьшается количество лимфатических узлов в регионарных группах, в то же время встречается много узлов крупных размеров.

5. Эволюция иммунитета.

При изучении любой биологической проблемы исследователь невольно обращается к ее сравнительно-историческим аспектам. Связано это в первую очередь с тем, что изучение механизмов какого – либо явления только у млекопитающих, сталкивается с определенными трудностями в силу эволюционно сложившейся многофакториальности процессов, лежащих в основе любого биологического феномена. Путь, который помогает изучить отдельные элементы процесса, установить их взаимосвязь и тем самым прийти к пониманию явления в целом, - это обращение к филогенетически менее организованным формам жизни.

От способности амебы распознавать свою пищу до сложнейшего гуморального и клеточного иммунитета млекопитающих, механизмы распознавания «своего» и «чужого» неуклонно совершенствовались, следуя все возрастающей потребности организма поддерживать генетическое постоянство своего состава.

Выделяют несколько этапов, когда предположительно произошли и сохранились наиболее важные изменения защитных механизмов.

Простейшие – на этом уровне, речь могла идти только о клеточном распознавании «своего» и «чужого», эти примитивные животные должны питаться, т.е. фагоцитировать. Мало известно о том, как они распознают пищу.

Бактерии – предполагается, что они выделяют ферменты (рестриктазы), служащие для распознавания и уничтожения ДНК вируса без вреда для самой бактерии.

Губки – способны жить как отдельно, так и в колониях, используя видоспецифические гликопротеины, чтобы распознавать «свое» и предотвращать образование гибридных колоний. Созданные искусственно, такие колонии подвергаются некрозу в контактной зоне и усиленно разрушаются при попытке воссоздания.

трансплантаты, но слабо отторгают чужеродные (аллогенные) с обоюдным разрушением. Есть свидетельства, что при этом создается специфическая память о предварительном отторжении, т.е. адаптивный иммунитет.

Черви – у вторичнополостных червей уже наблюдается специализация клеток. В целомической полости земляного червя обнаружено 4 типа фагоцитарных клеток с различными функциями: одни осуществляют отторжение аллотрансплантата, другие выделяют бактерицидные факторы.

Членистоногие и моллюски – не отторгают трансплантат. У них преобладают гуморальные факторы, среди которых возможны и компоненты комплемента (альтернативный путь активации), защищающие от некоторых паразитов.

Иглокожие – отторгают трансплантат (клеточный инфильтрат), имеют развитую иммунную память и молекулы, сходные с цитокинами (интерлейкин – 1, фактор некроза опухоли).

Оболочники – обладают такими прогрессивными особенностями, как самоподдерживающаяся гемопоэтическая клетка и единая система гистосовместимости, контролирующая отторжение чужеродных трансплантатов. Имеют клетки, сходные с лимфоцитами.

Бесчелюстные (круглоротые, например миноги). Переломный момент в истории иммунитета. Первые выжившие позвоночные, у которых лимфоциты организованы в центры в области глотки и в других местах, и впервые определяются антительные иммуноглобулины – лабильные молекулы из цепей, специфически вырабатываемые в ответ на различные антигены.

Хрящевые рыбы – впервые появляются тимус, плазматические клетки (антителопродуценты) и гуморальный ответ по вторичному типу. В молекулах иммуноглобулинов появляются дисульфидные связи, а также легкие и тяжелые цепи, означающие пока скорее полимеризацию, чем различия по классам.

Присутствуют также молекулы комплемента.

Костные рыбы – различия в ответе на митогены и клеточная кооперация в продукции антител знаменуют начало разделения функций между Т- и Влимфоцитами. Обнаруживаются NK-клетки, цитокины, но еще отсутствует ГКГС, характерный для млекопитающих.

Амфибии – впервые появляется класс иммуноглобулинов IgG и явно выраженные антигены ГКГС. Впервые на данной стадии появляются лимфатические узлы, гемопоэз в костном мозге, лимфоидная ткань, ассоциированная с кишесником (ЛТАК).

Рептилии – ранее считалось, что клетки тимуса у рептилий несут молекулы, сходные с сывороточными иммуноглобулинами. Более вероятно, что эти молекулы – предшественники Т-клеточных рецепторов, и антисыворотка, использованная для их выявления, перекрестно реагировала с иммуноглобулинами.

Птицы имеют специальный орган для выработки В-лимфоцитов – фабрициеву сумку (или бурсу). У птиц имеется большой многодольчатый тимус, но отсутствую типичные лимфатические узлы.

Млекопитающие характеризуются большим разнообразием классов и подклассов иммуноглобулинов и антигенов ГКГС.

Таким образом, основные вопросы эволюционной иммунологии связаны с решением проблем возникновения способности к специфическому антигенному распознаванию, т.е. появлению антигенраспознающих рецепторов как молекулярных факторов, определению путей эволюционного происхождения лимфоцитов.

Литература основная: 1,2, 3.

Литература дополнительная: 12,16,17,18,20.

Лекция № 6. Реакции гиперчувствительности (2 часа).

1. Понятие о реакциях гиперчувствительности.

2. Гиперчувствительность немедленного типа.

3. Гиперчувствительность замедленного типа.

4. Аутоиммунитет.

1. Понятие о реакциях гиперчувствительности.

Определенные формы антигена при повторном контакте с организмом могут вызвать реакцию, специфическую в своей основе, но включающую неспецифические клеточные и молекулярные факторы острого воспалительного ответа. Известны две формы повышенной реактивности:

гиперчувствительность немедленного типа и гиперчувствительность замедленного типа.

Гиперчувствительность замедленного типа впервые наблюдал немецкий бактериолог Р. Кох. Введение туберкулезных бацилл в кожу зараженного туберкулезом животного вызывает через 1-2 суток сильное местное воспаление с образованием гранулем. У интактных животных такая инъекция приводит лишь к очень слабой кратковременной реакции.

В 1902 г. Рише и Портье, изучая антитоксический иммунитет к яду морской анемоны, описали феномен анафилактического шока. Повторное внутривенное введение предварительно иммунизированным собакам яда в количестве, значительно меньшем летальной дозы, приводило к развитию острой системной реакции, проявляющейся в спазме сосудов, коллапсе и гибели животных. Введение яда в кожу иммунизированным животным провоцировало только местную реакцию воспаления.

В то же время Артюс описал одну из форм местной аллергической реакции. Исследователь работал с нетоксическими формами антигена. Первая инъекция такого антигена в кожу либо не вызывала реакции, либо была очень слаба. Повторное введение того же антигена в ряде случаев приводило к интенсивной инфильтрации места инъекции полиморфно-ядерными лейкоцитами, геморрагической реакции, некрозу сосудов.

Еще один феномен, связанный с аллергической реакцией, был обнаружен при применении лошадиных антидифтерийных и антистолбнячных сывороток для лечения соответствующих заболеваний. Введение значительного количества этих сывороток на поздних этапах лечения иногда приводит к системной реакции, сопровождающейся повышением температуры, высыпанием, крапивницей, а в ряде случаев – поражением суставов и почек.

Феномен получил название сывороточной болезни, так как связан с образованием антител к белкам вводимой сыворотки.

Способность развивать все эти аллергические реакции в интактном организме можно инициировать с помощью переноса сыворотки от больных доноров. Причем сенсибилизированный подобным способом реципиент при введении разрешающей дозы аллергена разовьет столь же быстрый ответ повышенной чувствительности, что и донор сыворотки.

Если гиперчувствительность немедленного типа можно передать с помощью сыворотки, то инициировать гиперчувствительность замедленного типа в интактном организме возможно только при адаптивном переносе жизнеспособных лимфоидных клеток от сенсибилизированного донора. Это указывает на то, что в основе двух типов повышенной чувствительности лежат разные механизмы.

2. Гиперчувствительность немедленного типа.

Аллергия есть реакция повышенной чувствительности немедленного типа в ответ на ряд веществ внешней среды с антигенными свойствами. В связи с характером индуцируемой этими антигенами реакции их называют аллергенами. Аллергические реакции имеют широкое проявление – от воспаления слизистой носа и чихания до анафилактического шока, приводящего нередко к летальному исходу. Несмотря на разнообразную симптоматику, в основе аллергических проявлений лежит общий механизм.

Первая встреча с аллергеном не приводит к появлению каких-либо признаков повышенной чувствительности. Однако проникший, например, через дыхательные пути аллерген сенсибилизирует организм через активацию как В-, так и Т-клеток. Продукция антител класса IgE начинается после распознавания аллергена В-клетками и их взаимодействия с хелперными Т-клетками, секретирующими интерлейкин –4. Этот цитокин обеспечивает переключение внутриклеточного синтеза иммуноглобулинов В-клетками на продукцию IgE.

Образовавшийся IgE взаимодействует с соответствующим рецептором на поверхности тучных клеток. На этой стадии завершается сенсибилизация организма после первичной встречи с аллергеном. Когда аллерген того же вида вновь попадает в дыхательные пути, белки такого аллергена проникают через эпителий в подслойку, где они взаимодействуют с предсуществующим на поверхности тучных клеток IgE. Факт образования комплекса антиген-антитело на мембране тучных клеток является сигналом к активному выбросу медиаторов этими клетками, что вызывает быстрое развитие симптома.

С целью предотвращения аллергических проявлений используется приме десенсибилизации. Основу этого приема составляет контролируемое по дозе и времени введение специфического аллергена в организм больного.

Предполагают, что дополнительная экспозиция к аллергену обеспечивает продукцию антител IgG и IgA, блокирующих аллерген и тем самым препятствующих его взаимодействию с IgE.

Острота проявления аллергической реакции зависит от дозы и способа проникновения аллергена в организм. Если аллерген по тем или иным причинам поступает в организм систематически, то происходит массированная активация тучных клеток цитофильным IgE и в том числе клеток, которые локализованы в соединительной ткани в непосредственной связи с кровеносными сосудами. Рано или поздно наступает момент, когда уровень сенсибилизации организма достигает определенного предела. В этих условиях внутривенное проникновение аллергена вызовет острую системную реакцию, получившую название анафилактический шок. Эта реакция сопровождается увеличением проницаемости сосудов, приводящим к катастрофическому падению кровяного давления, бронхоспазмом, первоначальным возбуждением и последующим угнетением центральной нервной системы. Смерть может наступить в результате паралича дыхательного центра.

3. Гиперчувствительность замедленного типа.

Гиперчувствительность замедленного типа – есть результат работы антигенспецифических CD4 Т-клеток воспаления.

Прототипом данной формы реагирования является туберкулиновая проба, до сих пор используемая в клинике инфекционных заболеваний. Выделяют несколько этапов, приводящих к проявлению реакции:

1. Первичное внедрение антигена в организм приводит к накоплению специфических CD4 Т-клеток воспаления.

2. При повторном подкожном проникновении антигена происходит его захват регионально локализованными тканевыми макрофагами. Эти антигенпрезентирующие клетки выводят фрагменты антигена в комплексе с молекулами II класса МНС на свою поверхность.

3. Предсуществующие антигенспецифические CD4 Т-клетки взаимодействуют с иммуногенным комплексом на поверхности макрофага.

После эти клетки начинают секрецию целого набора цитокинов: фактора, подавляющего миграцию макрофагов, макрофагального хемотаксического фактора, интерферонов, интерлейкина-3, ФНО-, гранулоцитарномакрофагального колониестимулирующего фактора.

4. Секретируемые цитокины обеспечивают собственно реакцию воспаления, и, как следствие, ее визуальное проявление.

За 24 – 48 часов все эти процессы завершаются формированием воспалительного очага.

4. Аутоиммунитет.

Существует еще большая группа так называемых аутоиммунных болезней, причина которых – появление в организме антител к собственным клеткам.

В организме человека присутствует ряд тканей, несущих метку «чужой».

Это хрусталик глаза, сперма, ткань щитовидной железы. От остального организма, а, следовательно, и от «глаз» иммунной системы они тщательно укрыты за барьерами. При повреждении этих барьеров иммунная система начинает свою работу. В результате возникает аутоиммунная реакция.

В основе аутоиммунных заболеваний лежит активность аутоантител или аутореактивных Т-клеток. Собственно повреждение тканей есть результат либо прямой атаки антител и Т-лимфоцитов на клетки, несущие соответствующие аутоантигены, либо патогенного действия иммунных комплексов, а также клеточных и гуморальных участников воспалительного процесса.

Аутоиммунные заболевания (АИЗ) поражают от 5% до 7 % человеческой популяции. К настоящему времени известно более 80 различных АИЗ. Они делятся на две большие группы: органоспецифические и системные.

Известные аутоиммунные патологические расстройства можно классифицировать по основному механизму иммунологических процессов, включенных в их развитие:

1) группа заболеваний, обусловленная антителами к антигенам собственных клеток или межклеточного матрикса;

2) заболевания, вызванные патогенным действием иммунных комплексов – аутоантител, с антигенами организма;

3) заболевания, причиной которых являются аутоантиген-специфические Т-клетки.

Все аутоиммунные расстройства включают воспалительный процесс как один из ведущих патогенетических факторов. Клеточные и молекулярные участники воспалительного процесса аналогичны тем, которые сопровождают и другие формы иммунной реактивности.

Литература основная: 1,2, 3.

Литература дополнительная: 6,9,19.

Лекция № 7. Трансплантационный иммунитет (2 часа).

1. История развития трансплантологии.

2. Иммунные механизмы отторжения. Иммунодепрессия.

3. Иммунологическая толерантность.

4. Типирование тканей для трансплантации органов.

5. Заготовка, методы консервирования и сроки хранения трансплантатов.

6. Иммунологические взаимоотношения в системе «мать-плод».

1. История развития трансплантологии.

Трансплантология – область биологии и медицины, изучающая проблемы трансплантации, разрабатывающая методы консервирования органов и тканей, создания и применения искусственных органов.

В самом названии феномена – трансплантационный иммунитет, скрыты как иммунологическая природа явления, так и объект действия иммунных механизмов – трансплантируемый материал. Включение таких механизмов в реализацию этого феномена определяет наличие антигенных различий между трансплантатом и хозяином, воспринявшим данный трансплантат.

Участие иммунной системы в отторжении чужеродной ткани впервые были проведены П. Медаваром в 1945 г. При пересадке кожного лоскута от одного кролика к другому им были обнаружены антитела у реципиента, специфичные к антигенам донора. Эти первые наблюдения явились отправной точкой для формирования экспериментально- практического направления исследований - трансплантационной иммунологии.

Пересадка органов и тканей воплощает извечное стремление людей научиться «ремонтировать» человеческий организм.

Над проблемой трансплантации органов и пересадки тканей работали многие русские ученые, достигшие больших результатов. Н.И. Пирогов первым применил эфирный наркоз. Н. Штраух и Н. Фейгин установили возможность трансплантации роговицы. В. Антоневич работал по пересадке зубов. К.М.

Сапежко работал по трансплантации слизистой оболочки. Ю. Вороной произвел первую в мире трансплантацию почки. В. Шумаков проводил операции по трансплантации сердца. Г. Фальковский и А Покровский исследовали способы сохранения органов. С. Воронов провел пересадку семенников животных человеку. С. Брюхоненко создал первый в мире аппарат искусственного кровообращения. В. Демихов провел операции по пересадке мозга и т.д.