на правах рукописи

НЕВМЕРЖИЦКАЯ ИРИНА ЮРЬЕВНА

ПРОГНОЗИРОВАНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА

ОСТЕОПЕНИЧЕСКОГО СИНДРОМА У ЖЕНЩИН В ПЕРЕХОДНОМ

ПЕРИОДЕ И В РАННЕЙ ПОСТМЕНОПАУЗЕ

14.01.01 - Акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2010

Работа выполнена на курсе акушерства и гинекологии ФПК и ППС ГОУ ВПО «Владивостокский государственный медицинский университет Росздрава».

Научные руководители:

зав. кафедрой пропедевтики внутренних болезней ВГМУ, член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор Б.И. Гельцер доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии РУДН М.Б. Хамошина

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии педиатрического факультета РГМУ Р.И. Шалина доктор медицинских наук, профессор кафедры семейной медицины с курсом экстрагенитальной патологии в акушерстве и гинекологии ФППОВ ММА им. И.М. Сеченова К.Г. Серебренникова

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет»

Защита состоится “ 2010г. в часов на заседании “ диссертационного совета Д.212.203.01 в Российском университете дружбы народов по адресу: 117333, г. Москва, ул. Фотиевой, д.6.

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Российского университета дружбы народов (117198, г. Москва, ул. МиклухоМаклая, д.6).

Автореферат разослан “ ” 2010г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор И.М. Ордиянц

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В разрезе современных демографических проблем России и всего мира, отмеченных неуклонным ростом доли лиц старше 45 лет в общей структуре населения и перспективой смещения градации трудоспособного населения на более старший возраст, поддержание оптимального уровня здоровья, работоспособности и качества жизни каждой женщины, миновавшей рубеж климактерия, становится социальной необходимостью и представляет собой чрезвычайно актуальную проблему здравоохранения (Сметник В.П., 2006).

Несмотря на значительные успехи, достигнутые в области диагностики и лечения остеопороза (ОП), изучение факторов, влияющих на состояние минеральной плотности костной ткани (МПКТ), остается важным направлением научного поиска. Его медико-социальная значимость обусловлена неуклонным ростом распространенности ОП, существенным снижением качества жизни пациентов и драматическими последствиями патологических переломов (Михайлов Е.Е., Беневоленская Л.И., 2005;

Meunier P.J. et al., 2004).

Обзор современных публикаций свидетельствует о неизменном внимании исследователей к проблеме снижения МПКТ в группах закономерного риска, к которым относятся женщины, вступившие в климактерий (Михайлов Е.Е., Беневоленская Л.И., 2005; Прилепская В.Н., Ледина А.В., 2008). К сожалению, внедрение в последние годы в клиническую практику целого ряда новых диагностических и технологий и методов лечения не привели к значимому снижению показателей частоты ОП у женщин в постменопаузе (Торчинов В.У., 2005; Берестовая Н.А. с соавт., 2006). В России при денситометрическом обследовании лиц в возрасте 50 лет и старше в соответствии с критериями ВОЗ ОП выявляется у 30,5-33,1% женщин (Сметник В.П., 2006). Вместе с тем своевременное выделение контингентов риска и проведение активных профилактических мер в социальном масштабе позволяют существенно снизить частоту развития ОП и патологических переломов (Сметник В.П., 2006; Stewart A. et al., 1999).

В результате многолетних исследований выявлены наиболее значимые медико-социальные факторы, оказывающие воздействие на МПКТ и усугубляющие патофизиологическую ситуацию, обусловленную возрастными изменениями. Определение характера их влияния позволило совершенствовать алгоритмы прогноза, своевременно диагностировать нарушения костного метаболизма и оптимизировать тактику ведения таких пациенток. Вместе с тем приходится констатировать, что, наряду с достаточной изученностью факторов риска развития ОП, четких критериев, позволяющих выделить контингент индивидуального риска наличия остеопенического состояния в настоящее время не существует, что обусловливает высокую частоту его поздней диагностики, уже на стадии ОП.

Наряду с существенным удлинением и удорожанием лечения, основной целью которого становится профилактика патологических переломов, у женщин в климактерии это еще и резко сужает «окно терапевтических возможностей» заместительной гормонотерапии (ЗГТ), ее протективного эффектав отношении костной ткани (Эседова А.Э., 2006; Аккер Л.В., Павлова А.П., Гальченко А.И., 2007; Birkhauser M.H. et al., 2008).

Одним из рациональных методов выделения групп риска развития заболеваний или их осложнений является математическое прогнозирование, которое широко востребовано в клинической практике (Башмакова Н.В., 2004; Филиппов О.С., Коваленко М.В. 2005). Особую ценность представляют методики, позволяющие использовать в качестве предикторов прогноза факторы, которые не требуют для определения их значения существенных финансовых затрат и особого технического или лабораторного оснащения (Лещанкина С.Н. с соавт., 2005). В литературе имеются единичные публикации, посвященные прогнозированию ОП с использованием математического моделирования. Исследования, посвященные изучению возможности его прогнозирования на стадии обратимой остеопении у женщин в перименопаузе и ранней постменопаузе, практически отсутствуют.

';

Наряду с общими тенденциями в развитии эпидемиологической ситуации относительно ОП, не вызывает сомнение наличие региональной специфики. Изучение различных аспектов нарушений костного метаболизма у женщин, проживающих в медико-географических и социальноэкономических условиях Приморского края, до настоящего времени носило фрагментарный характер (Щербавская Э.А., 2004; Соловьева А.С., 2006;

Коршукова О.А., 2007), а исследования, посвященные изучению постменопаузального ОП, ранее не проводились. Все вышеизложенное определяет актуальность и предопределило выбор темы исследования.

контингентов риска развития остеопенического синдрома у женщин в переходном периоде и в ранней постменопаузе.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Установить распространенность и структуру остеопенического синдрома у женщин 45-60 лет, проживающих в Приморском крае.

2. Оценить диагностическую значимость существующих тест-опросников, используемых для скрининга населения на остеопороз в отношении выявления остеопении у женщин в климактерии.

3. Выявить комплекс факторов, определяющих риск формирования остеопенического синдрома у женщин исследуемой когорты и возможности его математического прогнозирования.

4. Разработать алгоритм раннего выявления остеопенического синдрома у женщин в период климактерия и оценить его эффективность.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Новыми являются полученные данные о распространенности остеопении и ОП среди женского населения Приморского края возрастной группы 45-60 лет, которая составляет соответственно 423,5‰ и 68,9‰.

Установлено, что для коренных жительниц Приморья (национальность удэгэ) старше 18 лет во всех возрастных группах характерна более высокая распространенность ОП, уровень которого среди женщин 45-60 лет достигает 710,0‰. Расширены представления о патогенезе формирования остеопенического синдрома (ОпС) у женщин в пери- и постменопаузе, уточнены медико-социальные факторы, определяющие индивидуальный риск снижения у женщин в переходном периоде и в ранней постменопаузе МПКТ до стадии остеопении: наличие сахарного диабета, деформирующего остеоартроза, прием антацидных препаратов, наличие переломов в анамнезе, позднее менархе, длительность менопаузы более 8 лет, высокий паритет, малая продолжительность ежедневной ходьбы, голубой цвет радужки глаз, не ежедневное потребление молока и молокопродуктов в возрасте 25-50 лет, злоупотребление алкоголем и гипокальциемия. Выявлена возможность математического прогнозирования риска развития ОпС у женщин, находящихся в климактерии.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Установленная частота ОпС и ОП у женщин в климактерии является основанием для проведения целенаправленных мероприятий, способствующих активному выявлению снижения МПКТ на стадии обратимой остеопении с целью ее своевременной коррекции. Предложенная методика выделения групп риска с помощью диагностической скрининговой шкалы позволяет повысить эффективность формирования группы риска наличия ОпС у женщин в климактерии для своевременного проведения профилактических и лечебных мероприятий.

Выявленная структура ОпС позволяет дать обоснование использования предложенного алгоритма для раннего комплексного обследования женщин группы риска с целью предупреждения развития ОП в постменопаузе.

Особое внимание необходимо уделять коренным жительницам края, где активные профилактические мероприятия целесообразны уже в возрастной группе старше 25 лет.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1) Приморский край – регион высокого медико-социального риска развития постменопаузального ОП. Резервы профилактики ОП в социальном масштабе определяют ранняя диагностика и своевременная терапия снижения МПКТ на стадии обратимой остеопении, частота выявления которой среди женщин в переходном периоде и ранней постменопаузе составляет 42,3%.

2) Медико-социальными предикторами развития ОпС у женщин 45- лет являются: наличие сахарного диабета; наличие деформирующего остеоартроза; прием антацидных препаратов; наличие переломов в анамнезе;

позднее менархе; длительность менопаузы более 8 лет; высокий паритет;

малая продолжительность ежедневной ходьбы; голубой цвет радужки глаз;

не ежедневное потребление молока и молокопродуктов в возрасте 25-50 лет;

злоупотребление алкоголем и гипокальциемия.

3) Алгоритм раннего выявления и коррекции ОпС у женщин 45-60 лет на основании математического прогнозирования позволяет оптимизировать формирование контингентов риска его развития и повысить эффективность лечебно-профилактических мероприятий у женщин в перименопаузе и ранней постменопаузе. Он может использоваться врачами всех специальностей и средними медицинскими работниками, что особенно важно в условиях территориальной отдаленности от специализированных центров.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ, ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ИССЛЕДОВАНИЯ И ЛИЧНЫЙ ВКЛАД АВТОРА:

Данная работа проведена в рамках реализации основных направлений «Концепции демографического развития Российской Федерации на период до 2015 года» и приоритетного национального проекта «Здоровье» РФ.

Основные положения, выводы и рекомендации для практического здравоохранения внедрены в практическую работу Амбулатории Главного управления Центробанка по Приморскому краю, ФГУ «Дальневосточный окружной медицинский центр ФМБА»; внедрены в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии ГОУ ВПО «ВГМУ Росздрава». На основании полученных результатов составлены и внедрены в практику здравоохранения Приморского края методические рекомендации «Способ прогнозирования индивидуального риска остеопении у женщин в переходном периоде и ранней постменопаузе», патентным отделом ГОУ ВПО «ВГМУ Росздрава» зарегистрировано рацпредложение (№2745 от сентября 2009г.). Диссертация одобрена этическим комитетом (протокол № 6, дело № 45 от 08.06.2009). Государственный регистрационный номер работы – 0120.0 950468.

Участие автора в сборе первичного материала и его обработке – более 90%, обобщении, анализе и внедрении в практику результатов работы – 100%. Отдельные фрагменты статистической обработки данных (кластерный анализ, математическое моделирование) осуществлялись совместно с сотрудниками отдела мониторинга предприятий Главного управления Центробанка РФ по Приморскому краю (руковод. отдела – д.э.н., проф.

Савалей В.В.). Все научные результаты, представленные в работе, автором получены лично. По материалам диссертации опубликовано 19 работ, из них 4 - в журналах, рекомендуемых ВАК РФ.

Материалы диссертации доложены и обсуждены на: III Российском симпозиуме по остеопорозу (Санкт-Петербург, 2000); IV Украинской научнопрактической конференции (Харьков, 2001); V Международном симпозиуме по клиническим проявлениям остеопороза (Гонолулу, Гавайи, 2002); I научно-практической конференции Дальневосточного окружного медицинского центра (Владивосток, 2003); Дальневосточном Региональном Конгрессе «Человек и лекарство» (Владивосток, 2004); II, III Российских Конгрессах по остеопорозу с международным участием (Ярославль, 2005;

Екатеринбург, 2008); Дальневосточной региональной научно-практической конференции (Хабаровск, 2008); IV съезде акушеров-гинекологов России (Москва, 2008), X Российском Форуме «Мать и дитя» (Москва, 2009), проблемной комиссии «Материнство и детство» ГОУ ВПО «ВГМУ Росздрава» (2010).

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ:

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, шести глав, которые включают материалы и методы исследования, результаты собственных исследований, обсуждение полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, приложений. Работа изложена на 165 страницах машинописного текста, иллюстрирована таблицами и 12 рисунками. Указатель литературы содержит 228 источника, из них 144 - на русском и 84 - на иностранных языках.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. В соответствии с поставленными задачами были определены три основных этапа исследования: изучение распространенности ОпС у женщин в переходном периоде и в ранней постменопаузе в Приморском крае; выявление медикосоциальных предикторов остеопении у женщин изучаемой когорты;

разработка и внедрение в практическое здравоохранение алгоритма раннего выявления и коррекции ОпС у женщин в климактерии с последующей оценкой его эффективности.

Исследование было проведено на базе Приморского краевого Центра профилактики остеопороза (зав. Центром - к.м.н., доцент Рубашек И.А.), Амбулатории Главного управления Центробанка РФ по Приморскому краю (гл. врач – Беньковская О.П.) и Краевого клинического Центра специализированных видов медицинской помощи (материнство и детство)»

(гл. врач – член.-корр. РАМН, проф. Гельцер Б.И.) в 2000-2008гг. За единицу наблюдения принимали женщину 45-60 лет, постоянно проживавшую на территории Приморского края в течение последних 5 лет и находящуюся в фазах климактерия, определяемых Международным обществом по менопаузе как «переходный период» и «ранняя постменопауза».

Оценка инструментального исследования МПКТ проводилась согласно критериям ВОЗ, с расчетом абсолютного значения МПКТ, а также ее величины в % отношении от возрастной нормы (Z-критерий) и от пиковой МПКТ лиц женского пола (Т-критерий). С учетом расчета значения стандартного отклонения (SD) от пиковой МПКТ (оценка по Т-критерию) выставляли диагнозы: «норма» - при МПКТ в пределах ± 1 SD; «остеопения»

- при снижении МПКТ на величину от 1 до 2,5 SD; «остеопороз» - при снижении МПКТ на величину более 2,5 SD. В понятие «остеопенический синдром» включали снижение МПКТ на величину от 1 SD и более.

На первом этапе, при планировании объема исследования для изучения распространенности ОпС у женщин в перименопаузе и в ранней постменопаузе было проведено пробное сплошное проспективное обследование 126 женщин в возрасте 45-60 лет, работниц Главного управления Центробанка РФ по Приморскому краю. Обследование включало анкетирование, осмотр акушером-гинекологом и остеопатологом Центра профилактики остеопороза (ЦПО), определение уровня кальция крови и ультразвуковой денситометрический (УЗД) скрининг на аппарате «SoundScann 2000» (Израиль). ОпС был установлен у 54,8% обследованных, в том числе более чем у 7,9% - снижение МПКТ, диагностически значимое для ОП.

В ранней или поздней постменопаузе находились половина обследованных женщин (51,6%), среди них отклонения от нормы МПКТ верифицировали у 67,7%. В то же время ОпС был диагностирован у 44,3% женщин, имевших на момент обследования регулярные менструации.

Для определения необходимого объема выборки использовали формулу А.М. Меркова (1974): n = t 2 pq, где n- численность выборочной совокупности, q- величина, равная показателю (100 - p), t – доверительный коэффициент, p – величина показателя, выраженная в процентах, - доверительный интервал, равный =(tm) 2,m- предельная ошибка выборки. Для обеспечения надежности результатов с вероятностью 95% доверительный коэффициент брали равным 2 (t = 2), размер предельной ошибки составил 2%. Произведен расчет: n = 2 2 50 (100 50 ) = 2500, в итоге установлено, что для получения репрезентативных данных в исследование было необходимо включить не менее 2500 женщин изучаемой когорты.

С учетом комплексной оценки района проживания с точки зрения интегрального воздействия природно-климатических и социальноэкономических условий (Веремчук Л.В., Косолапов А.Б., Кику П.Ф., 2000), в исследование были включены гг.Владивосток, Артем, Фокино, Находка, Арсеньев, Уссурийск, Партизанск, Дальнегорск и районы Приморского края (Надеждинский, Михайловский, Ханкайский, Шкотовский, Уссурийский, Лазовский, Хасанский, Партизанский, Кавалеровский, Дальнегорский, Спасский, Лесозаводский, Дальнереченский, Ольгинский, Хорольский).

Выборку респонденток осуществляли с использованием генератора случайных чисел из списков лиц, «прикрепленных» к территориальным женским консультациям и подлежащих профилактическому осмотру. Всего на первом этапе анкетирование, УЗД - скрининг МПКТ голени на аппарате «Sound-Scann - 2000» и определение уровня общего кальция в сыворотке крови было проведено 2975 женщинам 45-60 лет. В качестве анкеты использовали анкету-опросник Всероссийского федерального центра остеопороза и тест «Одна минута» Международного фонда остеопороза.

На втором этапе проводили анкетный скрининговый опрос и углубленное обследование 595 женщин (из выборки 2975 женщин), выразивших согласие участвовать в дальнейшем исследовании. Информацию о результатах обследования женщин вносили в электронную базу данных.

При выявлении риска или верификации ОпС, заболеваний костной системы или нарушений костного метаболизма пациенток направляли для комплексного обследования у остеопатолога ЦПО с последующим внесением в базу данных диагноза, выставленного в соответствии с Международной статистической классификацией болезней и проблем, связанных со здоровьем (Х пересмотра). В качестве анкеты использовали авторскую анкету-опросник, составленную на основе рекомендаций ведущих отечественных и международных центров профилактики ОП, которая включала вопросы о наличии 44 факторов риска ОП и носила унифицированный обобщающий характер.

Объем проведенных исследований представлен в таблице 1.

Анкетирование с помощью анкеты-опросника Всероссийского Анкетирование с помощью теста «Одна минута» Международного Скрининг с помощью авторской диагностической шкалы Двухэнергетическая рентгеновская абсорциометрия Общее клиническое и специальное гинекологическое исследование Для оценки диагностической ценности анкет-опросников, рекомендуемых для скрининга населения на ОП, в отношении остеопении у женщин 45-60 лет, использовали показатели чувствительности теста (доля лиц с положительным результатом теста среди больных лиц) и специфичности теста (доля лиц с отрицательным результатом теста среди всех здоровых лиц) (Реброва О.Ю., 2003). Выборка (n=295) была сформирована случайным методом: 145 (из 302) анкет здоровых лиц, 125 (из 252) анкет женщин с остеопенией и 25 (из 41) анкет лиц с ОП.

Для выявления предикторов ОпС был проведен математический анализ массива данных, полученных путем анкетирования и углубленного обследования 300 из 595 женщин (200 женщин - горожанок и 100 женщин – сельских жителей). После заполнения анкеты респонденткой автором вносились коррективы и дополнения, направленные на получение максимально полной информации о состоянии здоровья женщины.

Дополнительные данные были получены в результате объективного осмотра, клинической антропометрии, специального гинекологического исследования, а также путем выкопировки из первичной медицинской документации.

Оценка эффективности предложенного алгоритма раннего выявления и коррекции ОпС у женщин 45-55 лет была проведена в ходе выездных скрининговых исследований МПКТ женщин в перименопаузе, проживающих в различных территориях Приморского края, с использованием диагностической шкалы и проведением УЗД скрининга (n=1880).

Валидизацию прогностической ценности шкалы и алгоритма в целом проводили на рабочей выборке (n=750), сформированной из числа женщин, которые дали согласие участвовать в исследовании и были обследованы на базе ЦПО (500 пациенток с различной степенью снижения МПКТ и 250 - с нормальной МПКТ).

Для статистической обработки результатов исследования использовали пакет прикладных программ STATISTICA 6,0 фирмы StatSoft Inc. (США).

Достоверность различий оценивали непараметрическими критериями Вилкоксона-Манна-Уитни для несвязанных совокупностей и методами вариационной статистики с использованием критериев Стьюдента (t) и 2.

Различие между сравниваемыми величинами признавали достоверным при p2,0). Для проведения корреляционного анализа использовали методы Пирсона и Спирмена, при абсолютном значении коэффициента корреляции r 0,75 связь оценивали как сильную, при r > 0,25, но < 0,75 как умеренную, и при r < 0,25 - как слабую. Поиск закономерностей группировки и взаимосвязи изучаемых признаков был реализован с помощью кластерного анализа.

Эффект воздействия каждого конкретного фактора риска оценивали по величине относительного риска (ОР), по формуле: ОР = AD/ВС, где A - число лиц из группы с остеопеническим синдромом, имеющих изучаемый признак;

C - не имеющих; B - число лиц из группы женщин с нормальной МПКТ, имеющих изучаемый признак; D – не имеющих (Реброва О.Ю., 2003). Для исключения случайности различий между произведениями AD и ВС, использовали 2 для четырехпольной таблицы и одной степени свободы.

Для выявления предикторов и построения прогностической диагностической шкалы использовали пошаговый дискриминантный и многомерный методы анализа. Оценки всех расчетов проводились с пороговым уровнем достоверности не ниже 95% (р=0,05). Для проведения критериальных оценок использовались различные модификации t-критерия.

Приморский край - регион, который во многом определяет демографические показатели всего Дальневосточного Федерального округа, является урбанизированной территорией (75,3% жителей - горожане) с преобладанием регрессивного типа населения, обусловленным его естественной убылью за счет прогрессивного роста смертности на фоне неадекватной рождаемости и значительных миграционных потерь (табл.2).

Особенностью региона является преобладание среди населения возрастных групп старше 45 лет женщин (45-49 лет - 52,4%; 55-59 лет лет – 61,8%), которые формируют его главный производственный контингент (ПК МИАЦ, 2004). В сложившейся ситуации чрезвычайно актуально изучение клинико-эпидемиологических особенностей заболеваний, достоверно влияющих на формирование заболеваемости и смертности у женщин старшего возраста, к которым относится и ОП.

Естественная убыль населения Приморского края в 2004-2008 гг.

Анализ данных официальной статистики по Приморскому краю за период 2000-2007гг. позволил установить прогрессивное увеличение региональных показателей заболеваемости ОП - общая заболеваемость в динамике выросла в 4 раза, первичная заболеваемость – в 4,9 раза (рис.1).

Рис.1. Заболеваемость остеопорозом на территории Приморского края в 2000-2007гг.

Тот факт, что уровень общей заболеваемости прогрессивно рос вплоть до 2006г. (в 2000-2006гг. – в 4,9 раза, +493,4%), в то время как первичная заболеваемость после периода прогрессивного увеличения (в 2000-2003гг. – в 4,4 раза, +282,5%) относительно стабилизировалась, объясняется повышением диагностических возможностей региона и профессиональной компетентности врачей. Темп прироста общей заболеваемости в 2000-2003гг.

составил +182,5%, в 2004-2007гг. - всего +22,2%. Прирост первичной заболеваемости в течение всего анализируемого периода оказался значительно выше – практически вдвое в 2000-2003гг. (+339,4%), в 2004гг. – в 1,4 раза (+22,2%). Выявленные тенденции хорошо прослеживаются при сравнении усредненных показателей заболеваемости ОП в динамике (табл.3).

Динамика усредненных показателей заболеваемости остеопорозом в Приморском крае (на 100 000 взрослого населения) в 2000-2007гг.

Годы Средний уровень общей заболеваемости в 2004-2007гг. в сравнении с